DE1445709C

DE1445709C - Verfahren zur Herstellung von O,O Dialkyl thionothiolphosphonsaureestern bzw Alkyl O alkylthionothiolphosphonsaure estern

Info

Publication number: DE1445709C
Authority: DE
Inventors: Walter Dr 5600 Wuppertal Vohwinkel Lorenz
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Publication date: 1972-02-10

Description

Die Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von O,O-Dialkylthionothiolphosphor- bzw. Alkyl-O-alkylthionothiolphosphonsäureestern aromatischer N-Heterocyclen. Die nucleophile Substitution sogenannter aktiver heterocyclischer Halogen-Derivate z. B. durch Thioharnstoff ist bereits in der Literatur beschrieben. E. Rosenhauer und H. Hoffmann (vgl. Ber. dtsch. ehem. Ges., 62 [1929], S. 2730), setzten beispielsweise 2-Chlorchinolin bzw. 2-Chlor-4-methylchinolin mit Thioharnstoff zum S-2-ChinoIinthiuronium- bzw. S-2-(4-Methylchinolin)-thiuroniumchlorid um. M. P. V. B ο a s 1 an d und J.F.W.McOmie (vgl. Chem. Soc. [1951], S. 1221 Verhielten aus 2-Brompyridin und Thioharnstoff 2-Pyridyl-thiuroniumbromid. Die nucleophile Substitution des 2-Brompyridins durch Kaliumthiocyanat gelang dagegen M. J. J. P a η 0 u s e (vgl. Compt. rend., 230 £1950], S. 847), nicht.

Weiterhin ist aus der USA.-Patentschrift 2 980 675 bekannt, daß in Dialkoxy- bzw. Dialkylamino-halogen-triazinen und anderen halogensubstituierten symmetrischen Triazinen die Halogenatome nucleophil mit Alkalisalzen von O,O-Dialkyl-thiolphosphorsäure in Reaktion treten.

Die wesentlich stärker nucleophilen Alkalisalze der O,O-Dialkyl-thionothiolphosphorsäuren sind mit aktiven heterocyclischen Halogenverbindungen, z.B. 2-Brompyridin, 2-Chlor-4-methylchinolin, 2,4-Dimethyl-6-chlorpyrimidin, 2,3-Dichlorchinoxalin oder 2,5-Dialkoxy-4-chlortriazin, noch nicht zur Reaktion gebracht worden. Nach eigenen Versuchen erfolgt dabei auch kein oder wie im Falle der disubstituierten Chlor-s-triazine nur ein unvollständiger Austausch der Halogenatome gegen den Rest der Dialkylthionothiolphosphorsäuren.

C. K. B a η k s (vgl. Chem. Soc, 66 [1944], S. 1127 und 1131), hat- bei der Synthese heterocyclischer Arylaminoverbindungen beobachtet, daß aktive heterocyclische Halogenverbindungen, wie 2-Chlor-4,6-diamino-s-triazin und 2-Amino-4-chlorpyrimidin, mit primären aromatischen Aminen in wäßrigem Medium bei einem pH-Wert von 7 bis 9 nur schwer reagieren, sich aber bei Anwesenheit katalytischer Mengen von Mineral- oder organischen Säuren der Austausch der Chloratome rasch vollzieht. H. B i 11 e r und H. Z ο 1-linger (vgl. Angew. Chem., 70 [1958], S. 246), untersuchten die Kinetik der Reaktion von Cyanurchlorid mit nucleophilen Reagenzien, insbesondere aromatischen Aminen, in unpolaren Lösungsmitteln. Mit primären Aminen verläuft die Umsetzung nicht nach dem einfachen Gesetz II. Ordnung, sondern sie weist eine Induktionsperiode auf:

Cl

N N
Cl-Il J-Cl-I-ArNH₂

55

60

Cl

NN
Cl-A J— NH- Ar+ HCl

Es handelt sich dabei um eine Autokatalyse, d. h., das Entstehen des Endproduktes beschleunigt den Reaktionsablauf. Zum Mechanismus der nucleophilen Substitution aromatischer Heterocyclen berichtet H. Z ο 1 1 i η ge r auch in Angew. Chem., 73 (1961), S. 131 bis 134. Ferner sind aus der deutschen Patentschrift 910 652 schon Phosphorsäureester der allgemeinen Formel

R-X—P

X 3 *2 ^R2

bekannt, in der R — X — den Rest der Enolform R — X — H einer gegebenenfalls substituierten, nicht kondensierten heterocyclischen Verbindung mit endocyclischer, enolisierbarer Keto- oder Thioketogruppe, R₁ und R₂ Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Halogenalkylreste und X₁, X₂ und X₃ Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten. Jedoch werden in dieser Patentschrift keine Vertreter namentlich genannt, die sich von Thioketoverbindungen ableiten.

Schließlich werden in der deutschen Auslegeschrift 1115 738 bereits offenkettige oder cyclische Chinoxalino-2,3_:thiophosphorsäureester beschrieben. Aus der Beschreibung geht jedoch hervor, daß die genannten Produkte nach dem dort offenbarten Verfahren nur in Form von öligen Substanzen erhalten werden (vgl. besonders Spalte 3, Zeile 52 und Spalte 5, Zeile 33). Es entstehen bei dieser Umsetzung Nebenprodukte, die eine Reingewinnung der erwünschten Thiophosphorsäureester in kristallisierter Form tatsächlich unmöglich machen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man aromatische N-heterocyclische Halogenverbindungen, die an einem oder mehreren dem Stickstoffatom bzw. den Stickstoffatomen des heterocyclischen Ringes benachbarten Ringkohlenstoffatom(en) ein Halogenatom besitzen, mit freien Dialkyl-thionothiolphosphor(on)säuren oder deren Alkali- oder Ammoniumsalzen in Gegenwart von geringen Mengen Mineralsäuren in Wasser, Ketonen, Acetonitril, Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur umsetzt, indem man mindestens eines der besagten Halogenatome gegen den Dialkyl-thionothiolphosphor(on)säurerest austauscht.

Es war überraschend, daß unter den vorgenannten Bedingungen die Halogenatome gegen die nucleophilen Dialkyl-thionothiolphosphor(on)säurereste ausgetauscht werden. So setzt sich beispielsweise 2-Äthylmercapto-^methyl-o-chlorpyrimidin mit O,O-Diäthylthionothiolphosphorsäure in folgender Weise um:

H₅C₂S

Cl + HS-P(OC₂Hs)₂

CH,

—- H₅C₂S

S-P(OC₂H₅J₂ + HCl

Die erfindungsgemäße Reaktion wurde mit einer großen Zahl aromatischer N-heterocyclischer Halogenverbindungen durchgeführt. Als hierfür geeignete heterocyclische Halogenverbindungen seien beispielsweise genannt:

2-Brom- und 2-Chlor-5-nitropyridin,

2,4-Dichlor-,

2,4-Dimethyl-6-chlor-,

2-Isopropyl-4-methyl-6-chlor-,

2-Alkylmercapto-4-methyl-6-chlor- und

2-Dimethyl-amino-4-methyl-6-chlorpyrimidin,

2-Chlor-4-methylchinolin,

2,4-Dimethoxy-cyanurchlorid,

S-Methyl-S-chlor-l^-thiodiazoI,

4-Chlorphthalazin,

2,3-Dichlor-chinoxalin und

Cyanurchlorid.

Die erfindungsgemäße Reaktion läßt sich allgemein durch folgendes Formelschema demonstrieren:

S OR

. I II/

C-Halogen + ^eS-P

^SN'

R'
S OR .

• ι ii/

► C—S — P + Halogeniden _.

. ■ ' ^Xn^ = ^Xr'

In vorgenannten Formeln steht R für niedermolekulare Alkylreste,wie Methyl, Äthyl, n- und Isopropyl, R' für Alkoxy- oder Alkylreste, während Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Die verfahrensgemäß erhältlichen Thionothiolphosphor(on)säureester fallen entweder in Form destillierbarer öle oder fester kristalliner Verbindungen, welche umkristallisiert werden können, an. Die Reaktionszeit hängt in erster Linie von der Natur der N - heterocyclischen Halogenverbindungen ab und variiert von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden. Als Nebenprodukte treten bisweilen geringe Mengen der entsprechenden heterocyclischen Mercaptane auf, die jedoch durch Zusatz von Alkalien leicht aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen sind. In diesen Fällen entsteht als weiteres Nebenprodukt etwas Dialkylthionophosphor(on)säurehalogenid gemäß folgender Gleichung: _{g QR}

I ■· . II/

C—Halogen + HS—P

R'

RO S

C-SH +

P—Halogen

R'

Die folgenden Beispiele erläutern das beanspruchte Verfahren; die Temperaturangaben beziehen sich auf ° C.

Beispiel 1
S

S-P(OQH₅)₂

48 g (0,3 Mol) 2-Brompyridin werden in 150 ecm Aceton gelöst. Innerhalb 5 Minuten tropft man bei 20° beginnend 55 g (0,33 Mol) Ό,Ο-Diäthyl-dithiophosphorsäure zu. Die Temperatur steigt dabei langsam auf 32°. Nach lstündigem Nachrühren tropft man 250 ecm Wasser zu und stellt mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung neutral. Das öl wird in Petroläther aufgenommen, mit Wasser, gewaschen und destilliert. Nach Abdestillieren des nicht in Reaktion getretenen 2-Brompyridins siedet der Ester als zeisiggelbes öl vom Kp. 0,01 mm/97 bis. 98°. Ausbeute 34 g, entsprechend 43% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 263,3:
,. Berechnet ... N-5,32, S 24,36, P 11,71%;
gefunden .... N £69* S 24,29, P 11,61%,

Die mittlere Toxizität bei der Ratte per os liegt bei 10 mg/kg. ■ ..

Die Verfahrensprodukte, die nach anderen Methoden bisher nicht oder nur schwer in unreiner Form und .mit. schlechten Ausbeuten zugänglich waren, sollen als J.Schädlingsbekämpfungsmittel, vor allem auf dem Hygiene- und Pflanzenschutzsektor sowie auf dem. Veterinär-Gebiet zur Bekämpfung von Ektoparasiten Verwendung finden.

Beispiel 2

NO_:

S-P(OCH₃J₂

79 g (0,5 Mol) 2-Chlor-5-nitropyridin werden in 300 ecm Acetonitril gelöst. Bei 20 tropft man ohne Kühlen 91 g (0,55 Mol) Ο,Ο-Dimethyl-dithiophosphorsäure zu. Während der Nachreaktion steigt die Temperatur auf 37°. Zur Vervollständigung der Umsetzung rührt man 2¹Z₂ Stunden bei Zimmertemperatur nach. Danach gießt man in 500 ecm Wasser und saugt anschließend von etwas 2,2'-(5,5'-Dinitropyridyl)-disulfid (Fp. 151°) ab. Das öl wird in Benzol aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab. Nach Andestillieren im Hochvakuum hinterbleibt ein orangefarbenes öl, das allmählich erstarrt. ·

Für ein Molgewicht von 280,3:

Berechnet ... N 10,00, S 22,88, P 11,05%;
gefunden .... N 9,89, S 22,59, P 10,94%.

Beispiel 3

S-P(OC₂Hs)₂

47 g(0,29 Mol)4-Chlorphthalazin(Fp. 113°) werden in 300 ecm Wasser, das mit 5 ecm verdünnter Salzsäure angesäuert wurde, suspendiert. Bei Zimmertemperatur

tropft man 67 g (0,33 Mol) Ο,Ο-Diäthyl-dithiophosphorsäure zu. Die Temperatur steigt während des Eintropfens auf 26°. Nach lstündigem Nachrühren saugt man ab und wäscht kongoneutral. Die lufttrockene Substanz wird aus Äther umkristallisiert. Orangefarbene Kristalle vom Fp. 85°. Ausbeute 70 g, d. h. 78% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 314,4:

Berechnet ... N 8,91, S 20,40, P 9,85%;
gefunden .... N 8,76, S 20,52, P 9,78%.

S-P(OC₂Hs)₂

S-P(OCH₃)₂

77 g (0,5 Mol) 2-Chlor-4-methylchinolin werden in 250 ecm Acetonitril gelöst. Bei 20° beginnend tropft man 83 g (0,55 Mol) 0,0-Dimethyl-dithiophosphorsäure (95%ig) zu. Die exotherme Reaktion hält man durch Kühlen mit Eiswasser auf 35 bis 40°. Nach lstündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur gießt man in 500 ecm Wasser, saugt anschließend das Kristallisat ab und wäscht es säurefrei aus. Der Filterrückstand wird in Äther gelöst. Vom unlöslichen 2-Mercapto-4-methylchinolin saugt man ab. Der Äther wird zur Entfernung von geringen Mengen 2-Mercapto-4-methylchinolin kurz mit 2n Natronlauge und schließlich mit Wasser wieder neutral gewaschen. Nach dem Trocknen des Äthers über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben 54 g des Esters kristallin. Ausbeute 36,2% der Theorie. Aus Ligroin (1 g/15 ecm) erhält man den Ester in feinen gelben Kristallen vom Fp. 100°.

Für ein Molgewicht von 299,3:
Berechnet ... N 4,68, S 21,42, P 10,35%;
gefunden .... N 4,64, S 21,43, P 10,45%.

Mittlere Toxizität bei der Ratte per os etwa 250 mg/kg. Das durch eine Nebenreaktion entstehende 2-Mercapto-4-methylchinolin kann aus viel Acetonitril umkristallisiert werden. Gelbe Nädelchen vom Fp. 254° (vgl.R ο ο s,Ber.dtsch.chem.Ges.,21 [1888], S. 625, Fp. 253°).

Für ein Molgewicht von 175,2:

Berechnet ... N 8,00, S 18,30%;
gefunden .... N 7,92, S 18,39%.

Beispiel 5

2-Mercapto-4-methylchinolin in Lösung gehen. Man trennt mittels Scheidetrichter und wäscht die ätherische Lösung nochmals mit Wasser aus. Nach dem Trocknen über Calciumchlorid hinterbleiben nach Abdestillieren des Lösungsmittels 152 g eines Öles, das rasch kristallisiert. Ausbeute 62% der Theorie. Aus Äther—Petroläther (1:1) (1 g/3 ecm) erhält man den Ester in schweren, derben Kristallen vom Fp. 63°.

Für ein Molgewicht von 327,4:

115 g (0,75 Mol) 2-Chlor-4-methylchinolin werden in 500 ecm Äther gelöst. Unter Kühlen tropft man 162 g (0,83 Mol) 0,0-Diäthyl-dithiophosphorsäure (95%ig) so zu, daß das Lösungsmittel bei schwachem Sieden bleibt. Mit 2 η Natronlauge stellt man auf einen pH-Wert von 8 ein, wobei geringe Mengen Berechnet
gefunden .

CH,S

N 4,28, S 19,58, P 9,46%;
N 4,25, S 19,59, P 9,57%.

Beispiel 6
CH₃

S —P(OCH₃)₂

Zu einer Lösung von 70 g (0,4 Mol) 2-Methylmercapto-4-methyl-6-chlorpyrknidin (Fp. 40°) in 310 ecm Acetonitril tropft man unter Kühlen 70 g (0,42 Mol) 0,0 - Dimethyl - dithiophosphorsäure (95%ig) so zu, daß eine Temperatur von 30 bis 40° gehalten wird. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur nach und gießt dann das Reaktionsgemisch in viel Wasser. Das öl wird in Benzol aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab. Der halbkristalline Rückstand wird, unter Petroläther—Äther verrieben. Von den festen Anteilen saugt man ab. Aus viel Methanol erhält man Kristalle vom Fp. 130°. Bis-(2-methylmercapto-4-methyl-6)-sulfid,

C₁₂H₁₄N₄S₃
Ausbeute 15 g.

Für ein Molgewicht von 310,5:
Berechnet ... N 18,05, S 30,98%;
gefunden .... N 17,92, S 31,10%.

Das Filtrat befreit man vom Lösungsmittel. Der Rückstand erstarrt und wird aus Cyclohexan (1 g/ 3 ecm) umkristallisiert. Farblose, derbe Kristalle vom Fp. 64 bis 66°. Ausbeute 67 g (56,6% der Theorie).

Für ein Molgewicht von 296,4:

Berechnet ... N 9,45, S 32,45, P 10,45%;
gefunden .... N 9,71, S 32,35, P 10,37%.

Beispiel 7
CH₃

S—

70 g (0,4 Mol) 2-Methylmercapto-4-methyl-6-chlorpyrimidin werden in 200 ecm Acetonitril gelöst. Unter Kühlen hält man durch Eintropfen von 82 g (0,42 Mol) Ο,Ο-Diäthyl-dithiophosphorsäure die stark exotherme Reaktion bei 40°. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur nach, gießt dann in viel Wasser und nimmt

das öl in Benzol auf. Es wird in der üblichen Weise mit Wasser und 2n Natronlauge gewaschen. Den Ester erhält man so als halogenfreies hellgelbes, nicht destillierbares öl. Ausbeute 125 g (96,5% der Theorie).

Für ein Molgewicht von 324,4:

Berechnet ... N 8,64, S 29,65, P 9,55%;
gefunden .... N 8,31, S 29,76, P 9,79%.

Beispiel 8

.CH,

C₂H₅S-

- S — P(OCH₃);,

B e i s ρ i e 1 9

C₂H₅S

^S-P(OC₂Hj)₂

25

35

a) 47 g (0,25 Mol) 2 - Äthylmercapto - methyl-6-chlorpyrimidin (Kp. 0,01 mm/51°) tropft man zu einer Lösung von 46 g (0,275 Mol) 0,0-Dimethyl-di-

\) thiophosphorsäure (95%ig) in 150 ecm Acetonitril.

~~" Die Reaktion ist exotherm. Sie wird durch Kühlen bei 30 bis 40° gehalten. Nach 1 stündigem Rühren (nicht langer) gießt man in Wasser und nimmt das öl in Benzol auf. Das Lösungsmittel wird zweimal mit 2n Natronlauge gewaschen. Mit Wasser wäscht man anschließend neutral, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Ester hinterbleibt als gelbliches öl, das nicht destillierbar ist. Ausbeute 60 g (77,5% der Theorie).

Für ein Molgewicht von 310,4:
Berechnet ... N 9,03, S 30,99%;
gefunden .... N 9,15, S 31,12%·

b) Zu einer Lösung von 80,5 g (0,46 Mol) des Ammoniumsalzes der 0,0-Dimethyl-dithiophosphorsäure in 235 ecm Wasser, die 10 ecm verdünnte Salzsäure (1:1) enthält, tropft man 75 g (0,4 Mol) 2-Äthylmercapto-4-methyl-6-chlorpyrimidin. Die Reaktion verläuft nur schwach exotherm. Nach Rühren über Nacht wird das gelbe öl in Äther aufgenommen, mit Wasser

;) und 2 η-Natronlauge in der üblichen Weise gewaschen und aufgearbeitet. Als nicht destillierbarer Rückstand wird der Ester dabei als gelbes öl erhalten. Ausbeute 100 g, d. h. 80,7% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 310,4:

Berechnet ... N 9,03, S 30,99, P 9,98%;
gefunden .... N 9,23, S 31,18, P 9,94%.

Acetonitril. Man läßt 1 Stunde unter Rühren abkühlen und gießt dann in Wasser. Das ausgefallene öl wird in Petroläther aufgenommen und mit 2 n-Natronlauge gewaschen, bis auf Zugabe von Salzsäure kein Niederschlag mehr beobachtet wird. Die petrolätherische Lösung des Esters wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Man erhält 158 g eines hellgelben Öles, das kein Halogen mehr enthält. Ausbeute 94,2% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 338,4:

Berechnet ... N 8,28, S 28,42, P 9,16%;
gefunden .... N 8,47, S 28,37, P 9,33%. .

b) Zu einer mit 10 ecm verdünnten Salzsäure angesäuerten Lösung von 90 g (0,44 Mol) des Ammoniumsalzes der 0,0-Diäthyl-dithiophosphorsäure in 235 ecm Wasser tropft man bei 20° beginnend 75 g (0,4 Mol) 2-Äthylmercapto-4-methyl-6-chlorpyrimidin. Die Temperatur steigt dabei langsam auf 30° und hält sich längere Zeit dabei. Zur Vervollständigung der Umsetzung rührt man über Nacht bei Zimmertemperatur. Das öl wird in Petroläther und etwas Ligroin aufgenommen, mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben 122 g (90,2% der Theorie) eines blaßgelben Öles. Kp. 0,01 mm/123°; ng 1,5788.

Für ein Molgewicht von 338,4:
Berechnet ... N 8,28, S 28,42, P 9,16%; gefunden .... N 8,31, S 28,51, P 9,23%.

Zu dem gleichen Ester kommt man auch, wenn man anstatt Wasser Acetonitril verwendet. Man erhält auf diese Weise einen ohne Destillation reinen Ester. Ausbeute 104 g (75,4% der Theorie); n'i 1,5788.

Für ein Molgewicht von 338,4:

Berechnet ... N 8,28, S 28,42, P 9,16%;
gefunden .... N 8,21, S 28,54, P 9,20%.

Beispiel 10

S-P(OC₃H₇ n)₂

a)94 g(0,5 Mol)2-Äthylmercapto-4-methyl-6-chlorpyrimidin tropft man unter Kühlen mit Eiswasser bei 30 bis 40° zu einer Lösung von: 108 g (0,55 Mol) Ο,Ο-Diäthyl-dithiophosphorsäure (95%ig) in 300 ecm 38 g (0,2 Mol) 2-Äthylmercapto-4-methyl-6-chlorpyrimidin tropft man zu einer Lösung von 51 g (0,22 Mol) des Ammoniumsalzes der O,O-Di-n-propyl-dithiophosphorsäure in 150 ecm Wasser, das mit 5 ecm verdünnter Salzsäure (1:1) angesäuert war. Ohne Wärmetönung vollzieht sich die Umsetzung. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur. Das öl wird dann in Petroläther aufgenommen, mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den Ester erhält man so als blaßgelbes öl. Ausbeute 70 g (95,7% der Theorie).

Für ein Molgewicht von 366,5:

Berechnet ... N 7,64, S 26,24, P 8,45%;
gefunden .... N 7,56, S 26,52, P 8,63%.

109 518/381

Beispiel 11
,CH₃ .

C₂H₅S

S —P(OC₃H₇ i)₂

75 g (0,4 Mol) 2-Äthylmercapto-4-methyl-6-chlor- ίο pyrimidin tropft man unter Kühlen, nicht über 40°, zu einer Lösung von 90 g (0,44 Mol) Ο,Ο-Diisopropyldithiophosphorsäure (95%ig) in 300 ecm Acetonitril. Nach lstündigem Nachrühren gießt man in Wasser. Das öl wird in Petroläther aufgenommen und; wie schon wiederholt beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 137 g des Esters, der nach geringem Vorlauf bei 0,01 mm/138° als hellgelbes öl siedet. Ausbeute 97% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 366,5:

Berechnet ... N 7,64, S 26,24, P 8,45%;
gefunden .... N 7,64, S 26,21, P 8,29%.

Beispiel 12

CH,

— P(OCH₃)₂

57,5 g (0,4 Mol) 2,4-Dimethyl-6-chlorpyrimidin (Kp. 2 mm/52°) tropft man unter Kühlen mit Eiswasser bei 30 bis 40° zu einer Lösung von 73 g (0,44 Mol) O,O - Dimethyl - dithiophosphorsäure (95%ig) in 200 ecm Acetonitril. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur. Nach Zugabe von Wasser wird das öl in Benzol aufgenommen, mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Mit Wasser wäscht man schließlich neutral, trocknet über Natriumsulfat und destilliert. Der Ester siedet nach geringem Vorlauf bei 0,01 mm/90° als hellgelbes öl. Ausbeute 50 g (47,3% der Theorie).

Für ein Molgewicht von 264,3:

Berechnet ... N 10,60, S 24,26, P 11,72%;
gefunden .... N 10,54, S 24,19, P 11,62%.

Beispiel 13
CH,

55

H,C-

-S—P(OQH₅)₂

stilliert. Nach geringem Vorlauf siedet der Ester bei 0,01 mm/95° als hellgelbes öl. Ausbeute 77 g (65,7% der Theorie).

Für ein Molgewicht von 292,4:

Berechnet ... N 9,58, S 21,93, P 10,59%;
gefunden .... N 9,63, S 22,08, P 10,74%.

OC₂H₅

72 g (0,42 Mol) Äthyl - thionophosphonsäure-O-äthylester tropft man zu einer Lösung von 57,5 g (0,4 Mol) 2,4-Dimethyl-6-chlorpyrimidin in 200 ecm Acetonitril. Die Reaktion ist stark exotherm und wird durch Kühlen bei 30 bis 40° gehalten. Man rührt eine Stunde nach, gießt in Wasser und nimmt das öl in Petroläther auf. Nach der beschriebenen Weise wird fraktioniert. Nach Abdestillation des Vorlaufs, der im wesentlichen ausÄthyl-thiohophosphonsäure-O-äthylesterchlorid besteht, siedet der Ester bei 0,01 mm/104° als hellgelbes öl. Ausbeute 65 g (59% der Theorie).

Für ein Molgewicht von 276,4:

Berechnet ... N 10,14, P 11,21, S 23,20%;
gefunden .... N 10,18, P 11,18, S 23,12%.

Beispiel 15
CH₃

(CH₃)₂N-

- S-P(OC₂Hs)₂

Zu einer Lösung von 69 g (0,4 Mol) 2-Dimethylamino-4-methyl-6-chlorpyrimidin in 200 ecm Acetonitril tropft man ohne Kühlen 78 g (0,44 Mol) Ο,Ο-Diäthyl - dithiophosphorsäure (95%ig). Man rührt 1 Stunde nach, gießt in Wasser und nimmt das ausgefallene öl in Ligroin auf. Man wäscht mit Wasser, bis das Waschwasser bei Zugabe von 2 n-Natronlauge keine Trübung mehr gibt. Das Lösungsmittel wird über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Als Rückstand erhält man 59 g eines halogenfreien Öles, das nicht destillierbar ist. Ausbeute 45,8% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 321,4:

Berechnet ... N 13,08, S 19,95, P 9,64%;
gefunden .... N 13,27, S 19,78, P 9,85%.

57,5 g (0,4 Mol) 2,4-Dimethyl-6-chlorpyrimidin werden in 200 ecm Acetonitril gelöst. Bei 30 bis 40° tropft man unter Kühlen 78 g (0,44 Mol) O₅O-Diäthyl-dithiophosphorsäure zu. Nach lstündigem Nachrühren setzt man Wasser zu und nimmt das ausgefallene öl in Petroläther auf. Man wäscht zunächst mit Wasser, einmal mit 2 η-Natronlauge und schließlich mit Wasser wieder neutral. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abde-Beispiel
CH₃

16

Cl-

65 g (0,4 Mol)
(Fp. 48°) werden

I ^S-P(OCH₃)₂

2,6 - Dichlor - 4 - methylpyrimidin in 200 ecm Wasser suspendiert.

i 445

Durch Eintropfen von 73 g (0,44 Mol) Ο,Ο-Dimethyldithiophosphorsäure (95%ig) tritt die Reaktion unter Temperaturerhöhung bis 35° ein. Man rührt 3 Stunden nach, nimmt das öl in Äther auf, trennt und saugt von geringen Mengen unlöslichen Produktes ab. Dann wäscht man mit 2 η-Natronlauge, stellt mit Wasser neutral, trocknet und destilliert. Es bleiben 97 g eines hellgelben Öles zurück, das nicht destillierbar ist. Ausbeute 85,8% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 284,7:
Berechnet ... N 9,84, S 22,52%;
gefunden .... N 9,65, S 22,84%.

1000 mg/kg wurden von der Ratte per os symptomlos vertragen.

Die oben aufgezeigte Konstitution wird angenommen, weil 2-Chlor-4-methyl-6-dimethylaminopyrimidin nicht in Reaktion tritt.

B e i s ρ i e 1 17

CH₃

mit 2 η-Natronlauge und schließlich mit Wasser wieder neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab. Der Destillationsrückstand destilliert bei Kp. 0,01 mm/ 97° als blaßgelbes öl. nl° 1,5408. Ausbeute 100 g, d. h. 78,2% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 320,4:

Berechnet ... N 8,74, S 20,00, P 9,66%;
gefunden .... N 8,87, S 20,29, P 9,56%.

Beispiel 19
S

Vs-p(och₃)₂

S-P(OCH₃)₂

S-P(OQH₅)₂

Zu einer Lösung von 49 g (0,3 Mol) 2,6-Dichlor-4-methylpyrimidin in 150 ecm Acetonitril tropft man 64 g (0,33 Mol) 0,0 - Diäthyl - dithiophosphorsäure (95%ig). Die Temperatur steigt während des Eintropfens auf 40°. Nach lstündigem Rühren bei Zimmertemperatur gießt man in Wasser und neutralisiert mit Natriumbicarbonat. Das öl wird in Benzol aufgenommen, mit Wasser, 2 η-Natronlauge und schließlich wieder mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt der Ester als gelbes öl, das nicht destillierbar ist. Ausbeute 80 g (85,5% der Theorie).

Für ein Molgewicht von 311,8:

Berechnet ... N 8,98, S 20,06, P 9,94%;
gefunden .... N 8,82, S 19,85, P 8,8%.

Die mittlere Toxizität bei der Ratte per os beträgt 100 mg/kg.

B e i s ρ i e 1 18

60 g (0,3 Mol) 2,3-Dichlor-chinoxalin (Fp. 149°) werden in 600 ecm Aceton gelöst bzw. suspendiert. Bei Zimmertemperatur beginnend tropft man 109 g (0,66 Mol) 0,0 - Dimethyl - dithiophosphorsäure (95%ig) zu. Die Temperatur steigt dabei auf 34° unter gleichzeitiger Entwicklung von Chlorwasserstoff. Nach lstündigem Nachrühren gießt man in Wasser. Das .Kristallisat saugt man ab und wäscht es säurefrei. Die

.^dunkelbraunen Kristalle (125 g) werden aus Acetonitril (1 g/6 ecm) umkristallisiert. Gelbe, derbe Kristalle vom Fp. 93 bis 94°. Ausbeute 94,5% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 442,5:
Berechnet ... N 6,33, S 28,98, P 14,00%;
gefunden .... N 6,47, S 28,79, P 14,27%.

1000 mg/kg zeigten bei der Ratte per os keine Symptome.

35

Beispiel 20

40

45

S-P(OQH₅)₂

S-P(OQH₅),

CH₃
\

1C₃H₇-

^-P(OC₂H₅),

68 g (0,4 Mol) 2-Isopropyl-4-methyl-6-chlorpyrimidin (Kp. 3 mm/56°) tropft man b,ei 20° beginnend zu einer Lösung von 90 g (0,44 Mol) des Ammoniumsalzes der O,O - Diäthyl - dithiophosphorsäure in 235 ecm Wasser, die mit 10 ecm verdünnter Salzsäure (1:1) angesäuert war. Die Temperatur steigt im Verlauf einer ³A. Stunde auf 31 bis 32°. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur. Das öl wird in Ligroin aufgenommen. Von geringen Mengen 2-Isopropyl-4-methyl-6-mercaptopyrimidin (Fp. 159°), das sich als Nebenprodukt gebildet hat, saugt man ab. Die Lösung des Esters in Ligroin wird mit Wasser, dann 60 g (0,3 Mol) 2,3-Dichlor-chinoxalin. werden in 600 ecm Aceton gelöst bzw. suspendiert. Bei 20° beginnend tropft man 128 g (0,66 Mol) O,O-Diäthyldithiophosphorsäure (95%ig) zu. Unter Entwicklung von Chlorwasserstoff steigt die Temperatur dabei auf 34 bis 35°. Man läßt 1 Stunde unter, Rühren abkühlen und gießt dann in Wasser. Die braunen Kristalle werden abgesaugt und in Äther aufgenommen. Das Lösungsmittel wäscht man mit Wasser säurefrei. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Reinigen mit Tierkohle hinterbleiben 105 g des Esters als gelbe Kristallmasse. Sie wird unter Petroläther verrieben und abgesaugt. Aus Acetonitril (1 g/2 ecm) erhält man den reinen Ester in Form gelber, feiner Nädelchen vom Fp. 88°. '

Für ein Molgewicht von 498,6:
t-. Berechnet ... N 5,62, S 25,73, P 12,44%;
gefunden :... N 5,88, S 25,40, P 12,39%.

1000 mg/kg bei der Ratte per os zeigten keine Symptome.

Beispiel 21
S

^N Il

V-S-P(OC₂Hs)₂

f
S-P(OCH₃),

92 g (0,5 Mol) Cyanursäurechlorid werden in 500 ecm Acetonitril gelöst. Bei 20 bis 30° tropft man ohne Kühlen eine Lösung von 98 g (0,55 Mol) des Ammoniumsalzes der Ο,Ο-Dimethyl-dithiophosphorsäure in 98 ecm Wasser, das mit 5 ecm verdünnter Salzsäure (1:1) angesäuert war, zu. Nach halbstündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur gießt man in viel Wasser. Das Kristallisat saugt man ab und wäscht es säurefrei aus. Das an der Luft getrocknete Kristallisat wird mit Äther—Petroläther (1:1) ausgekocht (1 g/4 ecm). Von entstandener Cyanursäure wird abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisiert der Ester in gelblichgefärbten Kristallen aus. Fp. 82°. Ausbeute 120 g, d. h. 78,4% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 306,5:

Berechnet ... N 13,72, S 20,95, Cl 23,17%
gefunden .... N 13,62, S 20,88, Cl 23,09%.

"Beispiel 23
Cl

Cl-

J^

60 g (0,3 Mol) 2,3-Dichlor-chinoxalin werden in 600 ecm Aceton bei 30° gelöst bzw. suspendiert. Beim Eintropfen von 58,5 g (0,3 Mol) Ο,Ο-Diäthyl-dithiophosphorsäure (95%) beobachtet man eine geringe exotherme Reaktion. Nach halbstündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur gießt man in Wasser. Nach Erneuern des Wassers erstarrt das ausgefallene öl. Die Kristalle werden abgesaugt, säurefrei gewaschen und an der Luft getrocknet. Aus Petroläther (1 g/10 ecm) erhält man den Ester in Form feiner gelber Nädelchen vom Fp. 68°. Ausbeute 97 g, d. h. 92,7% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 348,8:

Berechnet ... N 8,03, S 18,38, Cl 10,17%;
gefunden .... N 7,89, S 18,69, Cl 9,87%.

Beispiel 22
Cl

stündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur gießt man in Wasser. Das ausgefallene öl erstarrt rasch. Man saugt ab, wäscht säurefrei und trocknet an der Luft. Aus Petroläther erhält man den reinen Ester vom Fp. 68°. Ausbeute 85 g (51% der Theorie).

Für ein Molgewicht von 334,2:

Berechnet ... N 12,57, S 19,19, Cl 21,23%;
gefunden .... N 12,62, S 19,23, Cl 21,36%.

Beispiel 24

— P(OCH₃)₂

N N

CH₃O

-OCH,

a) 70 g (0,4 Mol) 2,4-Dimethoxy-6-chlor-triazin [Fp. 81°, vgl. J. Amer. Chem. Soc. 73 (1951) 2989] werden in 210 ecm Wasser suspendiert. Bei 20° tropft man 66 g (0,44 Mol) Ο,Ο-Dimethyl-dithiophosphorsäure (95%ig) zu. Im Verlauf von 15 Minuten ist die Temperatur auf 28° gestiegen. Man rührt 3 Stunden nach und nimmt dann das öl in Äther auf. Dann wird zunächst mit Wasser, sodann mit 2 n-Natronlauge und schließlich wieder mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab. Es hinterbleiben 100 g des Esters als dickflüssiges farbloses öl. Ausbeute 84% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 297,3:

Berechnet ... N 14,14, S 21,57, P 10,42%;

gefunden

N 14,02, S 21,49, P 10,45%.

b) Zu einer Lösung von 70 g (0,4 Mol) 2,4-Dimethoxy-6-chlortriazin in 150 ecm Acetonitril tropft man bei 70° 66 g (0,44 Mol) Ο,Ο-Dimethyl-dithiophosphorsäure (95%ig). Es spaltet sich dabei Teichlich Chlorwasserstoffsäure ab. Man hält eine Viertelstunde bei dieser Temperatur, gießt nach Erkalten in Wasser und nimmt das öl in Benzol auf. Das Reaktionsprodukt wird in der beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält beim Andestillieren nach einem kleinen Vorlauf (0,0 - Dimethyl - thiophosphorsäurechlorid) 60 g des Esters als blaßgelbes öl, das nicht destillierbar ist. Ausbeute 50,4% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 297,3:
Berechnet ... N 14,14, S 21,57, P 10,45%;
gefunden .... N 14,13, S 21,42,, P 10,43%.

Die mittlere Toxizität bei der Ratte per os liegt bei

250 bis 300 mg/kg.

Beispiel 25
OCH₃

Zu einer Lösung von 92 g (0,5 Mol) Cyanursäurechlorid in 500 ecm Acetonitril tropft man unter Kühlen bei 20 bis 30° eine Lösung von 112 g (0,55 Mol) des Ammoniumsalzes der 0,0-Diäthyl-dithiophosphorsäure in 112 ecm Wasser, die mit 5 ecm verdünnter Salzsäure (1:1) angesäuert war. Nach halb-

CH₃O-^ ^jL-S-P(OC₂Hs)₂

70 g (0,4 Mol) 2,4 - Dimethoxy - 6 - chlor - triazin (Fp. 81°) werden in 200 ecm Wasser suspendiert. Bei

20° beginnend tropft man 86 g (0,44 Mol) O₅O-Diäthyl-dithiophosphorsäure (95%ig) zu. Die Temperatur steigt dabei auf 30°. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur und nimmt dann das öl in Äther auf. Es wird mit Wasser, dann mit 2 n-Natronlauge und schließlich nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Calciumchlorid und Abdestillieren des Äthers hinterbleiben 82 g eines halogenfreien, dickflüssigen und nahezu färblosen Öles, das nicht destillierbar ist. Ausbeute 63,2% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 325,4:
Berechnet ... N 12,91, S 19,70, P 9,51%;
gefunden .... N 12,93, S 20,03, P 9,48%.

Die DL₅₀ bei der Ratte per os liegt bei 500 mg/kg.

Beispiel 26
CH₃-C N S

C-S-P(OC₂Hs)₂

54 g (0,4 Mol) 3-Methyl-5-chlor-l,2,4-thiadiazol tropft man bei 20° zu einer Lösung von 90 g (0,44 Mol) des Ammoniumsalzes der Ο,Ο-Diäthyl-dithiophosphorsäure in 150 ecm Acetonitril. Nach Eintropfen von 10 ecm verdünnter Salzsäure (1:1) steigt die Temperatur im Laufe einer halben Stunde auf 30°. Nach lstündigem Nachrühren gießt man in Wasser und nimmt das ausgefallene öl in Petroläther auf. Von geringen Mengen einer in Petroläther unlöslichen Substanz trennt man ab und wäscht die petrolätherische Lösung mit 2 η-Natronlauge oder einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutral. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand destilliert bei Kp. 0,01 mm/70° als blaßgelbes, wasserunlösliches öl. Ausbeute 88 g, d. h. 72,4% der Theorie.

Für ein Molgewicht von 284,4:

Berechnet ... N 9,95, S 33,82, P 10,89%;
gefunden .... N 9,79, S 33,64, P 10,78%.

Beispiel 27
Cl

Man rührt 24 Stunden bei Zimmertemperatur, gießt in Wasser und nimmt das ausgefallene öl in Benzol auf. Die benzolische Lösung wird mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser wieder neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben 100 g des Esters als blaßgelbes öl, das nicht ohne Zersetzung destillierbar ist. Ausbeute 92,6% der Theorie.

Beispiel 28
CH,

H,C-

S-P(OC₂Hs)₂

20

63 g (0,3 Mol) 2-Äthylnlercapto-4,6-dichlor-sym.triazin (Kp. 0,01 mm/57°) werden in 200 ecm Acetonitril gelöst. Bei 20° tropft man ohne Kühlen eine Lösung von 62 g (0,31 Mol) des Ammoniumsalzes der Ο,Ο-Diäthyl-dithiophosphorsäure in 62 ecm Wasser, die mit 2 ecm verdünnter Salzsäure (1:1) angesäuert war, zu. 56,8 g (0,4 Mol) 2 - Chlor - 4,6 - dimethylpyrimidin {Schmelzpunkt 38 bis 39°; hergestellt nach Angerst ei η (vgl. Ber. dtsch. ehem. Ges., Bd. 34 [1901], S. 3956)} werden in 200 ecm Acetonitril gelöst. Diese Lösung versetzt man tropfenweise mit 78 g (0,4 Mol) Ο,Ο-Diäthyl-thionothiolphosphorsäure. Dabei tritt eine exotherme Reaktion und Abspaltung von Chlorwasserstoff ein. Man sorgt durch Außenkühlung dafür, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 40° ansteigt. Nach lstündigem Rühren der Mischung wird diese in Wasser gegossen, das ausgeschiedene öl in Ligroin aufgenommen, die Ligroinr lösung mit 2 η-Natronlauge anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 78 g (66,7% der Theorie) des Thionothiolphosphorsäureesters obiger Konstitution in Form eines farblosen Öles, das beim Einstellen des Reaktionsgefäßes in Wasser sofort kristallin erstarrt und dann den Schmelzpunkt 41 bis 42° besitzt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von O,O-Dialkylthionothiolphosphorsäureestern bzw. Alkyl-O-alkyl-thionothiolphosphonsäureestern aromatischer N-Heterocyclen, dadurch gekennzeichnet, daß man aromatische N-heterocyclische Halogenverbindungen, die an einem oder mehreren dem Stickstoffatom bzw. den Stickstoffatomen des heterocyclischen Ringes benachbarten Ringkohlenstoffatomen ein Halogenatom besitzen, mit freien Dialkyl-thionothiolphosphor(on)säuren oder deren Alkali- oder Ammoniumsalzen in Gegenwart von geringen Mengen Mineralsäuren in Wasser, Ketonen, Acetonitril, Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur umsetzt, indem man mindestens eines der besagten Halogenatome gegen den Dialkyl - thionothiolphosphor(on)säurerest austauscht.

109 518/381