DE2521347C3 - Hydroxylsubstituierte 2-Chlor- a, -(tertbutylaminomethyl)-benzylalkohole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel - Google Patents

Description

ID

und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze. π

2. 2-Chlor-4-hydroxy-.v(tert.-butyIaminomethyl)-benzylalkohol und dessen pharmakologisch unbedenkliche Salze.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man J<i zunächst hydroxylsubstituierte 2-Chloracetophenonderivate der allgemeinen Formel

Cl
Hd „

"X V-i-rwii. (Hl)

COCH.,
mit Hilfe von Selendioxid zu hydroxylsubstituierten 2-Chlorphenylglyoxalderivaten der allgemeinen Formel

Cl

HO

COCHO

oxidiert und diese sodann in Gegenwart von tert.-Butylamin reduziert, und jeweils in an sich bekannter Weise die erhaltenen Basen der Formel I gegebenenfalls in die entsprechenden Salze und/oder in Form von Salzen erhaltene Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in die freien Basen überführt, und gegebenenfalls die razemische Base oder ihre Salze in die optisch aktiven Formen zerlegt und diese als solche isoliert bzw. in die Base bzw. in ein Salz überführt.

4. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch I und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Es wurde gefunden, daß hydroxylsubstituierte 2-ChIor-«-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohole der allgemeinen Formel

Cl

HO

	Cll·	NH -	CH, I
CW I			C-CH., j
OH		CH,

II)

substituierte 2-Chlor-phenylglyoxalderivate der allgemeinen Formel

Cl

IK) COCHO

■to in Gegenwart von tert.-Butylamin reduziert.

Die Verbindungen der Formel Il werden dadurch erhalten, daß man hydroxylsubstituierte 2-Chloracetophenonderivate der allgemeinen Formel

COCH,

(III)

.-, Cl

und deren Salze wertvoll als Arzneitnittelwirkstoffe mit

bronchodilatatorischer Wirkung sind. Als Salze korn- \

men insbesondere diejenigen mit pharmakologisch \_T unbedenklichen Säuren in Frage, wie Hydrochloride.

Oxalate und sonstige gebräuchliche Salze mit pharma- io mit Hilfe von Selcndioxid oxidiert,

kologisc'.v unbedenklichen Säuren. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt 2 Stufen

Die Verbindungen gemäß der Formel ' werden und wird durch das nachstehende Formetschema dar-

crfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man hydroxyl- gestellt:

Cl

Cl

HO

COCH,

ScO, 1.SlUfCl HO

COCiIO

kciliiklKMi in (icucnuarl von |CH|I,C
[2. StufcI

Ml·

IK) CII CH, NH

OH

CH..

C CH,

CM.,

In dor ersten Stufe werden ilic 2-Chloracelophcnonderivnte in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln mit I lilfe lies Selendioxids in äqtiimolarer Menge oiler in Überschuß /ii den 2-t'hlorphcnylglynxaldcrivaten oxidiert.
Als organisches Lösungsmittel sind Alkohole wie

Methanol oder Äthanol, Essigsäure und Dioxan sowie deren Mischungen, vorzugsweise Dioxan, gut geeignet. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur nahe den Siedepunkten der eingesetzten Lösungsmittel durchgeführt.

In der zweiten Stufe werden die so erhaltenen 2-ChlorphenylglyoxaIderivate in Gegenwart von tert.-Butylamin in äquimolarer Menge oder im Überschuß in organischen Lösungsmitteln mit Hilfe von Reduktionsmitteln, z. B. Metallborhydridkomplexen, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid, zu den hydroxylsubstituierten 2-Chlor-A-(tert.-butylaminomethyl)-benzyIalkoholen reduziert. Als organisches Lösungsmittel werden Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Acetate, wie Methylacetat oder Äthylacetat oder Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid genannt. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt im Bereich von 0⁰C bis zu etwa den Siedepunkten der verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise zwischen 0 und 10° C.

Die erhaltenen Basen der Formel I kann man durch Umsetzung mit Säuren in die entsprechenden Salze umwandeln. In Form von Salzen erhaltene Verbindungen der Formel I können in bekannter Wehe in die freien Basen überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül auf, so daß sie optische Aktivität zeigen und nach konventionellen Methoden gespalten werden können. Man kann also die d,l-Base oder ihre Salz? in die optisch aktiven Formen zerlegen und diese als solche isolieren oder in die Base oder in ein Salz mit einer Physiologisch verträglichen Säure überführen.

Anhand der Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel
a) Herstellung von 2-Chlor-5-hydroxyphenylglyoxal

Selendioxid (0.83 g) wird in einem Gemisch von Dioxan (4.5 ml) und Wasser (1.5 ml) unter Erwärmen auf 50—60³C gelöst und nach Zusatz von 2-Chlor-5-hy-

ι»

droxyacetophenon (0.85 g) etwa 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das ausgeschiedene Selen abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewascher, und die so erhaltene Ätherphase über NajSO^ getrocknet und nach Abfiltrieren eingedampft. Der Rückstand beträgt 0.51 g.

b) Herstellung von 2-Chlor-5-hydroxy-^-(tert.-butylaminomethylj-benzylalkohol

Zu der Lösung von 2-Chlor-5-hydroxyphenylgIyoxal (1.85 g), erhalten gemäß (a), in Methanol (37 ml) wird nach Eintropfen der methanolischen Lösung von tert.-ßutylamin (3.65 g) in Methanol unter Kühlung Natriuinborhydrid [057 g) portionsweise zugesetzt, und es wird etwa 3 Stunden unter Rühren reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wird abdestiiiiert, der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 10%iger HCI angesäuert und mit Äther gewaschen. Die so erhaltene Wasserphase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird dann über Na_>SO₄ getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropylätner/n-Hexan wird 2-Chlor-

5-hydroxy-«-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol
mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163°C erhalten.

Hydrochlorid: F. 245-248°C.

Auf ähnliche Weise wie im Beispiel beschrieben werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

i) 2-Chlor-3-hydroxy-ix-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol-Oxalat; F. 240—243°C.

ii) 2-Chlor-4-hydroxy-«^:(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohoI-Oxalal; F. 165—168°C.

Vergleichende pharmakologische Untersuchungen gegenüber Saibutamol ergaben, d&3 die <_rfindungsgcmäßen Verbindungen bei einer der bekannten Verbindung vergleichbaren bronchodilatatorischen Wirkung eine verlängerte Wirkungsdauer, eine etwas geringere Toxizität sowie eine geringere blutdrucksenkende Wirkung aufweisen.

Claims (1)

1. Putentunspruche:

   I. Hydroxylsubstituierte 2-Chlor-«-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohole der allgemeinen Formel:

   IK) Γ

   CH

   i
   OH

   CH- Nil

   c cn,

   I cw,