DE2457979A1

DE2457979A1 - 2-n-aryl-hydroxyamino-imidazoline-(2) und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2457979A1
Application number: DE19742457979
Authority: DE
Inventors: Heinrich Bahrmann; Erich Dipl Chem Dr Cohnen
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1974-12-07
Filing date: 1974-12-07
Publication date: 1976-06-16

Description

2-N-Aryl-hydroxyamino-imidazoline-(2) und Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand der Erfindung sind 2-N-Aryl-hydroxyaminoimidazoline-(2) der allgemeinen Formel in der R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, Chior-hydroxypropyl-, 2, 3-Epocypropyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl, N-substituierte Aminoalkyl-, Benzyl- oder Phenäthyl-Gruppe, R3 Wasserstoff oder Halogen und R4 Halogen oder Methyl bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften.
Sie zeichnen sich in erster Linie durch eine antihypertensive Wirkung aus.
Die pharmakologischen Untersuchungen an hypertonen Ratten mit einem systolischen Blutdruck von 210 mm Hg oder höher, die nach der Methode von Goldblatt (H. Goldblatt, J. Lynch, R.F.
Hanzal und W.W. Summerville: J. exper. Med., N.X. 59, 347 (1934! und H. Goldblatt: Physiol. Rev., Baltimore 27, 120 (1947)) einseitig nephrektoniert und deren A. renales kontralateral mittels Clips stenosiert waren, ergaben eine langanhaltende Senkung des Blutdrucks bei einer Dosierung der Substanzen von täglich 0,1 - 0,5 mg/kg i.v. Besonders vorteilhaft haben sich dabei die Verbindungen erwiesen, in denen jeweils R1 Wasserstoff, R3 und R4 Chlor und R2 Benzyl, Propyl oder Phenäthyl bedeutet (Beispiel 8, 9 und 14). Sie bewirken in Dosierungen von 0,2 -0,5 mg/kg i.v. eine Blutdrucksenkung von 30 Odes Ausgangswertes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche, vorzugsweise jedoch in Form ihrer gut kristallisierenden Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von. peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Pillen oder Tabletten, verwendet werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeUichnet, daß man substituierte 2-Arylamino-imidazoline-(2) der Formel in der R1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit aromatischen Persäuren zu den 2-N-Aryl-hydroxyamino-imidazolinen-(2) der Formel oxidiert und für den Fall, daß R2 in Formel 1 nicht Wasserstoff ist, mit R2X, wobei R2 wie oben definiert ist und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, bzw. für den Fall, daß R2 Aminoäthyl bedeutet, mit Äthylenimin umsetzt sowie gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können in an sich bekannter Weise gemäß dem belgischen Patent 623 305 durch Erhitzen von Arylisothiuroniumsalzen mit Alkylendiamin ohne Anwendung eines Lösungsmittels auf Temperaturen von 100-2000C erhalten werden.
Die erfindungsgemäße Oxidation der 2-Arylamino-imidazoline-(2) (II) mit aromatischen Persäuren wie m-Chlorperbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, welche vorzugsweise bei 0-5°C durchgeführt wird, zu den Verbindungen der Formel (III) erfolgt ausschließlich am Brücken-N-atom, wie aus NMR-spektroskopischen Untersuchungen hervorgeht. Dieser Verfahrensschritt war überraschend und nicht zu erwarten gewesen, da sich Guanidine normalerweise nicht mit Persäuren oxidieren lassen. Von besonderer Bedeutung für das Zustandekommen der Reaktion ist die Stellung und Art der Substituenten R3 und R4. Nur in Anwesenheit wenigstens eines Halogenatoms in Position 2 bzw. 6 am Phenylring ist die Oxidation des Brücken-N-atoms möglich.
Die weitere Umsetzung der 2-N-Aryl-hydroxyamino-imidazoline-(2) (III) zu den Verbindungen der Formel (I), wenn R2 nicht Wasserstoff oder Aminoäthyl bedeutet, mit den Halogeniden R2X wird vorzugsweise in Äthanol oder Wasser in Gegenwart von Natriumhydroxid oder Natriumäthylat Je nach Reaktivität des Halogenids bei 20-800C durchgeführt.
Die Herstellung von Endprodukten der Formel I, in denen R2 eine Aminoäthylgruppe bedeutet, erfolgt durch Alkylierung von (III) mit Aziridin (Äthylenimin) in Dimethylformamid.
Die Erfindung wird an den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1 2-Lm-(2,-Dichlorphenyl)-hydroxyaminaimidazolin-(2)-hydrochlorid 5 g (0,022 M) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) werden in 50 ml Chloroform gelöst, auf +50C gekühlt und 4,1 g (0,024 M) 3-Chlorperbenzoesäure eingetragen. Es tritt leichte Temperaturerhöhung ein. Die Reaktionslösung wird 1 Std. bei 0-50C und anschließend 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion mit 2 N Natronlauge wird die wäßrige Phase mit 2N HCl angesäuert und die 3-Chlor-benzoesäure abfiltriert. Die wäßrige Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Äthanol aufgenommen, nach Abtrennen des NaCl das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus n-BuWanol/Essigester umkristallisiert. Man erhält 3,5 g vom Fp. 282-900C (Z.).
Analog Beispiel 1 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen Nr. 5 bis 7 dargestellt.
Beispiel 2 2- -(2,6-Dichlorphenyl)-methoxyamino7-imidazolin- (2) Eine Lösung von 5 g (0,018 M) 2- -(2,6-Dichlorphenyl)-hydroxyamino7-imidazolin-(2)-hydrochlorid (Beispiel 1), 0,8 g (0,036 M) Natrium und 1,3 ml (0,02 M) Methyljodid in 80 ml Äthanol wird 0,5 Stdn. zum Sieden erhitzt. Danach wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in CHCl5 aufgenommen, die CHCl 3-Phase mehrmals mit 1N NaOH ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl kristallisiert nach kurzer Zeit. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan unter Zusatz von wenig Tetrachlorkohlenstoff erhält man die oben genannte Verbindung vom Fp. 121-280C.
Beispiel 3 2-FN-(2 ,6-Dichlorphenyl)-N-(2-diäthylaminoäthoxy)-amino7-imidazolin-(2)-dihydrochlorid Zu 5 g (0,018 M) 2-/S-(2,6-Dichlorphenyl)-hydroxyamino7-imidazolin-(2)-hydrochlorid (Beispiel 1) und 3,1 g (0,018 M) Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid in 80 ml Methanol wird eine Lösung von 2,2 g (0,054 M) NaOH in Methanol getropft. Man rührt 1 Std. bei Raumtemperatur und läßt dann über Nacht stehen.
Nach Filtration des Niederschlags und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit äthanol. HCl versetzt, das Äthanol wieder abgezogen und der langsam kristallisierende Rückstand aus Butanol unter Zusatz von wenig Essigester umkristallisiert.
Fp. 161-630C Beispiel 4 2-/r-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-aminoäthoxy)-amino7-imidazolin-(2)-carbonat 5 g (0,018 M) 2- r-(2,6-Dichlorphenyl)-hydroxyamino7-imidazolin-(2)-hydrochlorid (Beispiel 1) werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und bei +5°C mit 2 ml Aziridin versetzt.
Man läßt über Nacht stehen, dampft das Lösungsmittel ab und nimmt den öligen Rückstand in CHC13 auf. Beim Versuch, das Ausgangsmaterial durch Ausschütteln mit NaHCO3-Lösung zu entfernen, kristallisierte das in Wasser nur mäßig lösliche carbonsaure Salz der gesuchten Verbindung aus.

Bp. 99-1020C Analog den Beispielen 2 und 3 wurden die folgenden Verbindungen Nr. 8-18 synthetisiert:

Beispiel 1

Nr. R R R R Afp. C

5 H H H C1 212 (Z.) HC1/0,5 H20

6 H H Cl CH3 237-9 (Z.) HCl

7 CH3 H C1 C1 214 (Z.) HC1

8 H C6H5CH2- C1 C1 131-40

9 H C3H71 C1 C1 100-08

10 H (CH3)2CHCH2- C1 C1 95-97

11 H HOCH2CH2 C1 C1 168-70

12 H CH3OCH2CH2- C1 C1 143-45

13 H ÖN-CH2CH2 C1 C1 117-21

14 H C6H5CH2CH2- CI C1 123-28

15 H C1CH2CHOHCH2- Cl C1 148-50

16 H HO(CH2)3- C1 C1 149-50

17 H CH3CHOE-CH2- C1 C1 145-48

18 H RES2b9H-CH2- C1 C1 167-169

Claims

Patentansprüche i.) 2-N-Aryl-hydroxyamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel in der R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, Chlor-hydroxypropyl-, 2,3-Epoxypropyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, N-substituierte Aminoalkyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe R3 Wasserstoff oder Halogen und 4 R Halogen oder Methyl bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte 2-Arylaminoimidazoline-(2) der Formel in der R1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit aromatischen Persäuren zu den 2-N-Aryl-hydroxyaminoimidazolinen -(2) der Formel oxidiert und für den Fall, daß R2 in Formel (I) nicht Wasserstoff ist, mit R2X, wobei R2 wie oben definiert ist und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und für den Fall, daß R2 Aminoäthyl bedeutet, mit Athylenimin umsetzt sowie gegebenenfalls die freien Basen mit Sauren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
3.) Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem 2-N-Arylhydroxyamino-imidazolin-(2) oder dessen Säureadditionssalz gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.