DE1906527C3

DE1906527C3 - Thioninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten

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Publication number: DE1906527C3
Application number: DE1906527A
Authority: DE
Inventors: György Dr. Budapest Csaba
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Priority date: 1968-02-16
Filing date: 1969-02-10
Publication date: 1981-07-02
Also published as: FI50419B; AT287732B; BR6906449D0; BE728439A; DK131628B; IL31550A0; CH520160A; DK131628C; DE1906527B2; NL6902424A; FR2002028A1; CS157051B2; PL72594B1; FI50419C; SE361480B; DE1906527A1; GB1256733A; US3641016A; IL31550A

Description

X-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-X

B (U) -'5

worin X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat oder die Hydroxylgruppe bedeutet und B für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, und Chlor oder Brom umsetzt und, falls X eine Hydroxylgruppe bedeutet, die erhaltene Verbindung mit Thionylchlorid oder -bromid umsetzt und, falls erwünscht das erhaltene Salz der allgemeinen Formel (Q, in dem Y^e Cl^e bzw. Br® bedeutet, in ein Salz umwandelt, in dem Υ® ΟΗ^Θ oder ein organisches oder ein anorganisches Anion bedeutet

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Phenthiazins mit dem sekundären Amin und Chlor oder Brom in einem Gemisch von Dioxan und Methanol bei einer Temperatur von etwa 0° C durchgeführt wird.

4. Pharmazeutisches Präparat bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft neue, tumorhemmende Thioninderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten.

Es sind schon einige cytostatische, zellentötende Verbindungen bekannt, welche zur Behandlung von Tumoren geeignet sind. Diese Verbindungen beeinflussen jedoch nicht nur die Bipfunktion der Tumorzellen, sondern auch der anderen Zellen. Diese Toxizität der bekannten Verbindungen begrenzt weitgehend ihre Verwendung.

Eine spezielle Gruppe der tumor-hemmenden Verbindungen wurde durch das Kuppeln von cytostatisch und antimetabolistisch wirkenden Verbindungen mit inaktiviertem, die Thrombokinase nicht hemmenden Heparin (Ungarisches Patent Nr. 1 49 746, Neoplasma 11, 137, 345 [1964]), hergestellt Die Anwendbarkeit dieser Verbindungen wurde auf die Erfahrung gegrün' det, daß sich die im Gewebe angehäufte Heparinmenge unter tumoralen Bedingungen vermindert; Heparinhaltige Ehrlich-Zellen dagegen häufen sich in der Nachbarschaft der Tumore und der sich vermehrenden Gewebe an. Also brauchen Tumorzellen auch Heparin zu ihrer Vermehrung bzw. Wucherung.

Es wurde auch festgestellt, daß transplantierbare Tumore rascher wachsen, wenn Heparin-Komponenten (Glucuronsäure, Glucamine) verwendet werden (Brit J. Cancer 14, 362 [I960]); ihr Wachstum kann jedoch selektiv verzögert werden durch die chemische Bindung des Heparins mit Toluidinblau oder Protaminsulfat, sowohl in vitro als auch in vivo (Brit. J. Cancer 14, 367 [I960]).

Die vorliegende Erfindung ist auf die Annahme gegründet, daß sich die Heparin-fixierenden Substanzen am selben Platz anhäufen, wie das Heparin, d. h. in den Tumoren oder in deren Nachbarschaft Wenn also eine Heparin-fixierende Substanz (d. h. eine Verbindung, die ein quaternäres Stickstoffatom in chinoider Struktur enthält, z. B. Thionin, Methylenblau, Toluidinblau öder alkalische Proteine) mit einem c/tostatischen Teil ergänzt wird, müssen viel größere Mengen cytostatischer Verbindungen in den Tumoren und deren Umgebung zugegen sein, als in irgendeinem anderen Teil des Gewebes.

Die Erfindung betrifft neue antitumorale Verbindungen der allgemeinen Formel:

X-CH₂-CH₁ \

X-CH₂-CH₂

CH₁-CH₁-X

CH₂-CH₂-X

worin X für ein Chlor- oder Bromatom und Y- für eine Hydroxylgruppe oder für ein organisches oder anorganisches Anion (z. B. Chlorid, Bromid, Hydrogensulfat, Perchlorat. Acetat, saures Fumarat, Maleinat) steht.

Die tumorhemmende Aktivität einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde an Ehrlich Ascites Tumoren nachgewiesen und verglichen. Gruppen, die aus je 7 Albinomäusemännchen bestanden, wurden intraperito-

neal mit einer Dose von 2,5 χ 10* Zellen infiziert Die zu untersuchenden Verbindungen wurden täglich in 100 mg/kg Dosen eingeführt, und die Behandlung begann 24 Stunden nach der Infektion. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in

Dimethylformamid gelöst und die Lösung vor Verabreichung mit Wasser verdünnt. Die Behandlung wurde 14 Tage lang fortgesetzt. Am 15, Tag wurden die Zellen gezählt und die Milz gewogen; die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Verbindungen der Formel I	Durchschnittszahl	Gewicht	Hemmungs
	der Zellen	der Milz	grad, %
(unbehandelte Kontrollgruppe)	2192 XlO⁶	87 mg	-
X=CI, Y = Ο	619 XlO⁶	105 mg	68,5
Χ = Cl, Y = CIO₄-	651 X 10⁶	96 mg	67,3
X = Cl, Y = HSO₄"	727XlO⁶	160 mg	66,6
X = Cl, Y = saures Tartrat	509 X 1υ⁶	125 mg	76,7
X = Cl, Y = Br	51 IXlO⁶	103 mg	76,7
der Tabelle zu ersehen ist, hemmt	jede Die Verbindung, in	welcher X=Cl und

Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, hemmt jede Die Verbindung, in welcher X=Cl und Y=CI- ist,

untersuchte Verbindung das Wachstum des Tumors. 20 wurde an Tieren, die mit transplantierten Tumoren

Dies zeigt die Gewichtszunahme der Milz, im Vergleich indiziert waren, erprobt Die Ergebnisse sind in den

mit derjenigen der Kontrolltiere. Die Verbindungen nachstehenden Tabellen dargelegt haben keine toxischen Nebeneffekte.

Untersuchung von Ascites-Tumoren an Mäusen

Zahl der	Art des	Dauer und	Art des	Dose	Zahl der Zellen	Hem	Tumor	Änderung	von
Tiere;	Tumors	Methode der	Tumors	mg/kg	pro Tiere	mungs-	frei	M1T7	If nmf»r
Kontroll/		Behandlung			(Kontroll/	grad, %			ivurpcr
Behandelte					Behandelt)			Gewicht
5/5	Ehrlich	9 Tage, i. m.	60	1090/400X10⁶	63,0	0/5		_
5/10	Ehrlich	7 Tage, i. m.	60	504/144 XlO⁶	71,5	4/10	+44	+ 20
9/7	Ehrlich	10 Tage, \.r\*	80	5550/0 XlO⁶	100,0	7/7	+ 59	± 0
9/5	Ehrlich	3, 6, 9, i.m.	240	550/0 XlO⁶	100,0	5/5	± 0	± 0
9/5	Ehrlich	1 Tag, i.m.	240	550/18 X10⁶	67,8	2/5	+ 34	± O
9/9	J.B.K,	10 Tage, i. m.	80	349/123 X10⁶	77,5	2/6	+ 29	± 0
9/6	J.B.K.	3,6, 9, i.m.	240	349/80X10*	77,5	2/6	+ 27	± 0
9/8	J.B.K.	1 Tag, i.m.	240	349/237 XlO⁶	32,0	0/8	+ 4a	± 0
8/8	NK/Ly	14 Tage, i.m.	60	820/308 XlO⁶	62,5	2/8	-43	-Il
Untersuchung von Testen Tumoren an I	latten
Zahl der	Dauer und Methode	Dose Gewicht der	Hem	Tumor-	Änderung	von
Tiere;	der Behandlung	mg/kg Tu more	mungs-	frei	Milz	Körper
Kontroll/		(Kontroll/	grad, %
Behandelt		Behandelt)			Gewicht

100,0 45,0 59,0

10/10

0/9

3/14

+ 12,5 + 8,0

-10

+ 3,1

6/10 Yoshida 7 Tage; vom 4. Tag 60 11,5/0

an nach der Infektion, i.m.

8/9 Benevo- 10 Tage; vom 60 23,0/12,6

lenskaja 7. Tag an nach der

Infektion, i. m.

8/14 Benevo* 10 Tage; vom 100 23,0/9,4

lenskaja 7. Tag nach der Infektion, ρ, ο,

10/16 Guarin 22 Tage, vom 60 23,0/9,3

2. Tag an nach der Infektion, i.m.

Die Verbindung bei der X = Cl und Y = CT int, wurde gegenüber den anerkannt gut wirkenden Mitteln gleicher Wirkungsrichtung !,ö-bis-C/J-ChloräthylaminoVUo-desoxy-r'-mannit-dihydrochlorid (Mannomustindihydrochlorid) und mit D-Mannit-l,6-bis-methansulfonat verglichen.

60,5 100/16 +7,2 + 7,0

Cytostatikum	UU₅₀, mg/kg	Tumorlyp	Dosis, mg/kg	Hem
			u. Tag	mung//
Mannomustindihydrochlorid	84,5 Maus i. p.	Cracker	3	19,8
Mannomustindihydrochlorid	67,0 Ratte i. p.	Ehrlich asc.	5	Φ
Mannomustindihydrochlorid	81,5 Ratte i.p.	Yoshida	10	50
Mannomustindihydrochlorid	81,5 Ratte i.p.	N K/Ly	8	90
D-Mannit-l,6-bis-methansulfonat	4300 Maus i. p.	Yoshida	500	77
D-Mannit-l,6-bis-methansulfonat	2900 Ratte i.p.	Guerin	500	95
D-Mannit-l,6-bis-methansulfonat	2900 Ratte i. p.	Ehrlich asc.	200	36
D-Mannit-l,6-bis-methansuIfonat	2900 Ratte i.p.	NK/Ly	500	55
Erfindungsgemäße Verbindung	750 Maus i. p.	Ehrlich asc.	.60	71,5
(X = Cl, Y" = CF)
Erfindungsgemäße Verbindung	750 Maus i. p.	NK./Ly	60	62,5
(X = CL, Y" = CF)
Erfindungsgemäße Verbindung	750 Maus i. p.	Yoshida	60	100
(X = CL, Y" = CF)
Erfindungsgemäße Verbindung	750 Maus i. p.	Guerin	60	60,5
(X= CL Y" = CF)

(Versuchsdurchführung siehe Neoplasma II, 137 (1964) und Seilei η al »Chemotherapy on Neoplastic Diseases« Publ. House of Hungarian Acad. of Sei. Budapest 1970).

Ein Vergleich mit Toluidinblau ergibt folgendes: LD50 (Maus, Lp, Probit-Verfahren): 550 ± 120r.ig/kg

Tumor

Dosis, mg/kg

Hemmung %

NK/Ly asc. Walker i. m. Yoshida

7X50 3X25 6X100

12

7 4

Aus diesen Daten ergibt sich, daß Toluidinblau in bezug auf die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung (X=Cl, Υ^θ=Cl^e) vergleichbar und in bezug auf die tumorhemmende Wirkung weit unterlegen ist.

Die erfindungsgemäßen Thioninderivate können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise Phenthiazin mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (II)

X-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-X B

worin X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat oder die Hydroxylgruppe bedeutet und B für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, und Chlor oder Brom umsetzt und, falls X eine Hydroxylgruppe bedeutet, die erhaltene Verbindung mit Thionylchlorid oder -bfomid umsetzt und« falls erwünscht das erhaltene Salz der allgemeinen Formel (I), in dem Υ^θ Cl^e bzw- Brbedeutet, in ein Salz umwandelt, in dem Υ^θ ΟΗ^Θ oder ein organisches oder ein anorganisches Anion bedeutet.

Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, besonders vorteilhaft in einem Lösungsmittelgemisch aus Dioxan und Methanol durchgeführt, wobei die Temperatur etwa 0° C beträgt.

Verbindungen, worin Y- für OH - stehen, sind in Wasser sehr leicht loslich, dagegen sind die Verbindungen, worin X für ein Chlor- oder Bromatom steht, weniger löslich. Dies kann für die Reinigung ausgenutzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zusammen mit üblichen Hilfsund Trägerstoffen zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden.

Beispiel 1

393 (0,2 Mol) Phenthiazin werden in 200 ml Dioxan gelöst 147 g (1,4 Mol) Diäthanolamin, gelöst in 600 ml

■in Methanol werden der Lösung zugefügt und 31 ml (0,6 Mol) Brom werden dieser Mischung tropfenweise, unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt. Das dunkelblaue Reaktionsgemisch wird in 1,7 I Wasser geschüttet, das feste Nebenprodukt (etwa 10-15 g) abfiltriert, mit

•r· 300 ml Wasser gewaschen, das Filtrat und das Waschwasser werden unter vermindertem Druck verdampft Der erhaltene Rückstand enthält eine große Menge von Diäthanolamin-Hydrobromid-Verunreinigung. Dieser Rückstand wird in 100 ml einer auf 50—60⁰C erwärmten, 50%igen wäßrigen Essigsäure gelöst, 100 ml Tetrahydrofuran werden hinzugefügt und das Gemisch wird einige Tage lang im Kühlschrank aufbewahrt. Die ausgeschiedenen grünlich schimmernden Nadeln werden abfiltriert, und mit einem 2:1 Gemisch von Eisessig und Tetrahydrofuran gewaschen. Man erhält 2! g Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetra-^-hyoloxy-äthyl-thionin-bfomid. Die Verbindung ist wasserlöslich und ergibt eine blaue Lösung. Die rohe Substanz kann durch Urnkristallisierung aus Eisessig gereinigt werden, oder durch Lösen .der Substanz in Essigsäure und Fällen mit gleicher Menge von Dioxan aus der eisgekühlten Essigsäurelösung.

Analyse: C₂OH₂₆BrN₃O₄S:

_b5 Berechnet:

C 4939. H 3.41. N 8.68. S 6,62, Br 16.50%:

gefunden: C 49,44, H 5,74. N 8.88. S 6.48. Br 16.33%.

12 g N.N.N',N'-Tetra-(/Miydroxyathyl) lhioninbromid werden in Portionen binnen 15 Minuten zu M ml Thionylbromid hinzugefügt, lias Produkt löst sich augenblicklich und gibt eine dunkelblaue Lösung; das entwickelte SO? und Hl), verursacht in der Lösung ein leichtes Sprühen. Die Temperatur des Gemisches erhöht sich auf etwa 35 C": dann wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei 50" C unter Rückfluß gekocht. Während diesem Vorgang beginnt das Ausscheiden tier roten Kristalle. Das F.ndprodukl wird durch SO., teilweise zum l.cukoderivnt reduziert, welches jedoch in der Lösung bleibt. Das Gemisch wird abgekühlt, das Produkt filtriert, mit 2 χ 20ml wasserfreiem Den/in gewaschen und in ein mit Natriumhydroxid gefülltem Vakuumexsiccator getrocknet. Das Produkt wird während dem Trocknen mehrmals pulverisiert. Ls werden 11.9 g N.N.N'.N -Tetra(/l-bronio äth\l) thionin bromid erhallen Das Produkt ist in Wasser schwer

lOStiC ti.

Beispiel 2

Man verfahrt wie im Beispiel I mit dem I Interschied. daß das Thionylbromid durch Thionylchlorid ersetzt wird. Die Hydroxylgruppe in der Stellung 4 wird durch Chlor ersetzt, aber zufolge der entwickelten Salzsäure wird der größte Teil der Bromidanionen (Gruppe Y) ebenfalls durch Chlorid ersetzt. Aus 11.9 g N.N.N-N'-Tetra-(ß-hydroxy-äthyl) thionin bromid werden 9 g bronzefarbige, glänzende Nadeln erhalten, die aus N.N.N'.N'-Tctra-f./f-chloräthylJ-thionin-chlorid beste hen. Der Stoff kann so gereinigt werden, daß man das Bromid in 35 ml eiskalter Essigsäure auflöst und in diese Lösung I Stunde lang unter Wassserbadkühlung wasserfreie, gasförmige Salzsäure einführt. Die so erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zu ^J/i des ursprünglichen Volumens eingeengt und das Produkt wird mit 120 ml Toluol gefällt. Ausbeute: 8.3 g.

Analyse: C;.,H,;CI,N ,S

Berechnet: N 8.18. S 6.24. Cl 34.51%;
gefunden: N 8,10. S 6.75. Cl 34.96%.

[1 K I S ρ I L" I J

19.9 g (0.1 Mol) Phenthiazin wird in 100 ml Dioxan und 500 ml Methanol gelöst und 99.4 g (0.7 Mol) bis-(/?-Chloräthyl)-amin werden hinzugefügt; binnen 15 Minuten werden in dieses Gemisch etwa 10 Liter gasförmiges Chlor unter starkem Rühren und Eiskühlung eingeführt. Man erhält eine dunkelblaue Lösung. Das Gemisch wird sogleich in 4 1 10%ige wäßrige Natriumchloridlöiung geschüttet. Ein bronzefarbenes. glänzendes Kristallisat scheidet sich aus der Lösung ab. die eine helle, grünlich-blaue Farbe annimmt.

Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang stehen gelassen, die flüssige Phase dekantiert, der Rest mit 2 χ 100 ml Wasser digeriert. Nach einigen Stunden langem Trocknen härtet das Produkt. Man erhält 30 g N.N.N'-N'-Tetra^^-chlorälhylJ-thionin-chlorid. Die rohe Substanz kann durch Umkristallisieren. Fällen oder durch Umsalzen. z. B. in ein Perchioratsalz und Freisetzen der Base gereinigt werden. Die Löslichkeit der Substanz ist 03 g/100 ml in Dimethylsulfoxyd oder in Dimethylformamid. Das UV Absorptionsspektrum hat ein Maximum bei 645 ΐημ. was für Methylenblau und ähnliche Verbindungen charakteristisch ist (600 bis 660 Γπμ).

Im obigen Verfahren kann das Bis-(/?-chloräthyl)-amin durch eine äquivalente Menge seines llydrochlorids ersetzt werden, aber in diesem lull werden zur Lösung 28 g (0.7 Mol) Nalriumhydroxyd in 40 ml Wasser gelöst, hinzugegeben. Die Bildung tlt-t freien Base wird durch das Ausscheiden von grollen Mengen Natriumchlorid begleitet.

Beispiel 4

Die Aktivkohle-Adsorbate. der nach einem tier vorhergehenden Beispiele hergestellte Tetrahydroxyverbindungen der Formel (I) können zu reinen Tetnichlorderivntcn umgesetzt werden, indem man zum Adsorbal einen großen Überschuß von Thionylchlorid zufügt, worauf die Tetritchlor-Verbindung durch diis Thionylchlorid während der Reaktion eluieit wird Die Reaktion wird z. B. in der nachstehenden Weise vollzogen:

ig Adsorbiit. welches 0.9g Tetrahvdrow V'erliin llung enthalt, werden zu 10ml Thionylchlorid unier

|y..l.l ..... .1 ,..:„,) A^r f :.w*tir"U i_m I .,,,f..

f\tniU.rr /llgtU l/ t. VUlIIfI nitU Mill WMI...1.I ι·.. ......... einer Stunde auf 70 C erhitzt. Das Gemisch wird bis 35 — 40 C abgekühlt.die ausgeschiedene Kohle wird mit Hilfe eines G4 gesinterten Glasfilters abgcnutscht und mit 3x2 ml Thionylchlorid von 40 C gewaschen. Der überwiegende Teil des Thionylchlorid«! wird von der dunkelblauen Losung unter Vakuum abdestilliert. 5 ml Benzin werden zum Rest zugegeben und das Gemisch wird zur Trockne verdampft. Das rohe Tetrachlorderivat der i'ormcl (I) wird mit fest quantitativer Ausbeute erhalten. Thinonylchloridspuren werden am besten dadurch eliminiert, daß die Substanz in einem mit Alkali gefülltem Vakuum-fixsiccator gerillten wird.

Beispiel 5

Perchloratsal.'c der Formel (I) können in großer Reinheit erhalten werden; daher können die nach Methoden der vorgenannten Beispiele erhaltenen rohen Substanzen vorteilhaft über ihre Perchloratsalzc gereinigt werden.

2.5 g N.N.N'.N-Tetra-(/i-chloräthyl)-thioninchlorid oder Bromid werden in einem Gemisch von 30 ml abs. Äthanol und 10 ml Dioxan bei einer Temperatur von 50 bis 60'C gelöst: 0.45ml einer 75%igcn wäßrigen Perchlorsäurelösung wird unter Rühren und Kühlen diesem Gemisch zugefügt. Eine kristalline Substanz scheidet sich sofort aus. Das Gemisch wird im Kühlschrank gehalten, die Kristalle werden filtriert und mit 3 χ 2 ml abs. Äthanol gewaschen. Man erhält 2.5 g glänzende, grünlich-braune Kristalle: die Ausbeute hängt vom Reinheitsgrad der als Ausgangsstoff benützten Halogenverbindung ab. Die Elementar-Analysc entspricht der Bruttoformel C.tiH.vCLN |O₄S.

FJ e i s ρ i c I 6

2.5 g reines N.N.N'.N-Teira-(/J-bromäthyl)-thioninchlorid oder Bromid werden in einem Gemisch von 30 ml Äthanol und 10 ml Dioxan. bei 50 bis 60" C gelöst und 0.3 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zur gerührten und gekühlten Lösung zugefügt. Das so erhaltene Gemisch wird unter Rühren in 300 ml auf 50 bis 60'C vorgewärmte 20°/oigc wäßrige Natriumsuifatlösung gegossen und die warme flüssige Phase wird dekantiert bevor das Kristallwasser enthaltende kristalline Natriumsulfat ausscheidet. Der Rest wird zweimal mit kleinen Wassermengen behandelt und die feste Substanz wird getrocknet. Man erhält 2 g dunkelblaues, harzaniges N.N.N'.N -Teira-(p-brornätnyi)-tnionin-hydrosulfat. Die F.lementar-Analyse entspricht den Werten der Formel C\-,.l 1,-,BnN ,O,S_:.

I! e ι s ρ ι e I 7

0.01 Mol eines analytisch reinen N.N.N'.N'Tetra■(,(■ chloräthylj-thior.inchlorids (oder des entsprechenden Bromids, Hydrogensulfats oder Pcrchlorats) werden in K)OmI Äthanol unter F.rwärmcn gelöst. Die Lösung wird gekühlt und 0.01 Mol Natritimhydrowd oder Kali'i^ihydroxyd in 2 ml Wasser gelöst, werden hinzugjfügt. Die dunkelblaue Lösung wird im Laufe dieser Hinzugäbe graubraun. Das in Wasser praktisch m unlösliche llydroxyd der Formel (I) wire¹ vorteilhaft in der nachstehenden Weise isoliert.

Die alkoholische Losung wird im Vakuum /ur trockne verdampft, der Rest mil IO ml Wasser digeriert, die feste Substan/ nitriert un.i die Salze durch ι ■ Waschen mit einer kleinen Menge Wasser entfernt. Das N.N.N'.N'- reira-(,f-chlorath}l)-thionin-h\drox\d wird mit einer etwa 4()"»igen Ausbeute erhalten.

Auch andere reine Fhioninsal/e der formel (I) können als Aiisgangsmalerial verwendet werden, ader '" in diesem lall muß die alkoholische Losung vor der Zugabe der alkalischen Losung filtriert werden. Nach einer anderen Methode werden die gepulverten reinen ThioniiiMil/e der formel (I) in wäßrigem Medium mit Alkalihydroxyd behandelt.

He i s ρ i e I 8

Das nach Beispiel 7 hergestellte reine N.N.N'.N'·Tetra-(/?chloräthyl)-thionin-hydroxyd bildet Salze mit organischen und Mineralsüuren. Die Salzbildung wird vorteilhaft in wäßrigem oder alkoholischem Medium vollzogen. Wenn die Reagenzien in äquimolekularen Mengen angewendet werden, kann ein im Grunde genommen reines Material durch Verdampfen der Lösung oder der Suspension erhalten werden. Sollte das gebildete Thioninsalz in Wasser schwer löslich sein, kann die alkoholische Lösung des laut Heispiel 7 erhaltenen N.N.N'.N' -fet ra(/ichlorii thy I)- thionin- hy droxyds als Ausgangsmaterial verwendet werden; die anorganischen Alkalisalze werden nach dem Verdampfen des Alkohols z. H. durch Waschen mit Wasser entfernt. Man erhält in dieser Weise N.N.N'.N - letra (;) chloräthylj-thionin-chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphate. Acetal. Hen/oat, Tartrate. Fumarate. Maleinate. Citrate.

Claims

Patentansprüche: 1. Thioninderivate der allgemeinen Formel (I)

X-CH₂-CH₂

CH₂-CH₂-X

CH₂-CH₂-X

worin X für ein Chlor- oder Bromatom und Y^e für ΟΗ^Θ oder für ein organisches oder ein anorganisches Anion steht
2. Verfahren zur Herstellung von Thioninderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Phenthiazin mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (11)