DE2904552C2

DE2904552C2 - 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)ester-5-niedrigalkylester

Info

Publication number: DE2904552C2
Application number: DE2904552A
Authority: DE
Inventors: Tadao Saitama Kojima; Toichi Tokio/Tokyo Takenaka
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-02-14
Filing date: 1979-02-07
Publication date: 1986-06-12
Also published as: GB2014134A; FR2416889B1; US4220649A; FR2416889A1; DE2904552A1; GB2014134B; JPS5730111B2; JPS55301A

Description

ROOC

H₃C

COO-

(D

CH₃ H₂C

in der R eine Methylgruppe, Athylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe oder Isobutylgruppe bedeutet, deren therapeutisch nichttoxischen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende antihypertonische und vaskulär dilatatorische pharmazeutische Mittel.

Es sind bereits verschiedene l,4-Dihydropyridin-3,5-di-carbonsäureesterderivate beschrieben worden, z. B. Nifedipin, das als Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris-Anfäilen verwendet wird,

H₃COOC

NO₂
COOCH₃

US 36 44 627
(= DE 16 70 827)

Nicardipin

H₃COOC

NO₂

COOCH₂CH₂N

CH₃

CH₂-

US 39 85 758
(= DE 24 07 115)

H₃C ι CH₃
H

Niludipin (= DE 16 70 824), Nitrendipin (= DE 21 17 571), Nisoldipin (= DE 25 49 568) und
NO₂

C₂H₅

H₃COOC

COOCH₂CH₂N

C₂H₅

US 39 96 234
(= DE 22 18 644)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vasodilatatorische und antihypertonische Aktivität auf und sind deswegen als antihypertonische Mittel, vaskulär dilatatorische Mittel, insbesondere als coronare vaskulär dilatatorische und cerebrale vaskulärdilatatorische Mittel verwendbar. Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt darin, daß sie eine niedrige Toxizität aufweisen, leicht in Wasser lösliche Salze bilden und 5 Effekte als Arzneimittel in einer kleinen Dosis besitzen, weil sie in vivo sehr langsam metabolisiert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt:

(a) ein Acetessigsäureester der allgemeinen Formel 11,

10 CH₃COCH₂COOR (Hi)

wird mit 3-Nitrobenzaldehyd der Formel III
NO₂

(III)

CHO

und einer Verbindung der Formel IV|

CH₃-C = CHCOO-I 1 (IV₁)

25 NH₂ N

CH₂-

30 umgesetzt oder

(b) ein Acetoessigsäureester der Formel H₂

CH₃COCH₂COo-, 1 (H₂)

40 wird mit dem 3-Nitrobenzaldehyd der Formel III

NO₂

CHO

und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV₂

CH₃-C = CHCOOR (IV₂)

NH₂
55 umgesetzt.

Die Umsetzung wird durch Mischung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, oder der Formel H₂ mit

einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel III und äquimolaren Menge der Verbindungen der Formel IV, oder der allgemeinen Formel IV₂ und durch Erhitzen der so erhaltenen Gemische du^rchgeführt. Die Umset-

60 zung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommt besonders in Frage: Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Wasser.

Die Verbindungen der Formel IV₁ oder der allgemeinen Formel IV₂ können vorher durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel H₂ oder der allgemeinen Formel II_t mit Ammoniak hergestellt werden und die so erhaltenen Verbindungen werden ohne Isolierung oder nach Isolierung derselben aus dem Reaktions-65 gemisch weiter umgesetzt.

Außerdem können die. erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV₁ oder der allgemeinen Formel IV₂ mit der Verbindung der allgemeinen Formel A oder der Formel B, welche durch vorherige Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel H₁ oder der Formel H₂ mit der Verbin-

dung der Formel III erhalten wurde, hergestellt werden
NO₂

COCH₃

COOR

NO,

COCH₃ COO

wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel A oder der Formel B nach Isolierung oder ohne Isolierung derselben aus dem Reaktionsgemisch verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach den vorstehend angegebenen Verfahren hergestellt wurden, können nach an sich bekannten chemischen Arbeitsweisen, wie Säulenchromatographie, isoliert und gereinigt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in therapeutisch nichltoxische Säuresalze, wie z. B. von Mineralsäure, z. B. Hydrochlorid, Sulfate, Phosphate und dergleichen, oder als organische Säuresalze, wie z. B. Acetate, Fumarate, Maleate, Tartrate, nach an sich bekannten Methoden überfuhrt werden.

Die therapeutisch nichttoxischen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft verwendbar zur Herstellung der flüssigen pharmazeutischen Präparate (besonders Spritzen), weil sie sehr gute Wasserlöslichkeit ohne Zusatz eines Lösungshilfsmittels aufweisen.

Geeignete Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Menschen beträgt 0,1 bis 1,0 mg bei einmaliger intravenöser Verabreichung, wobei die Gabe in zwei bis drei Teilgaben per Tag aufgeteilt wird.

Die überraschend verbesserte antihypertonische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird aufgrund der nachstehenden Untersuchungen im Vergleich zu Nicardipin 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-Sp-dicarbonsäure-S-methyiester-S-^ff-iN-benzyi-N-methyiamino^äthyiester-Hydrochiorid (LJS 39 85 758 = DE 24 07 115) glaubhaft gemacht.

(I) Prüfungsverfahren

Für die Untersuchung wurden männliche Ratten (vom Okamoto und Aoki Stamm) mit absichtlich hohem Blutdruck verwendet. Systolischer Blutdruck und Herzrate wurden mittels Schwanz-plethysmographischer Methoden unter Verwendung eines Elektropulsmanometers untersucht. Die in 0,5%iger Methylcellulose-Lösung in Wasser suspendierte erfindungsgemäße Verbindung bzw. Vergleichsverbindung wurde oral in einer Dosierung von 5 ml/kg verabreicht.

(H) Ergebnis

Wie in Tabelle I angegeben, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung bei einer oralen Verabreichung ungefähr fünfmal stärkere hypotonische Aktivität im Vergleich zu Nicardipin.

10

20

25 30

40 45 50 55

Tabelle I

Effekte am systolischen Blutdruck und Herzrate an Ratten mit absichtlich hohem Blutdruck

Verbindung Dosis Zah! Parameter Anfangswert Änderung des systolischen Blutdrucks (A mmHg) und

mg/Kg der Herzrate (A Schläge/Min)

^p· °- ^Tiere Ausgangszeit (Stunden)

12 4 6

Nicardipin
(Vergleich)

10

30

Verbindung 3
des Beispiels 1 als
Hydrochlorid 10

10 Blutdruck 196 ±11,8 -41 ± 6,7 -39 ± 8,3 -28+ 7,8 -25 ± 8,2

Herzrate 380±12,5 21 ±31,4 36 + 27,5 -9±22,7 -27±20,6

10 Blutdruck 190 ±12,1 -82 ±11,7 -71 + 18,9 -78 ±16,1 -62 ±17,0

Herzrate 363 ±17,5 93 ±18,4 63 ±22,7 41 ±25,9 -8 ±22,7

10 Blutdruck 213 ±16,8 -61 + 14,6 -49 ±11,7 -34 ± 8,3 -43 ±11,4

Herzrate 388 ±12,6 23 ±21,9 9 ±15,5 -22 ±21,4 -22 ±19,2

9 Blutdruck 204 ±17,3 -99 ±14,8 -83 ± 13,3 -79 ±15,1 -81 ±15,7

Herzrate 377 ±16,8 68 ±12,9 60 ±13,0 37 ±17,4 31 ±15,7

Herstellungsbeispiel
NO₂

H₃COOC

H₃C

In 5 ml Isopropylalkohol wurden 1,5 g (0,01 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd, 2,6 g (0,01 Mol) l-Benzyl-3-acetoacetyloxypyrrolidin und 1,3 g (0,01 Mol) jß-Aminocrotonsäuremethylester aufgelöst und die Lösung wurde durch Erhitzen 8 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert.

Der erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform aufgelöst und die so erhaltene Lösung wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen (Durchmesser 1,5 cm, Höhe 20 cm; ungefähr 200 ml Chloroform wurden als Eluierungsmittel verwendet). Die Eluate, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthielten, wurden gesammelt und eingeengt.

Es wurden 3,4 g öliger 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)ester-5-methylester erhalten.

Elementaranalyse für C₂₇H₂QN₃O₃:

Berechnet: C 65,98 H 5,95 N 8,55%;
Gefunden: C 65,69 H 5,83 N 8,47%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃):

ö: 1,24-3,0

2,33

H₃C

^m'^6H

s, 6H\

m, 2H

3,64(CH₃-COO- s, 3H)

m, 6H

Die in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete Verbindung l-Benzyl-3-acetoacetyloxypyrTolidin wurde
wie folgt hergestellt: Zu 8,8 g (0,05 Mol) l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin wurde eine katalytische Menge von
0,1 g Natriumacetat gegeben. Zu dem Gemisch wurden nach dem häufigen Rühren des Gemisches 5,0 g 55 (0,06 Mol) Diketen allmählich und tropfenweise gegeben und die so erhaltene Mischung wurde bei 80⁰C 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Kühlung unter vermindertem Druck abdestilliert, um
10,3 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 135°C/0,l mm Hg zu erhalten.

Elementaranalyse für C₁₅H₁₉NO₃:

Berechnet: C 68,94 H 7,33 N 5,36%;
Gefunden: C 68,81 H 7,20 N 5,05%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃):

m, 6 H

2,2 (CH₃-COO- s, 3H) 3,38(-COCH₂-COO- s, 2H) q,2H

5,22

m, IH

30 7,6

y/

s, 5H

Anwendungsbeispiele Beispiel I

Eine sterile wässerige Lösung für Injektionen, welche 1 mg 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyri-40 din-S^-dicarbonsäure-S-U-benzylpyrrolidin-S-yOester-S-methylester-Hydrochlorid (Verbindung A) in 1 ml Lösung enthält, wurde gemäß der folgenden Formulierung hergestellt:

Verbindung A 100 mg

Glucose 5000 mg

Wasser für Injektionszwecke zum Auffüllen auf 100 ml

Vorstehende Verbindung A wurde in etwa 80 ml Wasser aufgelöst, dann wurde die erhaltene Lösung durch Zugabe von Wasser auf 100 ml aufgefüllt und durch Filtration in bekannter Weise sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in 100 lichtundurchlässige Ampullen abgefüllt und die Ampullen zugeschmolzen.

Beispiel II

Es wurden Tabletten hergestellt. Jede Tablette enthält 10 mg 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-il-benzylpyrrolidin-B-ylJester-S-methylester-Hydrochlorid. Die Tabletten wurden 55 gemäß der folgenden Formulierung hergestellt:

Verbindung A	10g
Laktose	80 g
Stärke	29 g
Magnesiumstearat	ig

Claims

Patentansprüche:

1. l^-Dimethyl^-iS'-nitrophenyO-l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-il-benzylpyrrolidin-S-yl)-ester-5-niedrigalkylester der allgemeinen Formel I

NO₂

ROOC

H₃C

COO

CH₃ H₂C

0)

in der R eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe oder Isobutylgruppe bedeutet sowie deren therapeutisch nichttoxische Salze.

2. 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(l-benzylpyrrolidon-3-yl)-ester-5-methylester sowie dessen Hydrochlorid.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise

(a) ein Acetessigsäureester der allgemeinen Formel II,

CK₃COCH₂COOR (H₁)

in der R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, mit 3-Nitrobenzaldehyd der Formel III
NO₂

(III)

CHO

und mit der Verbindung der Formel IV,

CH₃- C = CHCOO-1 1

NH₂ N

H₂C

umgesetzt wird oder (b) ein Acetessigsäureester der Formel H₂

CH₃COCH₂COO

(IV₁)

mit 3-Nitrobenzaldehyd der Formel III NO₂

Y CHO

und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV₂

(III)

CH₃-C = CHCOOR (IV₂)

NH₂
in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.

4. Antihypertonische und vaskulär dilatatorische pharmazeutische Mittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
NO₂