DE2021962B2 - Blutzuckersenkende Sulfamoylpyrimidine mit asymmetrischem Kohlenstoffatom - Google Patents

Blutzuckersenkende Sulfamoylpyrimidine mit asymmetrischem Kohlenstoffatom

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description

d) ein Säurechlorid der allgemeinen Formel
O
C-CH,
Cl
gegebenenfalls optisch aktiven Amin der allgemeinen Formel
in der R4 dasselbe wie oben bedeutet, mit einem umsetzt,
worin Ri, R2 und R3 dasselbe wie oben bedeuten oder
e) ein Racemat der allgemeinen Formel I einer Racematspaltung unterwirft und gegebenenfalls die nach a) bis e) erhaltenen Verbindungen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt
4. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehre
ren Verbindungen gemäß Anspruch I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Substituierte Sulfonamide sind zur Behandlung des Diabetes mellitus geeignet
Das erste klinisch erprobte Präparat dieser Stoffklasse, der N-Sulfanilyl-N'-n-butylharnstoff (Carbutamid), zeigte noch unerwünschte bakteriostatische Nebenwirkungen. Diese Nebenwirkungen treten beispielsweise im N-(4-Methylbenzoisulfonyl)-N'-n-butyl- J5 harnstoff (Tolbutamid) oder im N-[5-(2-methoxy-äthoxy)-2-pyrimidinyl]-sulfamoyi-benzol (Glymidin) nicht mehr in Erscheinung. Die klinisch eingesetzte Dosis der letztgenannten Verbindungen liegt in der Größenordnung von 0,5—1 g täglich.
Zu Verbindungen mit einer erheblichen Wirkungssteigerung führt die p-Substitution des Benzolkerns im Glymidin-Typ, insbesondere die Substitution durch aromatische Säureamidgruppierungen, wie aus BE 7 26 253 hervorgeht
Es wurde nun gefunden, daß bei Verbindungen der allgemeinen Formel I
SO2—NH-
N=.
R4
die über ein asymmetrisches C-Atom im araliphatischen Rest der Verbindungen aus BE-PS 7 26 253 verfügen, die Enantiomeren einen überraschend hohen Unterschied in der blutzuckersenkenden Wirkung aufweisen. So ist im allgemeinen eines der Enantiomeren 30 bis 300mal wirksamer als das andere und etwa doppelt so wirksam wie das Racemat.
Gegenstand der Erfindung sind Racemate und optische Antipoden von Sulfamoylpyrimidinen der allgemeinen Formel I
eine Isobutyl- oder Isopropoxygruppe bedeuten,
worin R4
Ri und R2 entweder je ein Wasserstoffatom oder Ri b5
eine Methoxygruppe und R2 ein Fluoratom,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoff- sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen
atomen. Basen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt, indem man in an sich bekannter Weise
a) ein gegebenenfalls optisch aktives Sulfohalogenid der allgemeinen Formel
in der Ri, R2 und R3 dasselbe wie oben und Q ein Halogeaatom, vorzugsweise Chlor, bedeuten, mit Guanidin umsetzt und die entstandene gegebenenfalls optisch aktive Guanidinsulfonylverbindung der allgemeinen Formel
CH — NH — CO—CH2
-SO,—NH — C
NH
NH3
mit einem substituierten Malondialdehyd der allgemeinen Formel
O = CH
CH-R4
O = CH
worin R4 dasselbe wie oben bedeutet, in dem die Aidehydgruppen auch funktionell abgewandelt sein können, ringschließend kondensiert oder
b) das unter a) angeführte gegebenenfalls optisch aktive Sulfohalogenid mit einem 2-Amino-5-R4-pyrimidin umsetzt, worin R4 dasselbe wie oben bedeutet oder
c) ein gegebenenfalls optisch aktives Sulfonamid der allgemeinen Formel
CH-NH-CO-CH2-
-SO2-NH2
in der R|, R2 und R3 dasselbe wie oben bedeuten, in freier Form oder als Alkalisalz mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel
gegebenenfalls optisch aktiven Amin der allgemeinen Formel
umsetzt, in der R4 dasselbe wie oben und Q ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeuten oder
d) ein Säurechlorid der allgemeinen Formel
SO1-NlI
-CH-NH3
R,
in der R4 dasselbe wie oben bedeutet, mit einem umsetzt,
worin Ri, R2 und R3 dasselbe wie oben bedeuten oder
e) ein Racemat der allgemeinen Formel I einer Racematspaltung unterwirft und gegebenenfalls die nach a) bis e) erhaltenen Verbindungen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
Die Racematspaltung gemäß e) kann beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze mit starken, optisch aktiven Basen erfoleen.
Zum therapeutischen Gebrauch können die erfindungsgemäßen Substanzen per os verabreicht werden als freie Sulfonamide, als Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen, wie z. B. Natrium-, Lithium-, Calcium-, Ammoniumhydroxid, Aminen wie Methylglukamin, Morpholin, Äthanolamin oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalibikarbonat bzw. Karbonat. Besonders geeignet sind Basen, die selbst blutzuckersenkend wirken, wie z. B. Butylbiguanid. Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen, Geschmackskorrigenzien u. ä. erfolgen, und zwar beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.
Es ist überraschend, daß der Anstieg der blutzucker-
senkenden Wirkung durch eine Veränderung des Moleküls in der verlängerten Seitenkette des sulfonierten Benzolkerns — also an einer Stelle — hervorgerufen wird, die mit der j3-zytotropen Wirkung der Sulfonamide nicht unbedingt etwas zu tun hat, da auch Verbindungen, die über keine Seitenkette verfügen (z. B. GIymidin) 0-zytotrop wirksam sind.
Die Prüfung auf Blutzuckersenkung erfolgte stündlich am 24-Stunden-Hunger-Kaninchen über ein Zeitintervall von 6 Stunden. Die in der folgenden Tabelle unter BZ aufgeführten Werte geben die niedrigste Dosis des jeweiligen Sulfonamide an, die den Blutzucker gleich stark senkt wie 1 mg/kg 4-[N-(5-Isopropoxy-
2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenyIessigsäure-5-chlor-2-methoxyanilid, eine der wirksamsten Verbindungen aus BE-PS 7 26 253. (Dosisabstufung: 30, 3, 1, 0,5, 0,25, 0,1, 0,05 mg/kg.)
Tabelle
BZ
(-)-Form
(-t-)-Form
Racemat
4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1 -phenyläthylamid
4-[N-{5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyIjphenylessigsäure-1 -phenylpropylamid
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1 -phenyläthylamid
4-[N-(5-Isobuty!-2-pyrimidinyil)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1-phenylpropylamid
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidiny!:)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1 -(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-äthyIamid
0,1
0,1
0,1
0,25
0,25
0,25
0,5
0,1
Abbildung 1: Blutzuckerkonzentration gesunder Versuchspersonen nach oraler Gabe verschiedener blutzuckersenkender Substanzen (x).
100 -
Blutglucose (% Ausgangswert)
80 70 -
50 -
Placebo
0,1 mg/kg 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) (Natriumsalz) (BE-PS 7 26 253)
• — — , _ —.. — 0,025 mg/kg S(—)-4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-l-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-äthylamid
JO 60 90 120 150 180
240
500 560
420 min.
Toxizitäten
Verbindung
LDso-Wert p. o. Maus Ausbeute: 27% der Theorie.
Schmelzpunkt: 177°C.
[α]1° = -37° (c= 1, Chloroform).
> 4 g/kg
> 4 g/kg
S( - )-4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-l-(4-fluor- 2-methoxy-phenyl)-äthyIamid
(Beispiel 15)
S( - )-4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoylj-phenylessigsäure-1 -phenyläthylamid, Na-SaIz
(Beispiel 7)
R( + )-4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulf amoyl]-phenylessigsäure-1 -phenyläthylamid, Na-SaIz
(Beispiel 8)
Beispiel 1
S( — )-4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1-phenyläthylamid
7,38 g (20 mMol) 4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoy!]-phenylessigsäurechlorid wurden in 70 ml Chloroform suspendiert Bei 5—100C wurden 4,88 g (40 mMol) S(-)-l-Phenyläthylamin in 20 ml Chloroform eingetropft Nach einer Stunde Kochen wird eingeengt und aus 20 ml Alkohol mit 20 ml Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 5,3 g=56% der Theorie vom Schmelzpunkt 148°C.
[χγ0° = -29° (c= 1, Chloroform).
Beispiel 5
R( + )-4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-su!famoyl]-phenylessigsäure-1 -phenylpropylamid
> 4 g/kg ίο Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 mit R-( + )-l-Phenylpropylamin hergestellt. Umkristallisation aus Äthanol.
Ausbeute: 53%.
Schmelzpunkt: 178° C.
[oi]!o° = +38° (c= 1, Chloroform).
Beispiel 6
4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1-phenylpropylamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 mit 1-Phenylpropylamin hergestellt.
Ausbeute: 57% der Theorie.
Schmelzpunkt: 173-175° C.
20
Beispiel 7
(—)-4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1-phenyläthylamid
45
50
Beispiel 2
R(+)-4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1-phenyläthylamid
Die Verbindung wurde analog R(+)-l-Phenyläthylamin hergestellt Ausbeute: 57% der Theorie.
Schmelzpunkt: 148° C.
[a]g> = +30° (c= 1, Chloroform).
Beispiel 3
4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1-phenyläthylamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 mit 1 -Phenyläthylamin hergestellt
Ausbeute: 64% der Theorie.
Schmelzpunkt: ί 72—174° C [aus Methylglycol/ Wasser].
Das Natriumsalz dieser Verbindung wurde in Äthanol mit einer äquivalenten Menge Natriumalkoholat erhalten.
Schmelzpunkt: 285° C.
60
Beispiel 4
S(—)-4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrinüdinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1 -phenylpropylamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 mit S-{—M-Phenylpropylamin hergestellt Umkristallisation aus Äthanol, dann aus einem Gemisch Methylglycol/Wasser=3:1.
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyI)-sulfamoyl]-phenylessigsäurechlorid und S-(—)-l-Phenyläthylamin hergestellt.
Ausbeute: 72% der Theorie.
Schmelzpunkt: 148° C.
[Oc]J0 = -29° (c= 1, Chloroform).
Das Natriumsal2 dieser Verbindung wurde in Äthanol mit einer äquivalenten Menge Natriumalkoholat erhalten.
Beispiel 1 mit 40 Schmelzpunkt: 274° C.
[«]?? = -29° (c=2,6, Wasser).
Beispiel 8
R-(+)-4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-suIf amoyl]-phenylessigsäure-1 -phenyläthylamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenyi"essigsäurechlorid und R-(+)-l-Phenyläthylamin hergestellt Ausbeute: 78% der Theorie.
Schmelzpunkt: 150°C.
[x]f= +29° (c=l, Chloroform). Natriumsalz:
Schmelzpunkt: 273° C.
[«]«> = +29° (c= 2, Wasser).
Beispiel 9
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1 -phenyläthylamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäurechlorid und 1-Phenyläthylamin hergestellt Ausbeute: 81% der Theorie.
Schmelzpunkt: 114— 116°C.
Das Natriumsalz wurde mit einer äquivalenten Menge Natriumalkoholat in Äthanol erhalten.
Schmelzpunkt: 254" C.
Beispiel 10
S-( - )-4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyI)-sulfamoy!]-phenylessigsäure-1-phenylpropylamid
3,70 g (10 mMol) 4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäurechlorid wurden in 35 ml Chloroform suspendiert. Bei 0—5° C wurde eine Lösung von 3,03 g (30 mMol) Triäthylamin und 1,6 g (11,8 mMol) S-( — )-l-Phenylpropylamin in 15 ml Chloroform zugetropft. Nach einer Stunde Kochen wurde eingeengt und ι ο zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,47 g= 10% der Theorie.
Schmelzpunkt: 195°C.
[oi]f = -35° (c= 1, Chloroform).
15
Beispiel 11
R-( + )-4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1 -phenylpropylamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 4-[N-(5-lsobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-pheny!essigsäurechlorid und R-( + )-l-Phenylpropylamin hergestellt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 51% der Theorie.
Schmelzpunkt: 198°C.
[ä]? 0° = +35° (c= 1, Chloroform).
Beispiel 12
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-pheny !essigsäure-1 -phenylpropyiamid
JO
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäurechlorid und 1-Phenylpropylamin hergestellt.
Ausbeute: 58% der Theorie. J5
Schmelzpunkt: 168-170°C.
Beispiel 13 4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenyl-
essigsäure-1 -(5-fIuor-2-methoxy-phenyl)-äthylamid
40
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 mit -(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-äthylamin hergestellt.
Ausbeute: 44% der Theorie.
Schmelzpunkt: 1180C.
l-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-äthylamin wurde analog l-(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-äthylamin aus 5- Fluor-2-methoxy-acetophenon erhalten.
Ausbeute: 48%.
Siedepunkt: 11Γ C bei 13 mm Hg.
Beispiel 14
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1 -(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-äthylamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1
aus
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyi]-phenylessigsäurechlorid und 1 -(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-äthylamin hergestellt
Ausbeute: 66%. t>o
Schmelzpunkt: 134° C.
Beispiel 15
(— )-4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrirnidinyl)-sulfarnoyl]-phenylessigsäure-1 -(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-äthylamid
Zu 3,67 g (10 mMol) 4-[N-5-IsobutyI-2-pyrimidinyI)-sulfamoyl]-phenylessigsäurechlorid in 35 ml Chloroform wurde ein Gemisch von 1,86 g (11 mMol) ( —)-l-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-äthylamin und 1,11 g (11 mMol) Triäthylamin in 20 ml Chloroform bei 0 bis 5°C getropft. Nach weiteren 2V2 Stunden Rühren bei 20° C wurde 1 Stunde zum Sieden erhitzt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 75 ml Wasser suspendiert. Nach Ansäuern mit Salzsäure wurde abgesaugt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,2 g = 64% der Theorie.
Schmelzpunkt: 139° C.
[a]jo = -13° (c= 1; Chloroform).
Die Spaltung racemischen l-(5-Fluor-2-methoxyphenylj-äthylamins gelang wie folgt: 18 g des racemischen Amins in 50 ml Methanol wurden zu einer siedenden Lösung von 16,8 g L( + )-Weinsäure in 150 ml Methanol getropft Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Salz [24 g, Schmelzpunkt 172° C, [α]?? = + 12,2° (c= 1,5 in Wasser)] abgesaugt (Verarbeitung der Mutterlauge siehe unten) und zweimal aus Methanol umkristallisiert [12 g, Schmelzpunkt 179°C, [θί]ο° = + 6,6° (c= 1,5 in Wasser)]. Das daraus in üblicher Weise freigesetzte Amin wurde destilliert [4 g. Siedepunkt bei 14 mm Hg: 115—117°C, [oi]f = + 13,4° (ohne Lösungsmittel)]. Erneute Umsetzung mit 3,7 g L( + )-Weinsäure in 100 ml Methanol wie oben ergab 5,8 g Salz [Schmelzpunkt 178°C, [«]?= +5° (c= 1,5 in Wasser)] aus dem in üblicher Weise ( + )-l-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-äthylamin freigesetzt wurden.
Ausbeute: 2,75 g = 30% der Theorie.
Siedepunkt bei 13 mm Hg: 115-116°C.
[oc]l° = +17,2° (ohne Lösungsmittel).
Die Mutterlauge der ersten Salzfällung wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und daraus in üblicher Weise das Amin freigesetzt [3,5 g, Siedepunkt bei 14 mm Hg: 115-116°C, [«]? = —14,6° (ohne Lösungsmittel)]. Umsetzung mit 3,1 g D( —)-Weinsäure in 50 ml Methanol wie oben ergab 5,5 g Salz [Schmelzpunkt 179° C, [a]2>=-3,9° (c= 1,4 in Wasser)], aus dem in üblicher Weise ( —)-l-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-äthylamin freigesetzt wurde.
Ausbeute: 2,5 g = 28% der Theorie.
Siedepunkt bei 13 mm Hg: 115-116°C.
[«]£>=-17,3° (ohne Lösungsmittel)].
Beispiel 16
(+ )-4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1 -(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-äthyIamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 15 mit ( + )-l-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-äthylamin und 4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyI]-phenylessigsäurechlorid hergestellt
Ausbeute: 68% der Theorie.
Schmelzpunkt: 139° C.
[«]«> = +13° (c= 1, Chloroform).
Beispiel 17
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1-phenyläthylamid
33 g (0,1 Mol) 4-Chlorsulfonyl-phenylessigsäure-1 -phenyläthylamid wurden in eine Lösung von 15,0 g 2-Amino-5-isobutylpyrimidin in 80 ml Pyridin eingetragen und das Gemisch 2 Stunden auf 50° C erwärmt Anschließend wurde mit 350 ml Wasser versetzt und das gefällte Produkt aus Äthanol umkristallisiert
Ausbeute: 30 g=66% der Theorie.
Schmelzpunkt: 114-116°C.
4-Chlorsulfonylphenylessigsäure-1 -phenyläthylamid
wurde auf folgende Weise erhalten: 57 g (0,2 Mol) 4-NitrophenyIessigsäure-l -phenyläthylamid [hergestellt aus 4-Nitrophenylessigsäurechlorid mit 1-Phenyläthylamin in Pyridin (Schmelzpunkt 90° C)] wurden in 500 ml Dioxan bei 70—80°C und 50 atü in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Benzol/Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 45 g = 88% der Theorie.
Schmelzpunkt: 55° C.
25 g dieses 4-Amino-phenylessigsäure-l-phenyläthylamids wurden in 150 ml Eisessig sowie 25 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Kühlung auf 0—5°C ι "> mit 8,5 g Natriumnitrit versetzt Anschließend wurde die Diazoniumsalz-Lösung bei Raumtemperatur in eine Mischung aus 100 ml einer ca. ll°/oigen Schwefeldioxydlösung in Eisessig, 6 g Kupfer(II)-chlorid in 10 ml Wasser sowie 100 ml Benzol eingetropft. Danach wurde bei 30° C noch 5 Stunden gerührt, die Mischung auf Eis gegossen und das ausgefallene Sulfochlorid abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und in Chloroform gelöst. Nach Abtrennen geringer Mengen wäßriger Phase wurde das Chloroform im Vakuum abgezogen. Das rohe Sulfochloiid wurde ohne weitere Reinigung mi Basen gekoppelt
Beispiel 18
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]- ·
phenylessigsäure-1 -phenyläthylamid
34 g 4-Aminosulfonyl-phenylessigsäure-l-phenyl äthylamid-Natriumsalz und 17,5 g 2-Chlor-5-isobutyl pyrimidin wurden in 320 ml Dimethylformamid gelös und 3V2 Stunden bei 150° C gerührt Das Dimethylform amid wurde abdestilliert und der verbleibende ölig« Rückstand mit 500 ml Wasser verrührt Der Nieder schlag wurde abgesaugt und aus Äthanol uünkristalli siert
Ausbeute: 13% der Theorie.
Schmelzpunkt: 113-115°C.
Das Ausgangsprodukt 4-Aminosulfonyl-phenylessig säure-l-phenyläthylamid-Natriumsalz wurde nach be kannten Methoden durch Eintropfen des 4-Chlorsulfo nylphenylessigsäure-1-phenyläthylamids in überschüs siges Ammoniumhydroxyd, Abdestillieren des Ammo niumhydroxydüberschusses, Trocknung des Amids um Umsetzung mit Na'riuniäthylat hergestellt Schmelz punkt >500°C (unter Zersetzung).
130 116/1'

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. Racemate und optische Antipoden von Sulfamoylpyrimidinen der allgemeinen Formel Ϊ
    CH- NH- CO — CH2^(S—SO2-NH-^ >—R
    worin
    Ri und R2 entweder je ein Wasserstoff atom oder
    Ri eine Methoxygruppe und R2 ein Fluoratom,
    R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und
    Ra eine Isobutyl- oder Isopropoxygruppe bedeuten
    sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
  2. 2. S-( - )-4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessig-Säure-1 -(5-fluor-2-methoxy-
    phenyl)-äthylamid.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamoylpyrimidine der allgemeinen Formel I, worin Ri, R2, R.3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein gegebenenfalls optisch aktives Sulfohalogenid der allgemeinen Formel
    CH-NH-CO-CH2
    -SO2-Q
    in der Ri, R2 und R3 dasselbe wie oben und Q ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeuten, mit Guanidin umsetzt und die entstandene gegebenenfalls optisch aktive Guanidinsulfonylverbindung der allgemeinen Formel
    CH-NH-CO-CH2-
    -SO2-NH-C
    NH
    NH2
    mit einem substituierten Malondialdehyd der w allgemeinen Formel
    O=CH
    CH-R4 v.
    O=CH
    worin R4 dasselbe wie oben bedeutet, in dem die Aldehydgruppen auch funktionell abgewandelt sein können, ringschließend kondensiert oder
    b) das unter a) angeführte gegebenenfalls optisch aktive Sulfohalogenid mit einem 2-Amino-5-Rrpyrimidin umsetzt, worin R4 dasselbe wie oben bedeutet oder
    c) ein gegebenenfalls optisch aktives Sulfonamid der allgemeinen Formel
    CH-NH-CO-CH2
    -SO2-NH2
    in der R], R2 und R3 dasselbe wie oben bedeuten, in freier Form oder als Alkalisalz mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel
    N =
    umsetzt,
    in der R4 dasselbe wie oben und Q ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeuten oder
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