DE2110534B2

DE2110534B2 - γ-Piperazinobutyrophenonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate

Info

Publication number: DE2110534B2
Application number: DE19712110534
Authority: DE
Inventors: Shigenari Takarazuka Katayama; Isamu Minoo Maruyama; Masaru Nakao; Kikuo Sasajima; Hisao Nishinomiya Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-03-06
Filing date: 1971-03-05
Publication date: 1978-07-20
Also published as: DE2110534C3; GB1332737A; FR2085678A1; DE2110534A1; NL7103002A; FR2085678B1; BE763838A

Description

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-(y-Piperazinopropyl)-indol der allgemeinen Forme' II

CH₂CH₂CH₂-N

(II)

in der R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, mit Chromsäure oder Ozon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Acylamino-y-piperazinobutyrophenon der allgemeinen Formel Ia

CO-CH₂CH₂CH₂-N

da)

N-COR³
H

in an sich bekannter Weise zu einem Amino-y-piperazinobutyrophenon der allgemeinen Formel Ib

CO-CH₂CH₂CH₂-N N

(Ib)

NH₂

hydrolysiert sowie gegebenenfalls die erhaltene 55 einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in deren Salz gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerein Salz überführt. stoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 5. Arzneipräparate, bestehend aus mindestens

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Chlorwasserstoff-, Fumar-, Ameisen-, Essig-, Milch-, Citronen-, Sulfon-, Malein-, Wein-, Methansulfon-, Salicyl- oder Schwefelsäure.

Für die oxydative Spaltung der 3-(y-Piperazinopropyl)-indole der allgemeinen Formel (II) wird als Oxydationsmittel Chromsäure oder Ozon verwendet. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischen Menb5 gen oder im Überschuß angewendet. Im allgemeinen verläuft die Oxydation bei Raumtemperatur rasch, zur besseren Beherrschung der Reaktion können jedoch gegebenenfalls höhere oder niedrigere Tem-

2. Unterdrückung bedingter Fluchtreaktionen (Ratten) nach P. A. J. J an ssen u, Mitarb., a.a.O., S. 105

(jumping box test)

Verbindung	ED₅H, mg/kg s.o.	Relatives Wirkungsverhältnis
(A) HI (B)	0,6 0,5	1,0 1,2
(C) (D)	0,6 0,7	1,0 0,86

3. Akute Toxizität (Mäuse)

Verbindung	LD₅,,, mg/kg s. c.	Relatives To.xizilätsverhällnis
20 (A) (B)	>750 >800	<0,I33 <0,125
(C) 25 (D)	100 550	1,0

peraturen angewendet werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure, vorgenommen. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur sind insbesondere von der Art des verwendeten Oxydationsmittels abhängig. Bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure wird die Oxydation vorzugsweise mit der zweibis dreifachen stöchiometrischen Chromsäuremenge bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird eine Lösung oder eine Suspension des 3-(;-Piperazinopropyl)-indolderivats unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Im allgemeinen ist die Oxydation innerhalb von etwa 24 Stunden beendet.

Auch bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hierbei wird das Ozon unter Rühren in die Lösung oder Suspension des 3-(;-Piperazinopropyl)-indols z. B. in Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, eingeleitet.

Das entstandene Acylamino-;<-piperazinobutyrophenon der allgemeinen Formel (Ia) wird aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls nach vorangehender Neutralisation extrahiert und durch Abdampfen des Extraktionsmittels isoliert. Das Rohprodukt wird gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, gereinigt.

Die Hydrolyse der Acylamino-/-piperazinobutyrophenone der allgemeinen Formel (Ia) zu den entsprechenden Amino-j'-piperazinobutyrophenonen der allgemeinen Formel (I b) erfolgt in an sich bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen.

Die y-Piperazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (I) sind Arzneistoffe, die als Neuroleptica z. B. zur Behandlung don Erregungs- und Angstzuständen, Psychosen oder als krampfhemmende Mittel verwendet werden können. Dies haben pharmakologische ■ Untersuchungen ergeben, bei denen folgende Verbindungen geprüft wurden:

A. γ - (4 - ο - Methoxyphenylpiperazino) - 2 - acetyl- 5. Für die Werte der Unterdrückung bedingter amino - 4 - fluorbutyrophenon - dihydrochlorid- Fluchtreaktionen

hydrat, 45

B. γ - (4 - ο - Methoxyphenylpiperazino) - 2 - amino-4-fluorbutyrophenon,

C. 2 - Chlor -10 - (3 - dimethylaminopropyl) - phenothiazin (Chlorpromazin),

D. 1 - [y - (p - Fluorbenzoyl) - propyl] - 4 - (o - anisyl)-piperazindihydrochlorid (Fluanison).

Ergebnisse

1. Anti-Apomorphin-Test (Ratten)nach P. A. J. J a η ssen u. Mitarb., Arzneim.-Forschung, Bd. 15 (1965), S. 104, 105; vgl. auch P. A. J. J an ssen u. Mitarb., Arzneim.-Forschung, Bd. 10(1960), 1003

Aus den vorstehenden Werten ergeben sich folgende Werte der therapeutischen Indizes:

jo 4. Für die Werte des Anti-Apomorphin-Tests

Verbindung	Li:>_sn/ED_S„	> 15,0	Relatives
		>26,5	Verhältnis
(A)	>300	1,0	>50
(B)	>53O	11,0	>88
(C)	20	3,3
40 (D)	220

Verbindung

Relatives
Verhältnis

(A)	> 1250	>7,48	>66
(B)	>1600	>9₍58	>85
(C)	167	1,0	8,9
(D)	786	4,7	1,0

Verbindung	ED
(A)	2,5
(B)	1,5
(C)	5,2
(D)	2,5

ED₅,,, mg/kg s. c.

Relatives
Wirkungsvcrhällnis

2,08
3,46

1,0
2,08

6. Kataleptische Aktivität nach P. A. J. J an ssen

u. Mitarbeiter, Arzneimittel-Forschung, Bd. 15 (1965),

S. 104

Fürdie Versuche werden 150—170 g schwere männliche Wistar-Ratten verwendet. Die Tiere erhalten einmal täglich während 14 Tagen 5 mg/kg s. c. der zu untersuchenden Verbindung. Die kataleptische Wirkung wird nach der von P. A. J. Jansse n,

a. a. O., beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt. Die Zeichen haben folgende Bedeutung: ++ schwere, + mäßige, — keine kataleptische Wirkung.

Kutulcplische Wirkunu Verbindung

Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.

Beispiel I

In eine Lösung aus 7,2 g 2-Methyl-3-[;-(4-phenyI-pipcrazino)-propyl]-5-fluorindol in 70 ml Essigsäure wird bei Temperaluren von 15 bis 20 C Sauerstoff mit einem Ozonghalt von 3 bis 5% eingeleitet. Nach 90minütigcm Einleiten färbt sich das Reaktionsgemisch dunkelrot und wird dann allmählich entfärbt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Versetzen mit lOprozentiger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Nach Behandeln des öligen Rückstands mit wäßrigem Methanol erhält man das kristalline ;<-(4-Phenyl-

piperazinol-I-uct'tyhimino-.S-lluorbulyrojihenon.

Beim Behandeln dieses Produkts mil wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther erhält man düs pulvrigkristalline Hydrochloric! vom F. 196.5 bis 198,5 C/ (Zcrs.).

Beispiel 2

Eine Lösung von 3,5 g ;-(4-PheiiylpiperaziiK>|- 2-ueelylamino-5-fluort>utyrophenon und 10 ml konzentrierter Salzsäure in 70 ml Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck wird das Reaklionsgemiseh mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 5()prozentiger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Älhylacelal extrahiert. Der Extrakt wird nach dem Waschen mit Wasser eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus wäßrigem Äthanol erhält man das ;·-(4- Phcnylpiperazinoj-2-amino-5-fluorbutyrophenon vom F. 96.0 bis 97.5 C.

In ähnlicher Weise werden gemäß Beispiel 1 oder 2 die folgenden Verbindungen hergestellt:

;■ - (4 - ο - Melhoxyphenylpiperazino) - 2 - acelylamino -4 - fluorbulvrophenon: F". des Hydrochlorid-hydrats 181 C (Zcrs.);
;■ - (4 - ο - Methoxyphenylpiperazinol - 2 - amino-4-fluorbulyrophcnon; F. 80,5 bis 86.5 C.

Claims

i. j-

Patentansprüche: Piperazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel

2 i

CO-CH₂CH₂CH₂-N N

in der R' eine Amino- oder Acetylaminogruppe und R² ein WasserstofTatom oder einen C₁ _₄-Alkoxyrest bedeutet, und deren Salze mit Säuren, ι ^r>
2. )-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-2-acetylamino-4-fluorbutyrophenon und sein Hydrochloric!.
3. y-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon und sein Hydrochlorid.