DE1253717B

DE1253717B -

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Publication number: DE1253717B
Application number: DE19621253717
Authority: DE
Priority date: 1961-07-07
Filing date: 1962-07-03
Publication date: 1967-11-09
Also published as: CH442323A; NL280644A; DE1253717C2; GB944641A; BE619835A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. α.:

C07d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12 p -7/01

Nummer: 1253 717

Aktenzeichen: S 80229IV d/12 ρ

Anmeldetag: 3. Juli 1962

Auslegetag: 9. November 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von CS-Dialkoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Derivaten der allgemeinen Formel

N = C- NH₂

CH₃ — C C — CH₂ —ι
N-CH

/CHO

(I)

CO- O — R

H₃C

CH₂CH₂O — CO — O — R'

20

(II)

in der R und R' gleiche oder verschiedene niedere '5 Alkylgruppen sind, und deren nichttoxischen Salzen. Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein Vitamin-Bi-Derivat der allgemeinen Formel

N = C-NH₂
I I /CHO

CH₃-C C-CH₂-N^

Il Il V = c

N-CH H₃C⁷

in der A ein Alkalimetallatom
-COOR ist,

a) mit einem Halogenkohlensäurealkylester der allgemeinen Formel

,S-A

Verfahren zur Herstellung von
O,S-Dialkoxycarbonyl-Vitamin Bj-Derivaten

Anmelder:

Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt,
München 2, Amalienstr. 15

Als Erfinder benannt:

Akira Takamizawa, Ibaragi-shi, Osaka;

Kentaro Hirai, Shimokyo-ku, Kyoto-shi (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 7. Juli 1961 (24 551, 24 552),

vom 16. Dezember 1961 (45 742, 45 743),

vom 19. Februar 1962 (6383)

^XCH₂CH₂OH oder der Rest

in der X ein Halogenatom ist, oder
b) mit einem o-(Nitrophenyl)-kohlensäurealkylester der allgemeinen Formel

(NO₂),,

^3 O -COOR' ^(IV)

oder ^L

e) mit Phosgen umsetzt, wobei im Fall der Umsetzung e) das als Zwischenprodukt entstandene O^-Dichlorcarbonyl-Vitamin-Bi-Derivat umge-30 setzt wird mit einem Alkanol der allgemeinen X-COOR' (III) Formel _{ROH (vn)}

Gegebenenfalls werden durch Säurezusatz nichttoxische Salze von I hergestellt.
In den Fällen, in denen das die Alkoxycarbonylgruppe einführende Mittel nicht Phosgen ist, kann die Reaktion durchgeführt werden durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem die Alkoxycarbonylgruppe einführenden Mittel in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Trichloräthan, Aceton, Dioxan) in Gegenwart eines basischen Katalysators (z. B. Natriummetall oder Natriummethylat, -äthylat, -propylat oder Kaliumäthylat oder -butylat oder Tnmethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin), üblicherweise unter Rückflußbedingung bzw. bei einer Temperatur von 30 bis 6O⁰C. Ist das die Alkoxy-

/ SCOOR' carbonylgruppe einführende Mittel Phosgen, so kann

ROOC — ?{ (VI) 50 die Reaktion durchgeführt werden durch Behandlung

{ ^SCOOR' des Alkalisalzes des Vitamins Bi vom Thioltyp (II)

S mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungs-

709 687/408

in der « eine Zahl 1, 2 oder 3 ist und die Nitrogruppen in einer beliebigen Stellung des Benzolringes stehen können, oder

c) mit einem Thiocyankohlensäurealkylester der allgemeinen Formel

oder NCS-COOR' (V)

d) mit einem Alkoxycarbonyltrithiophosphinsäure-S,S-bis-(alkylkohlensäureester) der allgemeinen Formel

mittel (z. B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichloräthan, Trichloräthan) bei niedriger Temperatur (z. B. -30 bis -5O⁰C) und nachfolgende Behandlung des resultierenden (XS-Dichlorcarbonyl-Vitamins Bi mit dem entsprechenden Alkenol (ζ. Β. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol) bei Raumtemperatur (z.B. 15 bis 20°C).

Das so hergestellte CXS-Dialkoxycarbonyl-Vitamin Bi (I) kann leicht in rohem Zustand aus dem Reaktionsgemisch gemäß den üblichen Methoden gewonnen werden; in manchen Fällen sind sie in freiem Zustand schwer zu kristallisieren. Infolgedessen wird im allgemeinen O,S-Dialkoxycarbonyl-Vitamin Bi als Hydrochlorid zwecks Reinigung kristallisiert.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Rohprodukt mit Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Chloroform bei der Gewinnung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch behandelt.

Alle CXS-Dialkoxycarbonyl-Vitamine Bi der allgemeinen Formel I und ihre nichttoxischen Salze besitzen Vitamin-Bi-Aktivität. Die folgenden Eigenschaften seien speziell aufgeführt:

1. Diese Verbindungen können leicht vom Intestinalkanal absorbiert werden, wenn sie oral verabreicht werden;

2. die Tendenz ist bemerkenswerter bei einer größeren Dose;

3. die höhere Konzentration von Vitamin Bi im Blut wird während einer längeren Zeit beibehalten, als dies mit den bisher bekannten wirksamen Vitamin-Bi-Mitteln der Fall ist.

Die Ergebnisse der mit diesen Verbindungen durchgeführten Versuche an Tieren und Menschen sind in den Tabellen I bis IV im Vergleich mit einigen im Handel erhältlichen Vitamin-B;-Mitteln aufgetragen. In diesen Tabellen sind die erfindungsgemäß erzeugten Verbindungen mit einem * bezeichnet.

Tabelle I (Versuche an Tieren) Vitamin-Bi-Konzentration im Blut bei einer gewissen Zeit nach oraler Verabreichung

Verbindungen

	Vitamin-Bi-Konzentration im Blut (y/dl)	Zeit in	Stunden	5	8
		1	3	34,4	28,7
0	0.5	27,5	32,9	52,3	39,7
22,2	24,2	50,9	62,9	62,2	44,0
23,1	38,9	81,2	74,4	75,8	65,0
22,1	62,1	44,7	84,7	60,8	52,1
22,2	26,7	45,0	62,6	72,1	61,6
23,1	32,6	60,6	73,1	58,8	53,0
20,0	44,5	61,2	67,2
22,1	46,2

Vitamin-Bi-Hydrochlorid

Vitamin-Bi-Propyldisulfid

C^S-Dimethoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid* (XS-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi -Hydrochlorid-hydrat * C^S-Dibutoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat* O-Äthoxycarbonyl-S-butoxycarbonyl-Vitamin-Bi-

Hydrochlorid-hydrat*

O-Butoxycarbonyl-S-äthoxycarbonyl-Vitamin-Bi-

Hydrochlorid-hydrat*

Jede der untersuchten Verbindungen, in einer Menge von 5 mg, bezogen auf Vitamin-Bi -Hydrochlorid je Kilogramm Körpergewicht, wurde oral jedem der Versuchskaninchen verabreicht.

Es wurde somit gezeigt, daß die (^,S-Dialkoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Derivate (I) vom Darmkanal besser als Vitamin-Bi-Propyldisulfid absorbiert werden und daß die ersteren ihre Vitamin-Bi-Aktivität eine längere Zeit als die letzteren aufrechterhalten.

Tabelle II (Versuche an Tieren)

Vitamin-Bi-Konzentration im Blut bei einer gewissen Zeit nach oraler Verabreichung in verschiedenen größeren Dosierungen

Dosis (mg als
Vitamin-Bi-

Hydrochlorid
' je Kilogramm
Körpergewicht)

Verbindungen Vitamin-Bi-Konzentration im Blut (y/dl) Zeit in Stunden

1	3	5
24	32	35
112	150	172
41	47	39
182	271	280
49	60	58
400	625	765

10

20

50

Vitamin-Bi -Hydrochlorid

(XS-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat*

Vitamin-Bi-Hydrochlorid

(XS-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat*

Vitamin-Bi-Hydrochlorid

(XS-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat*

19

23
20

22
23

26

29

140 35

211 49

660

Als Versuchstiere wurden Kaninchen verwendet. Aus dieser Tabelle kann die Tendenz, die O,S-Dialkoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Derivate (I) im Blut zurückzuhalten, im Verhältnis zu der Größe der Dosierungen ersehen werden. Im Gegensatz dazu kann das Vitamin-Bi-Hydrochlorid nicht in einer höheren Vitamin-Bi-Konzentration im Blut aufrechterhalten werden, auch wenn die Dosis stark erhöht wird.

Tabelle III (Klinische Versuche)

Vitamin-Bi-Konzentration im Blut 3 Stunden nach oraler Verabreichung bei verschiedenen größeren Dosierungen

Verbindungen

Vitamin-Bi-Konzentration im Blut (;'dl) Dosis (mg als Vitamin-B,-Hydrochlorid pro menschliches Individuum)

50

Vitamin-Bi -Hydrochlorid

Vitamin-Bi -Propyldisulfid

OjS-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bj-Hydrochlorid-hydrat*

vor Verabreichung

3 Stunden nach Verabreichung

vor Verabreichung

3 Stunden nach Verabreichung

vor Verabreichung

3 Stunden nach Verabreichung

5,8
10,6

5,5
28,5

11,8
17,5

7,7 9,4

12,3

23,5

7,0 8,8

7,2 15,8

7,0 30,0

5,0 46,0

Aus dieser Tabelle ist zu ersehen, daß in starken Dosierungen die (XS-Dialkoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Derivate (I) im Verhältnis zu bekannten aktiven Vitamin-Bi-Mitteln nach oraler Verabreichung an Menschen die höchste Vitamin-Bi-Konzentration im Blut aufrechterhalten können.

Tabelle IV (Klinische Versuche) Vitamin-Bi-Exkretion im Urin 24 Stunden nach oraler Verabreichung in hohen Dosierungen

Verbindungen Menge des innerhalb von 24 Stunden abgesonderten Vitamins Bi (mg) Dosis (mg als Vitamin-Bi-Hydrochlorid pro Versuchsperson)

20

25

50

100

Vitamin-Bi-Hydrochlorid

Vitamin-Bi-Propyldisulfid

OjS-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochloridhydrat*

Aus dieser Tabelle ist zu entnehmen, daß die O,S-Dialkoxycarbonyl-Vitamine Bi (I) bei oraler Verabreichung leichter absorbiert werden als die Vergleichssubstanzen .

Die (XS-Dialkoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Derivate (I) sind weniger toxisch als das Vitamin-Bi-Hydrochlorid und Vitamin-Bi-Propyldisulfid. Beim Mäuse-Test sind die LD50-Werte von O,S-Diäthoxycarbonyl-VitaminBi (I: R und R'= C₂H₃), Vitamin-Bj-Hydrochlorid und Vitamin-Bi-Propyldisulfid in Tabelle V aufgeführt:

Tabelle V
LDäo-Werte 1,33
4,50

4,29

4,19

12,4

4,47

25,7 33,2

	Verabreichung (mg/kg)	subcutan	oral
Verbindungen	intravenös	447,8	>3000
Vitamin-Bi-Hydrochlorid	94,8	422,7	2472
Vitamin-Bi-Propyldisulfid	272,3
C^S-Diäthoxycarbonyl-
Vitamin-Bi-Hydro-		2315,3	>3000
chlorid-hydrat	441,6

ersten aktiven Vitamin-Bi-Mittel betrachtet werden, bei welchen es möglich ist, eine so hohe Vitamin-Bi-Konzentration im Blut durch orale Verabreichung zu erhalten, was bis jetzt nur auf dem Wege der Injektion erreicht wurde.

Eine der Ausgangsverbindungen für das Verfahren der Erfindung, das Alkalisalz von Vitamin Bi vom Thiol-Typ (II, A = Alkalimetallatom) kann durch Umsetzen von Vitamin-Bi-Hydrochlorid mit einer alkalischen Substanz (z. B. Alkalimetall, Alkalihydroxyd, Alkalialkoxyd) gemäß den üblichen Verfahren hergestellt werden. Die andere Ausgangsverbindung, S-Alkoxycarbonyl-Vitamin Bi (II, A = Alkoxycarbonylgruppe), kann durch Umsetzen des Alkalisalzes von Vitamin Bi vom Thiol-Typ mit dem die Alkoxycarbonylgruppe einführenden Mittel in Wasser bei Raumtemperatur (15 bis 20⁰C) hergestellt werden.

Beispiel 1

Wie oben angeführt, sind die Verfahrensprodukte (I) als aktive Vitamin-Bi-Mittel nützlich, die sich insbesondere für orale Verabreichung in größeren Dosierungen eignen. Diese Verbindungen können als die Zu einer Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 4,6 g metallischem Natrium und 200 ml 99,5°/oigem Äthanol, wird eine Lösung von 17 g Hydrochlorid in 17 ml Wasser unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Rühren während 30 Minuten wird das resultierende gelbe Gemisch bei Zimmertemperatur, das ist bei 15 bis 20⁰C, stehengelassen.

Zu der oben erzeugten Lösung des Natriumsalzes des Vitamins Bi vom Thiol-Typ werden tropfenweise 10,8 g Chlorkohlensäureäthylester bei 17~C zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden bei 45 bis 48 ° C gerührt. Nach Kühlen wird die unlösliche Substanz filtriert. Das Filtrat wird bei weniger als 45⁰C unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit verdünnter Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die Chloroformschicht wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockne abgedampft. Der Rest wird aus Äthylacetat—Äther kristallisiert, und man erhält 8,0 g rohe Kristalle. Durch Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Aceton ergibt sich O,S-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat in farblosen Prismen; F. = 120 bis 121⁰C (Zersetzung).

Analyse für Ci₈HOeO₆N₁S · HCl · H₂O:

Berechnet ... C 44,94, H 5,87, N 11,65;
gefunden ... C 45,02, H 5,99, NIlJO.

B e i s ρ i e 1 2

Eine Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 3,5 g metallischem Natrium und 200 ml 99,5%igem Äthanol, wird mit einer Lösung von 17 g Vitamin-Bi-Hydrochlorid in 17 ml Wasser versetzt und diese so erhaltene Lösung dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.

Zu der oben erzeugten Lösung des Natriumsalzes von Vitamin Bi vom Thiol-Typ werden dann 5 g Triäthylamin und 10,8 g Chlorkohlensäureäthylester bei etwa 16° C unter Rühren zugefügt. Die Reaktion geht unter Entwicklung von Wärme vor sich, wobei die Farbe des Reaktionsgemisches von Weiß nach Gelb wechselt und die Temperatur etwa 38 ⁰C erreicht. Danach wird das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei 45 bis 48 ⁰C erwärmt und anschließend die unlösliche Substanz filtriert. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Diese so erhaltene Chloroformlösung wird mit η-Salzsäure geschüttelt, wonach man die Chloroformschicht entwässert und das Lösungsmittel abdampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, und man erhält 10,5 g roher Kristalle. Durch Rekristallisieren dieser rohen Kristalle aus Aceton ergibt sich das CS-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi -Hydrochlorid-hydrat in Form von Prismen; F. = 120 bis 121⁰C (Zersetzung).

Dieses so erhaltene CXS-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat wird in Wasser gelöst und die resultierende wäßrige Lösung mit durch Natriumbicarbonat alkalisch gehaltenem Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Nach Rekristallisieren dieser so erhaltenen Kristalle aus Äthylacetat—Petroläther gelangt man zum 0,S-Diäthoxycarbonyl-Vitamin Bi in farblosen Prismen; F. = 113,5 bis 114,5°C.

Analyse für Ci₈H₂₆O₆N₄S: ^&5

Berechnet ... C 50,70, H 6,15, N 13,14;

Beispiel 3

gefunden

C 50,83, H 6,36, N 13,10.

3 g Vitamin-Bi-Natrium und 2 g O-(p-Nitrophenyl)-kohlensäureäthylester werden in 25 ml Äthanol gelöst und die Lösung während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden die unlöslichen Substanzen filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Lösen des Rückstandes in Wasser wird die wäßrige Lösung mit Äthylacetat geschüttelt; diese Äthylacetatschicht wird dann mit verdünnter Salzsäure und die Salzsäureschicht ferner mit Chloroform geschüttelt. Diese Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat entwässert und das Lösungsmittel zur Trockne abgedampft. Der viskose Rückstand erstarrt beim Stehenbleiben allmählich und liefert 2,5 g rohe Kristalle, welche nach Umkristallisieren aus Äthylacetat O,S-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi -Hydrochlorid-hydrat in Form von Prismen, F. = 120 bis 121⁰C (Zersetzung), liefern.

Beispiel 4

Eine Lösung von 3,04 g Vitamin Bi und 2,7 g Thioqyankohlensäureäthylester in 30 ml Äthanol wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit verdünnter Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die so erhaltene Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, dann wird die Chloroformschicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aceton kristallisiert, und es werden 2,8 g ©,S-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat in Form von farblosen Prismen mit dem Schmelzpunkt von 120 bis 121⁰C erhalten.

Der oben als Ausgangsstoff verwendete Thiocyankohlensäureäthylester wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 6,5 g Kaliumthiocyanat in 80 ml Aceton wird mit 7,2 g Chlorkohlensäureäthylester tropfenweise unter Rückfluß versetzt. Das Rühren wird dann noch während 2 Stunden fortgesetzt, und nach Entfernen des Acetons wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert und liefert 7,3 g Thiocyankohlensäureäthylester als eine Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 34 bis 40⁰C bei einem Druck von 6 mm Hg.

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 4,2 g von Vitamin-Bi-Natrium in 50 ml wasserfreiem Benzol wird Äthoxycarbonyltrithiophosphinsäure - S,S - bis - (äthylkohlensäureester), hergestellt aus 8,6 g Kalium-O-äthylthiolcarbonat, zugesetzt und das so erhaltene Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit η-Salzsäure extrahiert und der Extrakt mit Chloroform geschüttelt. Nach Entfernen des Chloroforms aus der Chloroformschicht wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und diese Wasserlösung mit Benzol in alkalischem Medium geschüttelt. Die Benzolschicht wird dann mit η-Salzsäure geschüttelt und diese Salzsäureschicht nochmals mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dann entwässert und das Lösungsmittel abgedampft. Nach Kristallisieren des Rückstandes aus Aceton erhält man 3,7 g O,S-Diäthoxy-

carbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat in Form von farblosen Prismen; F. = 120 bis 121⁰C.

Der als Ausgangsstoff verwendete Äthoxycarbonyltrithiophosphinsäure-S,S-bis-(äthylkohlensäureester) wird wie folgt hergestellt: Zu einer Suspension von 8,6 g Kalium-O-äthylthiolcarbonat in 50 ml Schwefelkohlenstoff werden 2.1 g Phosphortrichlorid zugesetzt. Nach Aufhören der Wärmeentwicklung wird das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei Rückfluß behandelt. Danach wird das Unlösliche filtriert und nach Konzentrieren des Filtrats unter vermindertem Druck ein übelriechendes gelbes öl erhalten. Das öl wird in wasserfreiem Benzol gelöst und mit 1,6 g Chlorkohlensäureäthylester während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Benzols und des Überschusses von Chlorkohlensäureäthylester unter vermindertem Druck wird Äthoxycarbonyltrithiophosphinsäure - S,S - bis -(äthylkohlensäureester) als geruchloses und farbloses öl erhalten.

Beispiel 6 Beispiel 8

20

Ein Gemisch von S-Äthoxycarbonyl-Vitamin Bi (7 g) und Äthyl-O-(p-Nitrophenyl)-kohlensäureäthylester (4,2 g) in Äthanol (50 ml) wird während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert; der Äthylacetatextrakt wird mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die Salzsäureschicht wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert. Die Entfernung des Lösungsmittels führt zu einem viskosen Rückstand. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert, und die erhaltenen rohen Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert, um C^S-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat (4 g) als farblose Prismen zu erhalten, die unter Zersetzen bei 120 bis 121⁰C schmelzen.

Beispiel 7

Zu der Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus metallischem Natrium (1,2 g) und 99%igem Äthanol (300 ml), wird eine Lösung von S-Äthoxycarbonyl-Vitamin Bi (17,5 g) in Äthanol (200 ml) zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung wird tropfenweise Chlorkohlensäureäthylester (5,4 g) zugegeben. Das Gemisch wird bei 50⁰C während 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in einer geringen Menge zu 20%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird konzentriert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt. Die Umkristallisation aus Aceton führt zu O,S-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat, das unter Zersetzen bei 121°C schmilzt.

60

In eine Suspension von 10 g Vitamin-Bi-Natrium in 100 ml Chloroform werden unter Kühlung bei -5O⁰C 30 g Phosgen eingeblasen und die erhaltene Lösung während 5 Stunden bei —30 bis —50° C gerührt. Nach Entfernen des Überschusses von Phosgen und Chloroform unter vermindertem Druck bei einer niedrigeren Temperatur als 6O⁰C, z. B. im Wasserbad, erhält man C^S-Dichlorcarbonyl-Vitamin Bi.

Das oben hergestellte O.S-Dichlorcarbonyl-Vitamin Bi wird mit 100 ml 99%igem Äthanol vermischt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das so erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Danach wird dieser Chloroformextrakt mit 2,5°/oiger Essigsäure und anschließend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat entwässert. Nach Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Lösung wird konzentriert, wonach die so erhaltene Flüssigkeit allmählich erstarrt. Nach Umkristallisieren dieses Feststoffs aus Aceton wird CXS-Diäthoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydratin Form von Prismen erhalten; F. = 120 bis 121⁰C (Zersetzung).

Beispiel 9

Eine Lösung von 2,7 g metallischem Natrium in 100 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 10 g Vitamin-Bi-Chlorid-hydrochlorid in 10 ml Wasser versetzt und die so erhaltene Lösung während 30 Minuten bei 15 bis 20⁰C stehengelassen.

Die so hergestellte Lösung von Vitamin-Bi-Natrium wird mit 5,6 g Chlorkohlensäureäthylester vermischt und das Gemisch während 3 Stunden auf 40⁰C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dann nacheinander mit Wasser, mit verdünnter Essigsäure und dann nochmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert. Nach Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, und es wurden 2,4 g O,S-Dimethoxycarbonyl-Vitamin Bi als farblose Plättchen erhalten; F. = 139⁰C (Zersetzung).

Analyse Tür Ci₆H₂₂O₆N₄S:

Berechnet ... C 48,24, H 5,57, N 14,07;
gefunden ... C 48,20, H 5,68, N 14,02.

Das so erhaltene C^S-Dimethoxycarbonyl-Vitamin Bi wird mit Salzsäure behandelt und aus Aceton umkristallisiert; O^-Dimethoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid wird in Form farbloser rhombischer Kristalle erhalten; F. = 135 bis 136⁰C (Zersetzung).

Analyse für Ci₆H₂₂O₆N₄S · HCl:

Berechnet ... C 44,19, H 5,33, N 12,88;
gefunden ... C 44,45, H 5,26, N 12,76.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 0,645 g metallischem Natrium und 10 ml Äthanol, wurden 10 g S-Methoxycarbonyl-Vitamin Bi zugefügt. Zu dieser Lösung werden dann tropfenweise 2,7 g Chlorkohlensäuremethylester zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 40⁰C gerührt. Nach Konzentrieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Essigsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert; es werden 11g O^-Dimethoxycarbonyl-Vitamin Bi als rohe Kristalle erhalten. Nach Umkristallisieren dieser rohen Kristalle aus Aceton werden reine farblose Kristalle, F. = 139°C (Zersetzung), erhalten.

709 687/408

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 4,6 g metallischem Natrium in 200 ml 99^u/oigem Äthanol wurde eine Lösung von 17,3 g Vitamin-Bi-Chlorid-hydrochlorid in 17 ml Wasser bei 15 ⁰C zugegeben und diese Lösung während 30 Minuten stehengelassen.

Zu der oben hergestellten Lösung von Natriumthiamin vom Thiol-Typ wurden 13,7 g Chlorkohlensäurebutylester bei 20^: C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann während einer Stunde bei 40 bis 45 C gerührt und bei O¹C über Nacht stehengelassen. Danach wurde das Gemisch nochmals während einer Stunde bei 40 bis 45' C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde zunächst mit Natriumcarbonat und dann mit verdünnter Essigsäure gewaschen und mit 15^ü/oiger Salzsäure geschüttelt. Zu dieser Chloroformschicht wurde Äthylacetat zugefügt, um 1,5 g des schwerlöslichen S-Butoxycarbonyl - Vitamin - Bi - Hydrochlorids niederzuschlagen. Nach Filtrieren der Kristalle wird das Filtrat konzentriert und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhielt 4,8 g O,S-Dibutoxycarbonyl - Vitamin - Bi - Hydrochlorid - hydrat als farblose rhombische Kristalle; F. = 85 bis 88 C.

Analyse für C₂₂H₃₄O₆N₄S ■ HCl ■ H₂O:

Berechnet ... C 49,19, H 6,94, N 10,43;

gefunden ... C 49,32, H 7,09, N 10,48.

Beispiel 12

In einer Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus metallischem Natrium (0,6 g) und Äthanol (100 ml), werden 10 g S-Butoxycarbonyl-Vitamin Bi gelöst, und zwar unter Kühlen mit Wasser. Zu dem resultierenden Gemisch werden tropfenweise 3,6 g Chlorkohlensäurebutylester zugegeben; das Gemisch wird während 2 Stunden bei 55° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert; der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Natriumcarbonat und dann mit verdünnter Essigsäure gewaschen und mit 15%iger Salzsäure geschüttelt. Die

Chloroformschicht wird unter vermindertem Druck konzentriert und ergibt 11,2g rohe Kristalle. Das Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Äthylacetat—Äther ergibt O.S-Dibutoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat als bei 85 bis 88⁰C schmelzende Kristalle.

Beispiel 13

In einer Lösung von metallischem Natrium (0,65 g) in Äthanol (100 ml) werden 10 g S-Äthoxycarbonyl-Vitamin Bi bei Raumtemperatur (15 bis 20⁰C) gelöst. Das erhaltene Gemisch wird mit Chlorkohlensäurebutylester (3,86 g) gemischt und während 1V₂ Stunden bei 45 bis 50^cC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert; der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit η-Salzsäure geschüttelt. Nach Entfernen des Chloroforms aus der getrockneten Chloroformschicht wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert und ergibt O-Äthoxycarbonyl-S-butoxycarbonyl-Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat (13 g) als farblose Schuppen, die bei 135⁰C schmelzen.

Beispiel 14

In einer Lösung von metallischem Natrium (0,60 g) in Äthanol (100 ml) werden 10 g S-Butoxycarbonyl-Vitamin Bi bei Raumtemperatur (15 bis 2O⁰C) gelöst. Das erhaltene Gemisch wird mit Chlorkohlensäureäthylester (2,84 g) gemischt und während einer halben Stunde bei 40 bis 45 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit η-Salzsäure geschüttelt. Nach dem Entfernen des Chloroforms aus der getrockneten Chloroformschicht wird der Rückstand (10 g) aus Äthylacetat—Aceton kristallisiert und ergibt O - Butoxycarbonyl - S - äthoxycarbonyl - Vitamin-Bi-Hydrochlorid-hydrat als farblose, bei 105 bis 106° C schmelzende Schuppen.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von O,S-Dialkoxycarbonyl-Vitamin-B]-Derivaten der allgemeinen Formel

N = C- NH₂

I I
CH₃-C C-CH₂-

Il Il

N-CH

CHO S — CO- O — R
CH₂CH₂O — CO — O — R'

in der R und R' gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen sind, und deren nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Vitamin-Bi-Derivat der allgemeinen Formel

55

60

N = C- NH₂

CH₃-C C-CH₂-N(

.CHO

(II)

,S-A

N-CH

H₃C

^CH₂CH₂OH

in der A ein Alkalimetallatom oder der Rest -COOR ist,

a) mit einem Halogenkohlensäurealkylester der allgemeinen Formel

X — COOR'

(III)

(NOo)_n

<^ V- O — COOR'

in der η eine Zahl 1, 2 oder 3 ist und die Nitrogruppen in einer beliebigen Stellung des Benzolringes stehen können, oder

c) mit einem Thiocyankohlensäurealkylester der allgemeinen Formel

NCS — COOR'

(V)

oder

ROC

/SCOOR'

^SCOOR'

(VI)

oder

e) mit Phosgen umsetzt und in diesem Fall das entstandene O^-Dichlorcarbonyl-Vitamin-Bi -Derivat mit einem Alkanol der allgemeinen Formel

ROH (VII)

zur Reaktion bringt

und gegebenenfalls durch Umsetzung mit Säuren die Salze herstellt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine molare Menge der Verbindung der allgemeinen Formel II, wenn A ein Alkalimetallatom ist, mit mindestens zwei molaren Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einer molaren Menge eines basischen Katalysators bei einer Temperatur von 30 bis 6O⁰C umsetzt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A der Rest — COOR ist, mit mindestens der stöchiometrischen Menge der Verbindung der allgemeinen Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einer gleichwertigen Menge eines basischen Katalysators bei einer Temperatur von 30 bis 6O⁰C umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Houben — Weyl, »Methoden der organischen Chemie«,

4. Auflage, Bd. 9, 1955, S. 808 und 816, und Bd. 8, 1952, S. 101 und 106.