DE2061377A1 - Verfahren zur Herstellung von kardiovascularen wirksamen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von kardiovascularen wirksamen VerbindungenInfo
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Description
h^^
PATENTANWÄLTE '
iilPL.-ϊΝΟ· B. SCHOailiii*
-IXO. H. AKENDT Hannover, den 11. Dezember 197o
3 HANNOVER
Betr.: L 163/rg - Anmelder:.Laboratorlos Llade S.A.
Joaquin Costa No 26 MADRID ( Spanien )
" Verfahren zur Herstellung von kardiovasculären
wirksamen Verbindungen "
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen mit kardiovascularer Wirksamkeit. Diese Verbindungen haben eine deutliche pharmakologlsche,
KranzgefMß erweiternde Wirksamkeit und gleichzeitig
eine inotrope und negative chronotrope Wirksamkeit* Diese Eigenschaften machen sie vorzüglich
für die Herztherapie geeignet.
Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden, wobei in beiden Fällen die
Wirkungsdauer den anderen auf dem Markt befindlichen
Coronarvasodilat.doren überlegen ist. Sie vermindern
den Sauerstoffverbrauch des Herzens und setzen die
Arbeit des Herzens herab, was die antianginöse Wirkung verstärkt. Außerdem wurde eine starke antielep-
109825/2234
tische und* eine deutliche lokalanästhetische Wirkung
festgestellt. In allen diesen Fällen liegen die wirksamen
Dosen weit unter den toxischen Dosen, weshalb die therapeutische Breite sehr groß ist.
Diese neuen Mittel haben folgende Formeln:
-CONH-CH-iT/ N-SO0-A
2 V_y 2
-CONH-CH2-CH2-n/ N-SO2-
-GONH-GII0-CH/ N-SO0-A
2, \^_y Z
OH
worin R Ortho-, Meta- oder Para-Chlor, 3,4,5 Trimethoxy,
Paramethoxy oder Metatrifluormethyl bedeutet.' Der aromatische
Ring, der diese Substituenten trägt, kann auch heterozyclisch sein.
108825/2234
—
Dieses Radikal hat die Formel:
O-
Ausgangsmaterialien:
Zur Herstellung einer Serie dieser neuen Verbindungen wird von folgenden Amiden ausgegangen:
Nikotinamid ' O-Chlorbenzofesäure
P-Chlorbenzofesäure M-Chlorbenzoösäure
Trimethoxybenzoesaureamid P-Methoxybenzoesäureamid
M-Trifluormethylbenzoesäure
und anderen, sowie von Chloriden der Kampfersulfonsäure,
-sulfinsäure oder -sulfanilsäure· Für die Verbindungen
der Formel (l) werden Formaldehyd, für Verbindungen der
Formel (2) Äthylenoxyd und Thionylchlorid oder auch
- '10982572234
Athylenchlorhydrin oder Thionylchlorid und für Verbindungen.
ORfGJNAL INSPECTED
-A-
der Formel (3) Epichlorhydrin verwendet.
Verfahren:
Die zur Kondensation angewandten Reagenzien werden je nach der gewünschten Zahl der Kohlenstoffatome
in der Kohlenwasserstoffkette -(CHp) - oder dem gegebenenfalls
vorhandenen Substituenten dieser Kette gewählt.
Für η β 1 wird als Reagenz Formaldehyd verwendet, wobei
das Amid mit dem Piperazin mit einer Methylenbrücke nach dem Mechanismus einer Mannichreaktion verknüpft
wird ( Mannich und W. Krösche, Arch.Pharm. 25o, 647, 1912).
In diesem Fall wendet man eine Abwandlung der Mannichreaktion an, indem man die wässrige Lösung des Formaldehyds
durch gasförmigen Formaldehyd ersetzt, was den Vorteil hat, daß man die Beendigung der Reaktion sieht, da
sich nach Kondensation des gesamten Amids mit dem Amin polymerer
Formaldehyd bildet, der ausfällt. Das Reaktionsschema dieser ersten Ausführungsform ist das Folgende:
109825/2234
H-C
Κ«
—Cdi H,.
hn
>-O-HK.—Jilg—I. :
Pur η » 2 wird als Kondensationsreagenz Xthylenoxyd
oder Athylenchlorhydrin verwendet. Es ist erforderlich, das freie OH mittels Thionylchlorid ( Cl^Sj? )
durch Chlor zu ersetzen und danach mit dem Piperazin zu kondensieren.
Reak tions-Schema:
-CONH,
τ;»
-CONH-CH2-CH2Cl
Ιί·
!■IE
-CONiI-CH2-CH2-N
Nil
■- 6 -
109825/2234
Falls η =» 3 sein soll und sich eine Hydroxylgruppe
am zweiständigen Kohlenstoffatom befindet, kondensiert
man zuerst das Piperazin-Amid mit Epichlorhydrin zur Bildung von !-Chlor-, 2-Hydroxypropil-Piperzian.
Hierauf setzt man in Gegenwart von Natriumamid und Spuren von Dimethylformamid 1-Chlor, 2-Hydroxypropil-Piperazin-Säure
und Kampfersulfanilsäure und nach der Kondensation ein Chlorid der Kampfersulfanilsäure zu
und erhält die Verbindung der Type C nach der Formell
x ν -('ONH-CH0-CIi-CH0-I;
j 2
OH
109825/2234
Hierbei ergeben sich folgende Zwischenprodukte:
-CONH,
Gl-CH-CH2-N
NHJia
[JII
-CO-IiH-CH0-CK-CIT-:!
d. t ά ■
Ü7H
R,
In allen Fällen läßt man auf diese Zwischenprodukte ein
Sulfonsaurechlorid A-SO^Cl einwirken und erhält so drei
verschiedene Arten-von Endprodukten:
R*
-CONH-CH2-CH2-N
N-SO-A
-COHH-CII -CH-CH -If
.I d
OH -■
10982B/223A
ORIGINAL INSPECTED
1 *5 "7
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung
Synthese von N-Nicotinsäureamido-Methyl-Kampfersulfonylamid
der Forme i: 0.
Stufe 1;
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Gaseinleitungsrohr und Rückflußkühler erhitzt man 122,12 g ( 1 mol ) Nicotinamid,
gelöst in 5oo ecm 96%igem Aethanol und 232,8 g ( 1-2 mol )
Piperazin-Hexahydrad auf 6o° C. Man läßt gasförmigen Formaldehyd zuströmen. Während der Reaktion bleibt das Gemisch durchsichtig.
Am Ende der Reaktion kommt es zur Bildung eines Niederschlages von Paraformaldehyd. Man filtriert dann unter Erwätfflung
ab und bringt das Gemisch über Nacht zum Auskristallisieren in einen Kühlschrank. Man erhält 1,5 g Nikotinamido-Methyl-Piperazin._JDas
erhaltene Produkt ist von ausreichender Reinheit für die nächste Reaktionsstufe.
Stufe 2: Acylierung
Zu einer Lösung von 22 g ( o,l mol ) des Produktes der ersten Stufe in loo ecm wasserfreiem Chloroform gibt man Io ecm
Triäthylamin und kühlt auf eine Temperatur unter 5o° C ab. Unter Beibehaltung dieser Temperatur fügt man nach und nach 21,8 g ( o,l
mol ) D (-) Kampfersulfonsäurechlorid zu. Nach zwei Stunden verdampft
man das Lösungsmittel, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus Äthylacetat um. Man erhält 2o g Produkt vom
Schmelzpunkt F * 89° C.
109825/22 3 4
- 9 ORIGINAL INSPECTED
Synthese von Nicotinsäureamido-Athyl-Kampfersulfonyl-
Piperazin der Formel:
// "^S -CCIiH-CH0-UH0-UH-GK0-Ir^ XIJ-SO .-C- JH0-
\ . / 2 2 i 2 v / <
2
OH Stufe 1:
122,12 g ( 1 mol ) Nicotinamid in einer wässrigen Lösung
von 3ο % Gew./Vol. werden in einen Dreihalskolben eingegeben,
der mit einem Eis- Kochsalzgemisch gekühlt wird. a
Der Dreihalskolben weist einen mit Eis gekühlten Schlangenkühler auf. Durch die mittlere Öffnung gehlt ein Rührer
mit Quecksilberdichtung und in der dritten Öffnung befindet sich ein Tropftrichter mit loo g Äthylenoxyd, das
tropfenweise zugegeben wird. Nach zwei Stunden dampft
man das Wasser ab und der Rückstand wird aus Alkoholäther umkristallisiert.
Stufe 2: . . . >
16,Io g des in der ersten Stufe hergestellten Hydroxyäthylnicotinamids
werden acht Stunden lang mit 25 ecm Thionylchlorid unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung
gibt man 2o ecm Methanol zu,um überschüssiges Thionylchlorid
zu^rstören. Den Rückstand gießt man in Isopropanol, was
einen Niederschlag von 2-Chloräthylnicotinamid ergibt, das
man aus absoluten Alkohol umkristallisiert.
- Io -
109825/2234 .
- Io -
Stufe 3i
18,4 g des in der zweiten Stufe erhaltenen Halogenderivats werden in Aethanol mit Io g wasserfreiem Piperazin
unter Rückfluß erhitzt. Nach fünf Stunden wird zum Trocknen eingedampft, was ein Produkt liefert, das für die nächste
Stufe ohne Umkristallisieren verwendbar ist.
Stufe 4:
Herstellung von Nicotinsäureamido-Äthyl-Kampfersulfonyl-Piperazin.
Zu einer Lösung von 23,4 g ( o,l mol ) des in der vorhergehenden
Stufe erhaltenen Produktes in loo ecm wasserfreiem Chloroform gibt man Io ecm Triethylamin und kühlt
auf -3 C ab. Dann fügt man in kleinen Mengen 21,8 g D (-) Kampfersulfonsäurechlorid zu und rührt eine Stunde. Dann
zieht man das Chloroform ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus Äthylazetat um.
Synthese Nicotinsäureamido-2-Hydroxypropyl ( Kampfersulfonylamid)-Piperazin
der Formel
- 11 -
109825/2234
/~GCM~GV0Vp-0V1^ VC02-°~CH2 '
V
. OH *—S
. OH *—S
Stufe It
Herstellungvon l-Chlor-2-Hydroxypropylpiperazin.
76 g wasserfreies Piperazin werden nach und nach bei Zimmertemperatur zu 3oo g Epichlorhydrin in
ätherischer Lösung zugefügt. Man erhitzt eine Stunde auf 6o° C, verjagt den Äther und rektifiziert den
Rückstand im Vakuum.
Steife 2;
Herstellung von Nicotinsäureamido-(2-Hydroxypropyl)-Pipferazin
· ·
5 g Natriumamid werden in 25o ecm wasserfreiem TcOuol
suspendiert und 7o g Nicotinamid zugefügt. Es wird fünf Stunden zum Rückfluß erhitzt. Etwa nach dieser
Zeit hat die Ammoniakentwicklung aufgehört. Man gibt 5 ecm Dimethylformamid und auf einem 8o g l-Chlor-2- |
Hydroxypropylpiperazin zu. Dann erhitzt man zwei Stunden
unter Rückfluß. 'Nach Abkühlen gibt man 4o ecm 3o%ige HCt zu, rührt zehn Minuten, filtriert und trennt
die Toluolphase ^b, die mit 2o ecm 3oS&Lger HCi gewaschen
wird. Die wässrigen Phasen werden vereinigt mit NaOH ( 4o % )
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und der
109825/2234 _ 12 _. '
Äther abgedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird für die folgende Stufe
verwendet.
Stufe 3:
Dem Extrakt aus der vorhergehenden Stufe fügt man Io ecm
Triäthylamin zu und kühlt auf -5 C ab. Dann gibt man nach und nach 25 g D (-) Kampfersulfonsaurechlorid zu.
Nach fünf Stunden verdampft man das Lösungsmittel, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus Äthylazetat
um. Man erhält 19,7 g Produkt vom Schmelzpunkt P = Io7 C.
Unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wurden statt Nicotinamid die folgenden Amide als Ausgangsmaterial
eingesetzt? o-Chlorbenzoesäureamid, p-Chlorbenzoesäureamid,
m-Chlorbenzoesäureamid, p-Methoxybenzoesaureamid,
Trimethoxybenzoesäureamid und m-Trifluorbenzoesäureamid.
109825/2234
Claims (5)
- • Patentansprüchesasasa^saaarsaa} Verfahren zur Herstellung von kardiovasculär wirksamen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus drei Typen der Formelnbestehen, worin R =» Ortho-, Meta- oder Parachlor 3,4,5-Trimethoxy.Paramethoxy und Metatrifluormethyl be* deute:tj wobei für jeden dieser Typen verschiedene Reaktionen " verwendet werden·- 14 -109825/223A
tORIGINAL IMSPECTED - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Verbindung des Typs (a) als Reaktionskomponente gasförmiges Formaldehyd verwendet wird, daß das Ende der Reaktion durch Bildung eines Parafarmaldehyd-Polymers sichtbar macht, das sich am Ende der Reaktion niederschlägt, wobei das Formaldehyd das Amid zu Piperazin mittels einer resultierenden Methylen-Brücke kondensiert, von der'FormelW > CONH-0Ha< \V/ * V/W > CONH0Ha< \ Hworauf mit Kampfersulfonil kondensiert und das Endpro dukt der Formel (a)erhalten wird.
- 3« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Verbindung der Type (b) als Reaktionskomponente entweder Äthylenoxyd und Athylenchlorhydrin oder Athylenchlorhydrin und Thionylchlorid benutzt werden, die als " Zwischenprodukte nach der Formel- 15 -109825/2234ORIGINAL SUSPECTED-GO-NH-CH2 -GELCX-erhalten werden, worauf Piperazin zugesetzt wirdI2-GH2-N >H\-Jund schließlich als letzter Schritt Kampfersulf O'-.ilchlorid λ zugesetzt wird, wodurch die Verbindung der Type b n. d. Formelerhalten wird. "
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Verbindung der Type (c)/Pxf>erazin dem Epichlorhydrin zur Bildung von 1 Chlor- 2Hydroxypropyl- 3Piperzian der Formel ^16 -109825/223AORKaINAL IWSF5EGTEDCl-CH2-CH-CHNHund anschließend als basischer Reaktionskatalysator wirkendes Natriumamid und Spuren, von Dimethylformamid zur Bildung der aromatischen AmidsCONH-CH2-CH-CH2 .. OHjN Hund schließlich D (-) Kampfersulfonsäurechlorid zur Bildung des Produkts• CONH-CH-CH-CH^-N I <OH
zugesetzt werden. - 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,daß die erhaltenen Verbindungen folgende Struktur haben:W-CO-NH-CH2-CH2-N109825/223A
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CA2166975C (en) * | 1993-07-16 | 2005-04-05 | Mark G. Bock | Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists |
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-
1969
- 1969-12-12 ES ES374515A patent/ES374515A1/es not_active Expired
-
1970
- 1970-12-11 FR FR7044685A patent/FR2081346A1/fr active Granted
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---|---|
FR2081346A1 (en) | 1971-12-03 |
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