JP2018080180A - （２ｓ，５ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン - Google Patents
（２ｓ，５ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018080180A JP2018080180A JP2017245131A JP2017245131A JP2018080180A JP 2018080180 A JP2018080180 A JP 2018080180A JP 2017245131 A JP2017245131 A JP 2017245131A JP 2017245131 A JP2017245131 A JP 2017245131A JP 2018080180 A JP2018080180 A JP 2018080180A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- piperidine
- diaza
- bicyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- DABYYYLRDBQJTK-MRVPVSSYSA-N CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@@H]1C(NN)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@@H]1C(NN)=O)=O DABYYYLRDBQJTK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KYQRKPODSHDXMF-AQNXPRMDSA-N CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@@H]1C(NNC([C@H](CC[C@H](C1)N2OCc3ccccc3)N1C2=O)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@@H]1C(NNC([C@H](CC[C@H](C1)N2OCc3ccccc3)N1C2=O)=O)=O)=O KYQRKPODSHDXMF-AQNXPRMDSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@@]1C(NNC([C@](CC[C@](C1)N2O*)N1C2=O)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@@]1C(NNC([C@](CC[C@](C1)N2O*)N1C2=O)=O)=O)=O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
【課題】結晶形態の（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの提供。【解決手段】７．０３（±０．２）、９．１７（±０．２）、１３．５２（±０．２）、１５．１９（±０．２）、１６．２８（±０．２）、１６．９２（±０．２）、１８．３０（±０．２）、１９．１０（±０．２）、２０．４９（±０．２）、２１．６２（±０．２）、２２．０１（±０．２）、２２．７７（±０．２）、２３．７２（±０．２）、２５．０５（±０．２）、２５．６４（±０．２）、２７．０４（±０．２）等のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する該化合物。【選択図】図１
Description
関連特許出願
本出願は、２０１３年３月８日に出願され、その開示があたかも本明細書に完全に書き換えられたかのように全体として参照により本明細書に組み込まれているインド特許出願第７１７／ＭＵＭ／２０１３号の利益を主張する。その明細書に引用されている特許、特許出願、及び文献を含めた全ての参考文献は、明確にそれら全体として参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセスに関する。
本出願は、２０１３年３月８日に出願され、その開示があたかも本明細書に完全に書き換えられたかのように全体として参照により本明細書に組み込まれているインド特許出願第７１７／ＭＵＭ／２０１３号の利益を主張する。その明細書に引用されている特許、特許出願、及び文献を含めた全ての参考文献は、明確にそれら全体として参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセスに関する。
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセスとして化学的に知られている式（Ｉ）の化合物は、抗細菌性を有しており、ＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４２９０号に開示されている。
１つの一般的態様において、式（Ｉ）
の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物を得るステップと、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、
を含む、上記プロセスが提供される。
本発明の１つ又は複数の実施形態の詳細が、以下の記述の中に示されている。本発明のその他の特徴、目的及び有利な点は、特許請求の範囲を含めた以下の記述から明らかとなろう。
例示的な実施形態に対する言及がこれからなされ、特定の言葉がその実施形態を説明するために本明細書では使用される。それにもかかわらず、それにより本発明の範囲の限定が意図されることはないことが理解されるべきである。従来の技術に熟達している者及びこの開示の所有権を有している者には心に浮かぶであろう本明細書に説明されている本発明の特徴の変更及びさらなる修正、並びに本明細書で説明されているような本発明の原理のさらなる応用は、本発明の範囲内と考えられるべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、その文脈が別なふうにはっきりと指示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本明細書に引用されている特許、特許出願、及び文献を含めた全ての参考文献は、あたかも本明細書に完全に書き換えられたかのように明確にそれら全体として参照により本明細書に組み込まれている。
用語「ＨＯＢｔ」は、本明細書で使用されるとき、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
用語「ＥＤＣ」は、本明細書で使用されるとき、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指す。
用語「ＨＯＢｔ」は、本明細書で使用されるとき、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
用語「ＥＤＣ」は、本明細書で使用されるとき、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指す。
１つの一般的態様において、式（Ｉ）
の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、
を含む、上記プロセスが提供される。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態において、この反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われる。いくつかの他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で反応させることによって得られる。いくつかの実施形態において、この反応は、反応溶媒としての水の中で行われる。
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の水素化分解によって得られる。その水素化分解反応は、適切な水素化分解剤を使用して行うことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解は、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる。いくつかの他の実施形態において、遷移金属触媒は、パラジウム炭素であり、水素源は水素ガスである。いくつかの他の実施形態において、その水素化分解反応は、アルコール（例えば、メタノール）のような適切な溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解は、溶媒としてのメタノール中、水素ガスの存在下で１０％のパラジウム炭素触媒を使用して行われる。
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物をスルホン化することによって得られる。そのスルホン化反応は適切な溶媒の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物のスルホン化は、式（Ｖ）の化合物を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させ、その後硫酸水素テトラブチルアンモニウムにより処理することによって行われる。
式（ＶＩ）の化合物は、適切な試薬の存在下で式（Ｉ）の化合物に変換される。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されているプロセスを使用して調製される。
スキーム-1
いくつかの実施形態において、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。
いくつかの他の実施形態において、１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２２．９９（±０．２）、２３．１８（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、２５．４５（±０．２）、２９．８５（±０．２）、３０．４５（±０．２）、３２．３９（±０．２）、及び３６．８４（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。
いくつかの他の実施形態においては、１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、及び２５．４５（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。
いくつかの他の実施形態においては、図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）
の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物にエステル化するステップと、
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換するステップと、
を含む、上記プロセスが提供される。
（ａ）式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物にエステル化するステップと、
を含む、上記プロセスが提供される。
一般に、式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物へのエステル化は、適切なエステル化剤を使用して行うことができる。適切なエステル化剤の代表例としては、炭酸カリウムの存在下でのヨウ化エチルが挙げられる。エステル化された式（ＶＩＩＩ）の化合物は、その後ヒドラジン水和物のような適切な試薬を使用して化合物式（ＩＩ）に変換される。式（ＩＩ）の化合物の合成についての概略図は、スキーム−２に示されている。
さまざまな置き換え及び修正が、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく本明細書に開示される本発明になされ得ることは当業者には容易にわかるであろう。例えば、当業者であれば、本発明は記載された一般的記述の範囲内のさまざまな異なる化合物を使用して実施され得ることがわかるであろう。
以下の例は、現在最もよく知られた本発明の実施形態を説明する。しかしながら、以下は本発明の原理の例示的な又は説明のための適用にすぎないことを理解されるべきである。多数の修正及び代替の組成物、方法、並びに系が、当業者により本発明の精神及び範囲から逸脱することなく考案され得る。添付の特許請求の範囲はそのような修正及び処理の範囲にわたることが意図されている。かくして、本発明は特殊性と共に上に記載されているが、以下の例は、最も現実的で好ましい本発明の実施形態であると現在考えられることに関連してさらなる詳細を提供している。
（例１）
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（ＩＩ）の調製：
ステップ−１：（Ｒ）−エチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボキシレート（ＶＩＩＩ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３Ｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸（１ｋｇ、４．３６ｍｏｌ）の溶液に、機械的撹拌下で炭酸カリウム（０．６６４ｋｇ、４．８０ｍｏｌ）を仕込み、得られた懸濁液を３０分間室温で撹拌した。その反応塊にヨウ化エチル（０．７５ｋｇ、４．８０ｍｏｌ）を添加ロートにより仕込み、その反応塊を、室温で１５分間、続いて５０℃で１時間撹拌した。その反応は、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサンが１：１）を使用してモニタリングした。その反応が完了した後、その反応塊をそのまま室温まで冷却し、酢酸エチル（５Ｌ）で希釈した。その懸濁液を、吸引下で濾過し、そのウェットケーキを酢酸エチル（５Ｌ）で洗浄した。その濾液を容積当たり５重量％のチオ硫酸ナトリウム（１５Ｌ）と共に撹拌し、層を分離した。その水性層を、さらなる酢酸エチル（５Ｌ）で再び抽出した。合わせた有機層を、水（５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。その有機層を真空下で蒸発させ、１．１ｋｇの量で９９．５％の収率の（Ｒ）−エチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボキシレートとして存在する際には固化する半固体を得た。
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（ＩＩ）の調製：
ステップ−１：（Ｒ）−エチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボキシレート（ＶＩＩＩ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３Ｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸（１ｋｇ、４．３６ｍｏｌ）の溶液に、機械的撹拌下で炭酸カリウム（０．６６４ｋｇ、４．８０ｍｏｌ）を仕込み、得られた懸濁液を３０分間室温で撹拌した。その反応塊にヨウ化エチル（０．７５ｋｇ、４．８０ｍｏｌ）を添加ロートにより仕込み、その反応塊を、室温で１５分間、続いて５０℃で１時間撹拌した。その反応は、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサンが１：１）を使用してモニタリングした。その反応が完了した後、その反応塊をそのまま室温まで冷却し、酢酸エチル（５Ｌ）で希釈した。その懸濁液を、吸引下で濾過し、そのウェットケーキを酢酸エチル（５Ｌ）で洗浄した。その濾液を容積当たり５重量％のチオ硫酸ナトリウム（１５Ｌ）と共に撹拌し、層を分離した。その水性層を、さらなる酢酸エチル（５Ｌ）で再び抽出した。合わせた有機層を、水（５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。その有機層を真空下で蒸発させ、１．１ｋｇの量で９９．５％の収率の（Ｒ）−エチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボキシレートとして存在する際には固化する半固体を得た。
分析：
NMR: (CDCl3): 4.63 (q, 2H), 3.90 (d, 1H), 2.87-2.95 (m, 2H), 2.73 (td, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 1.66-2.01 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (t, 3H).
質量: (M+1): 258.1(C13H23NO4);
NMR: (CDCl3): 4.63 (q, 2H), 3.90 (d, 1H), 2.87-2.95 (m, 2H), 2.73 (td, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 1.66-2.01 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (t, 3H).
質量: (M+1): 258.1(C13H23NO4);
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（ＩＩ）の調製：
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボキシレート（１．１ｋｇ、４．２８ｍｏｌ）を、加温により液化し、丸底フラスコ（１０L）に移し、これにヒドラジン水和物（０．４７０ｋｇ、９．４１ｍｏｌ）を仕込み、そして撹拌を開始した。その反応混合物を、約１２０℃〜１２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノールが９：１）が、反応の完了を示すと、その反応混合物を室温まで冷却し、水（５．５Ｌ）で、続いてジクロロメタン（１１Ｌ）で希釈し、２０分間撹拌した。層を分離し、水性層をさらなるジクロロメタン（５．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２．７５Ｌ）で洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させ粘稠なゲルを得、それは、シクロヘキサン（５．５Ｌ）の存在下で撹拌及びシード添加すると白色固体を得た。
その懸濁液を濾過し、ウェットケーキを新鮮なシクロヘキサン（０．５Ｌ）で洗浄した。
そのケーキを、真空下３５℃で乾燥し、０．９０ｋｇの量の８７％の収率で白色固体として（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドを得た。
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボキシレート（１．１ｋｇ、４．２８ｍｏｌ）を、加温により液化し、丸底フラスコ（１０L）に移し、これにヒドラジン水和物（０．４７０ｋｇ、９．４１ｍｏｌ）を仕込み、そして撹拌を開始した。その反応混合物を、約１２０℃〜１２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノールが９：１）が、反応の完了を示すと、その反応混合物を室温まで冷却し、水（５．５Ｌ）で、続いてジクロロメタン（１１Ｌ）で希釈し、２０分間撹拌した。層を分離し、水性層をさらなるジクロロメタン（５．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２．７５Ｌ）で洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させ粘稠なゲルを得、それは、シクロヘキサン（５．５Ｌ）の存在下で撹拌及びシード添加すると白色固体を得た。
その懸濁液を濾過し、ウェットケーキを新鮮なシクロヘキサン（０．５Ｌ）で洗浄した。
そのケーキを、真空下３５℃で乾燥し、０．９０ｋｇの量の８７％の収率で白色固体として（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドを得た。
分析
NMR: (CDCl3): 7.42 (br s, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.54-3.65 (br s, 1H), 3.17 (br t, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.22-2.32 (br s, 1H), 1.82-1.90 (br m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
質量 (M+1): 244.1(C11H21N3O3).
比旋光度：［α］25 D＝−５３．５°（ｃ０．５、メタノール）。
ＨＰＬＣ純度：９９％
NMR: (CDCl3): 7.42 (br s, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.54-3.65 (br s, 1H), 3.17 (br t, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.22-2.32 (br s, 1H), 1.82-1.90 (br m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
質量 (M+1): 244.1(C11H21N3O3).
比旋光度：［α］25 D＝−５３．５°（ｃ０．５、メタノール）。
ＨＰＬＣ純度：９９％
（例２）
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｉ）の調製
ステップ−１：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＩＶ）の調製：
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸ナトリウム（ＩＩＩ、２００ｇ、０．６７ｍｏｌ；インド特許出願第６９９／ＭＵＭ／２０１３号に開示されている方法を使用して調製された）を、水（２．８Ｌ）中に溶解し、室温での撹拌下で透明な溶液を得た。その透明な溶液に、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（１７１ｇ、０．７０ｍｏｌ）、ＥＤＣヒドロクロリド（１９３ｇ、１．０１ｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（９０．６ｇ、０．６７ｍｏｌ）を順次添加し、続いて撹拌下３５℃で水（０．５６Ｌ）を添加した。その反応混合物を、３５℃で２０時間撹拌した。最大の沈殿が達せられたとき、ＴＬＣ（アセトン：ヘキサンが３５：６５）は、反応の完了を示した。その懸濁液を吸引下で濾過し、そのウェットケーキを、さらなる水（２Ｌ）で洗浄した。そのウェットケーキを温水（１０Ｌ）中に懸濁し、５時間撹拌した。それを吸引下で濾過し、真空下４５℃で乾燥し、２７０ｇの量の８７％の収率で白色粉末として（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＩＶ）を得た。
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｉ）の調製
ステップ−１：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＩＶ）の調製：
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸ナトリウム（ＩＩＩ、２００ｇ、０．６７ｍｏｌ；インド特許出願第６９９／ＭＵＭ／２０１３号に開示されている方法を使用して調製された）を、水（２．８Ｌ）中に溶解し、室温での撹拌下で透明な溶液を得た。その透明な溶液に、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（１７１ｇ、０．７０ｍｏｌ）、ＥＤＣヒドロクロリド（１９３ｇ、１．０１ｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（９０．６ｇ、０．６７ｍｏｌ）を順次添加し、続いて撹拌下３５℃で水（０．５６Ｌ）を添加した。その反応混合物を、３５℃で２０時間撹拌した。最大の沈殿が達せられたとき、ＴＬＣ（アセトン：ヘキサンが３５：６５）は、反応の完了を示した。その懸濁液を吸引下で濾過し、そのウェットケーキを、さらなる水（２Ｌ）で洗浄した。そのウェットケーキを温水（１０Ｌ）中に懸濁し、５時間撹拌した。それを吸引下で濾過し、真空下４５℃で乾燥し、２７０ｇの量の８７％の収率で白色粉末として（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＩＶ）を得た。
分析
NMR: (CDCl3): 8.40 (br s, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 5.05 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.06 (br d, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H), 1.18-2.02 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 4H), 1.45-1.55 (m, 2H),1.44 (s, 9H).
質量: (M+1) = 502.1(C25H35N5O6)
ＨＰＬＣ純度：９８．４％
NMR: (CDCl3): 8.40 (br s, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 5.05 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.06 (br d, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H), 1.18-2.02 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 4H), 1.45-1.55 (m, 2H),1.44 (s, 9H).
質量: (M+1) = 502.1(C25H35N5O6)
ＨＰＬＣ純度：９８．４％
ステップ−２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｖ）の調製：
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノ−カルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５３ｇ、０．３０５ｍｏｌ）を、メタノール（１．２３Ｌ）中に溶解し透明な溶液を得た。この溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１５．３ｇ、５０％湿潤）触媒を添加した。この懸濁液を、１００ｐｓｉの水素雰囲気下３５℃で３時間撹拌した。
反応がＴＬＣ（ＴＬＣ系メタノール：クロロホルムが１０：９０）に基づいて完了を示したとき、その触媒を、吸引下でセライトで濾過した。その触媒を、さらなるメタノール（６００ｍｌ）で洗浄した。その濾液を、４０℃未満の真空下で蒸発させ、粗製残渣を得た。その残渣を、シクロヘキサン（１．２３Ｌ）と共に１時間撹拌した。その固体を吸引濾過し、そのウェットケーキを、さらなるシクロヘキサン（０．２５Ｌ）で洗浄し、固体として１２５ｇの量の定量的収率で、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｖ）を得た。不安定であるその生成物は、次の反応のためにすぐに使用した。
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノ−カルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５３ｇ、０．３０５ｍｏｌ）を、メタノール（１．２３Ｌ）中に溶解し透明な溶液を得た。この溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１５．３ｇ、５０％湿潤）触媒を添加した。この懸濁液を、１００ｐｓｉの水素雰囲気下３５℃で３時間撹拌した。
反応がＴＬＣ（ＴＬＣ系メタノール：クロロホルムが１０：９０）に基づいて完了を示したとき、その触媒を、吸引下でセライトで濾過した。その触媒を、さらなるメタノール（６００ｍｌ）で洗浄した。その濾液を、４０℃未満の真空下で蒸発させ、粗製残渣を得た。その残渣を、シクロヘキサン（１．２３Ｌ）と共に１時間撹拌した。その固体を吸引濾過し、そのウェットケーキを、さらなるシクロヘキサン（０．２５Ｌ）で洗浄し、固体として１２５ｇの量の定量的収率で、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｖ）を得た。不安定であるその生成物は、次の反応のためにすぐに使用した。
分析
NMR: (CDCl3): 9.0 (br s, 2H), 4.01 (br d, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.13-3.26 (m, 3H), 2.96 (br s, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.28-2.32 ( br dd, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.90-2.0 (m, 3H),1.65-1.80 (m, 3H) 1.44 (s, 9H). 質量: (M-1): 410.3(C18H29N5O6)
ＨＰＬＣ純度：９６．３４％
NMR: (CDCl3): 9.0 (br s, 2H), 4.01 (br d, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.13-3.26 (m, 3H), 2.96 (br s, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.28-2.32 ( br dd, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.90-2.0 (m, 3H),1.65-1.80 (m, 3H) 1.44 (s, 9H). 質量: (M-1): 410.3(C18H29N5O6)
ＨＰＬＣ純度：９６．３４％
ステップ−３：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（ＶＩ）の調製：
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１１３ｇ、０．２７４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１３Ｌ）中の溶液に、撹拌下でトリエチルアミン（７７ｍｌ、０．５４８ｍｏｌ）を仕込み、透明な溶液を得た。この透明な溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（５７ｇ、０．３５６ｍｏｌ）を、撹拌下３５℃で添加した。その反応混合物を３時間撹拌した。その反応混合物に、０．５Ｍのリン酸二水素カリウム水溶液（１．１３Ｌ）を添加し、続いて酢酸エチル（２．２６Ｌ）を添加することによって徐々に拡大させ、その二相混合物を３５℃で１５分間撹拌した。層を分離した。水性層は、ジクロロメタン酢酸エチル混合物で再度抽出した（１：２容積比、２．２６Ｌ２回）。層を分離した。その水性層に、固体の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８４ｇ、０．２４７ｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌を続けた。
ジクロロメタン（１．１３Ｌ）を、その反応混合物に添加した。層を分離した。その水性層を、さらなるジクロロメタン（０．５６５Ｌ）で再度抽出した。層を分離した。合わせた有機層に、シリカゲル（２２６ｇ）を添加し、その懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、シリカゲルをジクロロメタン（１Ｌ）で洗浄した。その合わせた濾液を、真空下で蒸発させ、固体素材を得た。その固体素材にシクロヘキサン（０．９Ｌ）を添加し、完全な固化が起こるまで撹拌した（約１〜２時間）。その懸濁液を、吸引下で濾過し、そのウェットケーキを４０℃未満の真空下で乾燥し、白色固体として（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（ＶＩ）を１２２ｇ量の６０％の収率で得た。
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１１３ｇ、０．２７４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１３Ｌ）中の溶液に、撹拌下でトリエチルアミン（７７ｍｌ、０．５４８ｍｏｌ）を仕込み、透明な溶液を得た。この透明な溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（５７ｇ、０．３５６ｍｏｌ）を、撹拌下３５℃で添加した。その反応混合物を３時間撹拌した。その反応混合物に、０．５Ｍのリン酸二水素カリウム水溶液（１．１３Ｌ）を添加し、続いて酢酸エチル（２．２６Ｌ）を添加することによって徐々に拡大させ、その二相混合物を３５℃で１５分間撹拌した。層を分離した。水性層は、ジクロロメタン酢酸エチル混合物で再度抽出した（１：２容積比、２．２６Ｌ２回）。層を分離した。その水性層に、固体の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８４ｇ、０．２４７ｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌を続けた。
ジクロロメタン（１．１３Ｌ）を、その反応混合物に添加した。層を分離した。その水性層を、さらなるジクロロメタン（０．５６５Ｌ）で再度抽出した。層を分離した。合わせた有機層に、シリカゲル（２２６ｇ）を添加し、その懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、シリカゲルをジクロロメタン（１Ｌ）で洗浄した。その合わせた濾液を、真空下で蒸発させ、固体素材を得た。その固体素材にシクロヘキサン（０．９Ｌ）を添加し、完全な固化が起こるまで撹拌した（約１〜２時間）。その懸濁液を、吸引下で濾過し、そのウェットケーキを４０℃未満の真空下で乾燥し、白色固体として（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（ＶＩ）を１２２ｇ量の６０％の収率で得た。
分析
NMR: (CDCl3): 8.50 (br s, 2H), 4.32 (br s, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.15-3.37 (m, 12H), 2.43 (br s, 1H), 2.33 (d, 1H), 2.10-2.2 (br m, 1H), 1.84-1.95 (m, 3H), 1.60-1.73 (m, 13H), 1.39-1.48 (m, 19H), 0.98 (t, 12H).
質量：（Ｍ−１）：４９０．４（遊離のスルホン酸としてのＣ１８Ｈ２８Ｎ５Ｏ９Ｓ．Ｎ（Ｃ４Ｈ９）４）；
ＨＰＬＣ純度：９６．３％
NMR: (CDCl3): 8.50 (br s, 2H), 4.32 (br s, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.15-3.37 (m, 12H), 2.43 (br s, 1H), 2.33 (d, 1H), 2.10-2.2 (br m, 1H), 1.84-1.95 (m, 3H), 1.60-1.73 (m, 13H), 1.39-1.48 (m, 19H), 0.98 (t, 12H).
質量：（Ｍ−１）：４９０．４（遊離のスルホン酸としてのＣ１８Ｈ２８Ｎ５Ｏ９Ｓ．Ｎ（Ｃ４Ｈ９）４）；
ＨＰＬＣ純度：９６．３％
ステップ−４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｉ）の合成：
（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（１１３ｇ、０．１５４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２８０ｍｌ）中に溶解し、その透明な溶液にトリフルオロ酢酸（２８０ｍｌ）を０〜５℃の間でゆっくり添加した。その反応混合物を、０〜５℃の間で１時間撹拌した。その溶媒及び過剰のトリフルオロ酢酸を、４０℃未満の真空下でその元の容積のほぼ１／３まで蒸発させ、淡黄色の油状の残渣を得た。その油状の残渣を、ジエチルエーテル（２．２５Ｌ）と１時間撹拌し、懸濁液を得た。その沈殿物を、吸引下で濾過し、丸底フラスコに移し、それにジエチルエーテル（１．１Ｌ）を撹拌下で添加した。その懸濁液を３０分間撹拌し、吸引下で濾過して固体を得た。その固体を、丸底フラスコに仕込み、それにはアセトン（１．１３０Ｌ）を添加した。その懸濁液のｐＨは、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのアセトン中の１０％溶液を注意深く添加することによって４．５〜５．５に調整した。得られた懸濁液を、吸引下で濾過し、そのウェットケーキはアセトン（５５０ｍｌ）で洗浄し粗製の固体を得た。その得られた固体は、４０℃未満の真空下で乾燥し、６５ｇの粗製素材を得た。その粗製素材を撹拌下水（６５ｍｌ）中に溶解し、その透明な溶液にはイソプロピルアルコール（４５５ｍｌ）を添加した。その懸濁液を、２４時間撹拌し、そして吸引下で濾過した。そのウェットケーキを、イソプロピルアルコール（２２５ｍｌ）で洗浄し、４０℃未満の真空下で乾燥し、不純物のない結晶質の（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｉ）を４８ｇの量の８０％の収率で得た。
（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（１１３ｇ、０．１５４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２８０ｍｌ）中に溶解し、その透明な溶液にトリフルオロ酢酸（２８０ｍｌ）を０〜５℃の間でゆっくり添加した。その反応混合物を、０〜５℃の間で１時間撹拌した。その溶媒及び過剰のトリフルオロ酢酸を、４０℃未満の真空下でその元の容積のほぼ１／３まで蒸発させ、淡黄色の油状の残渣を得た。その油状の残渣を、ジエチルエーテル（２．２５Ｌ）と１時間撹拌し、懸濁液を得た。その沈殿物を、吸引下で濾過し、丸底フラスコに移し、それにジエチルエーテル（１．１Ｌ）を撹拌下で添加した。その懸濁液を３０分間撹拌し、吸引下で濾過して固体を得た。その固体を、丸底フラスコに仕込み、それにはアセトン（１．１３０Ｌ）を添加した。その懸濁液のｐＨは、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのアセトン中の１０％溶液を注意深く添加することによって４．５〜５．５に調整した。得られた懸濁液を、吸引下で濾過し、そのウェットケーキはアセトン（５５０ｍｌ）で洗浄し粗製の固体を得た。その得られた固体は、４０℃未満の真空下で乾燥し、６５ｇの粗製素材を得た。その粗製素材を撹拌下水（６５ｍｌ）中に溶解し、その透明な溶液にはイソプロピルアルコール（４５５ｍｌ）を添加した。その懸濁液を、２４時間撹拌し、そして吸引下で濾過した。そのウェットケーキを、イソプロピルアルコール（２２５ｍｌ）で洗浄し、４０℃未満の真空下で乾燥し、不純物のない結晶質の（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｉ）を４８ｇの量の８０％の収率で得た。
分析
NMR: (DMSO-d6) = 9.97 (d, 2H), 8.32 (br s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.10-3.22 (m, 3H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.65-2.66 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.57-1.88 (m, 7H).
質量: (M-1): 390.3(C13H21N5O7S)
ＨＰＬＣ純度：９５．７８％
比旋光度：［α］25 D： −３２．６°（ｃ ０．５、水）
（２θ値）でピークを構成しているＸ線粉末回折パターン：１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２２．９９（±０．２）、２３．１８（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、２５．４５（±０．２）、２９．８５（±０．２）、３０．４５（±０．２）、３２．３９（±０．２）、３６．８４（±０．２）。
NMR: (DMSO-d6) = 9.97 (d, 2H), 8.32 (br s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.10-3.22 (m, 3H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.65-2.66 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.57-1.88 (m, 7H).
質量: (M-1): 390.3(C13H21N5O7S)
ＨＰＬＣ純度：９５．７８％
比旋光度：［α］25 D： −３２．６°（ｃ ０．５、水）
（２θ値）でピークを構成しているＸ線粉末回折パターン：１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２２．９９（±０．２）、２３．１８（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、２５．４５（±０．２）、２９．８５（±０．２）、３０．４５（±０．２）、３２．３９（±０．２）、３６．８４（±０．２）。
典型的なＸ線分析は、以下のようにして実施した。試験物質を、ふるい＃１００ＢＳＳに通すか、又は乳鉢と乳棒でそれを優しくこすり回してすりつぶす。その試験物質を一面に空洞表面を有する試料保持器上に均一に置き、その試料を押圧し、スライドガラスを使用して試料の表面が平らでむらがないように薄い均一なフィルムに切断する。Ｘ線回折図を以下の装置パラメーターを使用して記録する。
〔１〕式（Ｉ）
の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化して式（ＶＩ）の化合物を得るステップと、
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップと、
を含む、前記プロセス。
〔２〕式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔３〕式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、溶媒としての水の存在下で行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔４〕式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解が、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔５〕遷移金属触媒が、パラジウム炭素であり、水素源が、水素ガスである前記〔４〕に記載のプロセス。
〔６〕式（ＶＩ）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物のスルホン化が、式（Ｖ）の化合物を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させ、その後硫酸水素テトラブチルアンモニウムにより処理することによって行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔７〕式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換される前記〔１〕に記載のプロセス。
〔８〕結晶形態の式（Ｉ）の化合物。
〔９〕１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２２．９９（±０．２）、２３．１８（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、２５．４５（±０．２）、２９．８５（±０．２）、３０．４５（±０．２）、３２．３９（±０．２）、及び３６．８４（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する前記〔８〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
〔１０〕１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、及び２５．４５（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する前記〔８〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
〔１１〕図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する前記〔８〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
Claims (11)
- 式（Ｉ）
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、
を含む、前記プロセス。 - 式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で行われる請求項１に記載のプロセス。
- 式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、溶媒としての水の存在下で行われる請求項１に記載のプロセス。
- 式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解が、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる請求項１に記載のプロセス。
- 遷移金属触媒が、パラジウム炭素であり、水素源が、水素ガスである請求項４に記載のプロセス。
- 式（ＶＩ）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物のスルホン化が、式（Ｖ）の化合物を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させ、その後硫酸水素テトラブチルアンモニウムにより処理することによって行われる請求項１に記載のプロセス。
- 式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換される請求項１に記載のプロセス。
- 結晶形態の式（Ｉ）の化合物。
- １０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２２．９９（±０．２）、２３．１８（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、２５．４５（±０．２）、２９．８５（±０．２）、３０．４５（±０．２）、３２．３９（±０．２）、及び３６．８４（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
- １０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、及び２５．４５（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
- 図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN717MU2013 | 2013-03-08 | ||
| IN717/MUM/2013 | 2013-03-08 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015560791A Division JP6285969B2 (ja) | 2013-03-08 | 2013-10-12 | （２ｓ，５ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセス |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018080180A true JP2018080180A (ja) | 2018-05-24 |
Family
ID=54250566
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015560791A Expired - Fee Related JP6285969B2 (ja) | 2013-03-08 | 2013-10-12 | （２ｓ，５ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセス |
| JP2017245131A Pending JP2018080180A (ja) | 2013-03-08 | 2017-12-21 | （２ｓ，５ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015560791A Expired - Fee Related JP6285969B2 (ja) | 2013-03-08 | 2013-10-12 | （２ｓ，５ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセス |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9657021B2 (ja) |
| JP (2) | JP6285969B2 (ja) |
| CN (2) | CN108191864A (ja) |
| AU (1) | AU2013380574B2 (ja) |
| BR (1) | BR112015021393A2 (ja) |
| CA (1) | CA2904079C (ja) |
| MX (1) | MX2015011722A (ja) |
| NZ (1) | NZ711327A (ja) |
| RU (1) | RU2627700C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA201506483B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112015021151A2 (pt) * | 2013-03-08 | 2017-07-18 | Wockhardt Ltd | processo para a preparação de (2s,5r)-ácido sulfúrico mono-{[(4-aminopiperidin-4-il)carbonil]-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-oct-6-il} éster |
| US9657021B2 (en) * | 2013-03-08 | 2017-05-23 | Wockhardt Limited | Process for preparation of (2S, 5R)-7-oxo-6-sulphooxy-2[((3R)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazino carbonyl]-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]-octane |
| US9567335B2 (en) * | 2013-03-08 | 2017-02-14 | Wockhardt Limited | Process for sodium salt of (2S, 5R)-2-carboxamido-7-oxo-6-sulfooxy -1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane |
| WO2018141991A1 (en) * | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Mutabilis | Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013030733A1 (en) * | 2011-08-27 | 2013-03-07 | Wockhardt Limited | 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018129A1 (en) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Pfizer Inc. | Diazabicyclic neurokinin antagonists |
| FR2740136B1 (fr) * | 1995-10-24 | 1998-01-09 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| CA2712783C (en) * | 2008-01-18 | 2013-03-19 | Timothy A. Blizzard | Beta-lactamase inhibitors |
| JP2011160817A (ja) * | 2010-02-04 | 2011-08-25 | Univ Of Tokyo | 移植支援材料 |
| AU2011346224B2 (en) * | 2010-12-22 | 2017-04-06 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Optically-active diazabicyclooctane derivative and method for manufacturing same |
| US8796257B2 (en) * | 2011-12-02 | 2014-08-05 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| US9657021B2 (en) * | 2013-03-08 | 2017-05-23 | Wockhardt Limited | Process for preparation of (2S, 5R)-7-oxo-6-sulphooxy-2[((3R)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazino carbonyl]-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]-octane |
| EP3105231A1 (en) | 2014-01-21 | 2016-12-21 | Wockhardt Limited | A process for preparation of (2s,5r)-6-sulphooxy-7-oxo-2-[((3r)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazinocarbonyl]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1] octane |
-
2013
- 2013-10-12 US US14/769,815 patent/US9657021B2/en active Active - Reinstated
- 2013-10-12 CA CA2904079A patent/CA2904079C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-12 MX MX2015011722A patent/MX2015011722A/es unknown
- 2013-10-12 CN CN201810040190.8A patent/CN108191864A/zh active Pending
- 2013-10-12 BR BR112015021393A patent/BR112015021393A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-12 NZ NZ711327A patent/NZ711327A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-10-12 AU AU2013380574A patent/AU2013380574B2/en not_active Ceased
- 2013-10-12 CN CN201380074162.3A patent/CN105143225A/zh active Pending
- 2013-10-12 RU RU2015142580A patent/RU2627700C2/ru active
- 2013-10-12 JP JP2015560791A patent/JP6285969B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-09-03 ZA ZA2015/06483A patent/ZA201506483B/en unknown
-
2017
- 2017-03-29 US US15/472,694 patent/US9834557B2/en active Active - Reinstated
- 2017-12-21 JP JP2017245131A patent/JP2018080180A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013030733A1 (en) * | 2011-08-27 | 2013-03-07 | Wockhardt Limited | 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 平山令明編著, 有機化合物結晶作製ハンドブック−原理とノウハウ−, JPN6014035600, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 17 - 23, ISSN: 0004004131 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6285969B2 (ja) | 2018-02-28 |
| US20170197963A1 (en) | 2017-07-13 |
| NZ711327A (en) | 2016-06-24 |
| CN108191864A (zh) | 2018-06-22 |
| MX2015011722A (es) | 2015-12-03 |
| JP2016514107A (ja) | 2016-05-19 |
| US9657021B2 (en) | 2017-05-23 |
| RU2627700C2 (ru) | 2017-08-10 |
| AU2013380574B2 (en) | 2016-07-07 |
| CA2904079C (en) | 2017-09-19 |
| US9834557B2 (en) | 2017-12-05 |
| BR112015021393A2 (pt) | 2017-07-18 |
| CA2904079A1 (en) | 2014-09-12 |
| RU2015142580A (ru) | 2017-04-20 |
| US20160002235A1 (en) | 2016-01-07 |
| CN105143225A (zh) | 2015-12-09 |
| ZA201506483B (en) | 2016-12-21 |
| AU2013380574A1 (en) | 2015-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6253676B2 (ja) | （２ｓ，５ｒ）−２−カルボキシアミド−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのナトリウム塩のためのプロセス | |
| JP2018080180A (ja) | （２ｓ，５ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン | |
| AU2012209103B2 (en) | Methods and compositions for the synthesis of multimerizing agents | |
| TW201418253A (zh) | 噻托銨鹽（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｓａｌｔｓ）之新穎製法 | |
| DE19907588A1 (de) | C-21 Modifizierte Epothilone | |
| SU481155A3 (ru) | Способ получени -(фурил-метил)морфинанов | |
| JP2018058895A (ja) | （２ｓ，５ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン | |
| WO2014135931A1 (en) | A process for preparation of (2s, 5r)-7-oxo-6-sulphooxy-2-[((3r)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazino carbonyl]-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]- octane | |
| WO2015110885A1 (en) | A process for preparation of (2s,5r)-6-sulphooxy-7-oxo-2-[((3r)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazinocarbonyl]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1] octane | |
| RU2621051C2 (ru) | Способ получения (2s, 5r)-моно-{ [(4-аминопиперидин-4-ил)карбонил]-7-оксо-1, 6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил} ового сложного эфира серной кислоты | |
| US2852531A (en) | Tris-(2-tetrahydropyranyl) esters of 6, 8-bis (hydrocarbonmercapto)-4, 4-dicarboxy-5-ocaprylic acid and preparation thereof | |
| KR101774132B1 (ko) | (2s, 5r)-7-옥소-6-술포옥시-2-[((3r)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥탄의 제조 방법 | |
| US5654429A (en) | Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines | |
| US3891681A (en) | Synthesis of steroids | |
| JP2006257079A (ja) | ピペリジノン化合物の製造法および製造中間体 | |
| JPS62167754A (ja) | シアノメチルチオ酢酸類化合物の製造方法 | |
| JPS61204189A (ja) | 新規なペナム環を有する化合物の製造法 | |
| JPH0827148A (ja) | ジチアゾリウム塩の製造方法 | |
| RU1796619C (ru) | N-фенацетил-N-этилдитиокарбаминова кислота в качестве промежуточного продукта дл синтеза тиазолиевых солей и способ получени тиазолиевых солей | |
| KR20030025394A (ko) | Ｎ-[3-｛3-（1-피페리디닐메틸）페녹시｝프로필]아세톡시아세트아미드의 제조방법 | |
| JP2004026790A (ja) | ピロリジン誘導体及びその製造方法 | |
| KR20000051463A (ko) | 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 및 그를 이용한 시사프라이드의 제조방법 | |
| JPS5959676A (ja) | 新規なモルホリン誘導体及びその製造法 | |
| CH497379A (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-desacetylisocephalosporansäureverbindungen | |
| WO2016157057A1 (en) | A process for preparation of sodium salt of (2s, 5r) sulfuric acid mono-(2-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1 ]oct-6-yl)ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180903 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181203 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190401 |