DE1670168A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden

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DE1670168A1
DE1670168A1 DE19661670168 DE1670168A DE1670168A1 DE 1670168 A1 DE1670168 A1 DE 1670168A1 DE 19661670168 DE19661670168 DE 19661670168 DE 1670168 A DE1670168 A DE 1670168A DE 1670168 A1 DE1670168 A1 DE 1670168A1
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Description

C. F. Boehringer & Soehne
Mannheim 1474
Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden
Aus der belg. Patentschrift 637 083 sind 4,5-disubstituierte 2-Benzol« sulfonamido-pyrimidine mit blutzuckersenkender Wirkung bekannt geworden. Es wurde nur. gefunden, daß Benzolsulfonylamido-pyrimidine, die im Benzolkern einen Carbamidoalkyl-Substituenten tragen, sich durch eine besonders starke und laigarhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von blutzuckersenkenden Sulfonamiden und deren physiologisch verträglichen Salzen der allgemeinen Formel I
,R 2
in welcher bedeuten:
A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylmercaptoalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl,- Thienyl-, Furyl-Rest oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkenyl= oxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalkenyloxy-, Cycloalkenylalkoxy-Gruppe oder den Rest
wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw. Aralkyl-Reste vorstellen, die gleioh oder verschieden sind und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättig-
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ten heterocyclischen Ring bilden können, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw. Aralkyl-Rest,
X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R„ eine niedere Alkylgruppe,
R, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, AIk= oxyalkoxy-Rest, wobei R„ und R, auch zusammen einen Ring von 5 bis 5 Methylengruppen bilden können, der gegebenenfalls durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist.
Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man entweder
a) Substanzen der allgemeinen Formel II
A-CO-N-X
in der A, R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl 0 bis 2 ist,
mit 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel III
VK' 7"R3
in der R2 und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei gegebenenfalls nachträglich zum Sulfonamid oxydiert
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wird, oder
b) Benzolsulfοnyl-guanidine der allgemeinen Formel IV
in der A, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Substanzen der allgemeinen Formel V
Z-C-CH-C-R mi it
0 R, 0
in der R„ und R. die oben angegebene Bedeutung haben und Z Wisserstoff oder eine Alkoxygruppe vorstellt,
oder deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 6-Steilung hydroxylierten Pyrimidine durch i."oerführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in die in 6-Stellung unsubstituiertenTyrimidine überführt, oder Λ
c) Substanzen der allgemeinen Formel VI
HN-)
\<—a N-*
(VI),
in der X, R , R3 und R die oben angegebene Bedeutung haben,
nit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel A-COOH umsetzt, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat, oder
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d) Sulfonamide der allgemeinen Formel VII
(VII), SO2-NH2
in der A, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII
(viii),
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben und T eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Tri= alkylammoniogruppe bedeutet, .
umsetzt und gewünschtenfalls in die physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise ityridin oder Trimethylamin. Man kann aber auch mit einem zweifachen Überschuß des Aminopyrimidins arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschließende Oxydation der Sulfenamide bzw. Sulfinamide erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure.
Die als Ausgangsverbindungen benutzten Benzolsulfonylguanidine IV können z. B. durch Zusammenschmelzen der Benzolsulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die Kondensation mit den ß-Dicarbonyl* verbindungen V kann z. B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die ß-Dicarbonylverbindungen werden hierbei in freier Form oder als funktioneile Derivate, z. B. Acetale, eingesetzt;
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sie können aber auch im "Eintopfverfahren" nach Vilsmeier aus Ketalen bzw. entsprechenden Enaminen, anorganischem Säurechlorid und Dialkyl« formamid hergestellt werden. Verwendet man anstelle der Dicarbonyl= verbindungen entsprechend substituierte ß-Ketoester bzw. deren funkti*- onelle Derivate, so muß anschließend die in 6-Stellung des Pyrimidinrings befindliche Hydroxylgruppe mit Hilfe eines anorganischen Säurechlorids durch Chlor ersetzt werden, das sich dann z. B. mit Zinkstaub reduktiv leicht entfernen läßt.
Die Acylierung der Verbindungen VI wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, oder reaktionsfähigen Derivaten derselben. Für den Fall, daß A eine substituierte Oxygruppe vorstellt, geht man zweckmäßig von Chlorkohlensäureestern bzw. den
V\ entsprechenden ortho-Kohlensäureestern aus, während der Rest „,N-CO-sich durch Umsetzung mit Carbaminsäurehalogeniden bzw. den entsprechenden Isocyanaten einführen läßt. Man kann aber auch die Verbindungen VI zunächst mit Phosgen behandeln und die so erhaltenen Zwischenprodukte
Vv mit einem entsprechenden Alkohol bzw. einem Amin V/NH umsetzen.
Als Ausgangsverbindungen der Formel VIII kommen insbesondere 2-Halogenpyrimidine infrage; sie können z. B. durch Umsetzung von 2-Hydroxyjyrimidinen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid gewonnen werden. Die erfindungsgemäße Kondensation mit den -Benzolsulfonamiden VII findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt. Anstelle der 2-Halogen-pyrimidine kann auch das entsprechende Trialkylammonio-pyri« midin mit dem Sulfonamid unter Austritt von Trialkylamin zu den Benzol» sulfonamido-pyrimidinen umgesetzt werden.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze infrage, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natronlauge, Kalilauge, wässrigem Ammoniak bzw. den entsprechenden Carbonaten.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
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Beiapiel 1
4-(ß-5 ' -Chlor-2' -methoxy-benzamino-äthyl)-N-Γ 4-methyl-5-isobutyl-pyrimi' dinyl-(2)1-benzolsulfonamid
3,4 g 4-(ß-5'-Chlor-2'-methoxy-benzamino-äthyiy-benzolsulfochlorid (Fp. 106-109°) werden zu 1,7 g 2-Amino-4-methyl-5-isobutyl-pyrimidin (Fp. 158°) in 6 ml absolutem Pyridin gegeben. Die Mischung bleibt zunächst 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wird dann 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Erkalten in Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird in verd. Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und die Substanz aus dem Filtrat mit verd. Salzsäure gefällt. Das abgesaugte Produkt wird zur Reinigung zweimal aus Äthanol umkriställisiert. Ausbeute: 1,7 g ( = 33 /° d.Th.); Fp. 174-17 5°.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
4-(ß-5' -Chlor-2' -methoxy-benzamino-äthyl)-N-Γ4-butyl-pyrimidin.yl-( 2)1-benzolsulfonamid, Fp. 139-140 (aus Essigester). Als Ausgangsprodukt verwendet man 2-Amino-4-butyl-pyrimidin, Fp. 105-107 .
4-(ß-5'-Chlor-2'-methoxy-benzamino-äthyl)-N-Γ 4-i s obutyl-pyr imidinyl-(2) 1-benzolsulf onamid, Fp. I66 (aus Äthanol). Als Aus gangs produkt verwendet man 2-Amino-4-isobutyl-pyrimidin, Fp. 119-120 .
4-(ß-5* -Chlor^'-aethoxy-benzamino-athyO-N-M-niethyl^-propylpyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid, Fp. 188-189 » zur Reinigung wird nacheinander aus Methyl-äthyl-keton, Methanol und Äthylenchlorid umkristallisiert. Als Ausgangsprodukt verwendet man 2-Amino-4-methyl-5-propyl-pyriiDidin, Fp. I630.
4-(ß-5'-Chlor-2'-methoxy-benzamino-äthyl·)-N-[4-methyl-5-isopropylpyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid, Fp. 178-180°; die Reinigung erfolgt,
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indem man das Katriurasalz aus Wasser und dann die freie Verbindung aus Äthanol umkristallisiert. Als Ausgangsprodukt verwendet man 2-Amino-4-methyl-5-isopropyl-pyriniidin, Fp. I45-I46 .
4_( £_5»-Chlor-2' -methoxy-benzainino-äthyl) -N- [ 5»6,7»8-tetrahydro= chinazolinyl-(2)l-benzol3ulfonaniid JFp. 2O4-2O7°(aus Chloroform/ Methanol). Als Ausgangsprodukt verwendet man 2-Amino-5»6,7j8-tetra= hydrochinazolin, Fp. 208-210°. .. -. .
4-(ß-Benzamino-äthyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydrochinazolinyl-(2)-1-benzol·= sulfonamid, Fp. 218-220° (aus Äthylenglykol).
4-(ß-5'-Chlor-2'-äthoxy-benzamino-äthy^-N-^-niethyl^-isopropylpyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid, Fp. 173 (aus Methanol). Als Ausgangsprodukt verwendet man 4-(ß-5'-Chlor-2'-äthoxy-benzaminoäthyl)-benzolsulfochlorid, Fp. 123-125°.
4-(ß-5'-Chlor-2'-äthoxy-benzamino-äthyl)-N-[4-niethyl-5-isobutyl» pyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid , Fp. I83 (aus Äthanol).
Beispiel
4-(ß-Athoxycarbonylamino-äthyl)-H-[5<6,7i8-tetrahydrochinazolinyl-(2)1-benzolsulfonamid . .
Zu 21,5 S 4-(ß-Äthoxycarbonylamino-äthyl)-benzolsulfochlorid (Fp.68-71°) in JO ml abs. Pyridin werden unter Kühlung 11 g 2-Amino-5,6,7,8-tetra= hydrochinazolin eingetragen. Die Mischung bleibt bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und wird danach 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in Wasser; die dabei ausgefällten Kristalle werden abgesaugt, in verd. Natronlauge gelöst, die Lösung des Natriumsalzes mit Aktivkohle behandelt und die freie "Verbindung durch Salzsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol beträgt die Ausbeute Io g ( = 53,5 ;i d. Th.), Fp. 168-169°.
In analoger Weise erhält man das 4-(ß-Äthoxycarbonylamino-äthyl)-N-i4-methyl-5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid, JFp. 166° (aus Äthanol).
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4-(ß-Acetaminoäthyl)-Ν-Γ 5,6.7.8-tetrahydrochinazolinyl-(2)1-benzolsulfonamid
Die Lösung von 11 g Phosgen in 11 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und iliskühlung zur Lösung von 7,3 g Dimethylformamid in 15 ml Methylenchlorid gegeben. Der entstandene Kristallbrei bleibt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Bei ca. -5 wird die Lösung von 15,1 g l-Pyrrolidino-cyclohexan in 11 ml Methylenchlorid zugefügt. Nach Abdestillieren eines Teils des Lösungsmittels werden 50 ml Methanol zugegeben und das restliche Methylenchlorid abdestilliert. Das erhaltene Gemisch wird mit Natriummethylat-Lösung neutralisiert , mit 22,7 g 4-(ß-Acetamino-äthyl)-benzolsulfonyl-guanidin [Fp. 120 ] und weiteren 36 g 30 fo-igerNatriummethylat-Lösung versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung über Kohle filtriert und das 4-(ß-Acetaminoäthyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydrochinazolinyl-(2)]-benzol= sulfonaraid durch Zusatz von Salzsäure ausgefällt. Das zunächst ölig ausgefallene Produkt wird mit Äthanol angerieben und so zur Kristallisation gebracht. Weitere Mengen dieser Substanz können aus dem eingedampften methanolischen Filtrat gewonnen werden. Nach Umkristallisieren aus Äthanol beträgt die Ausbeutet g (= 20 fo d.Th.), Fp.184 » die Analysenwerte entsprechen einem Monohydrat.
Beispiel -'4
4-(ß-4 ' -Chlor-2 ' -methoxy-benzamino-äthyl)-N-r4-methyl-5-isobutylpyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid
3,45 g 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[4-methyl-5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid werden in 5 ml 2n Natronlauge gelöst, mit etwas Wasser verdünnt und die Lösung von 2,1 g 4-Chlor-?-methoxy-benzoyl= Chlorid in 5 nil Methylenchlorid langsam zugetropft. Es wird noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann die ausgefallene Substanz
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abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid gewaschen, in verd. Natronlauge gelöst und durch Zusatz von verd. Salzsäure wieder gefällt. Ausbeute: 3,9 g (= 75 io d. Th), Pp. 180-183°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[4-n>ethyl-5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Pp. 197-199°, wird erhalten durch alkalische Hydrolyse des gemäß Beispiel 2 hergestellten Urethane.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
4-Cß-5'-Brom-2l-methox.Y-benzaroino-äthyl)-H-r4-methyl-5-isobutylpyrimidinyl-(2) "l-benraüaulfonamid, Fp. 179-180 .
4—(ß—3'-Methoxy-thenoyl-(2')-aroino-äthyl)-N-[4-methyl-5-iaobutylpyriroidinyl-(2) l-benrolsulf onamid, Pp. 157 (aus Äthanol).
Beispiel 5
In analoger Weise wie im Beispiel 4 beschrieben, erhält man aus 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5,6,7>ö-'fcetrahydrochinazolinyl-(2)]-benzol= silf onamid die folgenden Verbindungen:
4-Cß- 5 '-Chlor-benzamino-äthyl)-N- Γ 516.7 , 8-tetrahydrochinazolinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Pp. 180 - 181 (aus Äthanol).
4-(ß-2' -Methoxy-5' -methyl-benzamino-äthyl )-Ν-Γ 5 , 617,8-tetra=» hydrochinazolinyl-(2)]-benzolsulfonamid. Fp. 194-195° (aus Äthanol).
4-(ß-Phenylroercapto-acetamino-äthyl)-N-F5.6t7»8-tetrahydrochinazolinyl· (2)1-benzolsulfonamid; zur Reinigung wird nach dem Umfallen nacheinander aus Äthylenchlorid und Dioxan umkristallisiert; Pp. 191-193°.
•A
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydrochinazolinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 210-212 , wird erhalten durch alkalische Hydrolyse des gemäß Beispiel 2 dargestellten Urethane oder der gemäß Beispiel 3 dargestellten Acetylverbindung.
Beispiel 6
4-(ß-Cyclohexancarbonamino-äthyl) -N- [5.6,7t 8-te trahydro= chinazolinyl-(2) 1-benzolsulf onaniid
Zu 3 g 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydrochinazolinyl-(2)]-benzolsulfommid in 5 ml abs. Pyridin werden 1,3 g Cyclohexan= carbonsäurechlorid gegeben. Die Mischung bleibt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wird dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen in Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird in verd. Natronlauge gelöst, die Lösung über Aktivkohle filtriert und durch Zusatz von verd. Salzsäure das 4-(ß-Cyclohexancarbonair,ino-n.thyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydrochin'izolinyl-(2) ]-benzolsulfonamid ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol beträgt die Ausbeute 1,4 g ( = 32 fo d. Th.).Fp. 24O0.
In analoger Weise erhält man das 4-(ß-2'-Methoxy-benzamino-äthyl)-N-[5,6,7,B-tetrahydrochinazolinyl-(2)l-benzolsulfonaniid, Fp.201-202° (aus Äthanol/Äthylenchlorid).
Beispiel 7
4-(ß-3-Methyl-3-phenylureido-äth.yl)-N-f 4-methyl-5-isobutyl-p.yriroidin.yl· (2)1-benzolsulfonamid
Eine Lösung von 3,48 g 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[4-methyl-5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid in 5 ml 2n Natronlauge wird mit wenig Wasser verdünnt und dazu eine Lösung von 1,7 g Methyl-phenyl-0-arbamoylohlorid in 5 ml Methylenchlorid langsam zugetropft.
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Danach wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen, in verd. Natronlauge gelöst und die Subetanz mit verd. Salzsäure wieder ausgefällt. Ausbeute: 3,7 G (= 77 '/" d. Th.)» FP· 154-156°.
In analoger Weise erhält man das 4-(ß-Indolin-l-carbonamino-äthyl)-N-! 5,6,7< 0-tetrahydrochinazolin.yl-C2)l-benzolsulfonamid; zur Reinigung wird dis Produkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äthylens chlorid nochmals in verd. Natronlauge gelöst und durch Einleiten von Kohlendioxid ausgefällt, Fp. 236-238°.
Beispiel
4-(:?-Benzariinoäthyl)-N-(6 ,7 ,8 ,9-tetrahydro-SH-cyclohept." [ dipyrinii= d in-2-yl) -benzo lsulf onasiid
4,15 δ 4-(ß-Benzaminoäthyl)-benzolsulfonylguanidin (Pp. 278-279°) und 2,0 g 2-Formyl-cycloheptanon werden in 20 ml Eisessig 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Eisessig vird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser verrührt, abgesaugt, in verd. Natronlauge gelüst und von unverändertem SuIfonylguanidin abfiltriert. Nach Behandeln mit Aktivkohle wird in das alkalische Filtrat Kohlendioxid bis zur Sättigung eingeleitet, die dadurch ausgefällte Verbindung mit Äthanol ausgekocht und nochmals in.-gleicher Weise umgefällt. Ausbeute: 2,2 g (= 40,6 $ d.Th.); Fp. 206-207°.
Beispiel 9
4-(g-4'-Fluorbenzamino-äthyl)-N-[4-meth.yl-5-propyl-pyrimidinyl-{2) ]■ benzolsulfonamid
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 4-(i.i-4'-Fluorbenzamino-äthyl)-benzolsulfochlorid (Fp. I3I-I340) und 2-A:nino-/+-methyl-5-propyl-pyrimidin mit 42 $iger Ausbeute 4-(ß_41 _ Fluoroenzimino-äthyl)-K-[4-methyl-5-propyl-pyrimidinyl-(2)]-benzol= sulfonamid, vom Fp. Io7-10R° (aus Äthanol).
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Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden der allgemeinen Formel I
    A-CO-N-X-
    (I)
    in welcher bedeuten:
    A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylmercaptoalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Thienyl-, Furyl-Rest oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkenyl= oxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalkenyloxy-jCycloalkenylalkoxy-Gruppe oder den Rest
    wobei V und V/ Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw. .Aralkyl-Reste vorstellen, die gleich oder verschieden sind und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden können,
    R. Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw. Aralkyl-Rest,
    X einen gerad-kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
    R eine niedere Alkylgruppe,
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    R, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, AIk=* oxyalkoxy-Rest , wobei R? und R auch zusammen einen Ring von 3 bis 5 Methylengruppen bilden können, der gegebenenfalls durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist,
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Substanzen der allgemeinen Formel II
    •■τ \ / η
    in der A, R und X die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl 0 bis 2 ist,
    mit 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel III
    in der R_ und R, die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt, wobei gegebenenfalls nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird, oder
    b) Benzolsulfonyl-guanidine der allgemeinen Formel IV
    A-CO-K-X
    ι
    in der A, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Substanzen der allgemeinen Formel V
    Z-C-CH-C-R
    ORO
    209810/1734
    in der R2 und Ri die oben angegebene Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe vorstellt,
    oder deren funktioneilen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 6-Stellung hydroxylierten Pyrimidine durch überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in die in 6-Stellung unsubstituierten Pyrimidine überführt, oder
    c) Substanzen der allgemeinen Formel VI
    So2 -mJ X
    in der X, R1 , R- und R, die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel A-COOH umsetzt, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat, oder
    d) Sulfonamide der allgemeinen Formel VII
    A-CO-N-X
    ι
    in der A, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyriaiidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII
    T J V R5 (VIII)
    in der R und R, die oben angegebene Bedeutung haben und T eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkyl= ammoniogruppe bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls in die physiologiach unbedenklichen Salze überführt.
    2098 10/1734
DE1670168A 1966-11-29 1966-11-29 2-Benzolsulfonamido-4-methyl-5alkyl-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1670168C3 (de)

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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3627768A (en) * 1969-06-24 1971-12-14 Schering Ag Isoxazolecarbonamidobenzene-sulfonamides
DE2048906A1 (de) * 1970-10-06 1972-04-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Blutzuckersenkende Sulfonylaminopyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2107557A1 (de) * 1971-02-17 1972-10-05 Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Benzolsulfonamidopyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2152230A1 (de) * 1971-10-20 1973-04-26 Boehringer Mannheim Gmbh Blutzuckersenkende sulfonylaminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung
US4487626A (en) * 1980-08-22 1984-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4651201A (en) * 1984-06-01 1987-03-17 Arnold Schoolman Stereoscopic endoscope arrangement

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3124597A (en) * 1964-03-10
BE622086A (de) * 1961-01-26
US3242174A (en) * 1962-02-06 1966-03-22 Pfizer & Co C 1-(tertiary aminosulfonyl)-3-(hydrocarbon) ureas
GB1050373A (de) * 1963-05-28
DE1188589B (de) * 1963-12-14 1965-03-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
NL129627C (de) * 1964-05-20
DE1545944A1 (de) * 1964-06-19 1969-12-11 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe

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