DD221459A5 - Verfahren zur herstellung von omeprazolsalzen - Google Patents

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DD221459A5
DD221459A5 DD84260523A DD26052384A DD221459A5 DD 221459 A5 DD221459 A5 DD 221459A5 DD 84260523 A DD84260523 A DD 84260523A DD 26052384 A DD26052384 A DD 26052384A DD 221459 A5 DD221459 A5 DD 221459A5
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omeprazole
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Arne E Braendstroem
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Haessle Ab
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Omeprazolsalzen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Omeprazol-Salze der allgemeinen Formelworin n 1, 2 oder 4 ist und An Li , Na , K , Mg2, Ca2, Ti4, N (R1)4 oderbedeutet, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, hergestellt.

Description

H 724-1 DD
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Omeprazolsalze können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten verarbeitet werden, die für die Hemmung der Magensäuresekretion brauchbar sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen 35 Die unter dem Freinamen Omeprazol bekannte Verbindung mit der Strukturformel
welche unter anderem in der europäischen Patentschrift 0 005 129 beschrieben ist, wird derzeit umfangreich klinisch als ein Mittel zur Hemmung der Magensäuresekretion untersucht.
Omeprazol ist brauchbar zur Hemmung der Magensäuresekretion sowie zur Erzeugung zellschützender Wirkungen im Magen-Darm-Kanal bei Säugetieren einschließlich Menschen. Allgemeiner kann Omeprazol zur Verhinderung und Behandlung entzündlicher Magen-Darm-Erkrankungen bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden, wie bei Gastritic, Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren. Außerdem kann Omeprazol für die Verhinderung und Behandlung anderer Magen-Darm-Störungen benutzt werden, wo eine zellschützende und/oder magensekretionsverhindernde Wirkung erwünscht ist, wie bei Patienten mit Gastrinomas, bei Patienten mit akuter oberer Magen-Darm-Blutung und bei Patienten mit einer Legende chronischen und übermäßigen Alkoholkonsums.
Der Begriff "Omeprazol", wie er hier verwendet wird, bezeichnet die neutrale Form der Verbindung der Formel (i), d.h. die Form, wie sie in der Formel (i) angegeben ist, ohne das Vorhandensein salzbildender Komponenten.
Ein Problem bei Omeprazol ist dessen Stabilitätseigenschaften. Bei der Lagerung ohne besondere Vorkehrungen wird es mit einer Geschwindigkeit abgebaut, die höher als erwünscht ist. Eine Lagerung bei verschärften Bedingungen, d.h. bei 37° C und einer relativen Feuchtigkeit von 80 % während einer Dauer von sechs Monaten, werden etwa 6 % der Substanz in Abbauprodukte umgewandelt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Verbindungen mit die Magensäuresekretion hemmender Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Obwohl die Zersetzungsgeschwindigkeit von Omeprazol bei normalen Lagerbedingungen geringer als oben geschildert ist, ist es dennoch Aufgabe der Erfindung, physikalische Formen von Omeprazol zu bekommen, die eine erhöhte Stabilität besitzen. Dieser Bedarf an stabileren Formen von Omeprazol liegt auf der Hand, wenn man die oftmals langen Zeiträume von der Synthese des Wirkstoffes über ihre Einarbeitung in pharmazeutische Präparate, die Verteilung des fertigen Produktes an Apotheken usw. bis zum Verbrauch des Präparates durch den Patienten berücksichtigt. Die Erfindung liefert nun neue Formen von Omeprazol, die erhöhte Lagerbeständigkeit haben.
Diese Verbindungen sind neue Salze von Omeprazol mit der Strukturformel
ΓΗ 0CH?
CH3 >s. 3 CH
,n+ I
worin η 1, 2 oder 4 bedeutet und A Li , Na , Κ , Mg Ca2+, Ti4+, N+(R1)4 oder
.NHL·
NH_
ist, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Salze sind viel lagerbeständiger als die
entsprechende neutrale Form von Omeprazol. Die Salze der Formel I sind auch bei der Herstellung pharmazeutischer Dosierungseinheiten leichter zu handhaben als die neutrale Form.
Eine bevorzugte Gruppe von Omeprazolsalzen der Formel I sind jene, worin A Na , K , Mg und Ca bedeutet.
Stärker bevorzugte Salze sind jene, worin A Na , Mg oder Ca bedeutet. Das Na -Salz ist besonders bevorzugt für die Herstellung flüssiger pharmazeutischer Formulierungen, wie von Lösungen für intravenöse Verabreichung. Die Mg -- und
2 + Ca -Salze sind besonders bevorzugt für die Herstellung von Tabletten. Das Mg -Salz ist besonders bevorzugt.
Erläuternde Beispiele der Alkylgruppe R sind CH.,,
C3H7 und n-C.Hg.
Die neuen1 Salze I nach der Erfindung werden durch Umsetzung von Omeprazol der Formel
OCH.
mit einer Base, die in der Lage ist, das Kation
n+
abzugeben, wobei A wie oben definiert ist, unter Bildung eines Salzes der Formel
OCH
OCH.
ι η+ Ι
und anschließende Isolierung des Salzes erhalten.
Beispiele von Basen, die das Kation A abgeben können, und Beispiele der Reaktionsbedingungen sind nachfolgend aufgeführt.
a) Salze der Formel I, worin A Li, Na oder K bedeutet, werden durch Behandlung von Omeprazol mit LiOH, NaOH oder KOH in einem wäßrigen oder nxchtwaßrigen Medium oder mit LiOR, LiNH2, LiNR3, NaOR, NaNH3, NaNR3, KOR, KNH3 oder KNR-, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem nxchtwaßrigen Medium hergestellt.
b) Salze der Formel I, worin A Mg, Ca oder Ti bedeutet, werden durch Behandlung von Omeprazol mit Mg(OR)„, Ca(OR)-, CaH_, Ti(OR). oder TiH. , worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem nxchtwaßrigen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (nur für die Alkoholate), wie ζ. B-. ROH, oder in einem Äther, wie Tetrahydrof uran, hergestellt.
c) Salze der Formel I, worin A
H2NC.
NH,
bedeutet , werden durch Behandlung von Omeprazol mit der starken Base
NH2 H2N-C ^ ,
gelöst in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, hergestellt.
d) Ein Salz der Formel I kann in ein anderes Salz der gleichen Formel durch Austausch des Kations umgewandelt werden. Wenn sowohl das Ausgangsmaterial als auch das als Endprodukt erhaltene Salz ausreichend löslich sind, kann ein solcher Austausch durch Verwendung eines Kationenaustauschharzes, das mit dem in dem Produkt erwünschten Kation gesättigt ist, durchgeführt werden. Der Austausch kann auch durch Ausnutzung der niedrigen Löslichkeit eines erwünschten Salzes durchgeführt werden. Nach diesem
Prinzip kann beispielsweise Na als Gegenion gegen Ca
oder Mg ausgetauscht werden.
e) Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (i) und (ii) kann auch durch Ionenpaarextraktion erfolgen. Beispielsweise können Tetrabutylammoniumsalze nach' der Erfindung durch Auflösen des Na -Salzes in Wasser, das Tetrabutylammoniumsulfat enthält, und anschließende Extraktion des Tetrabutylammoniumsalzes I in eine Methylenchloridphase sowie anschließende Isolierung des Tetrabutylammoniumsalzes I hergestellt werden. Auf diese Weise können auch andere Tetraalkylammoniumsalze I hergestellt werden.
Erläuternde Beispiele für den Rest R sind CH3, CH n-C_H_, n-C4H9, 1-C4H9, SeC-C4H9 und tert-C4H9.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die ein neues Ömepräzolsalz als Wirkstoff enthalten, die Verwendung neuer Omeprazolsalze zur Entwicklung zellschützender Wirkungen im Magen-Darmkanal bei Säugetieren einschließlich Menschen, die Verwendung neuer Omeprazolsalze zur Verhinderung und Behandlung entzündlicher Magen-Darm-Erkrankungen bei Säugetieren einschließlich Menschen, die Verwendung der
-1-
neuen Omeprazolsalze zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren einschließlich Menschen, ein Verfahren zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren einschließlich Menschen durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I, ein Verfahren zur Behandlung entzündlicher Magen-Darm-Erkrankungen bei Säugetieren einschließlich Menschen durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Erzeugung zellschützender Wirkungen im Magen-Darmkanal bei Säugetieren einschließlich Menschen durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I.
Für klinische Anwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung zu pharmazeutischen Präparaten für orale, rektale, parenterale oder andere Verabreichungsweisen verarbeitet.
Das pharmazeutische Präparat enthält eine Verbindung nach der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Der Träger kann in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder einer Kapsel vorliegen. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiteres Ziel der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Wirkstoffmenge zwischen 0,1 und 95 Gewichts-% des Präparates, zwischen. 0,2 und 20 Gewichts-% bei Präparaten für parenterale Verabreichung und zwischen 1 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat oder Polyäthylenglycolwachsen, vermischt werden. Das Gemisch wird dann zu Granalien verarbeitet oder zu Tabletten verpreßt. Da die Verbindungen nach der Erfindung in sauren bis neutralen Medien einem Abbau unterliegen, werden die oben erwähnten Granalien oder Tabletten vorzugsweise mit einem Darmüberzug versehen, der
den Wirkstoff gegen Säureabbau schützt, so lange die Dosierungsform im Magen bleibt. Der Darmüberzug wird unter pharmazeutisch verträglichen Darmüberzug.smaterialien, wie Bienenwachs, Shel.lack oder anionischen filmbildenden Polymeren, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, teilweise mit Methyl veresterten Methacrylsäurepolymeren und dergleichen, gegebenenfalls in Verbindung mit einem geeigneten Weichmacher, ausgewählt. Diesem Überzug können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen Tabletten oder Granalien mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder mit unterschiedlichen Mengen des enthaltenen Wirkstoffes zu unterscheiden.
Weiche Gelatinekapseln können mit Kapseln hergestellt werden, die ein Gemisch des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe nach der Erfindung, von Pflanzenöl, Fett oder einem anderen geeigneten Vehikel .für weiche Gelatinekapseln enthalten. Weiche Gelatinekapseln bekommen vorzugsweise einen Darmüberzug, wie oben beschrieben. Harte Gelatinekapseln können mit einem Darmüberzug versehene Granalien des Wirkstoffes enthalten. Harte Gelatinekapseln können auch den Wirkstoff in . Kombination mit einem festen pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose,. Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten. Die harten Gelatinekapseln werden vorzugsweise mit einem Darmüberzug versehen, wie oben beschrieben ist.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von-Suppositorien hergestellt werden, die den Wirkstoff mit einer neutralen Fettbase vermischt enthalten, oder sie können in der Form einer Gelatinerektalkapsel hergestellt werden, die den Wirkstoff in einem Gemisch mit Pflanzenöl,-Paraffinöl oder einem anderen geeigneten Vehikel für Gelatinerektalkapseln enthält, oder sie können in der Form eines vorgefertigten Mikroeinlaufs hergestellt werden, oder sie können in der Form eines Mikroeinlauf-Trockenpräparates hergestellt werden, das in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar vor der Verabreichung angemacht wird.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, wie beispielsweise als Lösungen oder Suspensionen, die 0,2 bis 20 Gewichts-% des Wirkstoffes enthalten, wobei der Rest aus Zucker oder Zuckeralkoholen u'nd einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und Polyäthylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose sowie Verdickungsmittel enthalten. Flüssige Präparate für orale Verabreichung können auch in der Form eines Trokkenpulvers hergestellt werden, das vor der Verwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel angemacht wird.
Lösungen für parenterale Verabreichung können als eine Lösung einer Verbindung nach der Erfindung in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gewichts-% bereitet werden. Diese Lösungen können auch Stabilsierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und können in Ampullen oder Phiolen in der Form von Dosierungseinheiten abgefüllt werden. Lösungen für parenterale Verabreichung können auch als ein Trockenpräparat bereitet werden, das vor der Verwendung unvorbereitet in einem geeigneten Lösungsmittel angemacht wird. Natriumsalze nach der Erfindung werden vorzugsweise bei der Herstellung parenteraler 'Präparate verwendet.
Die typische Tagesdosis des Wirkstoffes variiert in einem weiten Bereich und hängt von verschiedenen Faktoren, wie beispielsweise · dem Einzelerfordernis jedes Patienten, der Verabreichungsweise und der Erkrankung ab. Im allgemeinen liegen orale und parenterale Dosierungen im Bereich von 5 bis 400 mg je Tag des Wirkstoffes.
-ιοί Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Omeprazol (1000 g, 2,90 Mol) wurde zu einer Lösung von NaOH (116 g, 2,90 Mol) in entionisiertem Wasser (25 1) zugesetzt. Nach 5minütigem Rühren wurde Methylenchlorid (5 1) zugegeben, und das Rühren wurde 10 Minuten fortgesetzt. Die beiden Phasen wurden voneinander getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (5 1) gewaschen, klar filtriert (Celite) und' durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein Gesamtvolumen von etwa 2 1 konzentriert. Absolutes Äthanol (6 1) wurde zugegeben, und das Eindampfen wurde bis zur Trockene fortgesetzt. Äthylacetat (7 1) wurde zugegeben, das Gemisch wurde unter Rückfluß 30 Minuten gerührt. Nach dem Kühlen und Stehen über Nacht wurde der resultierende Schlamm mit einer weiteren Menge (2 1) Äthylacetat gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40° C über Nacht getrocknet und ergab Omeprazol-Natriumsalz (975 g, 92 %). F. = 208 bis 210° C, NMR: δ (D O): 1,85 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,85. (dd, IH), 7,2 Cd, IH), 7,55 (d, IH), 8,15 (d, IH).
Beispiel 2 30
Omeprazol (1300 g, 3,77 Mol) wurde unter heftigem mechanischem Rühren zu einem Gemisch von Tetrahydrofuran (13 1) und 50 . %iger wäßriger Natronlauge (296 g, 3,7 Mol) zugesetzt, und das Rühren wurde dann 45 Minuten fortgesetzt. Trichloräthylen (5,7 1) wurde zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch
wurde auf 5° C gekühlt und dann 3 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit Trichloräthylen (5 1) gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet, was Omeprazol-Natriumsalz (1314 g, 95 %) ergab. F. = 208 bis 210° C.
Beispiel 3
Omeprazol (10,0 g, 0,0290 Mol) wurde zu einer Lösung von KOH (1,60 g, 0,0285 Mol) in entionisiertem Wasser zugegeben, und dann wurde Methylenchlorid (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten heftig gerührt. Die Phasen wurden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (50 ml) gewaschen und klar filtriert (Celite). Eindampfen zur Trockene ergab einen kristallinen Rückstand. Umkristallisation aus Äthylacetat ergab Omeprazol-Kaliumsalz. F. = 148 bis 150° C (löslich in Wasser).
Beispiel 4
Wasserfreies CaCl- (17,0 g, 0,161 Mol), gelöst in entionisiertem Wasser (200 ml), wurde tropfenweise unter heftigem Rühren zu einer Lösung von Omeprazol-Natriumsalz (125 g, 0,340 Mol) in entionisiertem Wasser (1250 ml) zugegeben, und sodann wurde das Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abzentrifugiert und mit entionisiertem Wasser gewaschen, bis kein Cl mehr feststellbar war (AgNO1.). Nach dem Trocknen in der Luft und Vermählen wurden die Kristalle im Vakuum bei 40° C während. 20 Stunden getrocknet, wobei Omeprazol-Calciumsalzdihydrat (104 g, 80 %) erhalten wurde. F. = 182 bis 184° C, NMR: δ (CDl3 . + Tropfen DMSO-dg) 2,0 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,7 (dd, IH), 7,1 (d, IH), 7,6 (d, IH), 81,5 (s, IH).
-12-Beispiel 5
Wasserfreies MgCl2 (16,2 g, 0,17 Mol), gelöst in entionisiertem Wasser (625 ml) wurden tropfenweise unter heftigem Rühren zu einer Lösung von Omeprazol-Natriumsalz (125 g, 0,340 Mol) in entionisiertem Wasser (1560 ml) zugegeben, und dann wurde das Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abzentrifugiert und dann mit entionisiertem Wasser gewaschen, bis kein Cl feststellbar war (AgNO.,). Trocknen in der Luft, Vermählen und Trocknen im Vakuum bei 40° C während 24 Stunden ergab Omeprazol-Magnesiumsalzdihydrat (111 g, 87 %). F. = 177 bis 178° C.
Beispiel 6
Magnesium (0,35 g, 0,0145 Mol) wurde mit absolutem Methanol (10 ml) (in Gegenwart eines Tropfens CCl.) umgesetzt und ergab eine Lösung von Mg(OCH,)_ in Methanol. Weiteres Methanol (10 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Omeprazol (10 g, 0,029 Mol) in Methanol (200 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen ergab einen kristallinen Feststoff des Di-Omeprazol-Magnesiumsalzes. F. = 178 bis 180° C.
•30 Beispiel 7
Omeprazol-Natriumsalz (3,8 g, 0,010 Mol) wurde zu einem Gemisch von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (3,5 g, 0,010 Mol) und NaOH (0,42 g, 0,0105 Mol) in entionisiertem Wasser (15 ml) zugesetzt. Methylenchlorid (10 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde in einem Scheidetrichter geschüt-
telt. Nach der Trennung der Phasen wurde die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei Omeprazol-Tetrabutylammoniumsalz (3,5 g, 60 %) erhalten wurde. NMR: δ (CDCl ): 0,8 - 1,15 (m, 12H), 1,15 - 1,6 (m, 16H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,75 - 3,15 (m, 8H), 3,75 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (d, IH), 5,05 (d, IH), 6,8 (dd, IH), 7,3 (d, IH), 7,7 (d, IH), 8,35 (s, IH).
Beispiel 8 10
il9ii?SIJ
Eine Lösung von Guanidin (0,0029 Mol), hergestellt aus Guanidiniumnitrat und KOH, in Äthanol (50 ml) wurde zu einer Lösung von Omeprazol (1,0 g, 0,0029 Mol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 15 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und ergab Omeprazolguanidiniumsalz. F. = 110 bis 112° C (in Wasser löslich).
Beispiel 9
Titantetraisopropylat (1,03 g, 0,0036 Mol) wurde zu einer Lösung von Omeprazol in trockenem Isopropanol (250 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde unter N„ bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Eindampfen des Lösungsmittels, gefolgt von dreimaligem Waschen mit leichten Petroläther und Trocknen im Vakuum ergab ein weißes kristallines Pulver von Tetra-Omeprazol-Titansalz. F. = >260° C.
Beispiel 10 Herstellung Y2D_On}eErazol-Lithiumsalz
Omeprazol (3,0 g, 0,0087 Mol) wurde zu einer Lösung von LiOH (0,207 g, 0,00865 Mol) in entiönisiertem Wasser zugegeben,
und sodann wurde Methylenchlorid (25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten heftig gerührt. Die Phasen wurden voneinander getrennt, und die" wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (25 ml) gewaschen und klar filtriert (Celite). Eindampfen zur Trockene ergab ein kristallines Omeprazol-Lithiumsalz. F. = 198 bis 200° C (löslich in Wasser). NMR: 6 (CDCl3) 1,65 (s, 3H), .1,8 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,2 (s, 2H), 6,6 (dd, IH), 6,95 (d, IH), 7,45 (d, IH),
• 7,75 (s, IH).
.10 : " .
Die NMR-Werte, die in den Beispielen angegeben sind, wurden bei 90 MHz gemessen. .
Die Einarbeitung der neuen Omeprazol-Salze nach der Erfindung in pharmazeutische Präparate ist in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 11
20 Sirup.
Ein Sirup mit einem Gehalt von 1 % (Gewicht je Volumen) Wirkstoff wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
25 I. Omeprazol-Natriumsalz Puderzucker
II. Saccharin
Glycerin 30 Geschmacksstoff Äthanol Sorbinsäure Natriumdihydrogenphosphat bis pH =
Destilliertes Wasser bis zu einem Endvolumen von _ . 100 ml
I. Pulverisiertes Omeprazol-Natriumsalz wurde mit Puderzukker sorgfältig trocken vermischt, in einem Vakuumofen
1,0 g
30,0 g
0,6 g
5,0 g
0,05 g
5,0 g
0,5 g
9,0
über Nacht getrocknet und in Flaschen abgefüllt, von denen jede 31,0 g Pulvergemisch enthielt.
II. Eine Lösung von Saccharin, Glycerin, Geschmacksstoff, Äthanol, Natriumdihydrogenphosphat, Sorbinsäure und Wasser wurde hergestellt und in Phiolen abgefüllt. Beim Vermischen mit dem Pulvergemisch von Omeprazol-Natriumsalz und Zucker war das Endvolumen 100 ml.
Der Inhalt der Lösungsmittelphiole II ist dem Inhalt der Pulvergemischphiole I unmittelbar vor der Verwendung zuzusetzen. Die gebildete Suspension ist 10 Tage bei Lagerung bei Kühlschranktemperatur stabil.
Das oben angegebene Salz kann durch irgendein anderes Salz nach der Erfindung ersetzt werden.
Beispiel 12 .
Mit_Darmüberzug_versehene_Tabletten
Eine mit Darmüberzug versehene Tablette mit einem Gehalt von 20 mg Wirkstoff wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
I. Omeprazol-Magnesiumsalz . 200 g
Lactos 7OJD g
Methylcellulose 6 g
Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 50 g
Magnesiumstearat · 15g
Destilliertes Wasser q.s.
II. Celluloseacetatphthalat 200 g
Cetylakohol 15 g
Isopropanol . 2000 g
Methylenchlorid 2000 g
I· Pulverisiertes Omeprazol-Magnesiumsalz wurde mit Lactose
vermischt und mit einer Wasserlösung von Methylcellulose granuliert. Die feuchte Masse wurde" durch ein Sieb getrieben und das Granulat in einem Ofen getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat gemischt. Das trockene Gemisch wurde zu Tablettenkernen (10 000 Tabletten) verpreßt, wobei jede Tablette 20 mg Wirkstoff enthielt. Dabei wurde eine Tablettiermaschine mit Stempeln von 6 mm Durchmesser verwendet.
II. Eine Lösung von Celluloseacetatphthalat und Cetylalkohol in Isopropanol/Methylenchlorid wurde auf die Tabletten I in einer Beschichtungsanlage Accela Cota , Manesty aufgesprüht. Es wurde in Tablettenendgewicht von 110 mg erhalten.
Beispiel 13
Lösung_für_intravenöse Verabreichung
Ein parenterales Präparat für intravenöse Verwendung mit einem Gehalt von 4 mg Wirkstoff je Milliliter wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
I. Omeprazol-Natriumsalz . 4,26 g
Steriles Wasser 200 ml
II. Polyäthylenglycol 400 für Injektion 400 g
Natriumdihydrogenphosphat 1,5 g Steriles Wasser bis zu einem
Endvolumen von ' . 1000 ml
I. Omeprazol-Natriumsalz, 4,26 g, entsprechend 4,0 g Omeprazol, wurde in sterilem Wasser bis zu einem Endvolumen von 200 ml gelöst. Die Lösung wurde durch ein 0,22 μπι-Filter filtriert und in sterilen Phiolen abgefüllt, von denen jede 2,0 ml enthielt. Die Phiolen wurden in einen Gefriertrockner mit einer Temperatur von -40° C gegeben.
Wenn die Lösung in den Phiolen gefroren war, wurde sie gefriergetrocknet. Nach dem Trocknen wurden die Phiolen verstöpselt.
II. Eine Lösung von Polyäthylenglycol und Natriumhydrogenphosphat in sterilem Wasser wurde hergestellt, durch ein 0,22 μΐη-Filter filtriert, auf sterile Phiolen abgefüllt, und die Phiolen wurden mit einem Gummistöpsel verschlossen. Die Phiolen wurden in einem Autoklaven bei 120° C 20 Minuten sterilisiert. Unmittelbar vor der Verwendung wurden 10,0 ml der Lösung II zu einer Phiole I zugegeben. Die klare Lösung enthielt 4 mg Omeprazol je Milliliter.
Test bezüglich der Stabilität von Omeprazol-Salzen nach der Erfindung
Die Stabilität von Omeprazol-Natriumsalz nach der Erfindung, das gemäß Beispiel 1 erhalten worden war, wurde mit der Stabilität der neutralen Omeprazolform verglichen. Beide Testverbindungen wurden 6 Monate bei 37° C und einer relativen Feuchtigkeit von 80 % gelagert. Danach wurde die gebildete Menge an Abbauprodukten gemessen. Das Ergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle
Stabilität von Neutralem Omeprazol und von Omeprazol-Natriumsalz nach 6monatiger Lagerung bei 37° C und 80 % relativer Feuchtigkeit
Menge der gebildeten Abbauprodukte (Prozente, berechnet auf die ursprüngliche Omeprazol-Te st verbindung Menge
Neutrales Omeprazol 6 .
Omeprazol-Natriumsalz 0,4
1 Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, ergab das Omeprazol-Natriumsalz nach der Erfindung wesentlich geringere Mengen an Abbauprodukten als die neutrale Omeprazolform. Dies zeigt die erhöhte Stabilität der neuen Omeprazol-Salze nach der
5 Erfindung.

Claims (2)

1 Erfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von Omeprazol-Salzen der allgemeinen Formel
OCH
OCH.
worin η 1, 2 oder 4 bedeutet und A Li , Na , K , Mg ,
Ca2+, Ti4+,
oder
.NH,
bedeutet, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-Stoffatomen ist, gekennzeichnet dadurch, daß man Omeprazol der Formel
OCH.
mit einer Base, die das Kation
,n+
abgeben kann, unter Bildung eines Salzes der Formel I umsetzt und das Salz danach isoliert.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
„n+
als das Kation A abgebende Base NaOH, NaNH- oder .,ui.«.
NaNR.
verwendet, worin R eine Alkylgruppe mit. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
-20-
Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als das Kation A abgebende Base Mg(OR)- verwendet, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Verfahren nach einem der Punkte 1. bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine das Kation A abgebende Verbindung verwendet, worin A Na , K , Mg oder Ca , besonders Na oder Mg bedeutet.
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