DE1670188A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden

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DE1670188A1
DE1670188A1 DE1967B0090983 DEB0090983A DE1670188A1 DE 1670188 A1 DE1670188 A1 DE 1670188A1 DE 1967B0090983 DE1967B0090983 DE 1967B0090983 DE B0090983 A DEB0090983 A DE B0090983A DE 1670188 A1 DE1670188 A1 DE 1670188A1
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Ruth Dr Rer Nat Heerdt
Dr Rer Nat Schmidt Feli Helmut
Manfred Dr Rer Nat Huebner
Kurt Dr-Ing Stach
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

T670188
C. F. Boehringer & Soehne
GmbH Mannheim 1485
Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden
Aus der deutschen Patentschrift 1 147 948, den britischen Patentschriften 913 716 und 939 608 und den belgisohen Patentschriften 609 270, 622 085, 622 086 und 637 083 sind substituierte 2-Benzolsulfonamido-pyrimidine mit blutzuckersenkender Wirkung bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, laß Benzolsulfonylamino-pyrimidine, die am Benzolkern einen Carbamido« alkyl-Substituenten und am Pyrimidinkern einen subst. Mercaptorest tragen, sich durch eine besonders starke und langanhaltende antidia« betische Wirkung auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von blutzuokersenkenden Sulfonamiden und deren physiologisch verträglichen Salzen der allgemeinen Formel I
in welcher bedeuten»
A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylmercaptoalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-rtit oder eine gegebenenfalls sub-■tituierte Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aralkyloxy-, Cyolo- alkoxy-, Cyoloalkylalkoxy-, Cyoloalkenylojcy-,,Cyoloalkenylalkoxy-Oruppe
•A
109813/1905
oder den Heat
wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw. Aralkyl« Reste vorstellen, die gleich oder verschieden sind und auch zusammen mit dem Stickstoffatem einen gegebenenfalls substituierten gesättigten hetero« fe cyclischen Ring bilden können^
R. Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw. Aralkyl-Rest,
X einen geradkettigen oder verzweigten KohlenwasserStoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R- eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-gruppe.
Als mögliche Substituenten für die als A definierten Gruppen kommen insbesondere Halogenatome, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapte-, " Alkoxyalkoxy-, Aryloxy-, Arylmeroapto- und Trifluornethyl-gruppen infrage.
Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man entweder
a) Substanzen der allgemeinen Formel II
109013/1905 /
in der A, R und X die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl O bis 2 iet,
mit 2-Amino-pyrinidinen der allgemeinen Formel III
(m)f
in der R. die oben angegebene Bedeutung hat,
t'
umsetzt, wobei gegebenenfalls nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird, oder *"
b) Benzolsulfonyl-guanidine der allgemeinen Formel IV
SO2-HH-C
in der A, R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben»
mit Substanzen der allgemeinen Formel Y Z-C- CH -C- Z»
Ii ι Μ (γ\
0 5 0 ^ '♦
42
in der R_ die oben angegebene Bedeutung hat und Z und Z1 Wasserstoff oder Alkoxygruppen vorstellen
oder deren funktioneilen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 4- und / oder 6-Stellung hydroxylierten Pyrimidine duroh Überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in die gewünschten Pyrimidine überführt, oder
•Λ
10 3- 13/1905
ο) Substanzen der allgemeinen Formel VI
(VI),
in der X, R1 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben,
mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel A-COOH umsetzt, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat, oder
d) Sulfonamide der allgemeinen Formel VII
SO2-NH2 (VII),
in der A, R. und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII
T-/ >- SR
\=J 2 (VIII),
in der R„ die oben angegebene Bedeutung hat und T eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylammoniogruppe bedeutet, '
umsetzt und gewünsohtenfalls in die physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise Fyridin oder Triethylamin. Man kann aber auoh mit einem
1 0 Γ ' 1 .1 / 1 Q 0 5
zweifachen Überschuß des Aminopyrimidine arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschließende Oxydation der SuIfenamide bzw. Sulfinamide erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure.
Die als Ausgangsverbindungen benutzten Benzolsulfonylguanidine IV können z. B. durch Zusammenschmelzen der Benzolsulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die Kondensation mit den ß-Dicarbony !verbindungen V kann z. B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die ß-Dicarbony!verbindungen werden hierbei in freie^ Form oder als funktionelle Derivate, z.B. Acetale, eingesetzt; sie können aber auch im "Eintopfverfahren" nach Vilsmeier aus Aldehyd« acetalen bzw. entsprechenden Enaminen, anorganischem Säurechlorid und Dialkylformamid hergestellt werden. Verwendet man anstelle der Di= carbony!verbindungen entsprechend subst. Malonsäurediester oder Malon-esteraldehyde bzw. deren funktionelle Derivate, so müssen anschließend die in 4- und / oder 6-Stellung des Pyrimidinrings befindlichen Hydroxylgruppen mit Hilfe eines anorganischen Säurechlorids durch Chlor ersetzt werden, das sich dann z.B. mit Zinkstaub reduktiv leicht entfernen läßt.
Die Acylierung der Verbindungen VI wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureaoceptore, oder reaktionsfähigen Derivaten derselben. Für den Fall, daß A eine substituierte Oxygruppe vorstellt, geht man zweckmäßig von Chlorkohlensäureestern bzw. den entsprechenden Crtho-kohlensäureeetern aus, während der Rest W^>N-CO-sich durch Umsetzung mit Carbamineäurehalogeniden bzw. den entsprechenden Isocyanaten einführen läßt. Man kann aber auch die Verbindungen VI zunächst mit Phosgen behandeln und die so erhalteren Zwischenprodukte mit einem entsprechenden Alkohol bzw. einem Amin V^>NH umsetzen.
Als Ausgangsverbindungen der Formel VIII kommen insbesondere 2-Halo» gen-pyrimidine infrage; sie können z. B. duroh Umsetzung von 2-Hydroxypyrimidinen alt überschüssigen Phosphoroxyohlorid gewonnen werden.
109813/1A05
Die erfindungsgemäße Kondensation mit den Benzoleulfonamiden VII findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt. Anstelle der 2-Halogen-pyrimiaine kann auch das entsprechende Tri» alkylammonio-pyrimidin mit dem Sulfonamid unter Austritt von Tri» alkylamin zu den Benzolsulfonamido-pyrimidinen umgesetzt werden.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze infrage, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natronlauge, Kalilauge, wässrigem Ammoniak bzw. den entsprechenden Carbonaten.
Bas erfindungagemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
109813/1905 •A
Beispiel 1
4-(N-Methyl-ß-5t-ohlor-2t-methoxy-benzoylamino-äthyl)-N-r5-propyl« aercapto>pyrimidinyl-(2)1-benzolBulfonaroid
Zu einer Lösung von 1,35 g 2-Amino-5-propylmercapto-pyrimidin (Fp. 107-109°) in 5 rol wasserfreiem Pyridin gibt man die Lösung von 3>2 g 4-(N-Methyl-ß-5'-chlor-2·-methoxy-benzoylamino-äthyl)-benzol« sulfochlorid (viskoses Öl) in weiteren 5 ml Pyridin, läßt die Mischung zunächst über Nacht stehen und erhitzt danach 2 Stunden auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen gießt man in 50 ml Wasser und saugt das dadurch ausgefällte Rohprodukt ab. Zur Reinigung wird es in verä. Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt, mit verd. Salzsäure wieder ausgefällt und dieses Umfallen noch einmal aus Sodalösung/verd. Salzsäure wiederholt; Fp. 80-82°.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen«
4-(ß-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino-äthyl)-N-r5-propylmercapto-pyrlmidinyl-(2)1-benzolsulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Sodalösung gelöst, mit Kohle behandelt, mit verd. Salzsäure ausgefällt und anschließend aus Äthanol umkrietallisiert; Fp. 135°.
4-(ß-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino-äthyl)-N-f 5-iBOpropylmercaptopyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid
Zur, Reinigung wird in verd. Natronlauge gelöst und mit verd. Salzsäure ausgefällt, danach aus Benzol umkristallisiert, nochmals in verd. Natronlauge gelöst und Kohlendioxid bis zur Sättigung eingeleitet; Fp. 90* Als Ausgangssubstanz verwendet man 2-Amino-5-iao" propylneroapto-pyrimidin; Fp. 134°.
109' 13/ 1905
4-(ß-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino-äthyl)-N-f5-isobutylmercaptopyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid
Zur Reinigung wird das Produkt in verd. Sodalösung gelöst, mit Kohle behandelt, mit Salzsäure ausgefällt und anschließend aus verdünntem Dioxan umkristallisiert; Fp. I34-I360. Als Ausgangssubstanz verwendet man 2-Amino-5-isobutylmeroapto-pyrimidin5 Fp. 113-115 ·
4-( ß-5' -Chlor-2' -methoxy-benzoylamino-äthyl V-N- f 5-(ß-methoxyä thylmercapto)-pyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid
Die Verbindung wird durch Umkristallisieren des Natriumsalzes aus
Wasser gereinigt; anschließend wird die freie Verbindung aus Benzol und zweimal aus Methanol umkristallisiert, Fp. 121-122 . Als Ausgangssubstanz verwendet man 2-Amino-5-(ß-methoxy-äthylmercapto)-pyrimidin, Fp. 96-97°.
4-(ß-Cyclohexancarbonylamino-äthyl)-N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-(2) 1-benzolsulfonamid,
Fp. 175° · Die Reinigung erfolgt durch Lösen in Natronlauge und
Ausfällen mit Salzsäure und anschließende Umkristallisation aus Benzol.
k Beispiel
4-(ß-Äthoxycarbonylamino-äthyl)-N-r5-isopropylmercapto-pyrimidin.yl-(2) benzolsulfonamid
9,6 g 2-Amino-5-isopropylmercapto-pyrimidin (Fp.1340) werden in I5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung 16,6 g 4-(ß-Äthoxy= carbonylamino-äthyl)-benzolsulfochlorid (Fp. 68-71°) eingetragen. Die Mischung bleibt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und wird dann weitere 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und abgesaugt. Dann wird in verd. Natronlauge gelöst, mit verd. Salzsäure ausgefällt und
10' ■T/190 5
aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 12,6 g (- 52,2 # d. Th.)» Fp. 127-128°.
Beispiel 3
4-(ß-Acetylaminoäthyl)-N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-(2)l-benzol»' sulfonamid
In eine Lösung von 22,9 S Dimethylformamid in 100 ml Toluol wird bei 0-10 C 31 S Phosgen eingeleitet. Dazu tropft man bei der gleichen Temperatur 30 g Propylmercapto-acetaldehyd-diäthylacetal (Kp..... «98-100 ) und rührt 4 Stunden bei 60 . Dann destilliert man das Toluol im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit 31 ml wasserfreiem Methanol und neutralisiert mit Natriummethylat-LöBung. Das Reaktionsprodukt gibt man zu einer Lösung von f ,2 g Natrium in 155 ml Methanol, fügt 45»5 g Acetyl'uninoäthyl-benzolsulfonylguanidin zu und erhitzt weitere 10 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird mit konz. Salzsäure auf pH 6 gestellt und das ausgefallene Kochsalz abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, aus Sodalösung/verd. Salzsäure umgefällt und schließlich aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 17,6 g (-32$ d. Th.); Fp. I37-I4O0.
In analoger Weise erhält man:
4-(ß-Acetylaminoäthyl)-N-[5-äthylmercapto~pyrimidinyl-(2) 1-benzol=- sulfonamid;Fp. I40 (aus Äthanol).
4-(ß-Acetyl8.minoäthyl)-N-f5-isobutylmercapto-pyrimidinyl-(2)i-benzol» sulfonamid;Fp. I66-I67 (aus Essigeeter).
1 0 9 8 1 T/ 1 9 0 5
Beispiel 4
4-(ß-5<-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino-äthyl)-N-r5-äthylmeroaptapyrimindinyl-(2)1-benzolsulfonamid ·
IfI Β 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-äthylmeroapto-pyrimidinyl-(2)J-benzoleulfonamid (Fp. 234-236 , hergestellt durch Verseifung der im Beispiel 3 beschriebenen Acetyl-Verbindung) werden in 1,7 ml 2n-Sodalöaung gelöst, mit der Lösung von 0,7 g 5-Chlor-2-methoxy-benzoylohlorid in 5 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren versetzt und 20 Minuten auf 60° erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit verd. Salzsäure angesäuert und die dadurch ausgefällte Verbindung abgesaugt. Man löst in verd. Sodalösung und fällt mit verd. Salzsäure aus. Ausbeute 0,9 g (- 54 # d. Th.)} Fp. 166-170°.
Beispiel
4-(ß-5'-Brom-2l-methoxy-benzoylamino-äthyl)-N-r5-isobutylmercaptopyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid
Zu 1,0 g 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-isobutylmercapto-pyrimidinyl-(2) ]-benzolsulfonamid (Fp. 236-238 , hergestellt durch Verseifung der im Beispiel 3 beschriebenen Acetyl-Verbindung) in 10 ml Pyridin werden 0,7 g 5-Brom-2-methoxy-benzoylchlorid eingetragen. Die Mischung bleibt über Nacht stehen, wird noch eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen auf Eis gegossen. Der bei Ansäuern mit verd. SaIz-' säure ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Anschließend wird mit verd. Natronlauge das Natriumsalz hergestellt und dieses aus Wasser zweimal umkristallisiert. Schließlich wird durch Ansäuern mit Salzsäure die freie Verbindung hergestellt und mit Alkohol ausgekocht. Fp. 151-153°, Ausbeute 0,9 g (« 57 # d.Th.).
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
4-(ß-2'-Methoxy-5'-methyl-benzoylamino-äthyl)-N-r5-äthylffleroaptopyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid, Pp. 171-173° (aus Propanol) .
10 9 8 13/ 1.gfO 5
4-(ß-3'-Chlor-benzoylainino-äthyl)-N-r5-propylmeroapto-pyriniidiTiyl-(2)1-benzolsulfonamid Fp. 150-152° (über das Natriumsalz gereinigt).
Das als Auegangssubotanz verwendete 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-propyl« mercapto-pyriinidinyl-(2)]-benzolBulfonaBidt Pp. 210-212°,wird erhalten durch alkalische Hydrolyse der im Beispiel 3 beschriebenen Acetyl-Verbindung.
4-(ß-2'-Methoxy-benzoylamino-äthyl)-N-Γ 5-ieopropylmeroapto-pyrimidinyl-(2) benzolBulfonamid. Fp. 135-137°.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-isopropyl" mercapto-pyrimidinyl-(2)]-benzol8ulfonainid, Fp. 223 ι wird erhalten Jj durch alkalische Hydrolyse des im Beispiel 2 beschriebenen urethane.
4-(ß-2'-Äthoxy-benzoylamino-äthyl)-N-r5-propylmercapto-pyriniidinyl-(2)1-benzolaulfonamid, Fp. 130 .
4-(ß-4'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino-äthyl)-N-Γ 5-propylmercaptopyrimidinyl-(2)l-benzolsulfonamidt Fp. 158-160°.
Beispiel 6
4-(ß-Indolin-l-carbonylamino-äthyl)-N-r5-propylinercapto-pyrifflidinyl-(2)1-benzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 2,5 g 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-propylmercapto-pyrimi» dinyl-(2)]-benzolsulfonainid in 7,2 ml In-Natronlauge wird unter Rühren die Lösung von 1,35 g Indolin-l-carbonsäurechlorid in 15 ml Methylenchlorid zugetropft und noch eine Stunde weiter gerührt. Dann wird das Methylenchlorid verdampft, der Niederschlag abgesaugt und zur Reinigung aus verd. Sodalösung/verd. Salzsäure umgefällt. Naoh dem Umkristallisieren aus Isopropanol beträgt die Ausbeute 2,6 g (» 74 # d. Th.)$ Pp. 153°.
1 OSC 13-^1 90 5
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von H-Methyl-N-phenylcarbamojiohlorid dae 4-(ß-3-Methyl-»5-phenylureido-äthyl)-y~r5-prop.yl»' roercapto-pyriiridinyl-(2) 1-benzolaulfonamid. Fp, I3O0 (aue Ieopropanol)

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    in welcher bedeuten»
    A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylmercaptoalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-rest, oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aralkyloxy-, Cyoloalkoxy-, Cyoloalkylalkoxy-, Cycloalkenyloxy-, Cycloalkenylalkoxy-Gruppe oder den Rest
    wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, bzw, Aralkyl» Reste vorstellen, die gleich oder verschieden sind und auoh zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden können,
    Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw. Aralkyl-Rest,
    X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest nit 1-4 Kohlenstoffatomen,
    109813Π905
    H2 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-gruppe,
    dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) Substanzen der allgemeinen Formel II
    S(O)nCl
    in der A, R und X die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl 0 bis 2 ist,
    mit 2-Amino-pyrioidinen der allgemeinen Formel III
    H2N-/ V SR2
    W (III),
    in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt, wobei gegebenenfalls nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird, oder
    b) Benzolsulfonyl-guanidine der allgemeinen Formel IV
    in der A, R. und X die oben angegebene Bedeutung haben,
    ■it Substanzen der allgemeinen Forael 7
    Z-C- CH -C- Z» (V),
    Il t Ii
    OS 0 ι
    10981V1905
    in der Rp die oben angegebene Bedeutung hat und Z und Z1 Wasseretoff oder Alkoxygruppen vorstellen
    oder deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 4- und / oder 6-Stellung hydroxylierten Pyriai« dine durch Überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in die gewünschten Pyrimidine überführt, oder
    o) Substanzen der allgemeinen Formel VI
    ™x (VI),
    l^y SO9-NH-^ y SR2
    1 ^=7 Ii=/
    in der X, R. und R- die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel A-COOH- um setzt, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat, oder
    d) Sulfonamide der allgemeinen Formel VII
    in der A, R^ und X die oben angegebene Bedeutung haben,
    alt einen Pyrinldin-Derivat der allgemeinen Formel VIII
    -O-
    SR2 (VIII),
    in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat und T eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkyl»BBoniogruppe bedeutet,
    ueeetzt und gewünschtenfalls in die physiologisch unbedenklichen Saite überführt.
    109813/1905
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