PL72594B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioniny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (nowych pochodnych tioniny hamujacych nowotwory.Znanych jest kilka zwiazków cytostatycznych za¬ bijajacych komórki, nadajacych sie do leczenia no¬ wotworów. Zwiazki te wplywaja jednak nie tylko na biofunkcje komórek nowotworowych, ale rów¬ niez na inne komórki metabolizmu. Ogólna toksycz¬ nosc znanych zwiazków ogranicza w silnym stopniu ich zastosowanie.Specjalna grupe zwiazków hamujacych nowotwo¬ ry wytworzono przez sprzeganie zwiazków dzialaja¬ cych cytostatycznie i antymetabolistycznie z dezak- tywowana, nie hamujaca trombokiinezy heparyna (wegierski opis patentowy nr 149 746; Neoplasma 11, 137, 345 (1964)). Zastosowanie tych zwiazków zo¬ stalo oparte na doswiadczeniu, ze nagromadzona w metabolizmie ilosc heparyny w warunkach nowo¬ tworowych ulega zmniejszeniu; natomiast zawiera¬ jace heparyne komórki Ehrlicha gromadza sie w sasiedztwie nowotworów i rozmnazajacych sie tka¬ nek. A wiec komórki nowotworowe potrzebuja rów¬ niez heparyny do ich rozmnazania wzglednie roz¬ rostu.Stwierdzono równiez, ze przeszczepialne nowo¬ twory doswiadczalne szybciej rosna, jezeli uzywa sie skladników heparynowych (kwas gluikuronowy, glukamina) [Brit. J. Cancer 14, 362 (1960)]; ich wzrost moze byc jednak selektywnie opózniany przez chemiczne zwiazanie heparyny z blekitem to- luildynowym lub siarczanem proltaminy, tak in vitro 10 15 20 25 30 jak równiez in vivo [Brit. J. Cancer 14, 367 (1960)].Wynalazek opiera sie na zalozeniu, ze wiazace he¬ paryne substancje nagromadzaja sie w tym samym miejscu, co heparyna, to jest w .nowotworach lub w ich sasiedztwie. Jezeli wiec substancje wiazaca heparyne, to jest zwiazek, który zawiera czwarto¬ rzedowy azot w .strukturze chinoidaJnej, na przy¬ klad tionine, blekit metylenowy, blekit toluidynowy lub alkaliczne proteiny, uzupelni sie czescia cyto¬ statyczna, musza byc dodane znacznie wieksze ilos¬ ci zwiazków cytostatycznych do nowotworów i ich otoiczenia, niz w którejkolwiek innej czesci meta¬ bolizmu. Poniewaz nawet zwiazanie heparyny ha¬ muje mitoze komórek nowotworowych, efektywne zwiazki cytostatyczne, majace dwa punkty uchwy¬ tu, moga byc wytworzone przypuszczalnie w ten sposób, ze do substancji wiazacej heparyne wpro¬ wadza sie cytostatyczne jednostki.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki przeciwnowotwórowe maja wzór ogólny 1, w którym X oznacza atom chloru lub grupe hydro¬ ksylowa, Y oznacza grupe hydroksylowa lub orga¬ niczna albo nieorganiczna reszte kwasowa, na przy¬ klad chlorek, bromek, wodorosiarczan, nadchloran, octan, kwasny fumiaran* maleinian, a R i R1 nie¬ zaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chloru, bromu lub nizsza grupe alkobsylowa.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 sposobem we¬ dlug wynalazku wytwarza sie utlenianie pochod¬ nych fenotdazyny o wzorze ogólnym. 2, w którym R 7259472594 3 i R1 maja podane wyzej znaczenie, w obecnosci drugorzedowej aminy o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym X mia podane wyzej znaczenie, a B oznacza atom wodoru lub atom chlorowca. Utlenianie prze¬ prowadza sie znanymi metodami, np. za pomoca chloru, bromu, kwasu chromowego, nadtlenku wo¬ doru. Zwiazek fenotiazynowy o wzorze ogólnym 2 mozna równiez poddac reakcji z chlorowcem, aby otrzymac odpowiedni perhalogenek korzystnie bez wyodrebniania [Ber. 48, strona 318 (1915), 49, strona 53 (1916)], który nastepnie utlenia sie dalsza iloscia chlorowca w obecnosci drugorzedowej aminy o wzorze ogólnym 3. Reakcje prowadzi sie korzyst¬ nie w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych, na przyklad w dioksanie, lub w mieszaninie dioksa¬ nu i metanolu. Zwiazki o wzorze 2 mozna równiez zadawac pochodnymi chlorowcowymi o wzorze ogól¬ nym 3 w temperaturze okolo 0°C. W kilku przypad¬ kach zwiazki o wzgrze ogólnym 1, w którym Y oznacza chfor, wytwarza sie równiez bezposrednio.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza grupe hydroksylowa, moga byc prowadzone do odpowiednich pochodnych chlorowych, w których X oznacza atom chloru, jezeli reakcje prowadzi sie za pomoca srodków chlorujacych. Jezeli srodkiem chlo¬ rujacym jest chlorek tionylu, to zwiazki redukuja sie za pomoca wytwarzajacego sie dwutlenku siar¬ ki. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, moga byc równiez przeprowadzane w inne zwiazki o wzorze ogólnym 1, a mianowicie za pomoca znanych sposobów po¬ stepowania. Tak wiec mozna na przyklad reszte kwasowa Y zastapic inna reszta kwasowa, jezeli zwiazki o wzorze ogólnym 1 podda sie reakcji z sil¬ niejszym kwasem, niz kwas odpowiedniej reszty Y, na przyklad chlorek moze byc zastapiony przez anion nadchloranowy. Albo tez pochodne tioninowe o wzorze ogólnym 1 moga byc przeksztalcone w wolne zasady przez zadanie wodorotlenkami lub weglanami metali alkalicznych. Otrzymane w ten sposób substancje poddaje sie nastepnie reakcji z zadanymi kwasami organicznymi lub nieorganicz¬ nymi. Mozna poza tym pochodna tioninowa o wzo¬ rze ogólnym 1 poddac reakcji z sola metalu alka¬ licznego, metalu ziem alkalicznych lub amonowa Tab jakiegokolwiek kwasu, który jest slabszy niz kwas odpowiedniej grupy Y, aby otrzymac inna zadana pochodna tioniny o wzorze ogólnym 1.Nalezy przy tym zaznaczyc, ze substancje o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupe hydroksylo¬ wa, latwo rozpuszczaja sie w wodzie; w zwiazku z tym wytwarzanie czystych zwiazków jest dosc trudne. Na silna adsorpcje na weglu aktywnym wskazuje odbarwienie ciemnoniebieskiego roztworu przy traktowaniu dwukrotna iloscia wagowa wegla aktywnego. Sole i rozpuszczalnik moga byc eluowa- ne z tej granulowanej, latwo dajacej sie odsaczyc substancji za pomoca mycia woda. Pochodne tio¬ niny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chloru, sa mniej rozpuszczalne. Ich rozpuszczalnosc w wodzie wynosi 0,4 do 1 g/ml, w etanolu okolo 0,3 do 1,5 g/ml, a w dwumetylosulfotlenku lub w dwu- metyloformamiidzie 15 do 30 g/ml, w zaleznosci od anionu Y.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna wytwa¬ rzac preparaty farmaceutyczne przez dodanie przy¬ jetych nosników i substancji pomocniczych.Interesujace powinowactwo nowych zwiazków do heparyny lub zawierajacych heparyne komórek Ehrlicha zbadano na preparatach membranowych, które pobrano z podskórnych tkanek lacznych szczura; tkanki te uprzednio zabarwiono nowymi zwiazkami. Ziarenka komórek Ehrlicha zabarwily sie w calkowicie selektywny, ortochromatyczny spo¬ sób, podczas gdy inne komórki lub elementy ko¬ mórek nie wykazaly zadnego powinowactwa do barwnika.Hamujaca nowotwory aktywnosc kilku nowych zwiazków dowiedziono na nowotworach puchlino¬ wych Ehrlicha i porównano. Grupy, skladajace sie z 7 samców bialych myszek, zainfekowano do- otrzewno dawka 2,5X106 komórek. Zwiazki do zba¬ dania wprowadzano dziennie w dawkach 100 mg/kg, a leczenie rozpoczeto 24 godziny po infekcji. Zwiaz¬ ki do zbadania rozpuszczano w dwumetyloforma- midzie i roztwór przed podaniem rozcienczano wo¬ da. Leczenie kontynuowano w ciagu 14 dni. Pietna¬ stego dnia policzono komórki i zwazono puchline i sledzione; wyniki podane sa w tablicy 1. lica 1 30 T5 40 Zwiazek o wzorze 1 — nieleczona grupa kontrolna R = Ri =. H; X = Cl; Y = Ol R = Ri = H; X = Cl; Y = C104 R = Ri = H; X =C1; Y = HS04 R = R1 = H; X = Cl; Y = kwasny winian R = Ri =H; X = Cl; Y = Br R = H; Ri = Cl; X = Cl; Y = Br R = H; Ri = Cl; X = Cl; Y = Cl R = Cl; R1 = H; X = Cl; Y = Br R = Cl; R1 = H; X = Cl; Y = Cl R = CH30; R1 = H; X = Cl; Y = = Br R = CH3O; R* = H; X = Cl; Y = Cl Przecietna liczba komórek 2192xl06 629 „ 651 „ 727 „ 509 „ 511 „ 581 „ 608 „ 747 „ 409 „ 752 „ kazde zwier; Ciezar sledziony 87 mg | 105 „ 96 „ 160 „ 125 „ 103 „ 118 „* 92 „ 111 „ 99 „ 146 „ se umiera w cia Stopien 1 zahamo¬ wania % 1 1 1 68,5 67,3 66,6 76,7 76,7 73,4 72,4 65,8 81,4 65,8 gu 72 godzin72594 6 Jak widac z tablicy, kazdy z badanych zwiazjków w duzym stopniu hamuje wzrost nowotworów.Wskazuje na to przybór na wadze sledziony w po¬ równaniu ze zwierzetami kontrolnymi. Zwiazki nie wykazuja zadnych toksycznych efektów ubocznych, z wyjatkiem ostatniego zwiazku, który okazal sie toksyczny. Ze wzgledu na toksycznosc i z innych punktów widzenia pochodna tioniny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R i R1 oznacza wodór, a X i Y oznaczaja chlor, nadaje sie najlepiej do badan kli¬ nicznych.Zwiazek ten wypróbowano na zwierzetach zain¬ fekowanych przeszczepialnymi nowotworami. Wy¬ niki przedstawiono w tablicach .2 i 3.Nalezy jeszcze zaznaczyc, ze powyzsze nowe zwiazki wykazuja znaczne hamowanie w stosunku do nowotworów C3H myszy. Spontanicznie rozra¬ stajacy sie nowotwór piersi C$H wstrzyknieto sa¬ miczkom myszy i poczawszy od 24 godziny po in¬ fekcji otrzymywaly one dzienne dawki 150 mg/kg zwiazku w postaci roztworu dwumetylosulfotlenku jako injekcja domiesniowa w ciagu 26 dni. W 15 dni po leczeniu ciezar zwierzat kontrolnych wyno¬ sil przecietnie 4,2 g, podczas gdy waga nowotworu leczonych zwierzat wynosila 0,82 g. Zahamowanie wynosilo wiec 80,5%.Wyniki badan potwierdzaja, ze wiekszosc nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 wykazuje specjalna Tablica 2 Badanie nowotworów puchlinowych na myszach Nr zwierzat kontrol¬ nie leczone 5/5 5/10 9/7 9/5 9/5 9/9 9/6 9/8 8/8 i ' Rodzaj nowotworu Ehrlich „ »» J. B.K. NK/Ly Ozas i sposób leczenia 9 dni idomiesn. 7 „ 10 „ 3, 6, 9 1 dzien „ 10 dni „ 3, 6, 9 „ „ 1 dzien „ 14 dni „ Dawka mg/kg 60 60 80 240 240 80 240 240 60 Liczba komórek na zwierze (kontrolnie leczone) 1090/400X106 504/144X106 550/0 Xl O6 550/0 X10« 550/18 X10« 349/123X106 349/80 X106 349/237X106 820/308X106 Stopien zahamo¬ wania w % <63,0 71,5 100,0 100,0 67,8 77,5 77,5 32,0 62,5 Wolny -od nowo¬ tworu 0/5 4^10 7/7 ¦5/5 Zf& a/6 2/6 0^8 2/8 Zmiany - ciezaru sledziony % __ +44 + 59 ± 0 + 3,5 +29 +27 + 4,2 —43 Zmiany ciezaru ciala % ~— +20 ± 0 ± 0 ± 0 ± 0 ±0 ± o . —al . W grupie kontrolnej nie bylo zwierzat wolnych od nowotworu. 49% leczonych zwierzat bylo wolnych od nowotworu, równiez wlacznie z takimi, które otrzymywaly tylko jedna injekoje. Podana dawka jest prak¬ tycznie nietoksyczna.T a to lica 3 Badanie stalych nowotworów na szczurach Nr zwierzat kontrola (leczony) 6/10- 8/9 8/14 10/16 Rodzaj nowotworu Yoshida Benevo- lenskaja » Guerin Czas i sposób leczenia 7 dni; od 4 dnia po infekcji do¬ miesniowo 10 dni; od 7 dnia po infekcji do¬ miesniowo 10 dni; od 7 dnia po infekcji do¬ ustnie 22 dni; od 2 dnia po infekcji do¬ miesniowo Dawka mg/kg 60 60 10-0 60 Ciezar nowotwo¬ rów* (kontrola leczony) llli,5/0 23,0/12,6 23,01/9,4 23,0/9,3 Stopien zahamo¬ wania w % loao 45,0 69„0 60,5 Wolny 'd nowo¬ tworu 10/10 0/9 3/14 10/115 Zmiany ciezaru ciala % — + 1.215 + M + 7,2 Zmiany ciezaru sledzio- ny, w % — —10 + 3,1 + 7,0 W grupie kontrolnej nie byio zwierzat wolnych od nowotworu. 47% leczonych zwierzat bylo wolnych od nowotworu; w przypadku nowtworu Yoshidy osiagnieto jedno calkowite zahamowanie. Sposród wolnych od nowotworu zwierzat tylko na jednym zwierzeciu, w dwa miesiace po leczeniu,, znaleziono nowotwór; inne zwierzeta pozostaly wolne od nowotworu. W podanych dawkach zwiazek jest nietoksyczny.7 i bardzo intensywna aktywnosc hamujaca nowo¬ twory, praktycznie bez ubocznych efektów toksycz¬ nych. Dominujacym dzialaniem nowych zwiazków jest ich aktywnosc wiazania heparyny, a obecnosc cytostatycznych grup podwyzsza ich dzialanie.Zwiazki moga byc podawane równiez doustnie, bez zmniejszenia dzialania.Wynalazek objaismiaja nastepujace przyklady, któ¬ re nie ograniczaja jego zakresu.Przyklad I. 39,8 g (0,2 mola) fenotiazyny roz¬ puszcza sie w 200 ml dioksanu. Do roztworu dodaje sie 147 g (1,4 mola) dwuetanoloaminy rozpuszczonej w 600 ml metanolu i do tej mieszaniny wkrapla sie 31 ml (0,6 mola) bromu przy mieszaniu i ziebieniu lodem. Ciemnoniebieska mieszanine reakcyjna wy¬ trzasa sie z 1,7 litra wody, a staly produkt uboczny (okolo 10^15 g) odsacza sie, przemywa 300 ml wo¬ dy, przesacz i wode z przemywania odjparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zawiera duza ilosc zanieczyszczen bromowodorku dwuetani- loaminy. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wod¬ nego roztworu kwasu octowego ogrzanego do tem¬ peratury 50—60°C, dodaje sie 100 ml czterowodon- furanu i mieszanine przechowuje sie w ciagu kilku dni w lodówce. Wytracone zielonkawo polyskujace igly odsacza sie i przemywa mieszanina 2:1 kwasu octowego lodowatego i czterowodorofuranu. Otrzy¬ muje sie 21 g bromowodorku N*N,N',N'-itetra-'(3-hy- droksyetylotioniny. Zwiazek rozpuszcza sie w wo¬ dzie i daje niebieski roztwór. Surowa substancja moze byc oczyszczona przez przekrystalizowanie z kwasu octowego lodowatego, lub przez rozpusz¬ czenie substancji w kwasie octowym lodowatym i wytracenie równa iloscia dioksanu i oziebionego lodem roztworu kwasu octowego.Analiza: C2oH29BrN304S: obliczono: C-49,59%; H-5,41%; N-8,68%; S-6,62%; Br-16,50% znaleziono: C-49,44%; H-5,74%; N-8,88%; S-6,48%; Br-16,33% Przyklad II. Surowiec wyjsciowy jest ten sam, co w przykladzie I, tylko mieszanine rozpusz¬ czalników dioksan-tmetanol zastepuje sie 500 ml dioksanu. Po dodaniu ^bromu wytraca sie wytwo¬ rzony w ten sposób bromek fenotiazoniowy z ciem¬ nozielonej fazy dioksanu jako gesty, ciemnoniebies- k(i olej. Faze dioksanu dejkantuje sie, dodaje sie 1,7 litra wody do oleju; nierozpuszczalne w wodzie pro¬ dukty uboczne oddziela sie przez odsaczenie. Mie¬ szanine reakcyjna zadaje sie weglem aktywnym, az roztwór stanie sie bezbarwny lub lekko zielon¬ kawy. Adsorbat odsacza sie, rozpuszczalnik i bro- mowodorek dwuetanoloaminy oddziela sie przez mycie wieksza iloscia wody i ziarnisty adsorbat su¬ szy sie na powietrzu lub w eksykatorze w tempe¬ raturze 35°C. Otrzymano 92 g adsorbatu, który skla¬ da sie z 62 g wegla aktywnego i 30 g bromku N,N,N,,N,-tetra-^P-hydroksyetylo/-tioniny. Substan¬ cje mozna ilosciowo oddzielic z jej wodnego roz¬ tworu przez zadawanie mniej wiecej podwójna ilos¬ cia wegla aktywnego.Przyklad III. 12 g bromku N,N,N',N'-tetra- -/P-hydroksyetylo/-tioniny (wytworzonej wg przy- 8 kladu 1) dodaje sie porcjami w ciagu 15 minut do 50 ml bromku tionylu. Produkt rozpuszcza sie mo¬ mentalnie i daje ciemnoniebieski roztwór; wywia¬ zujacy sie S02 i HBr wywoluje w roztworze lekkie 5 burzenie sie. Temperatura mieszaniny podwyzsza sie do okolo 35°C. Nastepnie gotuje sie mieszanine reakcyjna w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C pod chlodnica zwrotna. Podczas tej operacji zaczy¬ na sie wydzielanie czerwonych krysztalów. Produkt io koncowy redukuje sie czesciowo za pomoca SO, do leukopochodnej, która jednak pozostaje w roztwo¬ rze. Mieszanine oziebia sie, produkt odsacza, prze¬ mywa dwukrotnie kazdorazowo po 20 ml bezwod¬ nej benzyny i suszy w eksykatorze prózniowym 15 wypelnionym wodorotlenkiem sodowym. Podczas suszenia produkt wielokrotnie proszkuje sie. Otrzy¬ muje sie 11,9 g bromku N,N,N',N'-cztero/||3Hbromo- etylo/-tioniny (wzór sumaryczny C20H22Br5N3S). Pro¬ dukt jest trudno rozpuszczalny w wodzie. *20 Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykladzie III, z ta róznica, ze bromek tionylu zastepuje sie chlorkiem tionylu. Grupe hydroksylowa w pozycji 4 zastepuje sie chlorem, ale wskutek wywiazujacego sie kwasu solnego wieksza czesc anionu bromko- 25 wego (grupa Y) równiez zostaje zastapiona przez chlorek. Z 11,9 g bromku N,N,N',N'-cztero-/iP-hy- droksyetylo/-tioniny otrzymuje sie 9 g zabarwio¬ nych na brazowo, blyszczacych igiel, skladajacych sie z chlorku NrN,N,^N/HCztero-/3Hchlbroetylo/-tio- 30 niny. Produkt moze byc oczyszczony w ten sposób, ze bromek rozpuszcza sie w 35 ml lodowatego zim¬ nego kwasu octowego i do tego roztworu wprowa¬ dza sie w ciagu 1 godziny przy chlodzeniu na lazni wodnej gazowy chlorowodór. Otrzymany w ten spo- 35 sób roztwór zageszcza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem do 2/3 pierwotnej objetosci i produkt wy¬ traca sie za pomoca 120 ml toluenu. Wydajnosc: 8,3 g.Analiza: C^H^ClsN^S 40 obliczono: N : 8,18%; S : 6,24%; Cl: 34,51% Otrzymano: N : 8,10%; S : 6,75%; Cl: 34,96% Przyklad V. 19,9 g (0,1 mola) fenotiazyny roz¬ puszcza sie w 100 ml dioksanu i 500 ml metanolu i dodaje sie 99,4 g (0,7 mola) bis-/l|3-chloroetylo/- 45 -aminy; w ciagu 15 minut wprowadza sie do tej mieszaniny okolo 10 litrów gazowego chloru przy silnym mieszaniu i oziebianiu lodem. Otrzymuje sie ciemnoniebieski roztwór. Mieszanine natychmiast wrzuca sie do 4 litrów 10%-wego wodnego roztworu 50 chlorku sodowego. Wytracaja sie z roztworu zabar¬ wione na brazowo, blyszczace krysztaly, przy czym roztwór przybiera zabarwienie jasne, zielonkawo- -niebieskie.Mieszanine odstawia sie na pól godziny, faze cie- 55 kla dekantuje sie, pozostalosc wylugowuje sie na cieplo woda dwujkrotnie po 100 ml. Po kilku go¬ dzinach suszenia produkt twardnieje. Otrzymuje sie 30 g chlorku N,N,N'-N'-icztero/|3-ichloroetylo/-tioni- ny. Surowa substancja moze byc oczyszczona przez bo przekrystalizowanie, wytracenie lub przez przepro¬ wadzenie w inna sól, na przyklad w sól nadchlora- nowa i uwolnienie zasady. Rozpuszczalnosc substan¬ cji w wodzie wynosi 0,5 g/100 ml, w etanolu 0,35 g/100 ml i w dwumetylosulfotlenku lub w dwume- 65 tyloformamidzie wynosi 25 g/100 ml. Spektrum11 rek, bromek, jodek, siarczan, fosforan, octan, ben¬ zoesan, winian, fuimaran, maleinian, cytrynian i in¬ ne sole N,N,N^N'-tetra/|3-chlctfoetylo/-tioniny.Przyklad XII. Trudno rozpuszczalne sole tio- niny o wzorze ogólnym 1, w którym anion Y po¬ chodzi z kwasu karbonowego, moga byc korzystnie wytworzone w nastepujacy sposób: Odpowiedni chlorek, bromek lub nadchloran tioniny poddaje sie reakcji z sola sodowa, potasowa lub amonowa zadanego kwasu karibonqwe@o, korzystnie w srodo¬ wisku wodnym; stala substancje odsacza sie, a nie¬ organiczne sole oddala sie przez przemywanie woda.Za pomoca powyzszego sposobu mozna otrzymac octan, benzoesan, fumaran, maleinian, winian, cy¬ trynian i inne sole N,N,N',N'-cztero-/iP-chloroetylo/- -tioniny.Przyklad XIII. Wedlug metod opisanych w przykladach I—XII wytwarza sie pochodne tioniny o wzorze ogólnym 1, w którym R i/lub R1 oznacza grupe metoksylowa lub atom chloru.Wytwarza sie nastepujace pochodne: Chlorek ' N,N,N^N'-cztero-/p-chloroetylo/-l-chloro- tioniny Analiza CzoHziCleNgS Obliczono: N-7,67%; S-5,35%; Cl-38,80% Znaleziono: N-7,83%; S-5,75%; Cl-38,62% Bromek N,N,N/,N/-cztero-/p-chloroetylo/-l-chloro- tioniny Analiza: C2oH2iBrCl5N3S Obliczono: N-7,09%; S-5,41% Znaleziono: N-6,83%; S-5,48% Chlorek N^NjN^N'-l\$nchloroetylo/-3-dilorotioniny Analiza: C20H21CI8N3S Obliczono: N-7,67%; S-5,85%; Cl-38,80% Znaleziono: N-7,75%; S-5,83%; Cl-3fl,41% Bromek N,N,N',iN'-cztero-y1|3-chloroetyllo/-3-chloro- tioniny Analiza: C20H21BrCl^N3S Obliiczono: N-7,09%; S-5,41% Znaleziono: N-6,88%; S-5,38% Chlorek N,N,N',N' -cztero-/i|3-chloroetylo/-3-metoksy- tioniny 72594 12 Analiza: 021^401^308 Obliczono: N-7,73%; S-5,90%; Cl-32,60% Znaleziono: N-7,80%; S-6,10%; Cl-31,96% Bromek NjNjN^N^cztero-/i|3-chloroetylo/-3-metoksy- 5 tioniny Analiza: C21H24BrCl4N3OS Obliczono: N-7,14%; S-5,45% Znaleziono: N-7,15%; S-5,25% 10 PL

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochoidnych tio¬ niny o wzorze ogólnym 1, w którym R i R1 ozna¬ czaja atomy wodoru, atomy chloru lub bromu lub 15 nizsza grupe alkoksylowa, X oznacza grupe hydro¬ ksylowa lub atom chloru, Y oznacza grupe hydro- ksylowa lub organiczna wzglednie nieorganiczna reszte kwasowa, znamienny tym, ze pochodna feno¬ tiazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R i R1 maja 20 podane wyzej znaczenie, utlenia sie w obecnosci drugorzedowej aminy o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym X ma podane wyzej znaczenie, a B oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie za pomoca chloru lub bromu, a nastepnie w zwiazku o wzorze 25 ogólnym 1, w którym R, R1 i Y maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe hydroksylowa, grupe hydroksylowa zastepuje sie atomem chloru iAub podstawnik Y przeksztalca sie w inny podstawnik Y, w ramach podanego wyzej znaczenia. 30 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie pochodnej fenotiazyny o wzorze ogólnym 2, w Iktórym R i R1 mada znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie w mieszaninie dioksanu i me¬ tanolu w temperaturze okolo 0°C. 35 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie dwustopniowo, najpierw tworzac z pochodnej fenotiazyny o wzorze 2 i chlo¬ rowca perhalogenek, który nastepnie, korzystnie bez wyodrebniania, poddaje sie utlenianiu za po- 40 moca dalszej ilosci chlorowca w obecnosci drugo- rzedowej aminy o wzorze 3, w którym Y i B maja znaczenie podane w zastrz.

1.KI. 12p,4/05 72594 MKP C07d 93/12 X-CH2-CH

2. L X"CH2 ChL / R N ^sUfHzc¥ f R1 CHn CHo"X WZOR 1 WZÓR 2 X-CH2-CH2-N-CH2-CH2-X B WZOR 3 PL