SU1314953A3 - Способ получени солей омепразола - Google Patents

Abstract

Изобретение ка омепразола, в частн общей формулы Q - С -сн с-оси, II СН NCH-( Ci--bJ -с сн СН N- || где ,2 или 4; КАТ -катион металла Li , NaS К% , Са Ti, N (R) ,при R - низший алкил, которые могут быть использованы дл  обеспечени  гастроинтестинального цитоза- щитного эффекта у млекопитающих и людей. Цель - получение более активных соединений указанного класса.

Изобретение касаетс  солей i омепразола, в частности соединений общей формулы Q - С -сн с-оси, II S- Ci--bJ -с сн СН N- || КАТ

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых солей омепразола, которые могут быть использованы дл  обеспечени  гастроинтестинального цитозащитного эффекта у млекопитающих и людей, а также дл  предотвращени  и лечени  гастроинтестинальных воспалительных заболеваний у людей и млекопитающих,

Пример 1, Получение натриевой соли 5-метокси-2-(А-метокси-3, 5-диметил-2-пиридинил)-метил сульфи- нил -1Н-бензимидазола (натриевой соли омепразола).

Омепразол (1000 г, 2,90 моль) добавл ют к раствору NaOH (116 г, 2,90 моль) в деионизированной воде (25 л). После перемешивани  в течение 5 мин производили добавление 5 л метиленхлорида и процесс перемешивани  продолжали еще в течение 10 мин. Далее производили разделение двух фаз. Водную фазу промывали 5 л метиленхлорида, фильтровали через целит с получением в результате прозрачного раствора и затем подвергали выпариванию с целью концентрировани  при пониженном давлении до общего объема, равного л. Затем добавл ли 6 л абсолютного этанола и процесс выпаривани  продолжали до получени  сухого продукта. После добавлени  7 л этилацетата полученную смесь подвергали дефлегмированию при перемешивании в течение 30 мин. После охлаждени  и отстаивани  в течение ноч полученный в результате шлам перемешивали с дополнительным количеством (2 л) этилацетата и фильтровали.Филь тратную лепешку промьшали простым ди этиловым эфиром и сушили при пониженном давлении и 40 С в течение ночи.

Получили натриевую соль омепразола (975 г, 92 % от теоретического выхода ), т.пл. 208-210 с.

ЯМР-спектр (f(D, 0)(S; : 1,85 (син- глет, ЗН); 2,1 (синглет, ЗН); 3,5 (синглет, ЗН); 3,85 (синглет, ЗН); 4,75 (синглет, 2H)j 6,85 (двойной дуплет, 1Н); 7,2 (дуплет, 1Н); 7,55 (дуплет, 1Н); 8,15 (дуплет, 1Н).

П р и м е р 2. Получение натриевой соли омепразола.

Омепразол (1300 г, 3,77 моль) добавл ли при интенсивном механическом перемешивании к смеси, состо щей из 13 л тетрагидрофурана и 296 г (3, 7 моль 50%-ного NaOH, и процесс перемешивани  продолжали в течение 45 мин. Затем добавл ли 5,7 л трихлорэтилена и процесс перемешивани  продолжали еще в течение 45 мин. После добавлени 

5,7 л трихлорзтилена процесс перемешивани  продолжали еще в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь охлаждали до 5 С и затем перемешивали в течение 3 ч. Осадок

отфильтровывали, фильтровальную лепешку промывали 5 л трихлорэтилена и затем сушили при пониженном давлении и 50°С.

Получили натриевую соль омепразола

(1314 г, 95 % от теоретического выхода ), т.пл. 208-210°С.

П р и м е р 3. Получение калиевой соли омепразола.

Омепразол (10,0 г, 0,0290 моль)

добавл ли к раствору КОН (1,60 г;

0,0285 моль) в деионизированной воде, а затем добавл ли 50 мл метиленхлорида . Полученную смесь подвергали интенсивному перемешиванию в течение

15 мин. Образовавшиес  фазы раздел ли , водную фазу промывали 50 мл метиленхлорида и фильтровали на целите до получени  прозрачного раствора. После выпаривани  досуха был получен

кристаллический остаток.

В результате рекристаллизации из этилацетата была получена калиева  соль омепразола, т.пл. 148-150 с (растворима в воде).

Примерч. Получение дигидра- та кальциевой воли диомепразола. Безводный CaCl (17,9 г; 0,161 моль) раствор ли в деионизированной воде (200 мл), полученный

раствор добавл ли по капл м при интенсивном перемешивании к раствору натриевой соли омепразола (125 г, 0,340 моль) в 1250 мл деионизированной воды и перемешивали в течение

1 ч при комнатной температуре. Образовавшийс  осадок отдел ли центрифугированием и промывали деионизированной водой до тех пор, пока из раствора не были удалены ионы С1 , определ юшлес  с помощью AgNOj. После высушивани  на воздухе и размельчени  кристаллы полученного продукта сушили в вакууме при 40 С в течение 20 ч.

В результате получили дигидрат кальциевой соли онепразола (104 г; 80 % от теоретического ньгкода), т.пл. 182-184 с.

ЯМР-спектр, S (CDClj-H капл  DMSO- Dg); 2,0 (синглет, ЗН); 2,15 (син- глет, ЗН); 3,6 (синглет, ЗН); 3,7 (синглет, ЗН); 4,5 (синглет, 2Н); 6,7 (двойной дуплет, 1Н); 7,1 (дуплет, 1Н); 7,6 (дуплет, 1Н); 8,15 (синглет, 1Н).

П р и м е р 5. Получение дигидра- та магниевой соли диомепраэола,

Безводный MgCP, (16, 2 г,О, 1 7 моль) раствор ли в 625 мл деионизированной воды, полученный раствор добавл ли по капл м при интенсивном перемешивании к раствору натриевой соли омепра- зола (125 г, 0,340 моль) в 1560 мл деионизированной воды. Полученный раствор подвергали дополнительному перемешиванию в течение 1 ч при комнатной температуре. Образовавшийс  осадок отдел ли центрифугированием и затем промывали деионизированной водой до тех пор, пока из раствора не были удалены ионы СР, определ вшиес  с помощью AgNOj.

В результате сушки на воздухе, размельчени  и сушки в вакууме при 40 С в течение 24 ч был получен ди- гидрат магниевой соли омепразола (111 г, 87 % от теоретического выхода ), т.пл. 117-178 С.

П р и м е р 6. Получениа магниевой соли диомепразола.

В результате реакции между магнием (0,35 г, 0,0145 моль) и абсолютным метанолом (10 мл) в присутствии одной капли четыреххлористого углерода получили раствор () Р створе метанола. После добавлени  10 мл метанола полученный раствор добавл ли по капл м к раствору омеп- разола (10 г, 0,029 моль) в метаноле (200 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После выпаривани  был получен твердьш кристаллический про- дукт, представл ющий собой магниевую соль диомепразола, т.пл. 178-180 С.

П р и м е р 7. Получение тетрабу- тиламмониевой соли омепразола.

Натриевую соль омепразола (3,8 г, 0,010 моль) добавл ли к смеси, состо щей из кислого сульфата тетрабутил- аммони  (3,5 г, 0,010 моль) и NaOH (0,42 г, 0,0105 моль) в 15 мл деионизированной воды. Затем добавл ли 10 мл метиленхлорида и полученную смесь встр хивали в разделительной воронке. После разделени  фаз высуши

вали органическую фазу и растворитель отдел ли выпариванием.

В результате получили тетрабутил- аммониевую соль омепразола (3,5 г, 60 % от теоретического выхода).

ЯМР-спектр, S (): 0,8-1,5 (мультиплет, 12Н); 1,15-1,6 (мульти- плет, 16Н); 2,25 (синглет, ЗН); 2,3 (синглет, ЗН); 2,75-3,15 (мультиплет, 8Н),- 3,75 (синглет, ЗН); 3,9 (синглет , ЗН); 4,7 (дуплет, 1Н); 5,05 (дуплет, 1Н); 6,8 (двойной дуплет, 1Н); 7,3 (дуплет, 1Н); 7,7 (дуплет, 1Н); 8,35 (синглет, 1Н).

П р и м е р 8. Получение гуаниди- новой (С (NH).) соли омепразола.

Раствор гуанидина (0,0029 моль), полученный из нитрата гуанидина и КОН в 50 мл этанола, добавл ли к раствору омепразола (180 г, 0,0029 моль), полученный раствор перемешивали в течение 15 мин, а затем растворитель выпаривали.

Получили гуанидиновую соль омепразола (т.пл. 110-112 С, растворима в воде).

П р и м е р 9. Получение титановой соли тетраоменразола.

Тетраизопропилат титана (1,03 г, 0,0036 моль) добавл ли к раствору омепразола в безводном изопропаноле (250 мл) и полученную смесь перемеош- вали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 ч. В результате был получен белый осадок. Далее производили выпаривание растворител  с последующим трехкратным промыванием петролейным эфиром и сушкой в вакууме .

В результате получили белый кристаллический порошок, представл ющий собой титановую соль тетраомепразола, т.пл. более 260 С.

П р и м е р 10. Получение литиевой соли омепразола.

Омепразол (3,0 г, 0,0087 моль) добавл ли к 0,207 г (0,00865 моль) LiOH в деионизированной воде,а затем добавл ли 25 мл метиленхлорида. Полученную смесь подвергали интенсивному перемешиванию в течение 15 мин. Далее фазы раздел ли, водную фазу промывали 25 мл метиленхлорида и затем фильтровали через целит с получением прозрачного раствора. Выпаривание досуха позволило получить кристаллическую литиевую соль омепразола т.пл. 198-200 с, растворима в воде).

513

ЯМР-спектр, (CDCIj): 1,65 (син- глет, ЗН); 1,8 (синглет, 3H)j 3,45 (синглет, ЗН); 3,4 (синглет, ЗН); 4,2 (синглет, 2Н); 6,6 (двойной дуплет , 1Н); 6,95 (дуплет, 1Н); 7,45 (дуплет, 1Н); 7,75 (синглет, 1Н).

Данные спектра ЯМР, приведенные в примерах 1,4,7 и 10, определены при частоте 90 МГц.

Тест на стабильность солей омепра- зола.

Стабильность натриевой соли оме- празола, полученной в соответствии с примером 1, сравнивают со стабильностью нейтральной формы омепразола. Оба соединени  хранили в течение 6 мес при З7 с и относительной влажности 80 %. Далее производили измерение количества образовавшихс  продуктов распада.

Как показали исследовани , количество продуктов распада, образовавшихс  в результате хранени  нейтрального омепразола и натриевой соли омепразола , составило 6 и 0,4% (от исходного количества омепразола) соответственно .

В таблице приведено общее количество побочных продуктов, обнаруженных после хранени  омепразола и солей омепразола.

Как видно из данного исследовани  стабильности омепразола и его солей

49536

значительно меньшим количеством распавшегос  продукта по сравнению с нейтральной формой омепразола, т.е; обладают более высокой стабильностью.

5

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  солей омепразола общей формулы

   П

   КАТ

   Jti

   где ,2 или 4;

   , Na , К, , , N (К)-/или

   где R - низший алкил,

   отличающийс  тем, что провод т взаимодействие омепразола фор- 2S мулы ОСНз

   j т, CH,-S.

   I

   ОСНз

   с основанием, способном выдел ть ка- |тион КАТ , с вьщелением целевого продукта.

   +50

   +37/80 + 50 +37/80

   Магниевую и кальциевую соли исследовали после 1,5 мес хранени .

   Редактор Л, Веселовска 

   Составитель Г. Жукова

   Техред Л.Сердюкова Корректор А. Т ско

   Заказ 2224/58Тираж 372Подписное

   ВНИИПИ Государственного комитета СССР

   по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

   .Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4