ES8500934B9 - Un procedimiento para preparar sales de un derivado de imidazol. - Google Patents
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Description
Un procedimiento para preparar sales de un
derivado de imidazol.
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevas sales del
compuesto conocido omeprazol.
Fundamento de la invención
El compuesto conocido con el nombre genérico
omeprazol, que tiene la fórmula estructural
1
y que se describe, entre otros
sitios, en la memoria descriptiva de la patente Europea 0005129,
está siendo investigado clínicamente con gran extensión como agente
inhibidor de la secreción ácida
gástrica.
\vskip1.000000\baselineskip
El omeprazol es útil para inhibir la secreción
ácida gástrica así como para proporcionar efectos citoprotectores
gastrointestinales en mamíferos y en el hombre. En un sentido más
general, el omeprazol puede utilizarse para la prevención y
tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales en
mamíferos y en el hombre, incluyendo, por ejemplo, gastritis, úlcera
gástrica y úlcera de duodeno. Además, el omeprazol puede emplearse
para prevenir y tratar otros trastornos gastrointestinales en los
que sea deseable un efecto citoprotector y/o antisecretor gástrico,
por ejemplo, en pacientes con gastrinomas, en pacientes con
hemorragia gastrointestinal superior aguda, y en pacientes con
historia de consumo de alcohol crónico y excesivo.
El término
omeprazol, según se usa en esta memoria descriptiva, designa la forma neutra del compuesto de fórmula (i), esto es, la forma dada en la fórmula (i) sin componentes formadores de sales presentes.
omeprazol, según se usa en esta memoria descriptiva, designa la forma neutra del compuesto de fórmula (i), esto es, la forma dada en la fórmula (i) sin componentes formadores de sales presentes.
Un problema del omeprazol es su característica
de estabilidad. Al almacenarlo sin tomar ninguna precaución
especial, se degrada a una velocidad mayor de la deseada. Si se
almacena en condiciones aceleradas, esto es, a +37ºC y con una
humedad relativa del 80% durante un período de 6 meses, alrededor
del 6% de la sustancia se convierte en productos de degradación.
Aunque la velocidad de descomposición del omeprazol en condiciones
de almacenamientos normales es menor, es no obstante deseable
obtener formas físicas de omeprazol que presenten una estabilidad
mejorada. Esta necesidad de formas más estables de omeprazol es
evidente si se consideran los períodos de tiempo con frecuencia
considerables que transcurren desde la síntesis de la sustancia
activa, pasando por su incorporación a preparaciones farmacéuticas,
distribución del producto acabado a farmacias, etc., hasta el
consumo de la preparación por el paciente. La presente invención
proporciona tales formas nuevas de omeprazol, que muestran una
estabilidad de almacenamiento mejorada.
La invención
Se ha encontrado que las nuevas sales alcalinas
de omeprazol, con la fórmula estructural
2
en la que n es 1, 2 ó 4; A
^{n+} es Li
^{+}, Na
^{+}, K
^{+}, Mg
^{2+}, Ca
^{2+}, Ti
^{4+}, N
^{+} (R
^{1})
_{4} ó
^{n+} es Li
^{+}, Na
^{+}, K
^{+}, Mg
^{2+}, Ca
^{2+}, Ti
^{4+}, N
^{+} (R
^{1})
_{4} ó
3
en donde R
^{1} es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono, son más estables durante el almacenamiento que la correspondiente forma neutra de omeprazol. Las sales de fórmula I son también más fáciles de manipular que la forma neutra, en la fabricación de unidades de dosificación farmacéuticas.
^{1} es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono, son más estables durante el almacenamiento que la correspondiente forma neutra de omeprazol. Las sales de fórmula I son también más fáciles de manipular que la forma neutra, en la fabricación de unidades de dosificación farmacéuticas.
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Un grupo preferido de sales de omeprazol de
fórmula I es aquel en el que A
^{n+} es Na
^{+}, K
^{+}, Mg
^{2+} y Ca
^{2+}.
^{n+} es Na
^{+}, K
^{+}, Mg
^{2+} y Ca
^{2+}.
Son sales más preferidas aquellas en las que
A
^{n+} es Na
^{+}, Mg
^{2+} y Ca
^{2+} La sal de Na
^{+} es especialmente preferida para la preparación de formulaciones farmacéuticas líquidas, por ejemplo, soluciones para administración intravenosa. Las sales de Mg
^{2+} y Ca
^{2+} son especialmente preferidas para la preparación de pastillas. La sal de Mg
^{2+} es particularmente preferida.
^{n+} es Na
^{+}, Mg
^{2+} y Ca
^{2+} La sal de Na
^{+} es especialmente preferida para la preparación de formulaciones farmacéuticas líquidas, por ejemplo, soluciones para administración intravenosa. Las sales de Mg
^{2+} y Ca
^{2+} son especialmente preferidas para la preparación de pastillas. La sal de Mg
^{2+} es particularmente preferida.
Son ejemplos ilustrativos del grupo alquilo
R
^{1} CH
_{3}, C
_{2}H
_{5}, n - C
_{3}H
_{7} y n - C
_{4}Hg.
^{1} CH
_{3}, C
_{2}H
_{5}, n - C
_{3}H
_{7} y n - C
_{4}Hg.
Las nuevas sales I de la invención se preparan
haciendo reaccionar omeprazol de fórmula
4
\vskip1.000000\baselineskip
con una base capaz de liberar el
catión
5
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A
^{n+} es como se ha definido antes, para dar una sal de fórmula
^{n+} es como se ha definido antes, para dar una sal de fórmula
6
cuya sal se aísla a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan seguidamente ejemplos de bases capaces de
liberar el catión A
^{n+} y ejemplos de condiciones de reacción.
^{n+} y ejemplos de condiciones de reacción.
a) Las sales de fórmula I en las que A es Li, Na
o K se preparan tratando omeprazol con LiOH, NaOH o KOH en un medio
acuoso o no acuoso, o con LiOR, LiNH
_{2}, LiNR
_{2}, NaOR, NaNH
_{2}, NaNR
_{2}, KOR, KNH
_{2} o KNR
_{2}, en donde R es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono, en un medio no acuoso.
_{2}, LiNR
_{2}, NaOR, NaNH
_{2}, NaNR
_{2}, KOR, KNH
_{2} o KNR
_{2}, en donde R es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono, en un medio no acuoso.
b) Las sales de fórmula I en las que A es Mg, Ca
o Ti se preparan tratando omeprazol con
Mg
(OR)
_{2}, Ca (OR)
_{2}, CaH
_{2}, Ti (OR)
_{4} o TiH
_{4}, en donde R es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono, en un disolvente no acuoso tal como un alcohol (sólo para los alcoholatos), por ejemplo, ROH, o en un éter tal como tetrahidrofurano.
_{2}, Ca (OR)
_{2}, CaH
_{2}, Ti (OR)
_{4} o TiH
_{4}, en donde R es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono, en un disolvente no acuoso tal como un alcohol (sólo para los alcoholatos), por ejemplo, ROH, o en un éter tal como tetrahidrofurano.
c) Las sales de fórmula 1 en las que A es
7 se preparan tratando omeprazol con la base fuerte
8 disuelta en un disolvente, por ejemplo un alcohol.
7 se preparan tratando omeprazol con la base fuerte
8 disuelta en un disolvente, por ejemplo un alcohol.
d) Puede convertirse una sal de fórmula I en
otra sal de igual fórmula intercambiando el catión. Cuando el
material de partida y la sal obtenida como producto final son
suficientemente solubles, tal intercambio puede realizarse usando
una resina de intercambio catiónico saturada con el catión deseado
en el producto. También puede efectuarse el intercambio utilizando
la baja solubilidad de una sal deseada. En base a este principio,
Na
^{+} por ejemplo, como ion contrario, puede intercambiarse por Ca
^{2+} ó Mg
^{2+}.
^{+} por ejemplo, como ion contrario, puede intercambiarse por Ca
^{2+} ó Mg
^{2+}.
e) La reacción entre los compuestos (i) y (ii)
también puede realizarse por extracción de par de iones. Por
ejemplo, pueden prepararse sales de tetrabutilamonio de la invención
disolviendo la sal de Na
^{+} en agua que contenga sulfato de tetrabutilamonio, siguiéndose por la extracción de la sal de tetrabutilamonio I en fase de cloruro de metileno y aislamiento subsiguiente de la sal de tetrabutilamonio I. De esta manera pueden prepararse también, otras sales de tetraalquilamonio I.
^{+} en agua que contenga sulfato de tetrabutilamonio, siguiéndose por la extracción de la sal de tetrabutilamonio I en fase de cloruro de metileno y aislamiento subsiguiente de la sal de tetrabutilamonio I. De esta manera pueden prepararse también, otras sales de tetraalquilamonio I.
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Son ejemplos ilustrativos del radical
9
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contienen una nueva sal de omeprazol como
ingrediente activo; al uso de las nuevas sales de omeprazol para
proporcionar efectos citoprotectores gastrointestinales en mamíferos
y en el hombre; al uso de las nuevas sales de omeprazol en la
prevención y tratamiento de trastornos inflamatorios
gastrointestinales en mamíferos y en el hombre; al uso de las nuevas
sales de omeprazol para inhibir la secreción ácida gástrica en
mamíferos y en el hombre; a un método para inhibir la secreción
ácida gástrica en mamíferos y en el hombre por administración de un
compuesto de fórmula I; a un método para el tratamiento de
trastornos inflamatorios gastrointestinales en mamíferos y en el
hombre por administración de un compuesto de fórmula I; y a un
método para proporcionar efectos citoprotectores gastrointestinales
en mamíferos y en el hombre por administración de un compuesto de
fórmula I.
Para su uso clínico, los compuestos de la
invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para
administración oral, rectal, parenteral o de otro modo. La
formulación farmacéutica contiene un compuesto de la invención en
combinación con un excipiente aceptable farmacéuticamente. El
excipiente puede estar en forma de un diluyente sólido, semisólido o
líquido, o de una cápsula. Estas preparaciones farmacéuticas son un
objeto adicional de la invención. Habitualmente, la cantidad de
compuesto activo está entre el 0,1 y el 95% en peso de la
preparación entre el 0,2 y el 20% en peso en preparaciones para uso
parenteral y entre el 1 y el 50% en peso en preparaciones para
administración oral.
En la preparación de formulaciones farmacéuticas
que contengan un compuesto de la presente invención en forma de
unidades de dosificación para administración oral, el compuesto
seleccionado puede mezclarse con un excipiente sólido en polvo, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbita, manita, almidón, amilopectina,
derivados de la celulosa o gelatina, así como con agentes
lubricantes, por ejemplo, estearato magnésico, estearato cálcico,
esterilfumarato sódico y ceras de polietilenglicol. La mezcla se
elabora después en gránulos o se comprime en pastillas. Puesto que
los compuestos de la invención son susceptibles a degradación en
medios ácidos o neutros, los gránulos o pastillas mencionados antes
se recubren preferiblemente con un recubrimiento entérico que
proteja el compuesto activo de la degradación ácida mientras la
forma de dosificación permanece en el estómago. El recubrimiento
entérico se escoge entre materiales de recubrimiento entérico
aceptables farmacéuticamente, por ejemplo, cera de abejas, goma laca
o polímeros aniónicos formadores de película tales como
acetatoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
polímeros de ácido metacrílico parcialmente esterificado con metilo
y similares, si se prefiere en combinación con un plastificante
adecuado. A este recubrimiento pueden añadirse diversos colorantes a
fin de distinguir entre pastillas o gránulos con diferentes
compuestos activos o con diferentes cantidades del compuesto activo
presente.
Pueden prepararse cápsulas de gelatina blanda
con cápsulas que contengan una mezcla del compuesto o compuestos
activos de la invención, un aceite vegetal, grasa u otro vehículo
adecuado para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina
blanda se recubren preferiblemente de forma entérica como se ha
descrito antes. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener
gránulos recubiertos entéricamente del compuesto activo. Las
cápsulas de gelatina dura también pueden contener el compuesto
activo en combinación con un excipiente sólido en polvo, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbita, manita, almidón de patata,
almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina; las
cápsulas de gelatina dura se recubren preferiblemente de forma
entérica como se ha descrito antes.
Las unidades de dosificación para administración
rectal pueden prepararse en forma de supositorios que contengan la
sustancia activa mezclada con una base grasa neutra, o pueden
prepararse en forma de una cápsula rectal de gelatina que contenga
la sustancia activa mezclada con un aceite vegetal, un aceite
parafínico u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de
gelatina, o pueden prepararse en forma de un microenema preparado, o
pueden prepararse en forma de una formulación de microenema seco a
reconstituir en un disolvente adecuado inmediatamente antes de
administrarlo.
Las preparaciones líquidas para administración
oral pueden prepararse en forma de jarabes o suspensiones, por
ejemplo, soluciones o suspensiones que contengan del 0,2% al 20% en
peso del ingrediente activo, consistiendo el resto en azúcar o
alcoholes de azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerina,
propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales preparaciones
líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes,
sacarina y carboximetilcelulosa y un agente espesador. Las
preparaciones líquidas para administración oral también pueden
prepararse en forma de un polvo seco a reconstituir con un
disolvente adecuado antes de usarlo.
Las soluciones para administración parenteral
pueden prepararse como una solución de un compuesto de la invención
en un disolvente aceptable farmacéuticamente, preferiblemente en una
concentración del 0,1%: al 10% en peso. Estas soluciones pueden
contener también agentes estabilizadores y/o agentes tampón y pueden
fabricarse en ampollas o viales de dosis unitaria. Las soluciones
para administración parenteral también pueden prepararse como
preparaciones secas que han de reconstituirse extemporáneamente con
un disolvente adecuado antes de ser utilizadas. Las sales sódicas de
la invención se usan preferiblemente en la preparación de
formulaciones parente- rales.
La dosis diaria típica de la sustancia activa
varía en un amplio intervalo, y dependerá de diversos factores tales
como, por ejemplo, la necesidad individual de cada paciente, la
forma de administración y la enfermedad. En general, las
dosificaciones orales y parenterales estarán en el intervalo de 5 a
400 mg por día de sustancia activa.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Preparación de sal sódica de
5
-
metoxi
-
2-[[f
(4
-
metoxi
-
3,5
-
dimetil
-
2
-
piridinil)
-
metil]
sulfinil]
-
1H
-
bencimidazol
(sal sódica de omeprazol)
Se añadió omeprazol (1.000 g, 2,90 moles) a una
solución de NaOH (116 g, 2,90 moles) en agua desionizada (25 l).
Tras agitar durante 5 minutos, se añadió cloruro de metileno (5 l) y
se continuó agitando durante 10 minutos. Se separaron las dos fases.
La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (5 l), se filtró
hasta transparencia (Celite) y se concentró por evaporación bajo
presión reducida hasta un volumen total de unos 2 l. Se añadió
etanol absoluto (6 l) y se continuó la evaporación hasta sequedad.
Se añadió acetato de etilo (7 l) y se agitó la mezcla bajo reflujo
durante 30 minutos. Después de enfriar y dejar durante la noche, la
suspensión resultante se agitó con una cantidad adicional (2 l) de
acetato de etilo, y se filtró. La torta del filtro se lavó con
dietiléter y se secó bajo presión reducida a 40ºC durante la noche,
dando sal sódica de omeprazol (975 g, 92%), p.f.
208
-
210ºC, RMN:
\deltaCf (D
_{2}O): 1,85 (s,3H), 2,1 (s,3H), 3,5 (s,3H), 3,85 (s,3H), 4,75 (s,2H), 6,85 (dd,1H), 7,2 (d,1H), 7,55 (d,1H), 8,15 (d,1H).
\deltaCf (D
_{2}O): 1,85 (s,3H), 2,1 (s,3H), 3,5 (s,3H), 3,85 (s,3H), 4,75 (s,2H), 6,85 (dd,1H), 7,2 (d,1H), 7,55 (d,1H), 8,15 (d,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Preparación de sal sódica de omeprazol
Se añadió omeprazol (1.300 g, 3,77 moles) bajo
agitación mecánica vigorosa a una mezcla de tetrahidrofurano (13 l)
y NaOH acuoso del 50% (296 g, 3,7 moles), y se continuó después la
agitación durante 45 minutos. Se añadió tricloroetileno (5,7 l) y se
continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. La
mezcla se enfrió a +5ºC y se agitó luego durante 3 horas. Se separó
por filtración el precipitado, y la torta del filtro se lavó con
tricloroetileno (5 l) y secó bajo presión reducida a 50ºC, dando sal
sódica de omeprazol (1.314 g, 95%), p.f. 208- 210ºC.
\newpage
Ejemplo
3
Preparación de sal potásica de omeprazol
Se añadió omeprazol (10,0 g. 0,0290 moles) a una
solución de KOH (1,60 g, 0,0285 moles) en agua desionizada, y se
añadió luego cloruro de metileno (50 ml). La mezcla se agitó
vigorosamente durante 15 minutos. Se separaron las fases, y la fase
acuosa se lavó con cloruro de metileno (50 ml) y se filtró hasta
claridad (Celite). La evaporación a sequedad dio un residuo
cristalino. La recristalización en acetato de etilo produjo sal
potásica de omeprazol, p.f. 148
-
150ºC (soluble en
agua).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Preparación de sal cálcica de di
-
omeprazol
dihidrato.
Se añadió gota a gota, bajo agitación vigorosa,
CaCl
_{2} anhidro (17,9 g, 0,161 moles) disuelto en agua desionizada (200 ml) a una solución de sal sódica de omeprazol (125 g, 0,340 moles) en agua desionizada (1.250 ml) y se continuó después la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se separó por centrifugación y se lavó con agua desionizada hasta no detectarse Cl
^{-} (AgNO
_{3}). Tras secar en aire y moler, se secaron los cristales bajo vacío a 40ºC, durante 20 horas, dando sal cálcica de omeprazol dihidrato (104 g, 80%), p.f. 182 - 184ºC RMN:
\delta (CDCl
_{3}+1 gota de DMSO - d
_{6}) 2,0 (s,3H), 2,15 (s,3H), 3,6 (s,3H), 3,7 (s,3H), 4,5 (s,2H), 6,7 (dd,1H), 7,1 (d,1H), 7,6 (d,1H), 8,15 (s,1H).
_{2} anhidro (17,9 g, 0,161 moles) disuelto en agua desionizada (200 ml) a una solución de sal sódica de omeprazol (125 g, 0,340 moles) en agua desionizada (1.250 ml) y se continuó después la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se separó por centrifugación y se lavó con agua desionizada hasta no detectarse Cl
^{-} (AgNO
_{3}). Tras secar en aire y moler, se secaron los cristales bajo vacío a 40ºC, durante 20 horas, dando sal cálcica de omeprazol dihidrato (104 g, 80%), p.f. 182 - 184ºC RMN:
\delta (CDCl
_{3}+1 gota de DMSO - d
_{6}) 2,0 (s,3H), 2,15 (s,3H), 3,6 (s,3H), 3,7 (s,3H), 4,5 (s,2H), 6,7 (dd,1H), 7,1 (d,1H), 7,6 (d,1H), 8,15 (s,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Preparación de sal magnésica de di
-
omeprazol
dihidrato.
Se añadió gota a gota, bajo agitación vigorosa,
MgCl
_{2} anhidro (16,2 g, 0,17 moles) disuelto en agua desionizada (625 ml) a una solución de sal sódica de omeprazol (125 g, 0,340 moles) en agua desionizada (1.560 ml), y se continuó después la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se separó por centrifugación y se lavó luego con agua desionizada hasta no detectarse Cl
^{-} (AgNO
_{3}). El secado en aire, molienda y secado bajo vacío a 40ºC durante 24 horas produjeron sal magnésica de omeprazol dihidrato (111 g, 87%), p. f. 177 - 178ºC.
_{2} anhidro (16,2 g, 0,17 moles) disuelto en agua desionizada (625 ml) a una solución de sal sódica de omeprazol (125 g, 0,340 moles) en agua desionizada (1.560 ml), y se continuó después la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se separó por centrifugación y se lavó luego con agua desionizada hasta no detectarse Cl
^{-} (AgNO
_{3}). El secado en aire, molienda y secado bajo vacío a 40ºC durante 24 horas produjeron sal magnésica de omeprazol dihidrato (111 g, 87%), p. f. 177 - 178ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Preparación de sal magnésica de
di
-
omeprazol
Se hizo reaccionar magnesio (0,35 g, 0,0145
moles) con metanol absoluto (10 ml) (en presencia de una gota de
CCl
_{4}), para dar una solución de Mg (OCH
_{3})
_{2} en solución metanólica. Se añadió más metanol (10 ml), y se añadió la solución gota a gota a una solución de omeprazol (10 g, 0,029 moles) en metanol (200 ml), y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. La evaporación dio un sólido cristalino de la sal magnésica de di - omeprazol. p.f. 178 - 180ºC.
_{4}), para dar una solución de Mg (OCH
_{3})
_{2} en solución metanólica. Se añadió más metanol (10 ml), y se añadió la solución gota a gota a una solución de omeprazol (10 g, 0,029 moles) en metanol (200 ml), y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. La evaporación dio un sólido cristalino de la sal magnésica de di - omeprazol. p.f. 178 - 180ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Preparación de sal de tetrabutilamonio de omeprazol
Se añadió sal sódica de omeprazol (3,8 g, 0,010
moles) a una mezcla de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (3,5 g,
0,010 moles) y NaOH (0,42 g, 0,0105 moles) en agua desionizada (15
ml). Se añadió cloruro de metileno (10 ml) y se sacudió la mezcla en
un tubo separador. Después de separar las fases, se secó la fase
orgánica y se evaporó el disolvente dando sal de tetrabutilamonio de
omeprazol (3,5 g, 60%), RMN:
\delta (CDCl
_{3}): 0,8 - 1,15 (m,12H), 1,15 - 1,6 (m,16H), 2,25 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,75 - 3,15 (m,8H), 3,75 (s 3H), 3,9 (s,3H), 4,7 (d,1H), 5,05 (d,1H), 6,8 (dd,1H), 7,3 (d,1H), 7,7 (d,1H), 8,35 (s,1H).
\delta (CDCl
_{3}): 0,8 - 1,15 (m,12H), 1,15 - 1,6 (m,16H), 2,25 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,75 - 3,15 (m,8H), 3,75 (s 3H), 3,9 (s,3H), 4,7 (d,1H), 5,05 (d,1H), 6,8 (dd,1H), 7,3 (d,1H), 7,7 (d,1H), 8,35 (s,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Preparación de sal de guanidinio
[C
^{+} (NH
_{2})
^{3}] de omeprazol
^{+} (NH
_{2})
^{3}] de omeprazol
Una solución de guanidina (0,0029 moles)
(preparada a partir de nitrato de guanidinio y KOH) en etanol (50
ml) se añadió a una solución de omeprazol (1,0 g, 0,0029 moles), y
la solución resultante se agitó durante 15 minutos. Se evaporó el
disolvente dando sal de guanidinio de omeprazol, p.f.
110
-
112ºC (soluble en agua).
\newpage
Ejemplo
9
Preparación de sal de titanio de
tetra
-
omeprazol
Se añadió tetraisopropilato de titanio (1,03 g,
0,0036 moles) a una solución de omeprazol en isopropanol seco (250
ml), y la mezcla se agitó bajo N
_{2} a temperatura ambiente durante 4 horas. (Se formó un precipitado blanco). La evaporación del disolvente seguida por lavado 3 veces con petróleo ligero y secado bajo vacío dio un polvo cristalino blanco de sal de titanio de tetra - omeprazol, p.f. >260ºC.
_{2} a temperatura ambiente durante 4 horas. (Se formó un precipitado blanco). La evaporación del disolvente seguida por lavado 3 veces con petróleo ligero y secado bajo vacío dio un polvo cristalino blanco de sal de titanio de tetra - omeprazol, p.f. >260ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Preparación de sal de litio de omeprazol
Se añadió omeprazol (3,0 g, 0,0087 moles) a una
solución de LiOH (0,207 g, 0,000865 moles) en agua desionizada, y a
continuación se añadió cloruro de metileno (25 ml). La mezcla se
agitó vigorosamente durante 15 minutos. Se separaron las fases y la
fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (25 ml) y se filtró
hasta transparencia (Celite). La evaporación a sequedad dio una sal
de litio de omeprazol, cristalina, p.f. 198
-
200ºC
(soluble en agua), RMN:
\delta (CDCl
_{3}) 1,65 (s,3H), 1,8 (s,3H), 3,45 (s,3H), 3,4 (s,3H), 4,2 (s,2H), 6,6 (dd,1H), 6,95 (d,1H), 7,45 (d,1H), 7,75 (s,1H).
\delta (CDCl
_{3}) 1,65 (s,3H), 1,8 (s,3H), 3,45 (s,3H), 3,4 (s,3H), 4,2 (s,2H), 6,6 (dd,1H), 6,95 (d,1H), 7,45 (d,1H), 7,75 (s,1H).
Los datos de RMN dados en los ejemplos se
midieron a 90 MHz.
Se ejemplifica la incorporación de las nuevas
sales de omeprazol de la presente invención a preparaciones
farmacéuticas en los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Jarabe
Se preparó un jarabe que contenía un 1% (peso a
volumen) de sustancia activa a partir de los siguientes
ingredientes:
10
I
La sal sódica de omeprazol en polvo se mezcló en seco cuidadosamente con azúcar en polvo, se secó en un horno bajo vacío durante la noche y se distribuyó en botellas que contenían cada una 31,0 gramos de la mezcla de polvos.
II
Se preparó una solución de sacarina, glicerina, agente saborizante, etanol, dihidrogenofosfato sódico, ácido sórbico y agua, y se distribuyó en viales. Cuando se mezcló con la mezcla de polvos de sal sódica de omeprazol y azúcar, el volumen final fue 100 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
El vial de disolvente II ha de añadirse al vial
de la mezcla de polvos I inmediatamente antes de usarse. La
suspensión formada es estable durante diez días si se guarda a
temperatura de refrigerador.
La sal dada antes puede sustituirse por otra sal
de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Pastillas recubiertas entéricamente
Se preparó una pastilla recubierta entéricamente
que contenía 20 mg de compuesto activo a partir de los siguientes
ingredientes:
11
I
La sal magnésica de omeprazol, en polvo, se mezcló con lactosa, y se granuló con una solución en agua de metilcelulosa. La masa húmeda se formó a través de un tamiz y el granulado se secó en un horno. Después de secar, se mezcló el granulado con polivinilpirrolidona y estearato magnésico. La mezcla seca se comprimió en núcleos de pastillas (10.000 pastillas), conteniendo cada pastilla 20 mg de sustancia activa, en una máquina de formación de pastillas, usando troqueles de 6 mm de diámetro.
II
Una solución de acetatoftalato de celulosa y alcohol cetílico en isopropanol/cloruro de metileno se roció sobre las pastillas I en un equipo de recubrimiento Manesty, Accela Cota Se obtuvo un peso final de pastilla de 100 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Solución para administración intravenosa
Se preparó una formulación parenteral para uso
intravenoso, que contenía 4 mg de compuesto activo por mi, a partir
de los siguientes ingredientes:
12
I
Se disolvió la sal sódica de omeprazol, 4,26 g, correspondiente a 4,0 g de omeprazol, en agua estéril hasta un volumen final de 200 ml. La solución se filtró a través de un filtro de 0,22
\mum, y se distribuyó en viales estériles, conteniendo cada vial 2,0 ml. Se pusieron los viales en un liofilizador con una temperatura de conservación de -40ºC. Cuando hubo congelado la solución de los viales, se liofilizó la solución. Se taponaron los viales tras secar.
II
Se preparó una solución de polietilenglicol y dihidro genofosfato sódico en agua estéril, se filtró a través de un filtro de 0,22
\mum, se distribuyó en viales estériles y se cerraron los viales con un tapón de caucho. Los viales se esterilizaron en un autoclave a +120ºC durante veinte minutos. Inmediatamente antes de usarlo se añadieron 10,0 ml del disolvente II al vial I. La solución clara contenía 4 mg de omeprazol por mililitro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de la estabilidad de las sales de omeprazol de la
invención
Se comparó la estabilidad de la sal sódica de
omeprazol de la invención, obtenida según el Ejemplo 1, con la
estabilidad de la forma neutra de omeprazol. Ambos compuestos de
ensayo se almacenaron durante seis meses a +37ºC y una humedad
relativa del 80%. Seguidamente, se midió la cantidad de productos de
degradación que se formó. Los resultados se dan en la siguiente
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Estabilidad de omeprazol neutro y de sal sódica de omeprazol tras seis meses de almacenamiento a +37ºC y 80% de humedad relativa
13
Como se ve en la Tabla 1, la sal sódica de
omeprazol de la invención dio lugar a cantidades sustancialmente
menores de productos de degradación que la forma neutra de
omeprazol. Esto muestra la estabilidad mejorada de las nuevas sales
de omeprazol de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviaturas en los espectros de RMN de los ejemplos
s: singlete; d: doblete; dd: doble doblete; m:
multiplete.
Claims (17)
1. Un compuesto de la fórmula
14
en la que n es 1, 2 o 4; y A
^{n+} es Li
^{+}, Na
^{+}, K
^{+}, Mg
^{2+}, Ca
^{2+}, Ti
^{4+}, N
^{+} (R
^{1})
_{4} o
^{n+} es Li
^{+}, Na
^{+}, K
^{+}, Mg
^{2+}, Ca
^{2+}, Ti
^{4+}, N
^{+} (R
^{1})
_{4} o
15
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R
^{1} es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono.
^{1} es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A
^{n+} es Na
^{+}, K
^{+}, Mg
^{2+}, o Ca
^{2+}.
^{n+} es Na
^{+}, K
^{+}, Mg
^{2+}, o Ca
^{2+}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A
^{n+} es Na
^{+}.
^{n+} es Na
^{+}.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A
^{n+} es Mg
^{2+}.
^{n+} es Mg
^{2+}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A
^{n+} es Ca
^{2+}.
^{n+} es Ca
^{2+}.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula
16
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es 1, 2 o 4; y A
^{n+} es Li
^{+}, Na
^{+}, K
^{+}, Mg
^{2+}, Ca
^{2+}, Ti
^{4+}, N
^{+} (R
^{1})
_{4} o
^{n+} es Li
^{+}, Na
^{+}, K
^{+}, Mg
^{2+}, Ca
^{2+}, Ti
^{4+}, N
^{+} (R
^{1})
_{4} o
17
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R
^{1} es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono,
caracterizado por hacer reaccionar omeprazol de la fórmula
^{1} es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono,
caracterizado por hacer reaccionar omeprazol de la fórmula
18
\vskip1.000000\baselineskip
con una base capaz de desprender el
catión
19
para dar una sal de la fórmula I,
sal que se aísla a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que la base que desprende el catión A
^{n+} es NaOH, NaNH
_{2}, o NaNR
_{2} en la que R es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono.
^{n+} es NaOH, NaNH
_{2}, o NaNR
_{2} en la que R es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono.
8. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que la base que desprende el catión A
^{n+} es, Mg (OR)
_{2} en la que R es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono.
^{n+} es, Mg (OR)
_{2} en la que R es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono.
9. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que la base que desprende el catión A
^{n+} es, Ca (OR)
_{2} en la que R es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono.
^{n+} es, Ca (OR)
_{2} en la que R es un grupo alquilo que contiene 1 - 4 átomos de carbono.
10. Una composición farmacéutica que contiene
como ingredientes activos un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1
-
4.
11. Un compuesto como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1
-
4, para su uso como
substancia terapéutica activa.
12. Un compuesto como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1
-
4, para su uso para inhibir
la secreción de ácido gástrico en mamíferos y en el hombre.
13. Un compuesto como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1
-
4, para su uso en un agente
de citoprotección gastrointestinal en mamíferos y en el hombre.
14. Un compuesto como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1
-
4, para su uso en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales en
mamíferos y en el hombre.
15. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1
-
4 para la
fabricación de un medicamento para inhibir la secreción de ácido
gástrico.
16. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1
-
4, para la
fabricación de un medicamento para obtener citoprotección
gastrointestinal.
17. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1
-
4, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias gastrointestinales.
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AU5768886A (en) | 1985-05-24 | 1986-11-27 | G.D. Searle & Co. | 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines |
US5869513A (en) * | 1985-05-24 | 1999-02-09 | G. D. Searle & Co. | 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines |
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JPS62277322A (ja) * | 1986-02-13 | 1987-12-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物 |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
US4772619A (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-20 | G. D. Searle & Co. | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines |
US4687775A (en) * | 1986-07-17 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles |
US4721718A (en) * | 1986-08-18 | 1988-01-26 | G. D. Searle & Co. | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers |
JP2536173B2 (ja) * | 1988-08-18 | 1996-09-18 | 武田薬品工業株式会社 | 注射剤 |
US5175286A (en) * | 1988-09-20 | 1992-12-29 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Dibenz[b,e]oxepin derivatives |
EG19302A (en) * | 1988-12-22 | 1994-11-30 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
JP2694361B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-12-24 | アストラ アクチエボラグ | 抗菌剤 |
US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
ES2026761A6 (es) * | 1990-10-31 | 1992-05-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion del omeprazol. |
WO1994002141A1 (en) * | 1992-07-28 | 1994-02-03 | Astra Aktiebolag | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
TW359614B (en) * | 1993-08-31 | 1999-06-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration |
TW280770B (es) | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
CZ289804B6 (cs) | 1994-07-08 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Multijednotková tabletovaná dávková forma I |
GB9423968D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
CN1042423C (zh) * | 1995-05-25 | 1999-03-10 | 常州市第四制药厂 | 奥美拉唑盐水合物及其制备方法 |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
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US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
DE19801811B4 (de) * | 1998-01-19 | 2004-12-23 | Stada Arzneimittel Ag | Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung |
DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
US6048981A (en) * | 1998-04-22 | 2000-04-11 | Torcan Chemical Ltd. | Magnesium omeprazole and process for its preparation |
US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
SE9803772D0 (sv) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
UA72748C2 (en) | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
IL142703A (en) * | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
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IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6228400B1 (en) | 1999-09-28 | 2001-05-08 | Carlsbad Technology, Inc. | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same |
SE9903831D0 (sv) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
CA2290893C (en) * | 1999-11-16 | 2007-05-01 | Bernard Charles Sherman | Magnesium omeprazole |
DE19959419A1 (de) | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
EP1706397A4 (en) * | 2000-05-15 | 2007-08-01 | Ranbaxy Lab Ltd | AMORPHOUS FORM OF OMEPRAZOLE SALTS |
US6306435B1 (en) | 2000-06-26 | 2001-10-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same |
CA2386716C (en) * | 2002-05-17 | 2012-07-24 | Bernard Charles Sherman | Magnesium salt of s-omeprazole |
DE60123800T2 (de) * | 2000-08-04 | 2007-10-11 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Salze von benzimidazol-derivaten und deren verwendung |
MY137726A (en) | 2000-11-22 | 2009-03-31 | Nycomed Gmbh | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
WO2003074514A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Astrazeneca Ab | Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole |
TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
AU2003262992A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Reddy's Laboratories Limited | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof |
AU2003278406A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of esomeprazole salts |
WO2004060357A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Celltech Americas, Inc. | Acid labile drug compositions |
EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID |
WO2004074285A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | The enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy |
EP1607395B1 (en) * | 2003-03-24 | 2011-05-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for the preparation of amorphous rabeprazole sodium salt |
WO2004099182A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Zinc salt of (s)-omeprazole |
CN1842525A (zh) * | 2003-05-05 | 2006-10-04 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 苯并咪唑衍生物的钡盐 |
AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
JP2006528182A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法 |
US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
CN100457104C (zh) * | 2003-07-23 | 2009-02-04 | 尼科梅德有限责任公司 | 质子泵抑制剂的碱性盐 |
DK1651217T3 (da) * | 2003-07-23 | 2008-06-16 | Nycomed Gmbh | Alkalisalte af protonpumpeinhibitorer |
SE0302381D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
SE0302382D0 (sv) * | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US20050267159A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Aaipharma, Inc. | Magnesium complexes of S-omeprazole |
US7365206B2 (en) * | 2004-05-28 | 2008-04-29 | Hetero Drugs Limited | Stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides |
FR2871800B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-08-25 | Sidem Pharma Sa Sa | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique |
CA2570795C (en) | 2004-06-24 | 2013-05-28 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt |
US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
WO2006013960A1 (ja) | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール誘導体とアミンとの塩およびその製造方法 |
WO2006067599A2 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
WO2006073779A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Transform Phamaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
US20080279951A1 (en) * | 2005-02-02 | 2008-11-13 | Rajesh Gandhi | Stable Oral Benzimidazole Compositions Prepared by Non-Aqueous Layering Process |
US20090298884A1 (en) * | 2005-05-06 | 2009-12-03 | Glenmark Generics Ltd. | Esomeprazole Strontium Salt, Process For Its Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Same |
US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
US8247566B2 (en) * | 2005-06-08 | 2012-08-21 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
US7563812B2 (en) * | 2005-06-15 | 2009-07-21 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
JP5017274B2 (ja) * | 2005-10-26 | 2012-09-05 | ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド | S−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物、その製造方法、及びこれを含む医薬組成物 |
US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
EP1785135A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation |
EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
ES2281292B1 (es) * | 2006-03-08 | 2008-06-16 | Quimica Sintetica S.A. | Nuevas sales de esomeprazol. procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
DE602007010926D1 (de) * | 2006-06-07 | 2011-01-13 | Astrazeneca Ab | Neues verfahren zur herstellung von ammoniumsalzen von esomeprazol |
US7786309B2 (en) | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
JP5474541B2 (ja) | 2006-07-25 | 2014-04-16 | ベクタ・リミテッド | 小さいジカルボン酸の誘導体と組み合わせてppiを用いる胃酸分泌を阻害する組成物および方法 |
US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
CA2665226C (en) | 2006-10-05 | 2014-05-13 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
CA2667682A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
JP2010514702A (ja) | 2006-12-22 | 2010-05-06 | アイロンウッド ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 食道障害の治療方法および治療用組成物 |
US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
CA2678702A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
EP2152691B1 (en) * | 2007-06-07 | 2011-11-23 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing an optically active proton pump inhibitor |
US8106210B2 (en) * | 2007-10-08 | 2012-01-31 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
CA2716367C (en) | 2008-02-20 | 2015-05-26 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
WO2009137648A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Aptapharma, Inc. | Multilayer proton pump inhibitor tablets |
EP2147918A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form |
CH699302B1 (de) * | 2008-08-11 | 2012-03-15 | Mepha Gmbh | Orale pharmazeutische Formulierung für Omeprazol, enthaltend eine spezifische Trennschicht. |
JP4906817B2 (ja) * | 2008-08-29 | 2012-03-28 | セイコークロック株式会社 | 装飾装置及びからくり時計 |
AU2009290712A1 (en) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Astrazeneca Ab | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
EP2346854A4 (en) * | 2008-11-18 | 2012-10-17 | Hetero Research Foundation | OPTICAL PURIFICATION OF ESOMEPRAZOLE |
WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
EP2445499A4 (en) | 2009-06-25 | 2013-02-27 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE |
CN102638978A (zh) * | 2009-06-25 | 2012-08-15 | 波曾公司 | 用于治疗需要阿司匹林治疗之患者的方法 |
WO2011058569A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
EP2345408A3 (en) | 2010-01-08 | 2012-02-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
FR2967353B1 (fr) * | 2010-11-16 | 2013-08-16 | Centre Nat Rech Scient | Derives de quinolinone |
CN102351846B (zh) * | 2011-09-07 | 2012-08-22 | 周晓东 | 一种新的奥美拉唑钠化合物及其药物组合物 |
WO2013081566A1 (en) | 2011-11-25 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | A formulation comprising benzimidazole |
UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
WO2013108068A1 (en) | 2012-01-21 | 2013-07-25 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers |
CN105338958A (zh) | 2013-01-15 | 2016-02-17 | 铁木医药有限公司 | 胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释口服剂型 |
KR102062357B1 (ko) * | 2013-02-13 | 2020-01-03 | 레드힐 바이오파마 엘티디 | 헬리코박터 파일로리 치료용 약제학적 조성물 |
GB201306720D0 (en) | 2013-04-12 | 2013-05-29 | Special Products Ltd | Formulation |
EP2933002A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-21 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
WO2015155307A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
CN104045627A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-17 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种奥美拉唑纯化方法 |
WO2016126625A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1234058A (es) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
-
1983
- 1983-03-04 SE SE8301182A patent/SE8301182D0/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 IL IL70985A patent/IL70985A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 ZA ZA841202A patent/ZA841202B/xx unknown
- 1984-02-24 DK DK099584A patent/DK160044C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 DE DE8484850066T patent/DE3462036D1/de not_active Expired
- 1984-02-28 AT AT84850066T patent/ATE24907T1/de active
- 1984-02-28 DE DE2001199022 patent/DE10199022I2/de active Active
- 1984-02-28 BG BG8464457A patent/BG44538A3/xx unknown
- 1984-02-28 EP EP84850066A patent/EP0124495B1/en not_active Expired
- 1984-02-29 NO NO840772A patent/NO160204C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-03-01 PH PH30317A patent/PH21352A/en unknown
- 1984-03-01 IS IS2887A patent/IS1363B6/is unknown
- 1984-03-02 IE IE514/84A patent/IE57326B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 JP JP59038921A patent/JPS59167587A/ja active Granted
- 1984-03-02 SI SI8410397A patent/SI8410397A8/sl unknown
- 1984-03-02 PL PL1984246492A patent/PL142748B1/pl unknown
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- 1984-03-02 NZ NZ207348A patent/NZ207348A/en unknown
- 1984-03-02 HU HU84845A patent/HU193557B/hu unknown
- 1984-03-02 ES ES000530242D patent/ES8500934B9/es active Active
- 1984-03-02 FI FI840851A patent/FI83649C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 DD DD84260523A patent/DD221459A5/de unknown
- 1984-03-02 AU AU25257/84A patent/AU563842B2/en not_active Expired
- 1984-03-02 CA CA000448761A patent/CA1264751A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-02 ES ES530242A patent/ES8500934A1/es not_active Expired
- 1984-03-02 SU SU843710408A patent/SU1314953A3/ru active
- 1984-03-02 YU YU397/84A patent/YU43345B/xx unknown
- 1984-03-02 GB GB08405511A patent/GB2137616B/en not_active Expired
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