FI61881B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin Download PDFInfo
- Publication number
- FI61881B FI61881B FI761084A FI761084A FI61881B FI 61881 B FI61881 B FI 61881B FI 761084 A FI761084 A FI 761084A FI 761084 A FI761084 A FI 761084A FI 61881 B FI61881 B FI 61881B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethane
- treated
- methyl
- bis
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
rBl KUULUTUSjULKAISU ϊΑΟΟΛ Ma lBJ UTLÄGGNINGSSKRIFT ΟΐΟΟΊ c Patentti rjv,·-.· n jo 1722 ^ Patcnt ^ * ' (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 213/66
SUOMI —FINLAND (21) PtMnttlhikuimi· — P*t«ntiiwBknlnf 76l08U
(22) Hak«ml«pllvt — Aroöknln(tdaj 21.OL.76 (23) Alkupilvi—Glltl*h*t»d«f 21.0^.76 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offumllf 10.11.76
Patentti· ja rekisterihallitut (44) Nihtiviksiptnon |t kuuLlulkaisun pvm. — 06 82
Patent· och registerstyrelsen ' ' Aiwttktn utlagd och utUkrifttn pubUcarad J
(32)(33)(31) Pyydetty «uoiktus—Bugtnl prlorlttt 09.05.75 USA(US) 576Ο55 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) ' (72) Conrad Peter Dorn, Plainfield, New Jersey, Howard Jones, Holmdel, New
Jersey, David Penman Jacobus, Princeton, New Jersey, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien 2metyyli-3~hydroksi-U-hydroksi-metyyli-5-merkaptometyylipyridiinin aikaanisulfonaattien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-U-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin
Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käytettävien 2-metyy1i-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyy1ipyr id iinin alkaanisulfonaattien valmistamiseksi, joilla on kaava ch2oh H%^S,/CH2SH _ H ( ^ S03)xC1_4~alkaani .8¾ !® jossa X on 1 tai 2, ja C^_4~alkaani on suoraketjuinen tai haaroittunut.
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on fysikaalisesti, 2 618 81 kemiallisesti ja farmaseuttisesti parannettu muoto tunnetusta farmakologisesti aktiivisesta 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiinistä (5-merkaptopyridoksiini eli 5-MP), katso US-patenttijulkaisu 3 852 454.
Erityisesti keksintö koskee tämän yhdisteen etaani-l,2-di-sulfonihappo-additiosuolan (edisylaatti) valmistusmenetelmää. 5-merkaptopyridoksiini on tunnettu farmakologisesti aktiivinen säteily-; suoja-aineena ja nivelreumalääkeaineena, lähinnä farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon suolan muodossa. Edullisia suoloja ovat hydro-kloridi ja hydrobromidi.
On todettu, että useimmilla, ellei kaikilla, aikaisemmin tunnetuilla suoloilla, ja etenkin hydrokloridilla, aikaisemmin erikoisen edullisena pidetyllä suolalla, on vakavia fysikaalisia, kemiallisia ja/tai farmaseuttisia epäkohtia johtuen niiden kemiallisesta epästabiilisuudesta ja muista ei-toivotuista ominaisuuksista. Nyt on yllättäen todettu, että 5-merkaptopyridoksiinin C^_^-alkaanisulfonaat-ti- ja Cj^-alkaanidisulfonaattisuoloilla, ja erityisesti etaani-1,2-disulfonaattisuoloilla (edisylaatti) tätä haittaa ei käytännöllisesti katsoen esiinny ja ne ovat sen vuoksi paljon parempia kuin aikaisemmin edullisina pidetyt suolat farmaseuttisina annosyksikkömuotoina. Tämän keksinnön mukaisten suolojen parempi kemiallinen stabiilisuus on todettu vertailukokeilla.
Täten 5-merkaptopyridoksiinin eri suolojen suhteellisen sta-bilisuuden arvioimiseksi kokeeseen valittuja suoloja (so. etaani- 1,2-disulfonaattia, fosfaattia, sulfamaattia, nitraattia ja hydro-kloridia) käsiteltiin korkeassa lämpötilassa puhtaina, sekoittamattomina yhdisteinä. Korkeissa 80°C:n ja 105°C:n lämpötiloissa saatuja arvoja käytetään lääketeollisuudessa yleisesti yhdisteiden seulomia seksi mahdollisimman lyhyessä ajassa. Jos käytettävissä on useita johdannaisia tai suoloja, voidaan saada vertailukelpoisia arvoja ja testattavat yhdisteet voidaan luokitella odotettuun stabiilisuus-järjestykseen. Suoloista, joille oli suoritettu lämpökäsittely, määritettiin kolorimetrisesti reagoimaton tioliryhmä. Etaanidisulfonaat-ti-, hydrokloridi- ja sulfamaattisuolojen osalta suoritettiin myös NMR-analyysi kemiallisen analyysin vahvistukseksi. NMR-arvot tukevat kemiallisia arvoja. Saadut yhteen kootut arvot on esitetty alla olevassa taulukossa 1.
3 61881
Taulukko 1 5-MP-suolojen lämpöstabiilisuusvertailu
Lämpöstabilisuusf jäljellä oleva, % 5-MP-suola 105°C 80°C
3 vrk.__7 vrk. 1 viikko 3 viikkoa
Etaanidisulfonaatti 97,3 99,4 101,0 100,2
Hydroklor idi 57,3 — 7 0,5 57,3
Sulfamaatti 13,0 8,8 94,0 75,7
Fosfaatti 93,0 58,0
Nitraatti — — 87,2
Arvot osoittavat selvästi, että käytetyissä lämpötiloissa etaanidisulfonaattisuola on stabiilein suola. Esitettyjen arvojen osoittaman ilmeisen edullisen lämpöstabiilisuuden perusteella valittava suola on etaanidisulfaatti.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdistettä, jonka rakennekaava on:
R2^^Y^CH2 - S"A
ch3 jossa R^ on -CHjOH, R2 on -OH, tai R1 ja R2 yhdessä vastaavat ryhmää - O - C - O - CH0 -; ja /\ CH3 ch3 A on -H tai 4 61881 -S^H2^|^^R2 N ch3 tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa R^ on -CH2OH ja R2 on -OH; käsitellään yhdisteellä, jonka rakennekaava on: C1_4~alkaani (S03H)x tai sen alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolan kanssa, kun R^ on -CH2OH, R2 on -OH ja A on -H; tai sitä käsitellään yhdisteellä, jonka rakennekaava on: C^_4~alkaani (Ξ03Η)χ sinkkipölyn läsnäollessa kun A on R2 N ch3 tai sitä käsitellään yhdisteellä, jonka rakennekaava on: C-^-alkaani (S03H)x kun R1 ja r2 yhteisesti vastaavat ryhmää -O-C-O-CH-- / \ 2 CH3 CH3 ja A on -H.
Tällöin 2 mooliosaa 5-merkaptopyridoksiinia tai sen liukoista happoadditiosuolaa, lähinnä hydrokloridia, ja 2 mooliosaa C^__4 alkaanisulfonihappoa tai 1 mooliosa C^_4~alkaanidisulfonihappoa tai niiden alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolaa, edullisesti nat-riumsuolaa sekoitetaan keskenään nestemäisessä väliaineessa, joka pystyy jossain määrin liuottamaan huoneen lämpötilan ja kiehumis-lämpötilan välisessä lämpötilassa molempia lähtöaineita. Tuote eristetään kiteyttämällä nestemäisestä väliaineesta jäähdyttämällä ja/tai 61 881 5 tarvittaessa konsentroimalla. Edullisen suoritusmuodon mukaisesti 5-merkaptöpyridcksiinihydrohalogenidia, edullisesti hydrokloridia, ja C^_(j-alkaanisulfonaatin tai -disulfonaatin alkalimetallisuolaa tai maa-alkalimetallisuolaa, edullisesti natriumsuolaa, liuotetaan edellä mainitussa moolisuhteessa huoneen lämpötilassa mahdollisimman pieneen määrään vettä ja jäähdytetään.
Vaihtoehtoisesti tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa käsittelemällä bis(2,2,8-trimetyyli-4-H-m-dioksii-ni/4,5-c7pyridyyli-5-metyyli)disulfidia seoksella, jossa on sinkki-pölyä ja haluttua C^_4~alkaanisulfonihappoa tai C^_^-alkaanidisulfo-nihappoa vedessä tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan edullisimmin reaktioseoksen ollessa vesihauteella noin ' 3 - noin 10 tuntia, edullisesti neutraalin atmosfäärin suojaamana.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös uutetaan kiehuvaan orgaaniseen liuottimeen ja suodos suodatetaan ja jäähdytetään halutun suolan saostamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa samalla tavalla käsittelemällä bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksi-metyylipyridyyli-5-metyyli)disulfidia seoksella, jossa on sinkki-pölyä ja haluttua C^_4~alkaanisulfonihappoa tai C^_4-alkaanidisul-fonihappoa vedessä tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan edellä selostetulla tavalla ja haluttu suola otetaan samalla tavalla.
Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa myös käsittelemällä 5-merkaptometyyli-2,2,8-trimetyyli-4-H-m-diok-siini/4,5-c7pyridiiniä halutulla C1_4~alkaanisulfonihapolla tai C^_4~ alkaanidisulfonihapolla vedessä tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Tässä tapauksessa reaktioseosta lämmitetään tavallisesti vesihauteella noin 2 - noin 10 tuntia, edullisesti neutraalin atmosfäärin suojaamana. Sen jälkeen suoritetaan halutun suolan saamiseksi reaktioseoksen konsentrointi.
Keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle suun kautta, parenteraalisesti, sisäänhengittämällä tai peräaukon kautta annosyksikköseoksina, jotka sisältävät tavanomaisia ei-toksisia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, apuaineita ja väliaineita. Parenteraaliseen annostelumuotoon sisältyvät tässä yhteydessä ihonalaiset ruiskeet, laskimolihas-, rintalastan sisäiset ruiskeet tai infuusioruiskeet. Sen lisäksi, että yhdisteellä voidaan hoitaa lämminverisiä eläimiä, kuten hiiriä, rottia, hevosia, koiria^ 6 61881 kissoja, jne. se on tehokas myös ihmisiä hoidettaessa.
Aktiivista yhdistettä sisältävät lääkeseokset ovat lähinnä muodoissa, jotka soveltuvat annettaviksi suun kautta, esimerkiksi tabletteina, lääkenappeina, pastilleina, vesi- tai öljysuspensioina, dispergoituvina jauheina tai rakeina, emulsioina, kovina tai pehmei-nä kapseleina, tai siirappeina tai eliksiireinä. Suun kautta annettaviksi tarkoitettuja seoksia voidaan valmistaa millä tahansa tunnetulla menetelmällä, jota alalla käytetään lääkeseosten valmistamiseen ja sellaiset seokset voivat sisältää yhtä tai useampia aineita, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat makeutusaineet, mauste-aineet, väriaineet, päällysteaineet ja suoja-aineet, kuten antioksi-dantit, jotta saataisiin syntymään farmaseuttisesti sopiva ja hyvänmakuinen valmiste.
Yksityisen annosmuodon valmistamiseen käytettävän aktiivisen aineen määrä, sellaisenaan tai kantajamateriaalien yhdistelmänä, riippuu käsittelyn kohteesta ja erityisesti antotavasta. Esimerkiksi suun kautta ihmiselle annettavaksi tarkoitettu reseptiseos voi sisältää 5 mg - 5 g aktiivista ainetta, joka sellaisenaan tai sekoitettuna sopivan kantaja-ainemäärän kanssa, jonka määrä voi olla 0-95 prosenttia seoksen kokonaismäärästä. Annosyksikkömuodot sisältävät yleensä noin 50 mg - noin 1 g aktiivista ainetta, edullisesti 500 mg.
Sovellettaessa käytäntöön tämän keksinnön menetelmää esimerkiksi edellä selostettua reseptiseosta annetaan siten, että annos-määräksi tulee 1 mg - 100 mg kehon painon kiloa ja päivää kohden ja ihmisen ollessa kysymyksessä lähinnä 1-3 grammaa potilasta ja päivää kohden. Latentin jakson päätyttyä käsittelyn edut ilmaantuvat kliinisten ja serologisten oireiden merkittävänä parantumisena, esimerkiksi reumatekijän (RF) pitoisuuden alentumisena.
On kuitenkin selvää, että spesifinen annostaso kunkin tietyn potilaan osalta riippuu eri tekijöistä, mukaanluettuna ikä, kehon paino, yleinen terveydentila, sukupuoli, ruokavalio, antoaika, antotapa, erittymisnopeus, lääkkeen koostumus, aikaisempi hoito ja hoidettavan taudin vakavuusaste.
Esimerkki 1
Bi s(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli- pyridinium)-etaani-1,2-disulfonaatti
Liuosta, jossa oli 11,1 g (0,05 moolia) 5-merkaptopyridoksii-ni-hydrokloridia 40 ml:ssa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa liuoksen kanssa, jossa oli 5,85 g (0,025 moolia) dinatriumetaani-1,2- 7 61881 disulfonaattia 40 ml:ssa vettä. Seosta jäähdytettiin jäähauteessa, kunnes saostuminen oli käytännöllisesti katsoen päättynyt. Sakka koottiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin noin 40 ml:ksi ja jälleen jäähdytettiin jäähauteessa, kunnes saostuminen oli tapahtunut käytännöllisesti katsoen loppuun. Sakka (2) koottiin suodattimel-la ja suodos konsentroitiin noin 20 mlrksi ja jäähdytettiin jäähauteessa, kunnes saostuminen oli tapahtunut käytännöllisesti katsoen täydellisesti. Sakka (3) koottiin suodattimelle. Sakat (1), (2) ja (3) yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 6,5 g bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkapto-metyylipuridiniumetaani-1,2-disulfonaattia, sp. 178-180°C.
Käyttämällä pääasiallisesti esimerkissä 1 selostettua menettelyä, mutta korvaamalla siinä käytetty dinatriumetaani-1,2-disulfo-nihappo vastaavalla moolimäärällä di (metalli) alkaanidisulfonaat-teja, tai kahdella mooliekvivalentilla metallialkaanisulfonaatteja, jotka on mainittu taulukossa I, valmistetaan vastaavia 5-merkapto-pyridoksiinin happoadditiosuoloja, jotka myös on mainittu taulukossa I.
Yhtälö I
ch2oh hVVch2sh χ f | + C1_4-alkaani (S03M)x Λ®
CH2OH
HO i. CH2SH
* Il ( ®SOO„C. 4-aikaani
CHS HU
jossa X on 1 tai 2, ja A ® on happoanioni, ja M on alkalimetalli tai maa-alkalimetalli.
8 61881
Taulukko I
A ® M X C1_4~alkaani
Cl K 2 -CH2CH2- C1 Na 2 “CH2"
Cl Na 2 -(CH2)3-
Br Na 2 -(CH2)4~ C1 K 1 ch3-
Br K 1 CH3CH2- C1 Na 1 CH3CH2CH2-
Br Ca 2 -CH- ch3
Cl Ca 2 -CH-CH-- I ^ CH3 CH3
Br Na 2 -C- έίί3
Esimerkki 2
Bis (2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli-pyridinium) -etaani-1,2-disulfonaatti
Seosta, jossa on 9,25 g (0,05 moolia) 5-merkaptopyridoksiinia, 4,75 g (0,025 moolia) etaani-1,2-disulfonihappoa ja 40 ml vettä lämmitetään lyhyen ajan, kunnes liukeneminen on tapahtunut. Liuos jäähdytetään ja sakka kootaan suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridinium)etaani-1,2-disulfonaattia.
Käyttämällä pääasiallisesti esimerkissä 2 selostettua menettelyä, mutta korvaamalla siinä käytetty etaani-1,2-disulfonihappo vastaavalla moolimäärällä taulukossa II mainittuja alkaanidisulfoni-happoja tai kahdella mooliekvivalentilla alkaanisulfonihappoja saadaan valmistetuksi vastaavia, niinikään taulukossa mainittuja happo-additiosuoloja yhtälön II mukaisesti.
61 881 9
Yhtälö II
ch2oh HO 1 . ch2sh χ 1 + C1_4~alkaani (S03H)x CH3 "n ch2oh
ho ch2SH
-> L ( ©03S)xC1_4-alkaani ch3 g ©
X
_ _
Taulukko II
X C1_4~alkaani 1 -CH2- 2 -(CH2)3- 2 -(CH2)4- 1 ch3- 1 CH3CH2- 1 CH3CH2CH2- 2 -CH- ch3 2 -CH-CH- I ^ CH3 CH, I 3 2 -C- ch3 61 881 ίο
Esimerkki 3
Bi s (2-metyy1i-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyy1i- pyridinium)etaani-1,2-disulfonaatti
Seosta, jossa on 0,1 moolia bis(2,2,8-trimetyyli-4H-m-dioksiini-^4,5-c7pyridyyli-5-metyyli)disulfidia, 0,2 moolia sinkkipölyä, 0,35 moolia etaani-1,2-disulfonihappoa ja 200 ml vettä, lämmitetään vesi-hauteella noin 5 tuntia typen suojaamana. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös uutetaan 100 ml:11a kiehuvaa metanolia, suodatetaan ja suodos jäähdytetään, jolloin saadaan otsikon tuotetta.
Esimerkki 4
Bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli- pyridinium)etaani-1,2-disulfonaatti
Seosta, jossa on 0,1 moolia 5-merkaptometyyli-2,2,8-trimetyyli-4H-m-dioksiini/4,5-c7pyridiiniä ja 0,055 moolia etaani-1,2-disulfonihappoa 100 ml:ssa vettä, lämmitetään vesihauteella typen suojaamana noin 3 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan, jolloin saadaan otsikon tuotetta.
Esimerkki 5
Bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli- pyridinium)etaani-1,2-disulfonaatti
Seosta, jossa on 0,1 moolia bis(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydrok-simetyylipyridyyli-5-metyyli)disulfidia, 0,2 moolia sinkkipölyä, 0,35 moolia etaani-1,2-disulfonihappoa ja 200 ml vettä, lämmitetään vesihauteella noin 6 tuntia typen suojaamana. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös uutetaan 100 ml:11a kiehuvaa metanolia, suodatetaan ja suodos jäähdytetään, jolloin saadaan otsikon tuotetta. Käyttämällä pääasiallisesti esimerkeissä 3, 4 tai 5 selostettua menettelyä, mutta korvaamalla siinä käytetty etaani-1,2-disulfonihappo ekvivalenttimäärällä edellä olevassa taulukossa II mainittuja alkaanidisulfonihappoja tai kahdella mooliekvivalentilla alkaanisulfonihappoja, valmistetaan yhtälön II mukaisesti taulukossa II mainittuja vastaavia happoadditiosuoloja.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometyl-pyridin, vilka har formeln: r— - ch2oh HCL J. CH2SH Jk Jl ( ® S03)xC1_4-alkan ch3 *© X ^ L- väri X är 1 eller 2, och C1-4-alkan är en rak eller förgrenad kedja, kännetecknat därav, att en förening med strukturformeln: <"N 1 väri R1 är -CH2OH, R2 är -OH, eller R^ och R2 tillsammans raotsvarar gruppen - 0 -.C - 0 - CH~ -f
/ \ 2 CHj CH3 och A är -H eller Γ -S—CH0«. ly .R-, XX ch3 eller ett syraadditionssalt därav, väri R3 är -CH2OH och R2 är -OH; behandlas med en förening med strukturformeln: C1-4-alkan (δ03Η)χ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57605575A | 1975-05-09 | 1975-05-09 | |
| US57605575 | 1975-05-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761084A FI761084A (fi) | 1976-11-10 |
| FI61881B true FI61881B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61881C FI61881C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=24302783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761084A FI61881C (fi) | 1975-05-09 | 1976-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51138684A (fi) |
| AR (1) | AR210883A1 (fi) |
| AT (1) | AT348691B (fi) |
| AU (1) | AU1342876A (fi) |
| BE (1) | BE841593A (fi) |
| BG (1) | BG25218A3 (fi) |
| CA (1) | CA1088542A (fi) |
| CH (1) | CH625222A5 (fi) |
| CS (1) | CS189003B2 (fi) |
| DD (1) | DD125482A5 (fi) |
| DE (1) | DE2620325C3 (fi) |
| DK (1) | DK143335C (fi) |
| ES (1) | ES447717A1 (fi) |
| FI (1) | FI61881C (fi) |
| FR (1) | FR2310130A1 (fi) |
| GB (1) | GB1490688A (fi) |
| GR (1) | GR59817B (fi) |
| HU (1) | HU172048B (fi) |
| IE (1) | IE43030B1 (fi) |
| IL (1) | IL49466A (fi) |
| LU (1) | LU74892A1 (fi) |
| NL (1) | NL7604285A (fi) |
| NO (1) | NO144925C (fi) |
| NZ (1) | NZ180691A (fi) |
| PL (1) | PL100306B1 (fi) |
| PT (1) | PT65061B (fi) |
| RO (1) | RO68526A (fi) |
| SE (1) | SE427033B (fi) |
| ZA (1) | ZA762750B (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695428C3 (de) * | 1967-06-08 | 1978-10-05 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Derivate des 5-Mercaptopyridoxins und Verfahren zu deren Herstellung |
| US3852454A (en) * | 1973-06-15 | 1974-12-03 | Merck & Co Inc | Treatment of rheumatoid arthritis |
-
1976
- 1976-04-21 DK DK179376A patent/DK143335C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 SE SE7604580A patent/SE427033B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 FI FI761084A patent/FI61881C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-22 NO NO761367A patent/NO144925C/no unknown
- 1976-04-22 NL NL7604285A patent/NL7604285A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-04-24 RO RO7685792A patent/RO68526A/ro unknown
- 1976-04-26 CH CH521976A patent/CH625222A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-26 NZ NZ180691A patent/NZ180691A/xx unknown
- 1976-04-26 IL IL49466A patent/IL49466A/xx unknown
- 1976-04-27 AR AR263046A patent/AR210883A1/es active
- 1976-04-28 AU AU13428/76A patent/AU1342876A/en not_active Expired
- 1976-04-29 GR GR50620A patent/GR59817B/el unknown
- 1976-04-30 PT PT65061A patent/PT65061B/pt unknown
- 1976-05-04 GB GB18196/76A patent/GB1490688A/en not_active Expired
- 1976-05-04 CA CA251,741A patent/CA1088542A/en not_active Expired
- 1976-05-04 BG BG7600033100A patent/BG25218A3/xx unknown
- 1976-05-05 FR FR7613351A patent/FR2310130A1/fr active Granted
- 1976-05-06 PL PL1976189342A patent/PL100306B1/pl unknown
- 1976-05-06 DD DD192709A patent/DD125482A5/xx unknown
- 1976-05-06 LU LU74892A patent/LU74892A1/xx unknown
- 1976-05-07 BE BE166849A patent/BE841593A/xx unknown
- 1976-05-07 IE IE990/76A patent/IE43030B1/en unknown
- 1976-05-07 ES ES447717A patent/ES447717A1/es not_active Expired
- 1976-05-07 AT AT335676A patent/AT348691B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 ZA ZA762750A patent/ZA762750B/xx unknown
- 1976-05-07 DE DE2620325A patent/DE2620325C3/de not_active Expired
- 1976-05-07 CS CS763063A patent/CS189003B2/cs unknown
- 1976-05-07 HU HU76ME00001974A patent/HU172048B/hu unknown
- 1976-05-08 JP JP51051720A patent/JPS51138684A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3021792C2 (fi) | ||
| EP0133244B1 (en) | Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| PL129383B1 (en) | Method of manufacture of novel xanthogenates | |
| US3855285A (en) | Acylmethylthio-trifluoromethyl-benzoic acids | |
| EP0038161A1 (en) | 2,6-Diaminonebularines, their production and use | |
| FI61881B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara alkansulfonater av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin | |
| CH617689A5 (fi) | ||
| DE2424572C2 (de) | Triazolo-isochinolin-Derivate enthaltende Pharmazeutika | |
| EP0039224B1 (en) | Compound having antitumour properties | |
| JPH054951A (ja) | １，４−ジヒドロナフトキノン誘導体およびその製造方法 | |
| EP0040420B1 (en) | 4-bis((phenylmethyl)amino)benzenesulfonic acids and virus inhibiting compositions containing them | |
| JP3045354B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| SE438857B (sv) | Sett att framstella kromonderivat | |
| CZ290550B6 (cs) | Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití | |
| IL44617A (en) | Pyrimido (1,2-a) benzimidazole and 1,4-diazepino (1,2-a)benzimidazole derivatives and a process for their preparation | |
| FR2465733A1 (fr) | Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
| US4046897A (en) | 5-Mercaptopyridoxine alkanesulfonates and methods of use and pharmaceutical compositions | |
| JPH0370700B2 (fi) | ||
| DE2457979A1 (de) | 2-n-aryl-hydroxyamino-imidazoline-(2) und verfahren zu deren herstellung | |
| JPH09500863A (ja) | タモキシフェン抵抗性腫瘍の処置用の非代謝性クロミフェン類似体類 | |
| JPS63170328A (ja) | デヒドロアビエチン酸誘導体及びそれを有効成分とする抗潰よう剤 | |
| Schickaneder et al. | 2-[(3-Pyridinylmethyl) thio] pyrimidine derivatives: new bronchosecretolytic agents | |
| Woltersdorf Jr et al. | (Vinylaryloxy) acetic acids. A new class of diuretic agents. 4. Various [(2-substituted and 2, 2-disubstituted vinyl) aryloxy] acetic acids | |
| DE2029510B2 (de) | Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO., INC. |