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Verfahren zur Herstellung von neuen Hexitestern der Nikotinsäure Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Mono-und
Di-Hexitestern der NikotinsCure. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf die
Herstellung von neuen Mono-un Di-Estern der Nikotinsäure mit 1 : 4t3 : 6-Dianhydro-hexiten.
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Es wurde gefunden, daß die Mono-und Di-Hexitester der Nikotinsäure,
besonders die Ester mit 1 : 4, 3 : 6-Dianhydrohexiten wertvolle gefäßerweiternde
Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität besitzen.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die erfindungsgem§ßen Mono-und
Di-Ester der Nikotinsäure nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung der Nikotinsäure
oder ihrer Derivate mit Hexiten hergestellt. Zweckmäßig erfolgt die Herstellung
der erfindungsgemäßen Produkte auf dem Weg der Umesterung. d. h. ein geeigneter
niederer Ester der Nikotinsäure wird mit einem Hexit z. B. einem 1 : 4, 3 : 6-Dianhydro-hexit
derart umgesetzt, daß eine Umesterung eintritt. Der bei der Umesterung als Ausgangsmaterial
verwendete niedere Nikotinsäureester soll zweckmäßig der Formel RCOOR' worin R fUr
eine Pyridylgruppe und R'für einen niedrigen, 1-4 C-Atome enthaltenden Alkylrest
stehen, entsprechen. Vorzugsweise soll als Ausgangsprodukt ein Methyl-oder Xthylester
der Nikotinsäure verwendet werden.
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Der Ausdruok"Hexit"im Sinne der vorliegenden Erfindung soll lediglich
acyclische Hexite umfassen und nicht Verbindungen, die als"Cyclohexite"bezeichnet
werden. Als Anhydro-Hexit wird vorzugsweise Isosorbit oder Isomannit verwendet.
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Zu den erfindungsgemäßen Produkten gehören beispielsweise das Isomannit-dinikotinat
und das Isosorbit-dinikotinat.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt aber auch die Herstellung der Monoester,
Die Monoester werden z. B. durch Umesterung von 1 Mol des niederen Nikotinsäureesters
mit 1 Mol des Hexits erhalten, während die Diester durch Umsetzung von 2 Mol des
niederen Nikotinsäureesters mit 1 Mol des Hexits hergestellt werden können.
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Die Umsetzung wird zweckmäßig unter Bedingungen durchgeführt, die
die Umesterung erleichtern, Beispielsweise kann in Gegenwart von wasserfreiem Dimethylformamid
und Kaliumcarbonat gearbeitet und die Umsetzung durch Entfernen des während der
Reaktion erzeugten Alkohols vervollständigt werden. Der gebildete rohe Ester kann
durch Umkristallisieren gereinigt werden.
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Die erfindungsgemäBen neuen Ester sind im wesentlicher geschmacklos.
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Die vorliegende Brfindung umfaßt auch die pharmazeutischen Präparate,
die einen oder mehrere erfindungsgemäße Ester in Kombination mit einem pharmazeutischen
Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
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Beispiel 1 : Di-nikotinsäureester des Isosorbits Die Umsetzung verläuft
nach folgender Formel :
14, 6 g (0, 1 Mol) des 1 : 4, 3 : 6-Dianhydro-D-sorbit-a werden in ein Reaktionsgefäß
eingeführt und in 50 ml wasserfreies Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen
klaren Lösung werden 30, 2 g (0, 2 Mol) Äthyl-nicotinat sowie 0, 5 g wasserfreies
Kaliumcarbonat hinzugegeben. Die erhaltene Suspension wird 10 Stunden auf 90°C bei
90 mm Druck erhitzt. Am Ende der Umsetzungszeit wird der Druck weiter reduziert
und die Temperatur erhöht, wodurch das nicht umgesetzte Äthyl-nikotinat und Dimethylformamid
entfernt wird.
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Die zurückbleibende halbfeste Masse wird gründlich verrieben, und
zwar zuerst mit destilliertem Wasser und dann mit Äther.
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Das zurückbleibende ockerfarbige Produkt wird abfiltriert.
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Die Ausbeute beträgt 21, 0 g mit dem Fp 126-135°C. Die Reinigung durch
wiederholtes Umkristallisieren aus Alkohol ergibt farblose Blättchen mit dem Fp
143, 5-144°C. Berechnet für C18H16O6N2: C H N Molekulargewicht 60, 65 % 4, 53 %
7, 89 % 356, 45
gefunden : C H N Molekulargewicht 60,75 % 4,50 %
7,95 % 356 Das produit ist geschmacklos und hat eine spezifische Drehung von [α]D+
29,8° (CHCl3) mit Absorption im Infrarot (Nuhol Mull) bei @ max. 1724, 1590 cm-1
und im Ultravioletten (wassrige Lösung) bei max. 263 mp (65, 800) und 221 mu. (@
17,600). Eine gesättigte Lösung (0, 02 %) hat einen pH-Wert von 6, 5, wenn destilliertes
Wasser mit einem pH-Wert von 5, 9 verwendet wird. Das Hydrochlorid ist ein zerfließender,
weißer, fester Stoff.
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Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften des Isosorbit-Di-nikotinats
a) Pnarmakologische Eigenschaften Bei Messungen des Blutdrucks i-94 im Schwanz der
Ratte wurde eine kennzeichnende hypotensive Wirkung des Tsosorbit-Dinikotinats festgestellt.
Außerdem wurde durch thermometrische Messungen in der Haut von Meerschweinchen gezeigt,
daß sehr geringe Dosen eine beachtliche gefäßerweiternde Wirkung besitzen. In diesem
Fall trat das Maximum des Effekts nach 1-2 Stunden ein und hielt mehrere Stunden
lang an. Vergleichende Versuche mit Nikotinsäure ergaben, daß bei vergleichbaren
Dosen die Wirkung des Isosorbit-Di-nikotinats zur gleichen Zeit wie die der Nikotinsäure
in Erscheinung trat. Gleichlaufende Untersuchungen der Ausscheidung der beider.
Stoffe mit dem Harn bestätigten, daß die Ergebnisse der Messungen der Temperatur
der Haut den untersuchten Substanzen zuzuerkennen waren. b) Toxikologische Eigenschaften
Tägliche orale Dosen von 200-2000 mg/kg, die 9 Wochen lang den Gruppen von 10 Ratten
verabreicht wurden, wurden von allen Tieren gut ertragen ; keine toxikologischen
Effekte wurden in Bezug auf das Wachstum, das Verhalten, die Sterblichkeit, Haematologie
und makroskopische bzw. mikroskopische
post mortem-Untersuohung
festgestellt.
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Das Isosorbit-Di-nikotinat hat also gefäßerweiternde Eigenschaften,
wenn es oral verabreicht wird ; diese Wirkung beruht wahrscheinlich auf der Freisetzung
von Nikotinsäure ; die Verbindung übt diese Wirkung ohne eine in Erscheinung tretende
toxikologische Eigenschaft aus.
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Beispiel 2 : Mono-undDi-nikotinsäureesterdes Isomannits Verfahreneschema
:
Die Umesterung wird in der folgenden Apparatur durchgefUhrts Bine 3-Haleflasahe,
ausgerüstet mit einem im Innern der Flanche angeordneten Thermometer, einer Luft-Einlaßstelle
(durch die trockene Luft gesaugt wird) und einer kurzen Fraktionierkolonne, die
mit spiralförmigen Füllkörpern beladen und mit einer Wasserpumpe verbunden ist.
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7,9 g 1:4, 3 : 6-Dianhydro-D-mannitel p 34-36°) werden in das Reaktionsgefäß
eingeführt und in 50 ml trockenes (MgSO4) Dimethylformamid gelöst. Zu der klaren,
farblosen Lösung werden 20 g Äthyl-Nikotinat (22 % Uberschuß über die für die Bildung
des Di-esters benötigte Menge) und 0, 275 g wasserfreies Kaliumcarbonat (frisch
getrocknet durch 8 stündiges Erhitzen) zugegeben; die erhaltene suspension wird
10 Stunden lang auf 90° bei 90 mm Druck erhitzt. Nach Beendigung der Reaktionszeit
wird der Druck zuerst für
4 Stunden auf 18 mm (Temperatur : 130°)
und dann für weitere 6 Stunden auf 0, 5 mm (Temperatur : 90°) erniedrigt, wodurch
das nicht umgesetzte Äthyl-nikotinat und Dimethylformamid entfernt wird. Das zurückbleibende
braune, viskose Harz, das 15, 0 g beträgt und in Wasser löslich ist, wird mit wasserfreiem
Ätiher verrieben, mit Holzkohle behandelt und aus Benzol/Petroleum-Äther umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 5, 8 g mit Fp 73-98°. Das Produkt wird erneut aus Xthanol umkristallisiertbis
ein konstanter Schmelzpunkt erhalten ist. Das Isomannit-mononikotinat, das in einer
Menge von 0, 90 g erhalten wird, bildet farblose Plättchen mit Fp 113,5 - 114,5°C.
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Die gesamten Mutterlaugen von der Reinigung des rohen Reaktionsprodukts
werden zusammengegeben, im Vakuum zur Trockne verdampft und durch Silica Gel chromatografiert.
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Die Elution mit Benzo ;/Åthylacetat (20 : 1) ergibt 1, 57 g des rohen
Di-esters mit Fp 122-125°C Dieserwird zweimal aus Athanol umkristallisiert und ergibt
so farblose Plättchen von reinem Isomannit-dinikotinat ; die Ausbeute beträgt 0,
52 g mit Fp 131-132°Ce Die Elution mit Äthylacetat ergibt das Isomannit-mononikotinat
; die Ausbeute beträgt 1, 7 g.
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Die gesamte Ausbeute beläuft sich auf 13 ok Di-ester + 37 % Mono-ester.
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Isomannit-Mononikotinat Ein gemäß dem oben beschriebenen Verfahren
erhaltenes Muster wird im Vakuum bei 60°C 12 Stunden lang getrocknet.
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Berechnet für C12H13O5N: C H N Molekulargewicht 57, 37 % 5, 22 % 5,
58 % 251,24 gefunden : C H N Molekulargewicht 57, 65 % 5, 31 % 5, 40 % 247 (Rast)
Die
reine Verbindung mit Fp 113, 5-144, 5°C besitzt eine spezifische Drehung von [α]D
+ 110° (2,4 % Gew./vol.
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CHC1). Das Produkt absorbiert im Infrarot (Nujol Mull) bei J maz 300
cm und 1751 cm.
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Isomannit-dinikotinat Ein Muster des oben erhaltenen Produkts wird
im Vakuum bei 60° 12 Stunden lang getrocknet.
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Berechnet für C 18H 1606N2 : C-H N Molekulargewicht 60,65 % 4,53 %
7,89 % 356,5 gefunden : C H N Molekulargewicht 61, 37 % 4,35 7,7 % 306 (Rast) Die
reine Verbindung mit Fp 131-132°C hat eine spezifische Drehung von [α]D +
57,5° (0,8 % Gew./vol. CHCl3). Das Produkt absorbiert im Infrarot (Nujol Null) bei
@ max. 1739 cm-1.
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Die gemäß der Erfindung hergestellten Ester können als aktive Bestandteile'in
therapeutische Präparate eingebaut werden, wobei solche Präparate einen pharmazeutischen
Träger oder ein Verdünnungsmittel enthalten und für die Verabreichung in einer der
üblichen Dosierungsformen hergestellt werden können. Solche Dosierungsformen sind
beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Cremes usw. for orale
Verabreichung, Injektion oder oberflächliche Verabreichung. Die Präparate können
in einer einheitlichen Dosierungsform, vorzugsweise als Tabletten, nergestellt werden,
wobei jede Tablette beispielsweise 20-375 mg, vorzugsweise 40-200 mg, als aktiven
Wirkstoff enthalten kann, um beispielsweise eine tägliche Dosis von 20-750 mg zu
ermöglichen. Der geschmacklose Charakter des Wirkstoffes ist besonders vorteilhaft
bei der Verabreichung von Suspensionen oder Lösungen und gestattet auch die Verwendung
von nicht-überzogenen Tabletten.
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Die nachfolgenden Beispiele zeigen Präparate, in denen Nikotinsäureester
gemäß der Erfindung verwendet werden.
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Beispiel 3 : Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurden wie
folgt hergestellt : A. B.
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Isosorbit-dinikotinat 150 mg 300 mg Lactose 67 mg 134 mg Mais-Stärke,
getrocknet 30 mg 60 mg Magnesiumstearat 3 mg 6 mg Eine Stärkepaste (1 in 10) wurde
von einem Teil der Stärke (5 mg pro Tablette) und Wasser hergestellt.
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Das Isosoroit-dinikotinat, die Lactose und die restliche Stärke wurden
gut gemischt und mit der Stärkepaste verarbeitet. Die erhaltene Masse wurde durch
ein Nr. 12 Maschensieb granuliert und bei 50°C getrocknet. Die getrockneten Körner
wurden durch ein Nr. 16 Maschensieb gedrückt, mit dem Magnesiumstearat gut gemischt,
durch ein Nr. 60 Maschensieb gedrückt und zu Tabletten verpreßt, von denen jede
250 mg (A) oder 500 mg (B) schwer waren.
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Beispiel 4 : Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurden wie
folgt hergestellt : Isosorbit-dinikotinat 75 mg lactose 33, 5 mg Mais-Stärke, getrocknet
150, mg Magnesiumstearat 1, 5 mg Eine Stärke-Paste (1 in 10) wurde von einem Teil
der Stärke (2, 5 mg pro Tablette) und Wasser hergestellt.
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Das Isosorbit-dinikotinat, die Laktose und der Rest der Starie wurden
gut gemischt und mit der Stärkepaste verarbeitet. Die erhaltene Masse wurde durch
ein Nr. 16 Maschensieb granuliert und bei 50°C getrocknet. Die getrockneten Körner
wurden durch ein Nr. 2G Maschensieb gedrückt,
mit dem Magnesiumstearat
gut gemischt, durch ein Nr. 60 Maschenisieb passiert und zu Tabletten verpreßt,
von denen jade Tablette 125 mg schwer war.
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Beispiel 5 : Kapseln, von denen jade die folgende Zusammensetzung
hatte, wurden wie unten beschrieben, hergestellt : Isosorbit-dinikotinat 150 mg
Lactose 48 mg Magneaiumatearat 2 mg Dam Ieoorbit-dinikotinat, die Lactose und das
Magnesiumatearat wurden gemischt und in harte Gelatinekapseln gofüllt, so daß jede
kapsel 200 mg eines gemischten Pulvers äquivalent zu 150 mg Isosorbit-dinikotinat
enthielt.
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Beiapial 6 : Eine Creme mit der folgenden Zusammensetzung wurde wie
unten beschrieben hergestellt : Isosorbit-dinikotinat 2, 0 g Stearinaäure 6, 5 g
Glyoerylmonoatearat 15, 0 g Weiches weißea Paraffin 10, 0 g flüssiges Paraffin 20,
0 g Triathanolamin 3, 5 g Deetilliertee Wasser 43, 0 g Die stearinsäure, das Glycerylmonostearat,
das weiche weiße Paraffin und das flüssige Paraffin wurden durch Erhitzen auf 80°C
verschmolzen. Das Isosorbit-dinikotinat wurde gepulvert, durch ein Nr. 100 Maschensieb
passiert, zu der Creme hinzugegeben und gerührt, um es zu verteilen.
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Das Triathanolamin und Wasser wurden gemischt und auf 80°C erwärmt.
Das heiBe Gemisch wurde unter Rühren zu der gemäß der obigen Vorsohrift erhaltenen,
öligen Suspension hinzugegeben und weiter gerührt bis die Temperatur auf 35°C gefallen
war.