FI61881C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin Download PDFInfo
- Publication number
- FI61881C FI61881C FI761084A FI761084A FI61881C FI 61881 C FI61881 C FI 61881C FI 761084 A FI761084 A FI 761084A FI 761084 A FI761084 A FI 761084A FI 61881 C FI61881 C FI 61881C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethane
- methyl
- preparation
- treated
- bis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 13
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 7
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JXYDRIBYAKJTIW-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-2-methyl-5-(sulfanylmethyl)pyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=C(CS)C(CO)=C1O JXYDRIBYAKJTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- DTUGMSZQWAGQQP-UHFFFAOYSA-N C(CS(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O.SC1(C(C(=C(N=C1)C)O)CO)CO.SC1(C(C(=C(N=C1)C)O)CO)CO Chemical compound C(CS(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O.SC1(C(C(=C(N=C1)C)O)CO)CO.SC1(C(C(=C(N=C1)C)O)CO)CO DTUGMSZQWAGQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- PZTHSDYEYQLIDM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-5-methylsulfanylpyridin-3-ol Chemical compound COC1=C(O)C(C)=NC=C1SC PZTHSDYEYQLIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KIIRCKJOQWLFED-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonate;4-(hydroxymethyl)-2-methyl-5-(sulfanylmethyl)pyridin-1-ium-3-ol Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O.CC1=[NH+]C=C(CS)C(CO)=C1O.CC1=[NH+]C=C(CS)C(CO)=C1O KIIRCKJOQWLFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YPRMPUCBNRXSEU-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-2-methyl-5-(sulfanylmethyl)pyridin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CS)C(CO)=C1O YPRMPUCBNRXSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ILOQMYUFDKXIRS-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O ILOQMYUFDKXIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPYJBPAAQFXNF-UHFFFAOYSA-N ethane;sulfo hydrogen sulfate Chemical compound CC.OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O PDPYJBPAAQFXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
rBl KUULUTUSjULKAISU ϊΑΟΟΛ Ma lBJ UTLÄGGNINGSSKRIFT ΟΐΟΟΊ c Patentti rjv,·-.· n jo 1722 ^ Patcnt ^ * ' (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 213/66
SUOMI —FINLAND (21) PtMnttlhikuimi· — P*t«ntiiwBknlnf 76l08U
(22) Hak«ml«pllvt — Aroöknln(tdaj 21.OL.76 (23) Alkupilvi—Glltl*h*t»d«f 21.0^.76 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offumllf 10.11.76
Patentti· ja rekisterihallitut (44) Nihtiviksiptnon |t kuuLlulkaisun pvm. — 06 82
Patent· och registerstyrelsen ' ' Aiwttktn utlagd och utUkrifttn pubUcarad J
(32)(33)(31) Pyydetty «uoiktus—Bugtnl prlorlttt 09.05.75 USA(US) 576Ο55 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) ' (72) Conrad Peter Dorn, Plainfield, New Jersey, Howard Jones, Holmdel, New
Jersey, David Penman Jacobus, Princeton, New Jersey, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien 2metyyli-3~hydroksi-U-hydroksi-metyyli-5-merkaptometyylipyridiinin aikaanisulfonaattien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-U-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin
Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käytettävien 2-metyy1i-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyy1ipyr id iinin alkaanisulfonaattien valmistamiseksi, joilla on kaava ch2oh H%^S,/CH2SH _ H ( ^ S03)xC1_4~alkaani .8¾ !® jossa X on 1 tai 2, ja C^_4~alkaani on suoraketjuinen tai haaroittunut.
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on fysikaalisesti, 2 618 81 kemiallisesti ja farmaseuttisesti parannettu muoto tunnetusta farmakologisesti aktiivisesta 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiinistä (5-merkaptopyridoksiini eli 5-MP), katso US-patenttijulkaisu 3 852 454.
Erityisesti keksintö koskee tämän yhdisteen etaani-l,2-di-sulfonihappo-additiosuolan (edisylaatti) valmistusmenetelmää. 5-merkaptopyridoksiini on tunnettu farmakologisesti aktiivinen säteily-; suoja-aineena ja nivelreumalääkeaineena, lähinnä farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon suolan muodossa. Edullisia suoloja ovat hydro-kloridi ja hydrobromidi.
On todettu, että useimmilla, ellei kaikilla, aikaisemmin tunnetuilla suoloilla, ja etenkin hydrokloridilla, aikaisemmin erikoisen edullisena pidetyllä suolalla, on vakavia fysikaalisia, kemiallisia ja/tai farmaseuttisia epäkohtia johtuen niiden kemiallisesta epästabiilisuudesta ja muista ei-toivotuista ominaisuuksista. Nyt on yllättäen todettu, että 5-merkaptopyridoksiinin C^_^-alkaanisulfonaat-ti- ja Cj^-alkaanidisulfonaattisuoloilla, ja erityisesti etaani-1,2-disulfonaattisuoloilla (edisylaatti) tätä haittaa ei käytännöllisesti katsoen esiinny ja ne ovat sen vuoksi paljon parempia kuin aikaisemmin edullisina pidetyt suolat farmaseuttisina annosyksikkömuotoina. Tämän keksinnön mukaisten suolojen parempi kemiallinen stabiilisuus on todettu vertailukokeilla.
Täten 5-merkaptopyridoksiinin eri suolojen suhteellisen sta-bilisuuden arvioimiseksi kokeeseen valittuja suoloja (so. etaani- 1,2-disulfonaattia, fosfaattia, sulfamaattia, nitraattia ja hydro-kloridia) käsiteltiin korkeassa lämpötilassa puhtaina, sekoittamattomina yhdisteinä. Korkeissa 80°C:n ja 105°C:n lämpötiloissa saatuja arvoja käytetään lääketeollisuudessa yleisesti yhdisteiden seulomia seksi mahdollisimman lyhyessä ajassa. Jos käytettävissä on useita johdannaisia tai suoloja, voidaan saada vertailukelpoisia arvoja ja testattavat yhdisteet voidaan luokitella odotettuun stabiilisuus-järjestykseen. Suoloista, joille oli suoritettu lämpökäsittely, määritettiin kolorimetrisesti reagoimaton tioliryhmä. Etaanidisulfonaat-ti-, hydrokloridi- ja sulfamaattisuolojen osalta suoritettiin myös NMR-analyysi kemiallisen analyysin vahvistukseksi. NMR-arvot tukevat kemiallisia arvoja. Saadut yhteen kootut arvot on esitetty alla olevassa taulukossa 1.
3 61881
Taulukko 1 5-MP-suolojen lämpöstabiilisuusvertailu
Lämpöstabilisuusf jäljellä oleva, % 5-MP-suola 105°C 80°C
3 vrk.__7 vrk. 1 viikko 3 viikkoa
Etaanidisulfonaatti 97,3 99,4 101,0 100,2
Hydroklor idi 57,3 — 7 0,5 57,3
Sulfamaatti 13,0 8,8 94,0 75,7
Fosfaatti 93,0 58,0
Nitraatti — — 87,2
Arvot osoittavat selvästi, että käytetyissä lämpötiloissa etaanidisulfonaattisuola on stabiilein suola. Esitettyjen arvojen osoittaman ilmeisen edullisen lämpöstabiilisuuden perusteella valittava suola on etaanidisulfaatti.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdistettä, jonka rakennekaava on:
R2^^Y^CH2 - S"A
ch3 jossa R^ on -CHjOH, R2 on -OH, tai R1 ja R2 yhdessä vastaavat ryhmää - O - C - O - CH0 -; ja /\ CH3 ch3 A on -H tai 4 61881 -S^H2^|^^R2 N ch3 tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa R^ on -CH2OH ja R2 on -OH; käsitellään yhdisteellä, jonka rakennekaava on: C1_4~alkaani (S03H)x tai sen alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolan kanssa, kun R^ on -CH2OH, R2 on -OH ja A on -H; tai sitä käsitellään yhdisteellä, jonka rakennekaava on: C^_4~alkaani (Ξ03Η)χ sinkkipölyn läsnäollessa kun A on R2 N ch3 tai sitä käsitellään yhdisteellä, jonka rakennekaava on: C-^-alkaani (S03H)x kun R1 ja r2 yhteisesti vastaavat ryhmää -O-C-O-CH-- / \ 2 CH3 CH3 ja A on -H.
Tällöin 2 mooliosaa 5-merkaptopyridoksiinia tai sen liukoista happoadditiosuolaa, lähinnä hydrokloridia, ja 2 mooliosaa C^__4 alkaanisulfonihappoa tai 1 mooliosa C^_4~alkaanidisulfonihappoa tai niiden alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolaa, edullisesti nat-riumsuolaa sekoitetaan keskenään nestemäisessä väliaineessa, joka pystyy jossain määrin liuottamaan huoneen lämpötilan ja kiehumis-lämpötilan välisessä lämpötilassa molempia lähtöaineita. Tuote eristetään kiteyttämällä nestemäisestä väliaineesta jäähdyttämällä ja/tai 61 881 5 tarvittaessa konsentroimalla. Edullisen suoritusmuodon mukaisesti 5-merkaptöpyridcksiinihydrohalogenidia, edullisesti hydrokloridia, ja C^_(j-alkaanisulfonaatin tai -disulfonaatin alkalimetallisuolaa tai maa-alkalimetallisuolaa, edullisesti natriumsuolaa, liuotetaan edellä mainitussa moolisuhteessa huoneen lämpötilassa mahdollisimman pieneen määrään vettä ja jäähdytetään.
Vaihtoehtoisesti tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa käsittelemällä bis(2,2,8-trimetyyli-4-H-m-dioksii-ni/4,5-c7pyridyyli-5-metyyli)disulfidia seoksella, jossa on sinkki-pölyä ja haluttua C^_4~alkaanisulfonihappoa tai C^_^-alkaanidisulfo-nihappoa vedessä tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan edullisimmin reaktioseoksen ollessa vesihauteella noin ' 3 - noin 10 tuntia, edullisesti neutraalin atmosfäärin suojaamana.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös uutetaan kiehuvaan orgaaniseen liuottimeen ja suodos suodatetaan ja jäähdytetään halutun suolan saostamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa samalla tavalla käsittelemällä bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksi-metyylipyridyyli-5-metyyli)disulfidia seoksella, jossa on sinkki-pölyä ja haluttua C^_4~alkaanisulfonihappoa tai C^_4-alkaanidisul-fonihappoa vedessä tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan edellä selostetulla tavalla ja haluttu suola otetaan samalla tavalla.
Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa myös käsittelemällä 5-merkaptometyyli-2,2,8-trimetyyli-4-H-m-diok-siini/4,5-c7pyridiiniä halutulla C1_4~alkaanisulfonihapolla tai C^_4~ alkaanidisulfonihapolla vedessä tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Tässä tapauksessa reaktioseosta lämmitetään tavallisesti vesihauteella noin 2 - noin 10 tuntia, edullisesti neutraalin atmosfäärin suojaamana. Sen jälkeen suoritetaan halutun suolan saamiseksi reaktioseoksen konsentrointi.
Keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle suun kautta, parenteraalisesti, sisäänhengittämällä tai peräaukon kautta annosyksikköseoksina, jotka sisältävät tavanomaisia ei-toksisia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, apuaineita ja väliaineita. Parenteraaliseen annostelumuotoon sisältyvät tässä yhteydessä ihonalaiset ruiskeet, laskimolihas-, rintalastan sisäiset ruiskeet tai infuusioruiskeet. Sen lisäksi, että yhdisteellä voidaan hoitaa lämminverisiä eläimiä, kuten hiiriä, rottia, hevosia, koiria^ 6 61881 kissoja, jne. se on tehokas myös ihmisiä hoidettaessa.
Aktiivista yhdistettä sisältävät lääkeseokset ovat lähinnä muodoissa, jotka soveltuvat annettaviksi suun kautta, esimerkiksi tabletteina, lääkenappeina, pastilleina, vesi- tai öljysuspensioina, dispergoituvina jauheina tai rakeina, emulsioina, kovina tai pehmei-nä kapseleina, tai siirappeina tai eliksiireinä. Suun kautta annettaviksi tarkoitettuja seoksia voidaan valmistaa millä tahansa tunnetulla menetelmällä, jota alalla käytetään lääkeseosten valmistamiseen ja sellaiset seokset voivat sisältää yhtä tai useampia aineita, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat makeutusaineet, mauste-aineet, väriaineet, päällysteaineet ja suoja-aineet, kuten antioksi-dantit, jotta saataisiin syntymään farmaseuttisesti sopiva ja hyvänmakuinen valmiste.
Yksityisen annosmuodon valmistamiseen käytettävän aktiivisen aineen määrä, sellaisenaan tai kantajamateriaalien yhdistelmänä, riippuu käsittelyn kohteesta ja erityisesti antotavasta. Esimerkiksi suun kautta ihmiselle annettavaksi tarkoitettu reseptiseos voi sisältää 5 mg - 5 g aktiivista ainetta, joka sellaisenaan tai sekoitettuna sopivan kantaja-ainemäärän kanssa, jonka määrä voi olla 0-95 prosenttia seoksen kokonaismäärästä. Annosyksikkömuodot sisältävät yleensä noin 50 mg - noin 1 g aktiivista ainetta, edullisesti 500 mg.
Sovellettaessa käytäntöön tämän keksinnön menetelmää esimerkiksi edellä selostettua reseptiseosta annetaan siten, että annos-määräksi tulee 1 mg - 100 mg kehon painon kiloa ja päivää kohden ja ihmisen ollessa kysymyksessä lähinnä 1-3 grammaa potilasta ja päivää kohden. Latentin jakson päätyttyä käsittelyn edut ilmaantuvat kliinisten ja serologisten oireiden merkittävänä parantumisena, esimerkiksi reumatekijän (RF) pitoisuuden alentumisena.
On kuitenkin selvää, että spesifinen annostaso kunkin tietyn potilaan osalta riippuu eri tekijöistä, mukaanluettuna ikä, kehon paino, yleinen terveydentila, sukupuoli, ruokavalio, antoaika, antotapa, erittymisnopeus, lääkkeen koostumus, aikaisempi hoito ja hoidettavan taudin vakavuusaste.
Esimerkki 1
Bi s(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli- pyridinium)-etaani-1,2-disulfonaatti
Liuosta, jossa oli 11,1 g (0,05 moolia) 5-merkaptopyridoksii-ni-hydrokloridia 40 ml:ssa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa liuoksen kanssa, jossa oli 5,85 g (0,025 moolia) dinatriumetaani-1,2- 7 61881 disulfonaattia 40 ml:ssa vettä. Seosta jäähdytettiin jäähauteessa, kunnes saostuminen oli käytännöllisesti katsoen päättynyt. Sakka koottiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin noin 40 ml:ksi ja jälleen jäähdytettiin jäähauteessa, kunnes saostuminen oli tapahtunut käytännöllisesti katsoen loppuun. Sakka (2) koottiin suodattimel-la ja suodos konsentroitiin noin 20 mlrksi ja jäähdytettiin jäähauteessa, kunnes saostuminen oli tapahtunut käytännöllisesti katsoen täydellisesti. Sakka (3) koottiin suodattimelle. Sakat (1), (2) ja (3) yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 6,5 g bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkapto-metyylipuridiniumetaani-1,2-disulfonaattia, sp. 178-180°C.
Käyttämällä pääasiallisesti esimerkissä 1 selostettua menettelyä, mutta korvaamalla siinä käytetty dinatriumetaani-1,2-disulfo-nihappo vastaavalla moolimäärällä di (metalli) alkaanidisulfonaat-teja, tai kahdella mooliekvivalentilla metallialkaanisulfonaatteja, jotka on mainittu taulukossa I, valmistetaan vastaavia 5-merkapto-pyridoksiinin happoadditiosuoloja, jotka myös on mainittu taulukossa I.
Yhtälö I
ch2oh hVVch2sh χ f | + C1_4-alkaani (S03M)x Λ®
CH2OH
HO i. CH2SH
* Il ( ®SOO„C. 4-aikaani
CHS HU
jossa X on 1 tai 2, ja A ® on happoanioni, ja M on alkalimetalli tai maa-alkalimetalli.
8 61881
Taulukko I
A ® M X C1_4~alkaani
Cl K 2 -CH2CH2- C1 Na 2 “CH2"
Cl Na 2 -(CH2)3-
Br Na 2 -(CH2)4~ C1 K 1 ch3-
Br K 1 CH3CH2- C1 Na 1 CH3CH2CH2-
Br Ca 2 -CH- ch3
Cl Ca 2 -CH-CH-- I ^ CH3 CH3
Br Na 2 -C- έίί3
Esimerkki 2
Bis (2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli-pyridinium) -etaani-1,2-disulfonaatti
Seosta, jossa on 9,25 g (0,05 moolia) 5-merkaptopyridoksiinia, 4,75 g (0,025 moolia) etaani-1,2-disulfonihappoa ja 40 ml vettä lämmitetään lyhyen ajan, kunnes liukeneminen on tapahtunut. Liuos jäähdytetään ja sakka kootaan suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridinium)etaani-1,2-disulfonaattia.
Käyttämällä pääasiallisesti esimerkissä 2 selostettua menettelyä, mutta korvaamalla siinä käytetty etaani-1,2-disulfonihappo vastaavalla moolimäärällä taulukossa II mainittuja alkaanidisulfoni-happoja tai kahdella mooliekvivalentilla alkaanisulfonihappoja saadaan valmistetuksi vastaavia, niinikään taulukossa mainittuja happo-additiosuoloja yhtälön II mukaisesti.
61 881 9
Yhtälö II
ch2oh HO 1 . ch2sh χ 1 + C1_4~alkaani (S03H)x CH3 "n ch2oh
ho ch2SH
-> L ( ©03S)xC1_4-alkaani ch3 g ©
X
_ _
Taulukko II
X C1_4~alkaani 1 -CH2- 2 -(CH2)3- 2 -(CH2)4- 1 ch3- 1 CH3CH2- 1 CH3CH2CH2- 2 -CH- ch3 2 -CH-CH- I ^ CH3 CH, I 3 2 -C- ch3 61 881 ίο
Esimerkki 3
Bi s (2-metyy1i-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyy1i- pyridinium)etaani-1,2-disulfonaatti
Seosta, jossa on 0,1 moolia bis(2,2,8-trimetyyli-4H-m-dioksiini-^4,5-c7pyridyyli-5-metyyli)disulfidia, 0,2 moolia sinkkipölyä, 0,35 moolia etaani-1,2-disulfonihappoa ja 200 ml vettä, lämmitetään vesi-hauteella noin 5 tuntia typen suojaamana. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös uutetaan 100 ml:11a kiehuvaa metanolia, suodatetaan ja suodos jäähdytetään, jolloin saadaan otsikon tuotetta.
Esimerkki 4
Bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli- pyridinium)etaani-1,2-disulfonaatti
Seosta, jossa on 0,1 moolia 5-merkaptometyyli-2,2,8-trimetyyli-4H-m-dioksiini/4,5-c7pyridiiniä ja 0,055 moolia etaani-1,2-disulfonihappoa 100 ml:ssa vettä, lämmitetään vesihauteella typen suojaamana noin 3 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan, jolloin saadaan otsikon tuotetta.
Esimerkki 5
Bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli- pyridinium)etaani-1,2-disulfonaatti
Seosta, jossa on 0,1 moolia bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydrok-simetyylipyridyyli-5-metyyli)disulfidia, 0,2 moolia sinkkipölyä, 0,35 moolia etaani-1,2-disulfonihappoa ja 200 ml vettä, lämmitetään vesihauteella noin 6 tuntia typen suojaamana. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös uutetaan 100 ml:11a kiehuvaa metanolia, suodatetaan ja suodos jäähdytetään, jolloin saadaan otsikon tuotetta. Käyttämällä pääasiallisesti esimerkeissä 3, 4 tai 5 selostettua menettelyä, mutta korvaamalla siinä käytetty etaani-1,2-disulfonihappo ekvivalenttimäärällä edellä olevassa taulukossa II mainittuja alkaanidisulfonihappoja tai kahdella mooliekvivalentilla alkaanisulfonihappoja, valmistetaan yhtälön II mukaisesti taulukossa II mainittuja vastaavia happoadditiosuoloja.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometyl-pyridin, vilka har formeln: r— - ch2oh HCL J. CH2SH Jk Jl ( ® S03)xC1_4-alkan ch3 *© X ^ L- väri X är 1 eller 2, och C1-4-alkan är en rak eller förgrenad kedja, kännetecknat därav, att en förening med strukturformeln: <"N 1 väri R1 är -CH2OH, R2 är -OH, eller R^ och R2 tillsammans raotsvarar gruppen - 0 -.C - 0 - CH~ -f
/ \ 2 CHj CH3 och A är -H eller Γ -S—CH0«. ly .R-, XX ch3 eller ett syraadditionssalt därav, väri R3 är -CH2OH och R2 är -OH; behandlas med en förening med strukturformeln: C1-4-alkan (δ03Η)χ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57605575A | 1975-05-09 | 1975-05-09 | |
| US57605575 | 1975-05-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761084A7 FI761084A7 (fi) | 1976-11-10 |
| FI61881B FI61881B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61881C true FI61881C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=24302783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761084A FI61881C (fi) | 1975-05-09 | 1976-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51138684A (fi) |
| AR (1) | AR210883A1 (fi) |
| AT (1) | AT348691B (fi) |
| AU (1) | AU1342876A (fi) |
| BE (1) | BE841593A (fi) |
| BG (1) | BG25218A3 (fi) |
| CA (1) | CA1088542A (fi) |
| CH (1) | CH625222A5 (fi) |
| CS (1) | CS189003B2 (fi) |
| DD (1) | DD125482A5 (fi) |
| DE (1) | DE2620325C3 (fi) |
| DK (1) | DK143335C (fi) |
| ES (1) | ES447717A1 (fi) |
| FI (1) | FI61881C (fi) |
| FR (1) | FR2310130A1 (fi) |
| GB (1) | GB1490688A (fi) |
| GR (1) | GR59817B (fi) |
| HU (1) | HU172048B (fi) |
| IE (1) | IE43030B1 (fi) |
| IL (1) | IL49466A (fi) |
| LU (1) | LU74892A1 (fi) |
| NL (1) | NL7604285A (fi) |
| NO (1) | NO144925C (fi) |
| NZ (1) | NZ180691A (fi) |
| PL (1) | PL100306B1 (fi) |
| PT (1) | PT65061B (fi) |
| RO (1) | RO68526A (fi) |
| SE (1) | SE427033B (fi) |
| ZA (1) | ZA762750B (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695428C3 (de) * | 1967-06-08 | 1978-10-05 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Derivate des 5-Mercaptopyridoxins und Verfahren zu deren Herstellung |
| US3852454A (en) * | 1973-06-15 | 1974-12-03 | Merck & Co Inc | Treatment of rheumatoid arthritis |
-
1976
- 1976-04-21 DK DK179376A patent/DK143335C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 SE SE7604580A patent/SE427033B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 FI FI761084A patent/FI61881C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-22 NL NL7604285A patent/NL7604285A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-04-22 NO NO761367A patent/NO144925C/no unknown
- 1976-04-24 RO RO7685792A patent/RO68526A/ro unknown
- 1976-04-26 NZ NZ180691A patent/NZ180691A/xx unknown
- 1976-04-26 IL IL49466A patent/IL49466A/xx unknown
- 1976-04-26 CH CH521976A patent/CH625222A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-27 AR AR263046A patent/AR210883A1/es active
- 1976-04-28 AU AU13428/76A patent/AU1342876A/en not_active Expired
- 1976-04-29 GR GR50620A patent/GR59817B/el unknown
- 1976-04-30 PT PT65061A patent/PT65061B/pt unknown
- 1976-05-04 BG BG033100A patent/BG25218A3/xx unknown
- 1976-05-04 GB GB18196/76A patent/GB1490688A/en not_active Expired
- 1976-05-04 CA CA251,741A patent/CA1088542A/en not_active Expired
- 1976-05-05 FR FR7613351A patent/FR2310130A1/fr active Granted
- 1976-05-06 PL PL1976189342A patent/PL100306B1/pl unknown
- 1976-05-06 DD DD192709A patent/DD125482A5/xx unknown
- 1976-05-06 LU LU74892A patent/LU74892A1/xx unknown
- 1976-05-07 ES ES447717A patent/ES447717A1/es not_active Expired
- 1976-05-07 BE BE166849A patent/BE841593A/xx unknown
- 1976-05-07 DE DE2620325A patent/DE2620325C3/de not_active Expired
- 1976-05-07 AT AT335676A patent/AT348691B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 IE IE990/76A patent/IE43030B1/en unknown
- 1976-05-07 HU HU76ME00001974A patent/HU172048B/hu unknown
- 1976-05-07 ZA ZA762750A patent/ZA762750B/xx unknown
- 1976-05-07 CS CS763063A patent/CS189003B2/cs unknown
- 1976-05-08 JP JP51051720A patent/JPS51138684A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3021792C2 (fi) | ||
| EP0133244B1 (en) | Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents | |
| PL129383B1 (en) | Method of manufacture of novel xanthogenates | |
| US3855285A (en) | Acylmethylthio-trifluoromethyl-benzoic acids | |
| CH617689A5 (fi) | ||
| EP0038161A1 (en) | 2,6-Diaminonebularines, their production and use | |
| FI61881C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin | |
| DE69418929T2 (de) | Thioxanthenone als Antitumormittel | |
| US5281588A (en) | Organometallic compounds, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4167566A (en) | Antithrombotic 2-prenyl-3-oxo-5,6-diaryl-as-triazenes | |
| EP0039224B1 (en) | Compound having antitumour properties | |
| SE438857B (sv) | Sett att framstella kromonderivat | |
| US3941788A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| EP0040420B1 (en) | 4-bis((phenylmethyl)amino)benzenesulfonic acids and virus inhibiting compositions containing them | |
| JP3045354B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| JPH0370700B2 (fi) | ||
| FR2465733A1 (fr) | Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
| US4046897A (en) | 5-Mercaptopyridoxine alkanesulfonates and methods of use and pharmaceutical compositions | |
| US3821201A (en) | Dibenzo(c,e)azepin-5-ones | |
| JPS63170328A (ja) | デヒドロアビエチン酸誘導体及びそれを有効成分とする抗潰よう剤 | |
| DE2457979A1 (de) | 2-n-aryl-hydroxyamino-imidazoline-(2) und verfahren zu deren herstellung | |
| Schickaneder et al. | 2-[(3-Pyridinylmethyl) thio] pyrimidine derivatives: new bronchosecretolytic agents | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| DE2310572A1 (de) | Substituierte o-mercaptobenzamide und disulfide | |
| Woltersdorf Jr et al. | (Vinylaryloxy) acetic acids. A new class of diuretic agents. 4. Various [(2-substituted and 2, 2-disubstituted vinyl) aryloxy] acetic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO., INC. |