KR20190115062A

KR20190115062A - 새로운 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 세균 감염 치료 또는 예방 용도

Info

Publication number: KR20190115062A
Application number: KR1020197026146A
Authority: KR
Inventors: 줄리앙 바비옹; 오드리 카라바노; 소피 샤세; 프란시스 쉐브릴; 브누아 르두살; 스트랏 프레데릭 르; 프랑수아 모로; 마리-헬렌 꿰르닌; 루도빅 웨켈; 크리스토퍼 시몬; 크리스텔 올리베이라
Original assignee: 무타빌리스
Priority date: 2017-02-06
Filing date: 2018-02-06
Publication date: 2019-10-10
Also published as: IL268362A; CN110392684A; BR112019015834A2; RU2019124705A; EP3577117A1; CA3051972A1; MX2019009362A; WO2018141991A1; AU2018216243A1; CL2019002203A1; ZA201904998B; TW201831482A; US20200017496A1; JP2020506198A

Abstract

본 발명은 식 (I)의 화합물및 이의 세균 감염 치료 용도에 관한 것이다.

Description

새로운 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 세균 감염 치료 또는 예방 용도

본 발명은 특히 프로드럭 화합물로서 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 상기한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 선택적으로 다른 항세균제 및/또는 베타-락탐과 조합한 이의 세균 감염 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 베타-락타마제 저해제 및/또는 항세균제로서, 바람직하게는 베타-락타마제 저해제로서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

공지된 항세균성 화합물이 효과적이지 않은 세균 균주에서 발생할 수 있는 항세균 내성은 계속적으로 진화하고 있는 것으로 기술되어 있다. 따라서, 세균 항생제 내성을 극복할 수 있는 새로운 화합물 및 조성물이 요구되고 있다.

또한, 경구 생체이용성을 가진 항세균제 및/또는 베타-락타마제 저해제가 필요한 실정이다. 의료계는 단순 UTI를 치료하기 위한 효과적인 경구 약물을 절실히 필요로 한다.

본 발명의 과제는 항세균제 및/또는 베타-락타마제 저해제로서 사용될 수 있는, 새로운 헤테로사이클릭 화합물, 특히 새로운 프로드럭을 제공하는 것이다.

본 발명의 과제는 세균 감염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는, 새로운 헤테로사이클릭 화합물, 특히 새로운 프로드럭을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 과제는 세균의 항생제 내성을 극복할 수 있는 상기한 새로운 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 과제는, 세균의 항생제 내성을 극복할 수 있는, 세균 감염을 예방 또는 치료하기 위한, 선택적으로 하나 이상의 다른 항세균제와 조합되는, 새로운 헤테로사이클릭 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

그외 과제들은 본 발명의 후술한 설명들에서 명확해질 것이다.

본 발명은 식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 양쪽성 이온, 광학 이성질체, 라세미체 (racemate), 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 기하 이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다.

상기 식에서,

Y¹은 CHF 또는 CF₂이고;

Y²는 H, 선형 또는 분지형 (C1-C16)-알킬, (C3-C11)-사이클로알킬, (C5-C11)-사이클로알케닐, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C10)-헤테로사이클로알킬, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-4개를 포함하는 (C5-C10)-헤테로아릴, (C6-C10)-아릴, (C7-C16)-아랄킬, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-4개를 포함하는 (C7-C16)-헤테로아랄킬, 탄소 원자 4-5개와 N, O 또는 S, 바람직하게는 N 및 O 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C1-C6)알킬-헤테로사이클; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기, 세탈 (cetal) 기 또는 아세탈 기이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬은 선택적으로 치환되며;

R¹은 CN, CH₂OY⁵ 또는 C(=O)NH₂이고;

Y⁵는 H, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬, (C3-C11)-사이클로알킬, (C6-C10)-아릴, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C10)-헤테로사이클로알킬, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-4개를 포함하는 (C5-C10)-헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 선택적으로 (C1-C10)-알킬, OH, O(C1-C6)-알킬, NH₂, NH(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]₂, C(=O)NH₂, C(=O)NH(C1-C6)-알킬 또는 C(=O)N[(C1-C6)-알킬]₂ 중 하나 이상으로 치환되며;

단, Y²가 H이면 R¹은 CN 또는 CH₂OY⁵이고, R¹이 C(=O)NH₂이면 Y²는 H 또는 치환된 (C1-C6)-알킬이 아니며,

ㆍ 알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클로부터 선택되는 기에 존재하는 임의의 탄소 원자는 산화되어 C(O) 기를 형성할 수 있으며;

ㆍ 헤테로사이클에 존재하는 임의의 황 원자는 산화되어 S(O) 기 또는 S(O)₂ 기를 형성할 수 있으며;

ㆍ 3중 치환된 기 (즉, 3차 아민 형성) 또는 헤테로사이클에 존재하는 임의의 질소 원자는 메틸 기에 의해 추가로 4급화될 수 있다.

분자에, 특히 에스테르 관능기의 2번 위치에 존재하는 하나 이상의 불소 원자는 분자에게 높은 가수분해성을 부여하므로, 따라서 타겟화된 효과에 대해 충분히 안정적인 프로드럭을 제공하기 매우 어렵다.

Y²를 나타내는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬은 선택적으로 할로겐, =O, Y³, OY³, OC(=O)Y³, SY³, NY³Y⁴, NY³C(=O)Y⁴, NY³S(=O)₂Y⁴, C(=O)Y³, C(=O)OY³, C(=O)NY³Y⁴, S(=O)Y³, S(=O)₂Y³ 또는 S(=O)₂NY³Y⁴ 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되며, Y³ 및 Y⁴는 동일하거나 또는 상이하며, H, 선형 또는 분지형 (C1-C10)-알킬, (C3-C11)-사이클로알킬, (C6-C10)-아릴, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C10)-헤테로사이클로알킬, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-4개를 포함하는 (C5-C10)-헤테로아릴이거나, 또는 이들이 연결된 질소와 함께 N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C10)-헤테로사이클로알킬을 형성하고; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 선택적으로 선형 또는 분지형 (C1-C10)-알킬, OH, O(C1-C6)-알킬, NH₂, NH(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]₂, C(=O)NH₂, C(=O)NH(C1-C6)-알킬 또는 C(=O)N[(C1-C6)-알킬]₂ 중 하나 이상으로 치환된다.

바람직하게는, 식 (I)에서, Y²는 H이고, R¹은 CN 또는 CH₂OY⁵이고, Y⁵는 상기와 같이 정의되고, 바람직하게는 R¹은 CN, CH₂OH 또는 CH₂OMe이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)에서, Y²는 H가 아니고, R¹은 CONH₂ 또는 CN이다.

바람직하게는, 식 (I)에서, Y²는 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C16)-알킬, (C3-C11)-사이클로알킬, (C5-C11)-사이클로알케닐, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C10)-헤테로사이클로알킬, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-4개를 포함하는 (C5-C10)-헤테로아릴, (C6-C10)-아릴, (C7-C16)-아랄킬, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-4개를 포함하는 (C7-C16)-헤테로아랄킬, (C1-C6)-알킬-헤테로사이클 (헤테로사이클은 탄소 원자 4-5개 및 N, O 또는 S, 바람직하게는 N 및 O 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함함), PEG 기, 세탈 기 또는 아세탈 기이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬은 선택적으로 치환되며, 바람직하게는 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C10)-알킬에 의해 치환되며, R¹은 C(O)NH₂이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)에서, Y²는 선형 또는 분지형의 (C1-C16)-알킬, (C3-C11)-사이클로알킬, (C5-C11)-사이클로알케닐, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C10)-헤테로사이클로알킬, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-4개를 포함하는 (C5-C10)-헤테로아릴, (C6-C10)-아릴, (C7-C16)-아랄킬, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-4개를 포함하는 (C7-C16)-헤테로아랄킬, (C1-C6)-알킬-헤테로사이클 (헤테로사이클은 탄소 원자 4-5개 및 N, O 또는 S, 바람직하게는 N 및 O 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함함), PEG 기, 세탈 기 또는 아세탈 기이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬은 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C10)-알킬로 치환되며, R¹은 CN 또는 CH₂OY⁵이고, Y⁵는 상기와 같이 정의되고, 바람직하게는 R¹은 CN, CH₂OH 또는 CH₂OMe이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)에서, Y²는 선형 또는 분지형의 (C2-C16)-알킬, (C3-C11)-사이클로알킬, (C5-C11)-사이클로알케닐, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C10)-헤테로사이클로알킬, PEG 기, (C7-C16)-아랄킬 기, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-4개를 포함하는 (C7-C16)-헤테로아랄킬, (C1-C6)-알킬-헤테로사이클 (헤테로사이클은 탄소 원자 4-5개 및 N, O 또는 S, 바람직하게는 N 및 O 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함함)이고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 바람직하게는 상기와 같이 치환되며, 바람직하게는 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C10)-알킬에 의해 치환된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)에서, R¹은 CONH₂이고, Y²는 선형 또는 분지형 (C2-C16)-알킬, (C3-C11)-사이클로알킬, (C5-C11)-사이클로알케닐, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C10)-헤테로사이클로알킬, PEG 기, (C7-C16)-아랄킬 기, (C1-C6)-알킬-헤테로사이클 (헤테로사이클은 탄소 원자 4-5개 및 N, O 또는 S, 바람직하게는 N 및 O 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함함)이고; 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아랄킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 바람직하게는 전술한 바와 같이 치환되며, 바람직하게는 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬에 의해 치환된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)에서, R¹은 CONH₂이고, Y¹은 CF₂이고, Y²는 선형 또는 분지형 (C2-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 O를 1-2개 포함하는 (C4-C10)-헤테로사이클로알킬이고; 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 Y³및 OY³ 중 하나 이상으로 치환되며; Y³는 H, 선형 또는 분지형 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 O를 1-2개 포함하는 (C4-C10)-헤테로사이클로알킬이고; 여기서, Y³에서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬, OH 또는 O(C1-C6)-알킬 중 하나 이상으로 치환된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)에서, Y²는 하기 기들로부터 선택된다:

바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:

- (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸) 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트; 및/또는

- (4-메틸테트라하이드로피란-4-일) 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트; 및/또는

- [2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸] 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트; 및/또는

- [2-메톡시-1-(메톡시메틸)-1-메틸-에틸] 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트; 및/또는

- [4-(메톡시메틸)테트라하이드로피란-4-일] 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트.

바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)에서, R¹은 CN이고, Y²는 H 또는 (C7-C10)-아랄킬 기, 바람직하게는 벤질이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)에서, Y²는 선형 또는 분지형 (C3-C16)-알킬, (C6-C10)-사이클로알킬 (예, 아다만틸 또는 사이클로헥실), 벤질이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)에서, R¹은 CONH₂이고, Y²는 선형 또는 분지형 (C3-C16)-알킬, (C6-C10)-사이클로알킬 (예, 아다만틸 또는 사이클로헥실), 벤질이다.

또한, 본 발명은 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

Y¹은 CHF 또는 CF₂이고;

Y²은 CY³Y⁴Y⁶이고;

R¹은 CN, CH₂OY⁵ 또는 C(=O)NH₂이고;

Y³, Y⁴ 및 Y⁶는 동일하거나 또는 상이하며, (C1-C3)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, N-Y⁷, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C8)-헤테로사이클로알킬, 기 CH₂-O-(C1-C3)-알킬, 또는 기 CH₂-O-(CH₂)₂-O-(C1-C3)-알킬이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 Y⁸으로 치환되거나; 또는

Y³ 및 Y⁴는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-사이클로알킬 또는 N-Y⁷, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C8)-헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 Y⁸으로 치환되며;

Y⁷은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, C(=O)(C1-C6)-알킬 또는 C(=O)(C3-C6)-사이클로알킬이고;

Y⁸은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O(C1-C6)-알킬 또는 O(C3-C6)-사이클로알킬이다.

바람직하게는, 이러한 구현예에서:

- R¹은 C(O)NH₂, CN, CH₂OH 또는 CH₂OMe, 바람직하게는 C(O)NH₂이거나; 및/또는

- Y¹은 CF₂이거나; 및/또는

- Y²는 하기 기들로부터 선택된다:

바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은 식 (I*)의 화합물이다:

상기 식에서, R¹, Y¹ 및 Y²는 상기에 정의된 바와 같이 정의된다.

본원에서, 용어 "알킬"은 달리 명시되지 않은 한 체인에 탄소 원자 1-16개, 특히 1-8개 또는 1-6개를 가진 선형 또는 분지형일 수 있는 지방족-탄화수소 기를 지칭한다. 선형 또는 분지형의 알킬 기에 대한 구체적인 예로는, 비-제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실 등이 있다. 바람직하게는, 직선형 또는 분지형의 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헵틸, 헥사데실이다.

용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자 3-11개, 특히 3-7개로 된 단환식, 다환식 또는 스피로사이클릭의 포화된 비-방향족 탄화수소를 지칭한다. 단환식, 다환식 또는 스피로사이클릭 사이클로알킬 기에 대한 구체적인 예로는, 비-제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 데칼릴 (decalyl), 노르보르닐, 이소피노캄필, 노르피나닐, 아다만틸, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난, 스피로데칸, 스피로운데칸 등이 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다.

용어 "사이클로알케닐"은 하나 이상의 불포화를 포함하는 탄소 원자 5-11개로 된 포화 단환식 또는 이환식 비-방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 사이클로알케닐 기에 대한 구체적인 예로는, 비-제한적으로, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등이 있다. 바람직하게는, 사이클로알케닐 기는 사이클로헥세닐이다.

본원에서, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은, 구체적으로 명시된 상충되는 정의 없이, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 단환식, 이환식 또는 스피로사이클릭의 포화된 또는 부분 불포화된 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 헤테로사이클로알킬의 탄소 원자에 의해 화합물의 구조에 연결된 N, O 및 S와 같은 이종원자 1 또는 2개, 특히 O 원자 1 또는 2개를 포함하는 4-10원성의 구조를 지칭한다. 적합한 헤테로사이클로알킬은 또한 Handbook of Chemistry and Physics, 76^th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 2-25 to 2-26에 언급되어 있다. 헤테로사이클로알킬 기에 대한 구체적인 예로는, 비-제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 다이옥사닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로벤즈옥사지닐, 옥세파닐, 아자스피로옥타닐, 아자스피로데카닐, 옥사스피로옥타닐, 옥사스피로데카닐, 티아스피로옥타닐, 티아스피로데카닐 등이 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬 기는 피페리디닐, 피라닐, 옥세파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐이다.

본원에서, 용어 "헤테로아릴"은, 본원에서 구체적으로 명시된 상충되는 정의 없이, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, N, O, S와 같은 이종원자를 1, 2, 3 또는 4개 포함하는 단환식 또는 이환식의, 바람직하게는 5-10원성의 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 또한, 적합한 헤테로아릴은 Handbook of Chemistry and Physics, 76^th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 2-25 to 2-26에 언급되어 있다. 헤테로아릴 기에 대한 구체적인 예로는, 비-제한적으로, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 푸라닐, 티아다이아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴 등이 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴이다.

본원에서, 용어 "아릴"은, 본원에서 구체적으로 명시된 상충되는 정의 없이, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 단환식 또는 이환식의 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하다. 아릴 기에 대한 구체적인 예로는, 페닐, 나프틸 등이 있다.

본원에서, 용어 "아랄킬"은, 본원에서 구체적으로 명시된 상충되는 정의 없이, 아릴에 의해 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기와 같이 정의된다. (C7-C16)-아랄킬은, 아랄킬 기가 탄소 원자를 총 7-16개 포함하는 것으로, 이해되어야 한다. 아랄킬 기에 대한 구체적인 예로는, 비-제한적으로 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐 페닐데실, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실 등이 있다.

본원에서, 용어 "헤테로아랄킬"은, 본원에서 구체적으로 명시된 상충되는 정의 없이, 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 상기와 같이 정의된다. (C7-C16)-헤테로아랄킬은, 헤테로아랄킬 기가 탄소 원자를 총 7-16개 포함하는 것으로, 이해되어야 한다.

본원에서, 용어 "세탈"은, 본원에서 구체적으로 명시된 상충되는 정의 없이, 식

의 Y²와 Y²가 연결된 산소 원자로 이루어진 기를 지칭하며, 여기서 R²는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 또는 C(=O)(C1-C6)알킬이다.

본원에서, 용어 "아세탈"은, 본원에서 구체적으로 명시된 상충되는 정의 없이, 식

또는

본원에서, 용어 "PEG" 또는 "폴리에틸렌 글리콜"은, 본원에서 본원에서 구체적으로 명시된 상충되는 정의 없이, 식

의 Y²기를 지칭하며, 여기서 m은 1-10의 정수이다.

아울러, 본 발명에 따른 일부 화합물들은 염기성 아미노 기를 함유할 수 있으며, 따라서 산성 기 -OCHFCO₂H 또는 -OCF₂CO₂H와 내부 양쪽성 염 (양쪽성 이온)을 형성할 수 있으며, 여기서 Y²는 H이고, 상기한 내부 양쪽성 염 역시 본 발명에 포함된다.

용어 "선택적으로 치환된"은 "비-치환된 또는 치환된"을 의미한다.

본원에서 용어 "라세미체"는 2종의 특정 거울상 이성질체들이 동일한 양으로 존재하는 것을 의미한다.

용어 "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상이지만 서로 반사 관계인 2종의 특이적인 입체이성질체들 중 하나를 지칭한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비-대칭적인 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 따라서 광학 이성질체뿐 아니라 이의 라세믹 또는 비-라세믹 화합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 이성질체로서 또는 입체화학적 이성질체형태들의 혼합물로서 본원에 사용될 수 있다. 부분입체이성질체, 즉, 겹쳐지지 않는 입체화학적 이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통례적인 수단으로 분리할 수 있다. 광학 이성질체 (거울상 이성질체)는 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용하거나, 라세믹 혼합물을 통례적인 공정으로 분리함으로써, 예를 들어, 광화학적으로 활성인 산 또는 염기를 처리하여 부분입체 이성질체 염을 형성함으로써, 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼을 이용함으로써, 수득할 수 있다.

"약제학적으로 허용가능한"이라는 표현은, 적절한 의학적 판단 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증없이, 인간 및 동물의 조직에 접촉 사용하기에 적합한, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭한다.

본원에서, "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은, 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 형성함으로써 변형된, 언급된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 예로는, 비-제한적으로, 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터, 통례적인 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 아울러, "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성의 무기 및 유기 산 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 인 시추로 제조할 수 있다. 특히, 산 부가 염은 각각 정제된 화합물을 이의 정제된 형태로 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 형성된 염을 분리함으로써, 제조할 수 있다. 산 부가 염의 예로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 설파메이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 토실레이트, 사이트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵타네이트, 글루코로네이트, 글루타메이트, 락토바이오네이트, 말로네이트, 살리실레이트, 메틸렌비스-b-하이드록시나프토에이트, 겐티신산, 이세티오네이트, 다이-p-톨루오일타르트레이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 사이클로헥실 설파메이트, 퀴네이트라우릴설포네이트 염 등이 있다. 염기 부가 염의 예로는 트로메타민, 메글루민, 에폴라민 등과 같은 암모늄 염, 유기 염기와의 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 염과 같은 금속염, 예를 들어 다이사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민 등이 있다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002 및 S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977)에서 찾아볼 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자 질량 또는 질량수는 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자로 치환된, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 전술한 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C,¹⁹F, ¹⁸F, ¹⁵N, ¹³N, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S,　¹⁷O 또는 ¹⁸O이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 동위원소-표지된 화합물은 약물 및/또는 물질의 조직 분포 실험에 유용하다. 다른 구현예에서, 중수소 (²H)와 같은 헤비 동위원소로 치환되면 대사 안정성이 증가한다 (예, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소). 동위원소-표지된 화합물은 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 이용하는 공정에 의해 또는 임의의 적절한 방법에 의해 제조된다.

Y²가 H가 아닌 다른 것인 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물은 식 (I') 또는 (I'*)의 화합물의 프로드럭으로서 사용될 수 있다.

상기 식에서, R¹ 및 Y¹은 상기에서 정의된 바와 같이 정의되고, Y²는 H이거나, 또는 예를 들어 트로메타민, 메글루민, 에폴라민과 같은 암모늄 염; 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 아연, 알루미늄 또는 마그네슘과 같은 금속 염; 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 다이에틸아민, 트리에틸아민, N,N-다이메틸에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 다이사이클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염; 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과 같은 아미노산과의 염; 알킬포스포늄, 아릴포스포늄, 알킬아릴포스포늄 및 알케닐아릴포스포늄과의 포스포늄 염; 및 테트라-n-부틸암모늄과 같은 4급 암모늄과의 염으로부터 선택되는 염기 부가 염이다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed. Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p 1418, P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Hanbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002 및 S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977)에서 찾아볼 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물을 적어도 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는, 예를 들어 인간 또는 동물에서, 2차 반응, 예를 들어 알레르기 반응을 발생시키지 않는, 보존제, 항산화제, 충전제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제, 등장제 및 흡수 지연제 등과 같은, 임의의 부형제, 용매, 분산 매질, 흡수 억제제, 희석제 또는 보강제에 대해 사용된다. 전형적인, 비-제한적인 부형제의 예로는 만니톨, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카라이드, 활석, 셀룰로스, 소듐 크로스카멜로스, 글루코스, 젤라틴, 전분, 락토스, 다이칼슘 포스페이트, 슈크로스, 카올린, 마그네슘 카보네이트, 습윤제, 유화제, 가용화제, 멸균수, 식염수 (saline), pH 완충제, 비-이온성 계면활성제, 윤활제, 안정화제, 결합제 및 식용 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 참깨 오일 등이 있다. 또한, 당해 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 다양한 부형제가 포함될 수도 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 당해 기술 분야의 당업자에 널리 공지되어 있으며, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985), Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.), Gilman et al (Eds. The pharmacological basis of therapeutics, 8th Ed., pergamon press., 1990)에 언급된 것을 포함한다. 임의의 통상적인 매질 또는 보강제가 본 발명에 따른 활성 성분과 비-혼용성이지 않은 한, 치료학적 조성물에서의 사용도 고려된다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 항세균성 화합물, 바람직하게는 β-락탐 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 더 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 하기 성분을 더 포함할 수 있다:

ㆍ 본 발명에 따른 단일한 식 (I) 또는 (I*)의 화합물; 또는

ㆍ 본 발명에 따른 하나 이상의 식 (I) 또는 (I*)의 화합물 및 하나 이상의 항세균성 화합물; 또는

ㆍ 본 발명에 따른 하나 이상의 식 (I) 또는 (I*)의 화합물 및 하나 이상의 β-락탐 화합물; 또는

ㆍ 본 발명에 따른 하나 이상의 식 (I) 또는 (I*)의 화합물, 하나 이상의 항세균성 화합물 및 하나 이상의 β-락탐 화합물.

용어 "베타-락탐" 또는 "β-락탐"은 β-락탐 유닛, 즉 기를 포함하는 항세균성 화합물을 지칭한다.

본원에서, "항세균제"라는 용어는 세균의 증식을 저해, 감소 또는 예방할 수 있거나, 개체에서 세균 감염력을 저해 또는 감소시킬 수 있거나, 또는 환경에 증식하거나 또는 감염성을 유지하는 능력을 저해 또는 감소시키거나, 또는 세균의 감염성 또는 병독성을 감소시킬 수 있는, 임의의 물질, 화합물 또는 이의 조합물을 지칭한다.

항세균제는 다음과 같은 부류에서 선택된다: 단독 또는 혼합물로서, 아미노글리코시드, 베타-락탐, 글리실사이클린, 테트라사이클린, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 글리코펩타이드, 리포펩타이드, 마크롤라이드, 케톨라이드, 린코사미드, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논 및 폴리믹신.

바람직하게는, 추가적인 항세균제는 베타-락탐 패밀리 중에서, 더 바람직하게는, 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴 및 모노박탐 중에서 단독으로, 또는 혼합물로서 선택된다.

항세균제는, 페니실린 중에서도, 바람직하게는 아목시실린, 암피실린, 아즐록실린 (azlocillin), 메조실린 (mezocillin), 아팔실린 (apalcillin), 헤타실린 (hetacillin), 바크암피실린 (bacampicillin), 카르베니실린 (carbenicillin), 설베니실린 (sulbenicillin), 테모실린 (temocillin), 티카르실린 (ticarcillin), 피페라실린 (piperacillin), 메실리남 (mecillinam), 피브메실리남 (pivmecillinam), 메티실린 (methicillin), 시클락실린 (ciclacillin), 탈암파실린 (talampacillin), 아스폭시실린 (aspoxicillin), 옥사실린 (oxacillin), 클록사실린 (cloxacillin), 디클록사실린 (dicloxacillin), 플루클록사실린 (flucloxacillin), 나프실린 (nafcillin) 및 피브암피실린 (pivampicillin) 중에서, 단독 또는 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

항세균제는, 세팔로스포린 중에서도, 바람직하게는 세파트리아진 (cefatriazine), 세파졸린 (cefazolin), 세폭시틴 (cefoxitin), 세팔렉신 (cephalexin), 세프라딘 (cephradine), 세프티족심 (ceftizoxime), 세파세트릴 (cephacetrile), 세프부페라존 (cefbuperazone), 세프프로질 (cefprozil), 세프토비프롤 (ceftobiprole), 세프토비프롤 메도카릴 (ceftobiprole medocaril), 세프타롤린 (ceftaroline), 세프타롤린 포스아미닐 (ceftaroline fosaminyl), 세팔로늄 (cefalonium), 세프미녹스 (cefminox), 세포라니드 (ceforanide), 세포테탄 (cefotetan), 세프티부텐 (ceftibuten), 세프카펜 피복실 (cefcapene pivoxil), 세프디토렌 피복실 (cefditoren pivoxil), 세프달록심 (cefdaloxime), 세프록사딘 (cefroxadine), 세프톨로잔 (ceftolozane) 및 S-649266, 세팔로틴 (cephalothin), 세팔로리딘 (cephaloridine), 세파클로르 (cefaclor), 세파드록실 (cefadroxil), 세파만돌 (cefamandole), 세파졸린 (cefazolin), 세팔렉신 (cephalexin), 세프라딘 (cephradine), 세프티족심 (ceftizoxime), 세파세트릴 (cephacetrile), 세포티암 (cefotiam), 세포탁심 (cefotaxime), 세프술로딘 (cefsulodin), 세포페라존 (cefoperazone), 세프메녹심 (cefmenoxime), 세프메타졸 (cefmetazole), 세팔로글리신 (cephaloglycin), 세포니시드 (cefonicid), 세포디짐 (cefodizime), 세프피롬 (cefpirome), 세프타지딤 (ceftazidime), 세프트리악손 (ceftriaxone), 세프피라미드 (cefpiramide), 세프부페라존 (cefbuperazone), 세포조프란 (cefozopran), 세페핌 (cefepime), 세포셀리스 (cefoselis), 세플루프레남 (cefluprenam), 세푸조남 (cefuzonam), 세프피미졸 (cefpimizole), 세프클리딘 (cefclidine), 세픽심 (cefixime), 세프티부텐 (ceftibuten), 세프디니르 (cefdinir), 세프포독심 악세틸 (cefpodoxime axetil), 세프포독심 프록세틸 (cefpodoxime proxetil), 세프테람 피복실 (cefteram pivoxil), 세페타메트 피복실 (cefetamet pivoxil), 세프카펜 피복실 (cefcapene pivoxil), 세프디토렌 피복실 (cefditoren pivoxil), 세푸록심 (cefuroxime), 세푸록심 악세틸 (cefuroxime axetil), 로라카르베프 (loracarbef) 및 라타목세프 (latamoxef)의 단독 또는 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

항세균제는, 카르바페넴 중에서도, 바람직하게는 이미페넴 (imipenem), 도리페넴 (doripenem), 메로페넴 (meropenem), 비아페넴 (biapenem), 에르타페넴 (ertapenem), 테비페넴 (tebipenem), 설로페넴 (sulopenem), SPR994 및 파니페넴 (panipenem)의 단독 또는 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

항세균제는, 모노박탐 중에서도, 바람직하게는 아즈트레오남 (aztreonam), 티게모남 (tigemonam), 카루모남 (carumonam), BAL30072 및 노카르딕신 A (nocardicin A)의 단독 또는 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물에서:

ㆍ 항세균성 화합물은 아미노글리코시드, β-락탐, 글리실사이클린, 테트라사이클린, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 글리코펩타이드, 리포펩타이드, 마크롤라이드, 케톨라이드, 린코사미드, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논, 폴리믹신 및 이들의 혼합물로부터 선택되거나; 또는

ㆍ β-락탐 화합물은 β-락탐 및 이의 혼합물, 바람직하게는 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴 및 모노박탐로부터 선택된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물에서:

ㆍ 항세균성 화합물은 경구 생체이용가능한 아미노글리코시드, β-락탐, 글리실사이클린, 테트라사이클린, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 글리코펩타이드, 리포펩타이드, 마크롤라이드, 케톨라이드, 린코사미드, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논, 폴리믹신 및 이들의 혼합물로부터 선택되거나; 또는

ㆍ β-락탐 화합물은 경구 생체이용가능한 β-락탐 또는 β-락탐의 프로드럭 및 이의 혼합물, 바람직하게는 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴 및 모노박탐으로부터 선택된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물에서, β-락탐은 아목시실린, 아목시실린-클라불라네이트, 설타미실린 세푸록심 악세틸 (sultamicillin cefuroxime axetil), 세파졸린, 세파클로르, 세프디니르, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세팔렉신, 로라카르베프, 세페타메트 (cefetamet), 세프티부텐, 테비페넴 피복실 (tebipenem pivoxil), 설로페넴, SPR994, 세픽심 중에서, 바람직하게는 세픽심 및 세프포독심 프록세틸 중에서 선택된다.

또한, 본 발명은,

- 본 발명에 따른 약학적 조성물, 및

- 하나 이상의 항세균제(들)를 포함하는 하나 이상의 다른 조성물을 포함하며, 바람직하게는 이들 항세균제(들) 중 하나 이상이 베타-락탐이고, 항세균제는 상기와 같이 정의되는, 키트에 관한 것이다.

각각 특정한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 2종의 조성물을 각각 제조할 수 있으며, 특히 즉석에서 혼합할 수 있다.

또한, 본 발명은 의약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 의약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 세균 방제에 있어 식 (I) 또는 (I*)의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 사용된다.

또한, 본 발명은 항세균제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 베타-락타마제의 제해제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 항세균제 의약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 베타-락타마제 저해제 의약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 항세균제 및 베타-락타마제 저해제 의약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 세균 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 조성물 또는 본 발명에 따른 키트에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 세균 감염의 치료 또는 예방용 의약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.

본원에서, 용어 "예방", "예방한다" 및 "예방하는"은 세균에 의한 감염 또는 관련 감염 및/또는 질환의 발병을 예방하기 위해 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "예방", "예방한다" 및 "예방하는"은 또한 감염 감수성 환자 또는 세균에 의한 감염 위험성이 있는 환자에게 투여함으로써, 하나 이상의 세균 감염을 방지하기 위해, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본원에서, 용어 "치료", "치료한다" 및 "치료하는"은 특히 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 포함하는 치료제를 감염을 이미 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 의미하도록 의도된다. 본원에서, 용어 "치료", "치료한다" 및 "치료하는"은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을, 선택적으로 하나 이상의 항세균제와 함께, 하기한 목적으로 투여하는 것을 의미한다:

- 세균 감염 또는 세균 감염과 관련된 하나 이상의 증상의 감소 또는 소거, 또는

- 세균 감염 또는 세균 감염과 관련된 하나 이상의 증상의 진행 지연, 또는

- 세균 감염 또는 세균 감염과 관련된 하나 이상의 증상의 중증도 저하, 또는

- 세균 감염의 임상 증상 억제, 또는

- 세균 감염의 유해 증상의 발현 억제.

본원에서, "감염" 또는 "세균 감염"이라는 표현은 개체 체내 또는 개체 상에 증식 저해시 개체에 유익한 결과를 발생시키는 세균이 존재하는 것을 포함한다. 이와 같이, 용어 "감염" 또는 "세균 감염"은, 세균의 존재를 의미하는 것일뿐 아니라, 적절하지 않은 정상 미생물총 (normal flora)을 의미한다. 용어 "감염"은 세균에 의해 유발되는 감염을 포함한다. 세균 감염의 예로는 뇨로 감염 (UTI), 신장 감염 (신우신염), 부인과 및 산과 감염, 호흡기 감염 (RTI), 만성 기관지염의 급성 악화 (AECB), 지역사회 획득 폐렴 (CAP), 병원-회득 폐렴 (HAP), 인공호흡기 관련 폐렴 (VAP), 복막내 폐렴 (IAI), 급성 중이염, 급성 부비동염, 패혈증, 카테터-관련 패혈증, 무른 궤양 (chancroid), 클라미디아, 피부 감염, 균혈증이 있다.

본원에서, 용어 "증식"은 하나 이상의 미생물의 증식을 의미하며, 세균과 같은 미생물의 재생산 또는 집단 확대를 포함한다. 또한, 이 용어는 미생물을 생존 상태로 유지시키는 프로세스 등의 미생물의 온-고잉 (on-going) 대사 과정을 유지하는 것을 포함한다.

세균은 그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균, 바람직하게는 세균 음성 세균으로부터 선택된다.

또한, 세균은 "β-락타마제" 또는 "베타-락타마제"를 생산하는 세균들 중에서 선택될 수 있다. 이러한 세균은 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다.

본원에서, 용어 "β-락타마제" 또는 "베타-락타마제"는 베타-락탐 고리를 파괴할 수 있는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 기타 물질을 지칭한다. 용어 "β-락타마제" 또는 "베타-락타마제"는 항세균제와 같은 화합물에 존재하는 베타-락탐 고리를 일부 또는 완전히 가수분해할 수 있는 능력을 가진 세균에 의해 생산되는 효소를 포함한다.

그람 양성 세균들 중에서도, 본 발명에 따른 세균은 바람직하게는 스타필로코커스 (Staphylococcus), 스트렙토코커스 (Streptococcus), 스타필로코커스 종 (스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis)), 스트렙토코커스 종 (스트렙토코커스 뉴모니애 (Streptococcus pneumonia), 스트렙토코커스 아갈락티애 (Streptococcus agalactiae)), 엔테로코커스 종 (엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis) 및 엔테로코커스 패슘 (Enterococcus faecium)) 중에서 선택된다.

그람 음성 세균들 중에서도, 본 발명에 따른 세균은 바람직하게는 액시네토 (Acinetobacter) 종 (액시네토 바우마니이 (Acinetobacter baumannii)), 시트로박터 (Citrobacter) 종, 에셰리키아 (Escherichia) 종 (에셰리키아 콜라이 (Escherichia coli)), 헤모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenza), 모르가넬라 모르가니이 (Morganella morganii), 클렙시엘라 (Klebsiella) 종 (클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumonia)), 엔테로박터 종 (엔테로박터 클로아카 (Enterobacter cloacae)), 네이세리아 고노레아 (Neisseria gonorrhoeae), 버크홀데리아 (Burkholderia) 종 (버크홀데리아 세팍시아 (Burkholderia cepacia)), 프로테우스 (Proteus) 종 (프로테오스 미라빌리스 (Proteus mirabilis)), 세라티아 (Serratia) 종 (세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens)), 프로비덴시아 (Providencia) 종, 슈도모나스 에어루지노사 (Pseudomonas aeruginosa) 중에서 선택된다.

이에, 본 발명은, 세균 감염, 바람직하게는 하나 이상의 β-락타마제(들)를 생산하는 세균에 의해 유발되는 세균 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 조성물 또는 본 발명에 따른 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 세균은 그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균 중에서, 바람직하게는 그람 음성 세균 중에서 선택된다.

또한, 본 발명은 세균 감염, 바람직하게는 하나 이상의 β-락타마제(들)를 생산하는 세균에 의해 유발되는 세균 감염의 치료 또는 예방용 의약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 세균은 그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균 중에서, 바람직하게는 그람 음성 세균 중에서 선택된다.

또한, 본 발명은, 세균 감염, 바람직하게는 하나 이상의 β-락타마제(들)를 생산하는 세균에 의해 유발되는 세균 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위해, 필요한 환자에게 동시, 개별 또는 순차적으로 투여하는, 상기 언급된 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 세균은 그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균 중에서, 바람직하게는 그람 음성 세균 중에서 선택된다.

또한, 본 발명은, 세균 감염, 바람직하게는 하나 이상의 β-락타마제(들)를 생산하는 세균에 의해 유발되는 세균 감염을 치료 또는 예방하기 위해, 하나 이상의 추가의 항세균제, 바람직하게는 베타-락탐인 하나 이상의 추가의 항세균제와 조합하여 사용하기 위한, 식 (I) 또는 (I*)의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 세균은 그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균 중에서, 바람직하게는 그람 음성 세균 중에서 선택된다. 식 (I) 또는 (I*)의 화합물 및 추가의 항세균제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다.

또한, 본 발명은, 세균 감염, 바람직하게는 하나 이상의 β-락타마제(들)를 생산하는 세균에 의해 유발되는 세균 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 본 발명에 따른 식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 조성물 또는 본 발명에 따른 키트의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 세균은 그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균 중에서, 바람직하게는 그람 음성 세균 중에서 선택된다.

또한, 본 발명은, 식 (I) 또는 (I*)의 화합물, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 키트를 치료학적 유효량으로 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염, 바람직하게는 하나 이상의 β-락타마제(들)를 생산하는 세균에 의해 유발되는 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 세균은 그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균 중에서, 바람직하게는 그람 음성 세균 중에서 선택된다.

용어 "환자"는 세균, 바람직하게는, 그람 양성 및/또는 그람 음성 세균에 의한 세균 감염 위험성이 있는 인간 또는 동물, 또는 바람직하게는 세균 감염된 인간 또는 동물을 의미한다. 본원에서, 용어 "환자"는 본원에 기술된 하나 이상의 감염 및 병태를 앓고 있거나 또는 앓을 가능성이 있는, 포유류와 같은 온혈 동물, 바람직하게는 인간 또는 인간 아이를 지칭한다. 본원에 언급된 질환 및 병태에 대한 치료가 필요한 개체 식별은 당해 기술 분야의 당업자의 능력 및 지식 내에서 충분하다. 당해 기술 분야의 수의학자 또는 의사는 임상 검사, 신체 검사, 병력/가족력 또는 생물 검사 및 진단 검사를 통해 이러한 치료가 필요한 개체를 쉽게 식별할 수 있다.

본원에서, "치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"이라는 표현은 필요한 환자에게 투여하였을 때, 화합물이 유용한 질환-상태, 병태 또는 장애에 대해 치료를 달성하기에 충분한, 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 연구자 또는 임상의가 추구하는 조직 시스템 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 발생시키기에 충분할 것이다. "치료학적 유효량"을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은, 특히 화합물 자체와 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배출율, 치료 기간, 치료 중인 질환-상태 또는 장애의 타입과 중증도, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되거나 또는 동시에 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식이에 따라 달라질 것이다. 이러한 "치료학적 유효량"은 당해 기술 분야의 당업자라면 자신의 지식 및 본원의 내용을 고려해 결정할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 1일 당 0.1 - 30 g 범위의 함량으로 투여된다.

본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여를 위한 생리학적 완충 수용액으로 제공될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 단위 용량 (unit dose) 형태로 투여될 수 있으며, "단위 용량"은 환자에게 투여될 수 있고 본원에 후술된 활성 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정적인 단위 용량으로서 존재하는, 쉽게 취급 및 포장할 수 있는, 1회 투여량 (single dose)을 의미한다. 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합에 의해 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 단위 용량 조성물은 경구 투여에 의해, 특히 정제 형태, 단순 캡슐제 또는 소프트 겔 캡슐제 형태로; 또는 비강내, 특히 산제, 점비제 또는 에어로졸 형태로; 또는 피부에, 예를 들어 국소적으로 연고, 크림, 로션, 겔 또는 스프레이 형태로 또는 경피 패치를 통해 사용하는 용도로 제조될 수 있다.

조성물은 편리하게는 단위 용량 형태로서 투여될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의 방법, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000에 기술된 바와 방법으로 제조할 수 있다.

바람직한 제형은 본 발명의 화합물이 경구 또는 비경구 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이다.

경구 투여용인 경우, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 트로키제 등은 다음과 같은 임의의 성분 하나 이상 또는 비슷한 특성의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예, 미세결정 셀룰로스, 또는 트라가칸트 검; 희석제, 예, 전분 또는 락토스; 붕해제, 예, 전분 및 셀룰로스 유도체; 윤활제, 예, 마그네슘 스테아레이트; 유동화제, 예, 콜로이드형 규소 다이옥사이드; 감미제, 예, 슈크로스 또는 사카린; 또는 착향제, 예, 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트. 캡슐제는, 일반적으로 가소제와 선택적으로 블랜딩된 젤라틴 블랜드로 제조된, 경질 캡슐제 또는 연질 캡슐제의 형태일 수 있으며, 뿐만 아니라 전분 캡슐 형태일 수 있다. 또한, 투약 단위 형태 (dosage unit form)는 투약 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당 코팅제, 셀락 (shellac) 또는 장용제 (enteric agent)를 함유할 수 있다. 그외 경구 투약 형태 시럽제 또는 엘릭실제 (elixir)는 감미제, 보존제, 염료, 착색제 및 착향제를 함유할 수 있다. 또한, 활성 화합물은 신속 용해, 변형-방출 (modified-release) 또는 지속-방출 (sustained-release) 제제 및 제형으로 병합될 수 있으며, 이러한 지속-방출 제형은 바람직하게는 바이-모달 (bi-modal)형이다. 바람직한 정제는 락토스, 옥수수 전분, 마그네슘 실리케이트, 크로스카멜로스 소듐, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크를 임의 조합으로 포함한다. 경구 투여용인 경우, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 트로키제 등은 본 발명에 따른 화합물이 어떠한 분해없이 위를 통과하도록 위산을 중화시킬 수 있는 화합물 또는 조성물을 포함하거나 또는 그러한 것으로 코팅될 수 있다.

비경구 투여용 액체 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 또한, 액체 조성물은 결합제, 완충제, 보존제, 킬레이트제, 감미제, 착향제 및 착색제 등을 더 포함할 수 있다. 비-수성 용매로는 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예로, 올리브 오일, 및 유기 에스테르, 예로 에틸 올리에이트 등이 있다. 수성 담체로는 알코올과 물의 혼합, 완충화된 매질 및 식염수 혼합물이 있다. 특히, 생체적합한 생분해성 락티드 폴리머, 락티드/글리콜라이드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머가 활성 화합물의 방출을 조절하기 위한 부형제로서 유용할 수 있다. 정맥내 비히클은 유체 (fluid) 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예를 들어 링거 덱스트로스를 기본으로 하는 물질 등을 포함할 수 있다. 이러한 활성 화합물에 대해 그외 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템으로는 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투 펌프 (osmotic pump), 이식가능한 주입 시스템 및 리포좀 등이 있다.

다른 투여 방식으로 건조 분말, 에어로졸 또는 점적제와 같은 수단을 포함하는 흡입용 제형을 포함한다. 이는, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유한 수용액, 또는 점비제 형태로 투여하기 위한 오일 용액, 또는 비강내 적용할 겔일 수 있다. 볼 투여용 제형은 예를 들어 로젠지 (lozenges) 또는 파스틸제 (pastilles)를 포함하며, 또한 슈크로스 또는 아카시아와 같은 가향 베이스 (flavored base) 및 그외 부형제, 예를 들어, 글리코콜레이트를 포함할 수 있다. 직장 투여에 적합한 제형은 바람직하게는 단위 용량 좌제로서, 고체 담체와 함께 제공되며, 살리실레이트를 포함할 수 있다. 피부 국소 투여 제형은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체로는 페트롤륨 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 또는 이들의 조합 등이 있다. 경피 투여에 적합한 제형은 개별 패치로서 제공될 수 있으며, 폴리머 또는 접착제 (adhesive)에 분산 및/또는 용해된, 친지성 유제 또는 완충화된 수성 용액제일 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 활성 화합물의 지속 방출을 위한 부형제 또는 임의 화합물을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물 및 (I*)의 제조 방법에 관한 것이다.

화합물 제조 및 생물학적 활성:

본원에 사용된 약어 또는 기호는 다음과 같다:

ACHN: 1,1'-아조비스(사이클로헥산카르보니트릴)

ACN: 아세토니트릴

AcOH: 아세트산

Bn: 벤질

Boc: tert-부톡시카르보닐

Boc₂O: tert-부톡시카르보닐 무수물

BocON: [2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴]

bs: 넓은 싱글렛

버제스 시약: 메틸 N-(트리에틸암모니오설포닐)카바메이트

Cbz: 카르복시벤질

CbzCl: 벤질 클로로포르메이트

CFU: 콜로니-형성 단위

CLSI: 임상 실험 표준 기구

d: 더블렛

DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔

DCM: 다이클로로메탄

DCE: 1,2-다이클로로에탄

dd: 더블렛 오브 더블렛

ddd: 더블렛 오브 더블렛 오브 더블렛

ddt: 트리플렛 오브 더블렛 오브 더블렛

dq: 콰르텟 오브 더블렛

dt: 트리플렛 오브 더블렛

DTA: 다이-tert-부틸아조다이카르복실레이트

DEAD: 다이에틸 아조다이카르복실레이트

데스-마틴 페리오디난: 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤비오독살-3-(1H)-온

DIAD: 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트

DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민

DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘

DMF: N,N-다이메틸포름아미드

DMSO: 다이메틸설폭사이드

EtOAc: 에틸 아세테이트

Et₂O: 다이에틸 에테르

h: 시간

HATU: 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

iPrOH: 이소프로판올

m: 멀티플렛

min: 분

MeOH: 메탄올

MeONa: 소듐 메톡사이드

MIC: 최소 저해 농도

MS: 질량 분석법

MsCl: 메탄설포닐 클로라이드

NBS: N-브로모숙신이미드

NMR: 핵 자기 공명 분광법

Ns: 노실, 니트로벤젠설포닐

OMs: 메탄설포네이트

OTs: 톨루엔설포네이트

OTf: 트리플루오로메탄설포네이트

Pd(Ph₃)₄: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

PG: 보호기

PhSH: 티오페놀

PMe_3: 트리메틸포스핀

PPh_3: 트리페닐포스핀

Ppm: 백만분율

q: 콰르텟

rt: 실온

s: 싱글렛

SEM: [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸

t: 트리플렛

td: 더블렛 오브 트리플렛

TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

TBDMSOTf: 트리플루오로메탄설폰산 tert-부틸다이메틸실릴 에스테르

TBDMS tert-부틸다이메틸실릴

TBDPS tert-부틸다이페닐실릴

TBSOTf: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트

tBuOK: 포타슘 tert-부톡사이드

TEA: 트리에틸아민

Tf: 트리플루오로메탄설포네이트

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라하이드로푸란

THP: 테트라하이드로피라닐

TLC: 박막 크로마토그래피

TMSI: 요오도트리메틸실란

Tr: 트리틸 (트리페닐메틸)

식 (I) 및 (I*)의 본 발명의 화합물은 각각 하기 반응식 1-8으로 제조할 수 있다.

반응식 1-8의 공정은 본 발명에 따른 추가적인 화합물을 제조하는데 적용할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 다른 공정도 반응식 1-8의 공정으로부터 유추할 수 있다.

반응식 1 - Y ² ≠H인 화합물 (I) 및 (I*)의 제조, 공정 A

친핵성 치환은, DBU, TEA, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃, 바람직하게는 DBU와 같은 염기의 존재 하에, 적절한 에스테르 (II)를 DMSO, DMF, THF 또는 ACN, 바람직하게는 DMSO와 같은 용매 내에서 적절한 중간산물 (III)과 반응시켜, 수행할 수 있다. 일부 구체적인 경우에는, R¹이 각각 C(=O)NH₂ 및 CN인 화합물 (III)의 제조 방법은 WO2003063864 (중간산물 33a) 및 WO2013038330 (중간산물 IX)에 각각 기술되어 있다. 당업자라면 식 (III)의 다른 화합물의 제조 방법을 WO2003063864 및 WO2013038330으로부터 유추할 수 있다.

반응식 2 - Y ² ≠H인 화합물 (I) 및 (I*)의 제조, 공정 B

식 (V)의 화합물은, DMSO, DMF, THF 또는 ACN, 바람직하게는 DMSO 및 DMF와 같은 용매 내에서, DBU, TEA, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃, 바람직하게는 DBU 및 K₂CO₃와 같은 염기의 존재 하에, PG¹이 에틸, 알릴 또는 벤질과 같은 보호기인 적절한 에스테르 (IV)를 이용한 친핵성 치환에 의해, 식 (III)의 화합물로부터 수득할 수 있다.

식 (VI)의 화합물은, THF, MeOH, EtOH, DCM, DMF, 바람직하게는 THF와 같은 용매 내에서, 촉매량의 Pd/C의 존재 하에, DIPEA 또는 TEA와 같은 염기의 존재 하 또는 부재 하에, 수소화분해에 의해, 또는 THF, H₂O, MeOH, 다이옥산, 바람직하게는 THF 및 H₂O와 같은 용매 내에서 NaOH, LiOH 또는 KOH, 바람직하게는 LiOH와 같은 염기의 존재 하에 사포닌화함으로써, 식 (V)의 화합물로부터 수득할 수 있다.

식 (I) 및 (I*)의 화합물은, DMSO, DMF, THF 또는 ACN, 바람직하게는 DMSO 및 DMF와 같은 용매 내에서, DBU, TEA, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃, 바람직하게는 DBU 및 K₂CO₃와 같은 염기의 존재 하에, X가 Cl, Br, I, OTf, OM 또는 OT와 같은 이탈기인 식 (VII)의 적절한 화합물과의 친핵성 치환에 의해, 식 (IV)의 화합물로부터 수득할 수 있다.

반응식 3 - Y ² ≠H인 화합물 (I) 및 (I*)의 제조, 공정 C

식 (IX)의 화합물은, DMSO, DMF, THF 또는 ACN, 바람직하게는 DMSO 및 DMF와 같은 용매 내에서 DBU, TEA, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃, 바람직하게는 DBU 및 K₂CO₃와 같은 염기의 존재 하에, M이 H, Li, Na 또는 K인 적절한 에스테르 (VIII)와의 친핵성 치환에 의해, 식 (III)의 화합물로부터 수득할 수 있다.

식 (I) 및 (I*)의 화합물은, DMSO, DMF, THF 또는 ACN, 바람직하게는 DMSO 및 DMF와 같은 용매 내에서, DBU, TEA, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃, 바람직하게는 DBU 및 K₂CO₃와 같은 염기의 존재 또는 부재 하에, X가 Cl, Br, I, OTf, OM 또는 OT와 같은 이탈기인 적절한 식 (VII)의 화합물과의 친핵성 치환에 의해, 식 (IX)의 화합물로부터 수득할 수 있다.

반응식 4 - Y ² ≠H인 화합물 (I) 및 (I*)의 제조, 공정 D

화합물 (I) 및 (I*)은, PG¹이 에틸, 알릴 또는 벤질과 같은 보호기인, 공정 D에 의해 상업적으로 구입가능한 화합물 (X)로부터 수득할 수 있다.

반응식 5 - Y ² ≠H인 화합물 (I) 및 (I*)의 제조, 공정 E

화합물 (I) 및 (I*)은, PG¹이 상기와 같이 정의되고; PG²가 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 보호기인, 공정 E에 의해 상업적으로 구입가능한 화합물 (IV)로부터 수득할 수 있다.

반응식 6 - Y ² = H인 화합물 (I) 및 (I*)의 제조

Y² = H인 화합물 (I) 및 (I*)은, THF, MeOH, EtOH, DCM, DMF, 바람직하게는 THF와 같은 용매 내에서 촉매량의 Pd/C 존재 및 DIPEA 또는 TEA와 같은 염기의 존재 또는 부재 하에 수소화분해에 의해, 또는 THF, H₂O, MeOH, 다이옥산, 바람직하게는 THF 및 H₂O와 같은 용매 내에서 NaOH, LiOH 또는 KOH, 바람직하게는 LiOH와 같은 염기의 존재 하에 사포닌화에 의해, Y² ≠ H인 화합물 (I) 및 (I*)로부터 수득할 수있다.

반응식 7 - Y ² ≠H인 중간산물 (II)의 제조, 공정 A

트랜스에스테르화는, 톨루엔 또는 다이옥산과 같은 용매 내에서 MeSO₃H와 같은 촉매량의 산의 존재 또는 부재 하에, 적절한 에스테르 (XI)를 적절한 알코올 (XII) neat와 반응시켜, 수득할 수 있다.

반응식 8 - Y ² ≠H인 중간산물 (II)의 제조, 공정 B

아실화는, ACN 또는 Et₂O와 같은 용매 내에서 피리딘 또는 TEA와 같은 염기의 존재 하에 적절한 아실 클로라이드 (XIII)를 적절한 알코올 (XII)과 반응시켜, 수행할 수 있다.

실시예

이하 실시예 1, 2, 3, 12, 13, 14 및 15를 제공한다.

이하 실시예 6, 7, 8, 9, 10, 11, 16 및 17은 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 상세히 제공되지만, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

제1 파트는 화합물 (중간산물 및 최종 화합물)의 제조 방법을 기술하고, 제2 파트는 본 발명에 따른 화합물의 항세균 활성 및 생체이용성의 평가 방법을 기술한다.

실시예 1: 사이클로헥실 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트 합성

단계 1: 중간산물 사이클로헥실 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (1a) 제조

밀폐된 바이얼에서, 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (2 mL, 15.6 mmol) 및 사이클로헥사놀 (1.56 g, 15.6 mmol)의 용액을 120℃에서 65시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약간 농축하였다. 조산물을 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/DCM 100/0 -> 50/50), 중간산물 (1a) (1.03 g, 5.06 mmol, 32%)를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.30-1.46 (m, 3H), 1.51-1.65 (m, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 4.97 (tt, J = 3.8/8.5 Hz, 1H).

단계 2: 화합물 사이클로헥실 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트 제조, 실시예 1

rt에서, DBU (127 ㎕, 0.85 mmol)를, DMSO (1 mL) 중의 ( 2S , 5R )-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 기술된 방법에 따라 제조) (150 mg, 0.81 mmol) 및 사이클로헥실 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (1a) (416 mg, 1.62 mmol)의 용액에, 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 20분간 혼합한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 9/1 -> 4/6), 실시예 1 (84 mg, 0.23 mmol, 28%)을 수득하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 362.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.23-1.46 (m, 3H), 1.49-1.64 (m, 4H), 1.72-2.05 (m, 5H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 4.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 4.5/9.0 Hz, 1H), 5.49 (bs, 1H), 6.50 (bs, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃): δ (ppm) -83.64 (d, J = 139 Hz, 1F), -83.57 (d, J = 139 Hz, 1F).

실시예 2: 4-헵타닐 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 합성

단계 1: 중간산물 4-헵타닐 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (2a)의 제조

밀폐된 바이얼에서, 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (1 mL, 7.8 mmol) 및 4-헵타놀 (906 mg, 7.8 mmol)의 용액을 120℃에서 60시간 가열하였다. 반응 혼합물을 약간 농축하였다. 조산물을 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/DCM 100/0 -> 50/50), 중간산물 (2a) (510 mg, 1.86 mmol, 24%)을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.28-1.47 (m, 4H), 1.54-1.75 (m, 4H), 5.07 (tt, J = 4.9/7.7 Hz, 1H).

단계 2: 화합물 4-헵타닐 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조, 실시예 2

rt에서, DMSO (200 ㎕) 중의 DBU (103 ㎕, 0.69 mmol) 용액을, DMSO (1 mL) 중의 (2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 언급된 방법에 따라 제조) (123 mg, 0.66 mmol) 및 중간산물 (2a) (200 mg, 073 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 30분간 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 9/1 -> 4/6), 실시예 2 (120 mg, 0.32 mmol, 48%)를 수득하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 378.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.85-0.90 (m, 6H), 1.20-1.34 (m, 4H), 1.55-1.93 (m, 7H), 2.04-2.14 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.15 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.84-3.94 (m, 2H), 5.01-5.10 (m, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃): δ (ppm) -82.31 (d, J = 137.4, 1F), -81.93 (d, J = 137.4, 1F).

실시예 3: 2-아다만틸 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 합성

단계 1: 중간산물 2-아다만틸 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (3a)의 제조

0℃에서, ACN (1 mL) 중의 2-아다만타놀 (174 mg, 1.03 mmol) 및 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸 클로라이드 (230 mg, 1.13 mmol) 현탁액에 피리딘 (167 ㎕, 2.06 mmol)을 점적 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 rt로 승온시켜, 1시간 교반한 다음 농축하였다. 잔사를 사이클로헥산을 첨가하여 트리투레이션하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여, 무색 오일로서 (3a)를 수득하였다 (300 mg, 0.95 mmol, 94%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.58-1.67 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 4H), 1.85-1.96 (m, 4H), 2.01-2.17 (m, 4H), 5.12 (t, J = 3.6 Hz, 1H).

단계 2: 2-아다만틸 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조, 실시예 3

rt에서, DMSO (6 mL) 중의 (2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 기술된 공정에 따라 제조) (1 g, 5.4 mmol) 및 중간산물 (3a) (1.97 g, 6.37 mmol)의 용액에, DBU (850 ㎕, 5.67 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 10분 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 10/0 -> 4/6), 실시예 3을 백색 고체로서 수득하였다 (820 mg, 1.98 mmol, 37%).

MS m/z ([M+H]⁺414).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.57-1.63 (m, 2H), 1.72-2.21 (m, 13H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11-5.16 (m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 6.51 (bs, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃): δ (ppm) -83.60 (d, J = 138.6 Hz, 1F), -82.98 (d, J = 138.6 Hz, 1F).

실시예 6: 소듐 2-[[( 2S , 5R )-2-시아노-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 합성

단계 1: 중간산물 벤질 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (6a)의 제조

에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (5.68 g, 28 mmol) 및 벤질 알코올 (2.88 g, 26.7 mmol) 용액을 촉매량의 메탄설폰산 (10 mg)과 함께 120℃에서 16시간 가열하였다. 조산물을 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/DCM 100/0 -> 25/75), 중간산물 (6a)을 수득하였다 (3.9 g, 14.7 mmol, 55%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 5.40 (s, 2H), 7.45 (s, 5H).

단계 2: 중간산물 벤질 2-[[( 2S , 5R )-2- 시아노 -7-옥소-1,6- 다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트 (6b)의 제조

rt에서, DBU (65 ㎕, 0.44 mmol)를, DMSO (1 mL) 중의 (2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르보니트릴 (WO2013038330 화합물 IX에 기술된 공정에 따라 제조) (72 mg, 0.43 mmol) 및 중간산물 (6a) (237 mg, 0.89 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 10분간 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 10/0 -> 1/9), 중간산물 (6b)을 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 0.11 mmol, 26%).

MS m/z ([M+H]⁺352).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.90-2.07 (m, 2H), 2.17-2.39 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.93 (bs, 1H), 4.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.37-7.42 (m, 5H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃): δ (ppm) -83.20 (d, J = 139.7 Hz, 1F), -82.64 (d, J = 139.7 Hz, 1F).

단계 3: 중간산물 다이이소프로필에틸암모늄 2-[[( 2S , 5R )-2-시아노-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트 (6c)의 제조

rt에서, THF (2 mL) 중의 중간산물 (6b) (40 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (57 ㎕, 0.33 mmol) 용액을 질소로 퍼징하였다. 촉매 Pd-C 10% (10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 퍼징하여 30분간 교반한 다음 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로 희석하고, 2배 농축하여 중간산물 (6c)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

단계 4: 소듐 2-[[( 2S , 5R )-2-시아노-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조, 실시예 6

아세톤 (2 mL) 중의 요오드화나트륨 (120 mg, 0.8 mmol) 용액을 아세톤 (3 mL) 중의 단계 3의 중간산물 (6c) 용액에 점적하였다. 혼합물을 16시간 동안 왕성하게 교반한 다음 여과하였다. 석출물을 아세톤으로 헹구고, 진공 건조하여, 실시예 6을 백색 고체로서 수득하였다 (11 mg, 0.039 mmol, 35%).

MS m/z ([M+H]⁺262).

MS m/z ([M-H]^-260).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ (ppm) 1.87-2.05 (m, 4H), 3.29 (bs, 2H), 3.97 (bs, 1H), 4.67-4.69 (m, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d ₆ ): δ (ppm) -82.04 (d, J = 131.0 Hz, 1F), -81.42 (d, J = 131.0 Hz, 1F).

실시예 7: (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸) 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 합성

단계 1: 중간산물 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸) 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (7a)의 제조

0℃에서, 피리딘 (1.81 mL, 22.5 mmol)을, ACN (13 mL) 중의 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 (1.71 mL, 15 mmol) 및 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸 클로라이드 (3.3 g, 17 mmol)의 현탁액에 점적 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 rt로 승온시켜, 30분간 교반한 다음 농축하였다. 잔사를 헵탄을 첨가하여 트리투레이션한 다음 여과하였다. 여과물을 농축하여, (7a)를 무색 오일로 수득하였다 (1.83 g, 7 mmol, 47%).

단계 2: 화합물 ((2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸) 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조, 실시예 7

rt에서, K₂CO₃ (519 mg, 3.75 mmol)를, DMSO (3 mL) 중의 (2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 기술된 공정에 따라 제조) (632 mg, 3 mmol) 및 중간산물 (7a) (1.7g, 6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2시간 30분 교반하고, AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 8/2 -> 5/5), 실시예 7을 수득하였다 (620 mg, 1.62 mmol, 50%).

MS m/z ([M+H]⁺) 366.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.57 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 1.77-1.91 (m, 1H), 2.01 (M, 1H), 2.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.59 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.58 (s, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃): δ (ppm) -83.60 (d, J = 139.2 Hz, 1F), -83.09 (d, J = 139.2 Hz, 1F).

실시예 8: (4-메틸테트라하이드로피란-4-일) 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 합성

단계 1: 중간산물 (4-메틸테트라하이드로피란-4-일) 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (8a)의 제조

0℃에서, 피리딘 (1.81 mL, 22.5 mmol)을, ACN (13 mL) 중의 4-메틸테트라하이드로피란-4-올 (1.74g, 15mmol) 및 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸 클로라이드 (3.3 g, 17 mmol) 현탁액에 점적 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 rt로 승온시켜, 30분간 교반한 후 농축하였다. 잔사를 헵탄을 첨가하여 트리투레이션하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여, (8a)를 노란색 오일로 수득하였다 (1.9 g, 7 mmol, 45%).

단계 2: 화합물 (4-메틸테트라하이드로피란-4-일) 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조, 실시예 8

rt에서, K₂CO₃ (425 mg, 3.08 mmol)를, DMSO (3 mL) 중의 (2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 기술된 공정에 따라 제조) (536 mg, 2.8mmol) 및 중간산물 (8a) (1.52 g, 5.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1시간 30분간 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 9/1 -> 5/5), 실시예 8을 수득하였다 (680 mg, 1.8 mmol, 62%).

MS m/z ([M+H]⁺) 378.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.67 (s, 3H), 1.77-2.09 (m, 4H), 2.13-2.34 (m, 3H), 2.46 (dd, J = 15.0, 7.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.26-3.37 (m, 1H), 3.64-3.86 (m, 4H), 4.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 6.57 (s, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃): δ (ppm) -83.14 (d, J = 137.2 Hz, 1F), -83.68 (d, J = 137.2 Hz, 1F).

실시예 9: [2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸] 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 합성

단계 1: [2-(2-메톡시에톡시)-1,1-다이메틸-에틸] 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (9a)의 제조

0℃에서, 피리딘 (1.94 mL, 24 mmol)을, Et₂O (32 mL) 중의 1-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-프로판-2-올 (2.4 g, 16 mmol) 및 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸 클로라이드 (3.60 g, 18 mmol)의 현탁액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt로 승온시켜, 1시간 교반한 다음 Et₂O로 희석하고 구연산 (2*30 mL)으로 헹구었다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여, (9a)를 무색 오일로서 수득하였다 (4.8 g, 16 mmol, 100%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.56 (s, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 4H).

단계 2: [2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸] 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조 (실시예 9)

rt에서, DBU (199 mg, 1.44 mmol)를, DMSO (4.6 mL) 중의 (2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 기술된 공정에 따라 제조) (1 g, 4.59 mmol) 및 중간산물 (9a) (2.38 g, 7.81 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1시간 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 100/0 -> 40/60, 실시예 9를 무색 오일로서 수득하였다 (1.21 g, 2.95 mmol, 65%).

MS m/z ([M+H]⁺410

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.54 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 4H), 3.97 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.58-5.80 (m, 1H), 6.54 (s, 1H).

¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃): δ (ppm) -83.60 (d, J = 138.9 Hz, 1F), -83.19 (d, J = 138.9 Hz, 1F).

실시예 10: [2-메톡시-1-(메톡시메틸)-1-메틸-에틸] 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 합성

단계 1: 중간산물 [2-메톡시-1-(메톡시메틸)-1-메틸-에틸] 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (10a)의 제조

0℃에서, 피리딘 (1.8 mL, 22.35 mmol)을, Et₂O (40 mL) 중의 1-메톡시-2-(메톡시메틸)프로판-2-올 (2 g, 14.9 mmol) 및 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸 클로라이드 (3.28 g, 17 mmol) 현탁액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt로 승온시켜, 30분간 교반한 다음 Et₂O로 희석하였다. 유기층을 구연산 5% (15 mL)로 3번 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여, (10a)를 무색 오일로서 수득하였다 (3.89 g, 13.3 mmol, 90%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.46 (s, 3H), 3.31 (s, 6H), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 10.1 Hz, 2H).

단계 2: 화합물 [2-메톡시-1-(메톡시메틸)-1-메틸-에틸] 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조, 실시예 10

rt에서, DBU (0.97mL, 6.51mmol)를, DMSO (5.5 mL) 중의 (2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 기술된 공정에 따라 제조) (1.15 g, 6.2 mmol) 및 중간산물 (10a) (1.15 g, 6.2 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1시간 30분 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 9/1 -> 5/5), 실시예 10을 수득하였다 (1.3 g, 3.29 mmol, 47%).

MS m/z ([M+H]⁺) 396

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.52 (s, 3H), 1.76-1.87 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 3.58 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.61 (s, 1H).

¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃): δ (ppm) -83.11 (s, 2F).

실시예 11: [4-( 메톡시메틸 ) 테트라하이드로피란 -4-일] 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 합성

단계 1: 중간산물 [4-(메톡시메틸)테트라하이드로피란-4-일] 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (11a)의 제조

0℃에서, 피리딘 (1.8 mL, 22.35 mmol)을, Et₂O (40 mL) 중의 4-(메톡시메틸)테트라하이드로피란-4-올 (2 g, 13.7 mmol) 및 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸 클로라이드 (3.04 g, 15.73 mmol)의 용액에 점적 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 rt로 승온시켜, 30분간 교반한 다음 Et₂O로 희석하였다. 유기층을 5% 구연산 (15 mL)으로 3번 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여, (11a)를 노란색 오일로서 수득하였다 (3.9 g, 12.87 mmol, 94%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl3)　: δ (ppm) 1.79-1.87 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 2.4, 14.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.67 (td, J = 2.2, 11.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H).

¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -60.66 (s, 2F).

단계 2: 화합물 [4-(메톡시메틸)테트라하이드로피란-4-일] 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조, 실시예 11

rt에서, DBU (0.85 mL, 5.67 mmol)를, DMSO (4 mL) 중의 (2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 기술된 공정에 따라 제조) (1 g, 5.4 mmol) 및 중간산물 (11a) (2.45 g, 8.1 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 20분간 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 9/1 -> 0/10), 실시예 11 (1.2 g, 2.94 mmol, 54%)을 노란색 분말로서 수득하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 408

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ (ppm) 1.67-1.93 (m, 5H), 1.99-2.12 (m, 3H), 3.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.5 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 3H), 3.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.52 (bs, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d ₆ ): δ (ppm) -82.2 (d, J = 137.8 Hz, 1F), -81.75 (d, J = 137.8 Hz, 1F).

실시예 12: 테트라하이드로피란-4-일 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 합성

단계 1: 중간산물 테트라하이드로피란-4-일 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (12a)의 제조

0℃에서, 피리딘 (1.4 mL, 16.5 mmol)을, ACN (10 mL) 중의 테트라하이드로피란-4-올 (1.2 g, 11 mmol) 및 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸 클로라이드 (2.58 g, 15 mmol) 현탁액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt로 승온시켜, 30분간 교반한 다음 농축하였다. 잔사를 헵탄을 첨가하여 트리투레이션하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여, 중간산물 (12a)을 무색 오일로서 수득하였다 (1.8 g, 7 mmol, 60%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.79-1.94 (m, 2H), 1.99-2.16 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 2H), 5.16-5.24 (m, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃): δ (ppm) -61.05 (s, 2F).

단계 2: 화합물 테트라하이드로피란-4-일 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조, 실시예 12

(2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 기술된 공정에 따라 제조) (859 mg, 3.91 mmol)를, DMSO (3 mL) 중의 K₂CO₃ (545 mg, 3.95 mmol) 및 중간산물 (12a) (1.8 g, 6.9 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2.5시간 동안 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 9/1 -> 7/3), 실시예 12 (107.9 mg, 0.29 mmol, 8%)를 수득하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 364.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.67-2.01 (m, 6H), 2.04-2.14 (m,1H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.81-3.94 (m, 3H), 3.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04-5.13 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.5 (s, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃): δ (ppm) -83.58 (d, J = 141.17Hz, 1F), -83.68 (d, J = 140.29Hz, 1F).

실시예 13: [2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸] 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조

단계 1: 중간산물 [2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸] 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (13a)의 제조

0℃에서, 피리딘 (0.50 mL, 6.25 mmol)을, ACN (2.9 mL) 중의 1,3-다이메톡시프로판-2-올 (350 mg, 2.91 mmol) 및 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸 클로라이드 (650 mg, 3.35 mmol) 현탁액에 점적 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 rt로 승온시켜, 1시간 교반한 다음 농축하였다. 잔사에 헵탄을 첨가하여 트리투레이션하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여, 중간산물 (13a)을 무색 오일로서 수득하였다 (620 mg, 2.25 mmol, 78%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.38 (s, 6H), 3.61 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 5.29 (p, J = 5.1 Hz, 1H).

단계 2: [2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸] 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트 (실시예 13)의 제조

rt에서, K₂CO₃ (199 mg, 1.44 mmol)를, DMSO (1.3 mL) 중의 (2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 기술된 공정에 따라 제조) (310 mg, 1.31 mmol) 및 중간산물 (13a) (620 mg, 2.24 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 4시간 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 100/0 -> 50/50), 실시예 13을 검으로서 수득하였다 (102 mg, 0.27 mmol, 21%).

MS m/z ([M+H]⁺382

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.72-1.88 (m, 1H), 1.88-2.05 (m, 1H), 2.06-2.24 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.21-3.30 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.53-3.66 (m, 4H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.53 (s, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ (ppm) -82.84 (d, J = 1.8 Hz, 2F).

실시예 14: (4-메톡시-1,1-다이메틸-부틸) 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조

단계 1: 중간산물 (4- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -부틸) 2- 브로모 -2,2- 다이플루오로 -아세테이트 (14a)의 제조

0℃에서, 피리딘 (1.09 mL, 13.5 mmol)을, ACN (8 mL) 중의 5-메톡시-2-메틸-펜탄-2-올 (1.20 g, 9 mmol) 및 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸 클로라이드 (2 g, 10 mmol) 현탁액에 점적 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 rt로 승온시켜, 30분간 교반하고, 농축하였다. 잔사를 헵탄을 첨가하여 트리투레이션하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여, 중간산물 (14a)을 무색 오일로서 수득하였다 (1.8 g, 6 mmol, 69%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.77 (s, 6H), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃): δ (ppm) -60.70 (s, 2F).

단계 2: 화합물 (4-메톡시-1,1-다이메틸-부틸) 2-[[( 2S , 5R )-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트 (실시예 14)의 제조

rt에서, K₂CO₃ (483 mg, 3.5 mmol)를, DMSO (3 mL) 중의 (2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 기술된 공정에 따라 제조) (555 mg, 3 mmol) 및 중간산물 (14a) (1.8 g, 6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1시간 30분간 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 9/1 -> 5/5), 실시예 14를 수득하였다 (410 mg, 1.04 mmol, 35%).

MS m/z ([M+H]⁺) 394.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.59 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 3H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 15.1, 7.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.57 (s, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ (ppm) -83.96 및 -83.47 (2s, 1F), -83.41 및 -82.92 (2S, 1F).

실시예 15: [4-( 다이프로필아미노 ) 사이클로헥실 ] 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트의 제조

단계 1: 중간산물 4-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시사이클로헥산아민 (15a)의 제조

실온에서, 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 (1 g, 8.7 mmol), 이미다졸 (3 g, 44.5 mmol) 및 tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (3.93 g, 26.1 mmol)를 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조산물을 AcOEt로 희석하였다. 유기 추출물을 물 및 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여, 중간산물 (15a)을 노란색 액체로서 수득하였으며, 이는 추가적인 정제없이 사용하였다 (2.37 g, 정량적인 수율).

MS m/z ([M+H]⁺) 230.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.09 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.06-1.45 (m, 4H), 1.83 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 2.69 (tt, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 3.55 (tt, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H).

단계 2: 중간산물 4-[ tert - 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 - N,N - 다이프로필 - 사이클로헥산아민 (15b)의 제조

중간산물 (15a) (1.6 g, 6.97 mmol), 1-브로모프로판 (12.56 mL, 139 mmol), K₂CO₃ (2.5 g, 18.1 mmol) 및 소듐 아이오다이드 (1.03 g, 6.92 mmol) 용액을 85℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석한 다음 물 및 브린으로 헹구었다. 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/AcOEt 7/3 -> 5/5), 중간산물 (15b)을 갈색 액체로서 수득하였다 (680 mg, 2.17 mmol, 32%).

MS m/z ([M+H]⁺) 314.

단계 3: 중간산물 4-( 다이프로필아미노 ) 사이클로헥사놀 (15c)의 제조

0℃에서, HCl 4N / 다이옥산 (2.71 mL) 용액을 다이옥산 (3 mL) 중의 중간산물 (15b) (680 mg, 2.17 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 30분간 교반하고, AcOEt로 희석한 다음 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 pH 7이 될때까지 NaOH 2N을 첨가하여 염기성화한 다음 AcOEt로 2번 추출하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 조산물을 실리칸 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH 9/1 -> 8/2), 중간산물 (15c)을 갈색 액체로서 수득하였다 (270 mg, 1.35 mmol, 62%).

MS m/z ([M+H]⁺) 200.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.28 (q, J = 10.9 Hz, 9H), 1.87 (s, 2H), 2.03 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 3.57 (s, 1H).

단계 4: 중간산물 [4-( 다이프로필아미노 ) 사이클로헥실 ] 2- 브로모 -2,2- 다이플루오로 -아세테이트 (15d)의 제조

0℃에서, 중간산물 (15c) (270 mg, 1.35 mmol)을 ACN (2 mL) 중의 (2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸) 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (511 mg, 1.54 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 농축하여 중간산물 (15d)을 수득하였으며, 이는 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 5: 화합물 [4-( 다이프로필아미노 ) 사이클로헥실 ] 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]-2,2-다이플루오로-아세테이트 (실시예 15)의 제조

rt에서, K₂CO₃ (745 mg, 5.4 mmol)를, DMSO (2.5 mL) 중의, (2S,5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 (WO2003063864 화합물 33a stade B에 기술된 공정에 따라 제조) (250 mg, 1.35 mmol) 및 단계 4의 중간산물 (15d)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2시간 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 조산물을 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 7/3 -> 0/10), 실시예 15 (120 mg, 0.26 mmol, 20%)를 수득하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 461.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.30-1.56 (m, 8H), 1.73-2.01 (m, 4H), 2.03-2.15 (m, 3H), 2.32-2.42 (m, 5H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.72-4.87 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.58 (s, 1H).

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ (ppm) -83.85 및 -83.36 (2s, 1F), -83.32 및 -82.82 (2S, 1F).

실시예 16: (4-메틸테트라하이드로피란-4-일) 2,2-다이플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(메톡시메틸)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]아세테이트

단계 1: 중간산물 (2S,5R)-6-벤질옥시-2-(하이드록시메틸)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온 (16a)의 제조

-78℃에서, 이소부틸 클로로포르메이트 (1.13 mL, 8.69 mmol)를, THF (50 mL) 중의 (2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복시산 (2 g, 7.24 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (875 ㎕, 7.96 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 다음 메탄올 (17 mL)을 첨가하였다. 소듐 보로하이드라이드 (575 mg, 15.2 mmol)를 -78℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 원하는 산물로 완전히 변환될 때까지 실온으로 서서히 승온시켰다. 2시간 후, DCM (100 mL) 및 HCl 1N (40 mL)을 혼합물에 순차적으로 첨가한 다음 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, NaHCO₃ 포화 수용액 (50 mL) 및 브린으로 순차적으로 헹구었다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 SiO₂상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (농도 구배 DCM/아세톤 95/5 -> 50/50), 중간산물 16a (1.06 g, 4.04 mmol, 56%)를 수득하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 263.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33-1.40 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 3H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 5H).

단계 2: 중간산물 (2S,5R)-6-벤질옥시-2-(메톡시메틸)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온 (16b)의 제조

0℃에서, 소듐 하이드라이드 60% (37 mg, 0.915 mmol)를, DMF (2 mL) 중의 중간산물 (16a) (200 mg, 0.762 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (325 ㎕, 2.29 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 혼합물을 물로 0℃에서 퀀칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조 및 여과하고, 농축하였다. 조산물을 SiO₂ 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (농도구배 DCM/아세톤 10/0 -> 5/5), 중간산물 (16b)을 수득하였다 (80 mg, 0.29 mmol, 38%).

MS m/z ([M+H]⁺) 277.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.54-1.66 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 3H), 4.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H).

단계 3: 중간산물 (2S,5R)-6-하이드록시-2-(메톡시메틸)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온 (16c)의 제조

아세톤 (4 mL) 중의 중간산물 (16b) (80 mg, 0.29 mmol) 용액을 질소로 2번 퍼징하였다. 활성탄에 담지된 촉매 팔라듐 10% (16 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소로 2번 퍼징하였다. 혼합물을 수소 분위 (1 bar) 하에 1시간 왕성하게 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하여, 중간산물 (16c)을 백색 고체로서 수득하였으며 (50 mg, 0.27 mmol, 92%), 추가적인 정제없이 사용하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 187.

단계 4: 화합물 (4-메틸테트라하이드로피란-4-일) 2,2-다이플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(메톡시메틸)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]아세테이트( 실시예 16)의 제조

rt에서, DBU (45 ㎕, 0.3 mmol)를, DMSO (1.5 mL) 중의 중간산물 (16c) (50 mg, 0.3 mmol) 및 중간산물 (8a) (147 mg, 0.5 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 10분간 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 100/0 -> 50/50), 실시예 16을 무색 액체로 수득하였다 (62 mg, 0.16 mmol, 61%).

MS m/z ([M+H]⁺) 373.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.61 (s, 3H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.73-1.89 (m, 3H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 2.8, 11.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62-3.78 (m, 5H), 3.93 (q, J = 2.8 Hz, 1H).

¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -83.56 및 -83.19 (2s, 1F), -83.18 및 -82.81 (2s, 1F).

실시예 17: 소듐 2,2-다이플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(메톡시메틸)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]아세테이트

단계 1: 중간산물 에틸 2,2- 다이플루오로 -2-[[( 2S,5R )-2-( 메톡시메틸 )-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]아세테이트의 제조

rt에서, DBU (280 ㎕, 1.9 mmol)를, DMSO (2 mL) 중의 중간산물 (16c) (317 mg, 1.7 mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트 (437 ㎕, 3.4 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 10분간 교반한 다음 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/아세톤 100/0 -> 50/50), 중간산물 (17a)을 무색 액체로서 수득하였다 (120 mg, 0.39 mmol, 23%).

MS m/z ([M+H]⁺) 309.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.09-2.16 (m, 1H), 3.15 (dt, J = 2.9, 11.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.93 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 4.32-4.44 (m, 2H)..

¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -83.52 및 -83.15 (2s, 1F), -83.05 및 -82.68 (2s, 1F).

단계 2: 소듐 2,2-다이플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(메톡시메틸)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]옥시]아세테이트 (실시예 17)의 제조

-15℃에서, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 30-수화물 (285 g)을, 아세톤 (2 mL) 중의 중간산물 (17a) (110 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -15℃에서 교반한 다음 진공 농축하였다 (조 온도 20℃). 수성 잔류물을 DCM으로 3번 추출하였다. 이 조작 중에 물은 더 이상 넣지 않았다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여, 조산물을 수득하였으며, 이를 Dowex 소듐 형태의 컬럼 (2N NaOH 수용액과 함께 보관된 Dowex® 50WX8 하이드로겐 형태, 중성 pH가 될 때까지 H₂O로 헹굼)에 로딩하였다. 대상 분획들을 합쳐 냉동 및 동결건조하여, 실시예 17을 소듐염으로서 수득하였다 (53 mg, 0.175 mmol, 17%).

MS m/z ([M+H]⁺) 281.

MS m/z ([M-H]⁺) 279.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.43-1.58 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 3H), 2.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.23-3.28 (m, 4H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.83 (d, J = 3.7 Hz, 1H).

¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -81.76 (d, J = 131.7 Hz, 1F), -81.24 (d, J = 131.6 Hz, 1F).

생물학적 활성

WO2009133442의 실시예 3에 기술된 화합물 AF1은, Y²가 실시예 1, 2, 3 및 7-15에서와 같이 H가 아닌 다른 것인 경우, 식 (I)의 프로드럭 화합물의 활성 형태이다.

화합물 AF2 또는 실시예 6은, Y²가 H가 아닌 다른 것인, 식 (I)의 프로드럭 화합물의 활성 형태이다.

방법 1: β- 락타마제 저해 활성, IC ₅₀ (표 1) 결정

효소 활성은 485nm, 실온 및 분석 완충제 A (100 mM 포스페이트 pH7, 2% 글리세롤 및 0.1 mg/　mL 소 혈청 알부민 (Sigma, B4287))에서 니트로세핀 (NCF - TOKU-E, N005)의 가수분해를 분광광도 측정으로 모니터링하였다. 몇가지 OXA-타입 효소들 (OXA-1, OXA-11, OXA-15 및 OXA-163)의 경우, 완충제 A에 100 mM NaHCO₃를 첨가하였다. 효소는 E. coli 발현 벡터에 클로닝하여 발현시키고, 고전적인 방식으로 사내 정제하였다. 투명 폴리스티렌 플레이트 (Corning, 3628)에 DMSO 또는 DMSO 중의 저해 희석물 5 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 완충제 A 중의 효소 80 ㎕를 첨가하였다. 백그라운드를 제할 수 있도록, 플레이트를 마이크로플레이트 분광광도계 (BioTek, Powerwave HT)에서 485 nm에서 즉시 판독하였다. 실온에서 30분간 예비 인큐베이션한 후, NCF (최종 100 μM) 15 ㎕를 각 웰에 첨가였다. 최종 효소 농도는 0.1nM (TEM-1), 0.075nM (SHV-1), 1.5nM (SHV-12), 0.4nM (CTX-M-15), 1nM (KPC-2), 5nM (PC1 S. aureus), 0.2nM (P99 AmpC), 0.2nM (CMY-37), 0.8nM (DHA-1), 0.4nM (AmpC P. aeruginosa), 0.2nM (OXA-1), 1.2nM (OXA-11), 0.4nM (OXA-15), 0.2nM (OXA-23), 0.4nM (OXA-40), 0.3nM (OXA-48), 75nM (OXA-51), 0.5nM (OXA-58) 및 0.15nM (OXA-163)이었다. 실온에서 20분간 인큐베이션한 후, 플레이트를 다시 485 nm에서 판독하였다. 최종 신호에서 백그라운드를 제하여 효소 활성을 구한 다음 비-저해 웰을 이용해 효소 저해로 변환하였다. IC₅₀ 곡선을 XLFIT (IDBS)를 이용한 힐 슬로프로 고전적인 랭뮤어 등식 모델에 피팅하였다.

	IC50 (μM)
β-락타마제	AF1	AF2
TEM-1	0.00022	0.00096
SHV-1	0.00012	0.0014
SHV-12	0.0011	0.0011
CTX-M-15	0.00021	0.00016
KPC-2	0.040	0.012
SAU PC1	0.071	0.0031
P99 ampC	0.55	0.054
CMY-37	0.74	0.070
DHA-1	0.60	0.081
PAE ampC	0.66	0.14
OXA-1	1.1	0.011
OXA-11	1.0	0.013
OXA-15	0.071	0.0040
OXA-23	1.7	0.011
OXA-40	2.1	0.012
OXA-48	0.075	0.00070
OXA-51	1.7	0.051
OXA-58	0.40	0.0021
OXA-163	0.11	0.00032

표 1: 세균 β-락타마제에 대한 화합물 AF1 및 AF2의 IC50

방법 2: 세균 분리주에 대한 화합물 단독 및 항세균제 조합물의 MIC

본 발명의 화합물을 단독으로 (표 3, 4) 또는 항세균제와 조합하여 (표 2) 유전자형 식별된 세균 균주들에 대해 분석하였다. 분석에서, 화합물, 또는 항생제와 고정된 농도 (4 또는 8 ㎍/㎖)의 화합물로 된 조합물의 MIC를, 임상 실험 표준 기관에 따른 브로스 미세희석 방법 (CLSI - M7-A7)으로 측정하였다. 간략하게는, 본 발명에 따른 화합물 단독을 DMSO 중에 준비하여, 멸균 폴리스티렌 플레이트 (Corning, 3788) 상에 스팟팅하였다 (각 2 ㎕). 화합물과 항생제 희석물의 조합물은 DMSO 중에 준비하여, 멸균 폴리스티렌 플레이트 (Corning, 3788) 상에 스팟팅하였다 (각 1 ㎕). 지수 증식기의 세균 현탁물을 양이온-적정된 뮐러 힌톤 브로스 (ca-MHB; Becton-Dickinson and Company)에 최종 밀도 5.10⁵ CFU/㎖로 조정하여, 각 웰에 첨가하였다 (98 ㎕). 마이크로플레이트를 주변 대기 하에 35℃에서 16-20시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물의 MIC는 육안 검사로 판독하였을 때 화합물이 세균 증식을 방지하는 최저 농도로 정의하였다. 각 화합물 농도에서 ATB의 MIC는 육안 검사로 판독하였을 때 ATB가 세균 증식을 방지하는 최저 농도로 정의하였다.

그 결과는 표 4, 5 및 6에 나타낸다. 이는, 세픽심 및 세프포독심 등의 항생제를 본원에 언급된 프로드럭의 활성형 AF1 또는 AF2와 조합할 경우, 분리주 내성이 해결되는 이점을 보여준다.

약어 - 항세균제
ATB	항생제
AMX	아목시실린
CAZ	세프타지딤
CDR	세프디니르
FIX	세피심
FUR	세푸록심
POD	세프포독심
CLA	클라불란산

표 2 : MIC 및 조합 실험에 사용된 항세균제 또는 β-락타마제 저해제

약어 -균주
ECO	에셰리키아 콜라이
KPN	클렙시엘라 뉴모니애
ECL	엔테로박터 클로아카
EAE	엔테로박터 에어로게네스
CFR	시트로박터 프레운디이
CKR	시트로박터 코세리
CMU	시트로박터 무를리니애
MMO	모르가넬라 모르가니이
PMI	프로테우스 미라빌리스
PRE	프로비덴시아 레트게리
PST	프로비덴시아 스투아르티이
KOX	클렙시엘라 옥시토카
SMA	세라티아 마르세센스
STY	살모넬라 티피무리움

표 3: MIC 측정에 사용된 세균 종

		MIC (㎍/㎖)
		ATB 단독						CLA @ 4㎍/㎖ +
균주 ID	내성 유전자형	CAZ	FIX	AMX	FUR	POD	CDR	AMX	FIX
ECO UFR86	ompC-, ompF-	2	2	16	64	4	2	8	2
ECO 260304	CTX-M-15	16	32	>256	>256	>256	256	4	0.5
ECO 260096	CTX-M-132	128	>128	>256	>256	>256	>256	4	1
KPN 270077	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15	128	>128	>256	>256	>256	>256	32	0.5
ECL 260508	TEM-1, CTX-M-15	64	>128	>256	>256	>256	>256	>128	32
ECO 190549	CTX-M-1	4	16	>256	>256	>256	256	8	0.5
ECO 190314	CTX-M-1	8	16	>256	>256	>256	>256	8	2
ECO 180070	TEM-1, CTX-M-15	64	128	>256	>256	>256	>256	16	2
ECO 200159	TEM-1, CTX-M-14	2	8	>256	>256	>256	256	8	≤0.25
ECO 200259	CTX-M-14	2	8	>256	>256	>256	256	8	≤0.25
ECO 200344	CTX-M-1	8	32	>256	>256	>256	>256	16	0.5
KPN 700603	SHV-18, OXA-2	64	16	>256	32	16	4	8	0.5
ECL UFR60	TEM-1, CTX-M-15, KPC-2	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	128
ECO UFR61O	TEM-1, KPC-2	>128	32	>256	>256	>256	>256	>128	32
ECO UFR62	TEM-1, CTX-M-9, KPC-2	8	128	>256	>256	>256	>256	>128	32
KPN UFR65	TEM-1, SHV-11, KPC-2	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	128
KPN UFR66	TEM-1, SHV-11, CTX-M-15, KPC-2	>128	512	>256	>256	>256	>256	>128	64
KPN 260251	TEM-1, SHV-11, SHV-12, CTX-M-15, KPC-2	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	32
KPN BAA-1898	TEM-1, SHV-11, SHV-12, KPC-2	256	>128	>1024	>512	>512	>256	>512	64
KPN 160143	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, KPC-2, OXA-1	64	>128	>256	>256	>256	>256	>128	2
KPN UFR67	TEM-1, SHV-11, KPC-3	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	128
KPN UFR68	TEM-1, SHV-11, CTX-M-15, KPC-3	512	>128	>1024	>256	>256	>256	>128	64
KPN 140513	TEM-1, SHV-11, CTX-M-15, KPC-3	>256	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
KPN 260252	TEM-1, SHV-11, KPC-3	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	128
ECL 260253	TEM-1, KPC-3	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	64
ECL P99	AmpC	128	>128	>1024	>512	>512	>256	>512	>128
ECL 190310	AmpC	256	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
ECL 200138	AmpC	>256	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
ECL 260323	AmpC	>256	>128	>256	>256	>256	256	>128	>128
ECL 260033	AmpC	512	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
ECL NEM146383	AmpC	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
EAE 200261	TEM-x, AmpC	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
EAE 49469	AmpC	128	>128	>1024	>128	>128	>128	>128	>128
CFR UFR83	TEM-3, AmpC	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
ECL UFR84	TEM-1, AmpC, OXA-1	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
ECL UFR85	TEM-1, CTX-M-15, AmpC	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
KPN UFR76	TEM-155, SHV-11, ACT-1, OXA-2	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
ECL UFR70	TEM-1, CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, Porin loss	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
KPN UFR77	CMY-2	32	128	>256	64	64	64	>128	128
PMI UFR82	CMY-2	4	8	256	16	64	16	>128	4
ECO UFR74	SHV-1, DHA-1	64	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
KPN UFR79	DHA-1, OXA-1	16	>128	>256	>256	32	256	>128	>128
KPN UFR80	SHV-11, DHA-1, OXA-1	0.5	≤0.25	>256	32	2	1	128	0.5
KPN UFR78	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, OXA-48	>256	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
KPN UFR81	TEM-1, SHV-1, DHA-1, OXA-48	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
ECL UFR14	TEM-1, SHV-12, CTX-M-15, DHA-1, OXA-1, OXA-48	>256	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
ECO UFR17	TEM-1, CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, OXA-181	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
ECO UFR19	CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, OXA-204	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
KPN 110376	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, OXA-1, OXA-48	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	128
CFR UFR10	OXA-48	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	32
CFR UFR11	TEM-1, OXA-1, OXA-48	8	32	>256	>256	>256	>256	>128	32
ECL UFR12	CTX-M-9, OXA-48	2	16	>256	>256	128	>256	>128	8
ECL UFR13	TEM-1, SHV-12, CTX-M-9, OXA-48	>256	>128	>256	>256	>256	>256	>128	128
ECO UFR15	TEM-1, OXA-48	0.5	1	>256	16	2	>256	>128	1
ECO UFR16	TEM-1, CTX-M-15, OXA-1, OXA-48	64	>128	>256	>256	>256	>256	>128	4
ECO UFR18	CTX-M-15, OXA-204	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
ECO 131119	TEM-1, OXA-48	0.5	≤0.25	>1024	8	1	256	>512	≤0.25
ECO UFR20	SHV-1, CTX-M-15, OXA-1, OXA-232	128	512	>256	>256	>256	>256	>128	>128
KOX UFR21	TEM-1, CTX-M-15, OXA-48	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
KPN UFR22_O	TEM-1, SHV-1, OXA-48	2	≤0.25	>256	32	1	>256	>128	≤0.25
KPN UFR23	TEM-1, SHV-1, OXA-48	0.5	≤0.25	>256	8	0.5	>256	>128	≤0.25
KPN UFR24	TEM-1, SHV-2, SHV-11, OXA-1, OXA-48, OXA-47	>128	>128	>256	128	256	>256	>128	64
KPN UFR25	TEM-1, SHV-11, CTX-M-15, OXA-162	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	64
KPN UFR27	TEM-1, SHV-28, CTX-M-15, OXA-204	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
KPN UFR28	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, OXA-1, OXA-232	64	256	>256	>256	>256	>256	>128	64
SMA UFR30	OXA-405	8	1	>256	>256	32	>256	>128	1
CKO ROU	TEM-1, SHV-12, CTX-M-15, OXA-1, OXA-48	1	1	>256	64	4	>256	>128	2
KPN LIB	SHV-11, OXA-48	0.25	≤0.25	>256	16	1	>256	>512	≤0.25
ECL 2185D	OXA-163	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	>128
KPN ARA	TEM-1, SHV-11, CTX-M-15, OXA-1, OXA-48	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	128
KPN 6299	TEM-1, SHV-11, OXA-163	256	8	>1024	>512	64	256	>512	8
KPN 131119	TEM-1, SHV-11, CTX-M-15, OXA-1, OXA-48	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>512	>128
ECO RGN238	OXA-1	0.5	≤0.25	>1024	16	2	0.5	128	≤0.25
STY S3371	OXA-1	0.5	≤0.25	>256	32	4	0.5	128	≤0.25
ECO 5302	TEM-1, OXA-1	0.5	0.5	>256	32	4	1	>128	0.5
ECO 4133	TEM-30, OXA-1	0.5	0.5	>256	16	2	0.5	>128	0.5
ECO 190457	CTX-M-15, OXA-1	16	128	>256	>256	>256	>256	>128	0.5
ECO 260508	TEM-1, CTX-M-15, OXA-1	128	>128	>256	>256	>256	>256	64	0.5
KPN 190128	TEM-1, SHV-32, CTX-M-15, OXA-1	>128	>128	>256	>256	>256	>256	128	0.5
KPN 190270	TEM-1, SHV-76, CTX-M-15, OXA-1	128	>128	>256	>256	>256	>256	128	1
KPN 200047	TEM-1, SHV-32, CTX-M-15, OXA-1	128	>128	>256	>256	>256	>256	32	≤0.25
KPN 190551	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, OXA-1	64	>128	>256	>256	>256	>256	128	≤0.25
KPN 190425	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, OXA-1	128	>128	>256	>256	>256	>256	128	≤0.25
KPN 200327	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, OXA-1	32	64	>256	>256	>256	>256	32	≤0.25
ECO 190317	TEM-1, SHV-12, CTX-M-15, OXA-1	128	>128	>1024	>512	>512	>256	64	0.5
ECL 190408	TEM-1, CTX-M-15, OXA-1	128	512	>256	>256	>256	>256	>128	128
ECL 200322	TEM-1, CTX-M-15, OXA-1	>128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	64
MMO 200321	TEM-1, CTX-M-15, OXA-1	16	>128	>256	>256	>256	256	>128	32
KPN 260376	SHV-1, SHV-49, OXA-1	128	>128	>256	>256	>256	>256	>128	≤0.25
PST UFR94	CTX-M-14	1	0.5	>128	>256	32	64	128	2
PST UFR95	TEM-24	64	4	>128	128	16	32	128	8
PMI UFR120	TEM-1, SHV-11, CTX-M-14	≤0.25	0.5	>128	>256	>256	64	8	≤0.25
PMI UFR121	TEM-1, TEM-52	16	128	>128	>256	>256	>256	4	≤0.25
PMI UFR122	TEM-1, CTX-M-15	1	1	>128	>256	64	16	8	≤0.25
PMI UFR123	CTX-M-1	2	128	>128	>256	>256	>256	16	≤0.25
PMI UFR124	CTX-M-2	2	>128	>128	>256	>256	>256	128	≤0.25
PMI UFR125	CTX-M-71	2	0.5	>128	>256	>256	256	4	≤0.25
PMI UFR126	TEM-2, PER-1	>128	1024	>128	>256	>256	>256	16	≤0.25
PMI UFR127	VEB-1	>128	>128	>128	>256	128	>256	32	≤0.25
PMI UFR129	TEM-1, VEB-6	>128	>128	>128	>256	>256	>256	2	≤0.25
SMA UFR134	TEM-1, BES-1	8	>128	>128	>256	>256	256	>128	32
EAE UFR201	TEM-1, SHV-12, CTX-M-15	128	>128	>128	>256	>256	>256	16	≤0.25
EAE UFR202	TEM-24	>256	>128	>128	>256	>256	256	>128	>128
ECO UFR207	CTX-M-15	64	>128	>128	>256	>256	>256	32	1
ECO UFR208	SHV-12	128	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
ECO UFR209	TEM-1, CTX-M-15	128	1024	>128	>256	>256	>256	32	1
ECO UFR210	SHV-12	32	32	>128	>256	>256	>256	8	0.5
ECO UFR211	TEM-24	>128	>128	>128	64	32	32	8	2
EAE UFR213	TEM-24	>256	>128	>128	>256	256	256	>128	>128
KPN UFR215	SHV-27, CTX-M-15	>128	>128	>128	>256	>256	>256	128	1
KPN UFR216	SHV-28, CTX-M-15	128	>128	>128	>256	>256	>256	128	≤0.25
KPN UFR217	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15	128	>128	>128	>256	>256	>256	128	≤0.25
ECO UFR218	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15	64	>128	>128	>256	>256	>256	32	1
KPN UFR219	SHV-12, CTX-M-15	256	>128	>128	>256	>256	>256	>128	0.5
KPN UFR227O	TEM-x, SHV-x, CTX-M-x	>128	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
MMO UFR144	TEM-1, CTX-M-15	8	>128	>128	>256	>256	128	>128	32
KOX UFR173	OXY2-2	8	16	>128	>256	>256	>256	>128	4
PST UFR235	VEB-1	>128	512	>128	256	128	256	128	8
PMI UFR237	VEB-6	>128	>128	>128	>256	>256	>256	4	≤0.25
MMO UFR240	CTX-M-9	0.5	1	>128	>256	256	64	>128	8
MMO UFR241	TEM-1, CTX-M-15	8	>128	>128	>256	>256	128	>128	32
MMO UFR242	TEM-52	32	1024	>128	>256	>256	>256	>128	64
CFR UFR248	CTX-M-15	128	>128	>128	>256	>256	>256	>128	4
CFR UFR249	TEM-1, CTX-M-15	64	>128	>128	>256	>256	>256	>128	2
CFR UFR250	TEM-1, SHV-28, CTX-M-15	128	>128	>128	>256	>256	>256	128	2
ECO UFR174	TEM-1, KPC-2, OXA-1	8	8	>128	>256	>256	>256	>128	2
ECO UFR175	TEM-1, KPC-2, OXA-9	32	64	>128	>256	>256	>256	>128	16
ECO UFR176	KPC-3, OXA-9*	256	64	>128	>256	>256	>256	>128	32
SMA UFR135	TEM-1, KPC-2	32	64	>128	>256	>256	>256	>128	32
SMA UFR136	TEM-1, SHV-12, KPC-2	>256	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
CFR UFR146	TEM-1, KPC-2	32	64	>128	>256	>256	256	>128	64
EAE UFR199	TEM-1b, SHV-12, KPC-2, OXA-9	>256	>1024	>128	>256	>256	>256	>128	16
ECL UFR200	TEM-1, SHV-12, KPC-2	>256	>128	>128	>256	>256	>256	>128	16
SMA UFR137	SME-1	0.5	0.5	>128	256	1	4	128	1
SMA UFR138	SME-1	≤0.25	0.5	>128	256	2	8	>128	0.5
SMA UFR139	SME-2	≤0.25	1	>128	>256	8	64	>128	2
PMI UFR130	CMY-2	4	8	>128	8	128	16	>128	8
ECO UFR212	CMY-2	128	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
KPN UFR220	TEM-1, SHV-12, DHA-1	>128	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
KPN UFR221	TEM-1, SHV-11, CTX-M-14, DHA-1	16	64	>128	>256	256	128	>128	128
KPN UFR222	DHA-2	>256	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
SMA UFR239	ESAC	32	2	>128	256	16	128	64	2
MMO UFR243	DHA-1	1	8	>128	128	64	64	>128	32
MMO UFR244	DHA-1	0.5	4	>128	64	16	32	>128	8
MMO UFR245	DHA-1	8	32	>128	128	64	64	>128	64
MMO UFR246	DHA-1	4	32	>128	128	64	64	>128	64
MMO UFR247	DHA-1	0.5	16	>128	>256	64	128	>128	32
PRE UFR99	OXA-1, OXA-181	>256	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
KOX UFR223	SHV-11, OXA-48	0.5	≤0.125	>128	8	0.5	>256	>128	≤0.25
KOX UFR224	CTX-M-15, OXA-48	64	>128	>128	>256	>256	>256	>128	8
SMA UFR141	OXA-48	1	2	>128	>256	8	>256	>128	0.5
SMA UFR142	OXA-48	0.5	2	>128	>256	8	>256	>128	2
SMA UFR143	CTX-M-15, OXA-1, OXA-48	64	512	>128	>256	>256	>256	>128	64
CKO UFR149	OXA-48	>128	0.5	>128	>256	>256	>256	>128	1
CKO UFR150	TEM-1, OXA-48	4	2	>128	64	16	>256	>128	2
ECO UFR184	CTX-M-15, CMY-4, OXA-1, OXA-204	128	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
ECO UFR185	OXA-48	>256	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
ECO UFR186	TEM-1, CTX-M-14, OXA-48	8	32	>128	>256	>256	>256	>128	8
ECO UFR187	CTX-M-15, OXA-48	8	32	>128	>256	>256	>256	>128	2
ECO UFR189	TEM-1, CTX-M-15, OXA-48	128	>128	>128	>256	>256	>256	>128	4
ECO UFR190	CTX-M-24, OXA-48	2	64	>128	>256	>256	>256	>128	8
ECO UFR191	TEM-1, CTX-M-24, OXA-48	4	>128	>128	>256	>256	>256	>128	4
ECL UFR194	OXA-48	1	4	>128	32	16	>256	>128	8
ECL UFR195	TEM-1, CTX-M-15, OXA-1, OXA-48	128	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
ECL UFR196	TEM-1, CTX-M-15, OXA-1, OXA-48	>256	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
ECL UFR197	TEM-1, CTX-M-15, OXA-1, OXA-48	128	>128	>128	>256	>256	>256	>128	128
ECL UFR198	TEM-1, SHV-12, CTX-M-15, DHA-1, OXA-1, OXA-48	>256	>128	>128	>256	>256	>256	>128	>128
PRE UFR236	TEM-1, OXA-48	32	32	>128	64	64	>256	>128	32
CFR UFR253	TEM-1, SHV-12, OXA-48	>128	>128	>128	32	32	>256	>128	>128
CFR UFR254	VEB-1b, OXA-48, qnrA	128	32	>128	32	32	256	>128	16
SMA UFR238	OXA-48	0.5	1	>128	>256	8	>256	>128	2

표 4: 세균 분리주 리스트, 이의 내성 유전자형 및 참조 항생제 또는 조합물의 MIC

		MIC ATB (㎍/㎖), 조합물
	MIC ㎍/㎖	AF1 @ 4㎍/㎖	AF1 @ 8㎍/㎖	AF1 @ 4㎍/㎖	AF1 @ 8㎍/㎖	AF1 @ 4㎍/㎖	AF1 @ 4㎍/㎖	AF1 @ 4㎍/㎖	AF1 @ 4㎍/㎖
균주 ID	EA1	CAZ	CAZ	FIX	FIX	AMX	FUR	POD	CDR
ECO UFR86	16	1	≤0.25	0.5	≤0.25	2	32	1	1
ECO 260304	32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤1	4	≤0.25	≤0.25
ECO 260096	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤1	4	≤0.25	≤0.25
KPN 270077	>32	≤0.25	≤0.25	0.5	≤0.25	4	16	0.5	1
ECL 260508	>32	1	≤0.25	≤0.25	≤0.25	128	32	1	2
ECO 190549	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤1	2	≤0.25	≤0.25
ECO 190314	>32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤1	4	≤0.25	≤0.25
ECO 180070	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤1	4	≤0.25	≤0.25
ECO 200159	32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤1	2	≤0.25	≤0.25
ECO 200259	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤1	2	≤0.25	≤0.25
ECO 200344	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤1	4	≤0.25	≤0.25
KPN 700603	>32	1	≤0.25	≤0.25	≤0.25	4	16	0.5	0.5
ECL UFR60	32	16	4	4	4	512	64	1	8
ECO UFR61O	32	2	0.5	0.25	0.125	64	8	0.5	0.25
ECO UFR62	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	16	8	0.5	0.5
KPN UFR65	>32	2	≤0.25	≤0.25	≤0.25	256	16	0.5	2
KPN UFR66	>32	8	≤0.25	1	0.25	256	32	2	2
KPN 260251	>32	1	≤0.25	≤0.25	0.5	128	8	≤0.25	0.5
KPN BAA-1898	>32	1	≤0.25	≤0.25	≤0.25	256	4	0.5	0.5
KPN 160143	>32	1	≤0.25	≤0.25	≤0.25	128	4	≤0.25	≤0.25
KPN UFR67	>32	16	4	2	0.5	256	32	4	16
KPN UFR68	>32	4	1	1	0.25	256	8	1	2
KPN 140513	>32	16	2	4	0.5	>512	32	4	16
KPN 260252	>32	32	8	8	4	256	32	4	16
ECL 260253	>32	16	4	8	8	256	128	8	32
ECL P99	16	2	≤0.25	16	1	128	64	16	16
ECL 190310	32	4	2	64	32	128	>128	64	64
ECL 200138	>32	8	2	64	16	256	128	32	64
ECL 260323	>32	128	32	64	32	256	>128	32	64
ECL 260033	16	8	<0.25	>128	2	256	>128	128	>128
ECL NEM146383	32	2	2	32	16	128	128	16	32
EAE 200261	>32	2	0.5	32	4	128	64	4	8
EAE 49469	>32	8	2	32	16	128	64	8	16
CFR UFR83	>32	32	8	>128	128	>512	>128	>128	>128
ECL UFR84	>32	4	1	64	16	512	>128	32	64
ECL UFR85	>32	1	≤0.25	8	0.5	256	128	4	8
KPN UFR76	>32	16	16	>128	>128	>512	>128	>128	>128
ECL UFR70	32	2	0.5	16	2	64	32	8	4
KPN UFR77	>32	4	2	16	8	64	32	4	8
PMI UFR82	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	8	4	1	0.5
ECO UFR74	>32	1	≤0.25	32	1	128	16	2	1
KPN UFR79	>32	2	1	16	4	>512	32	4	16
KPN UFR80	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	128	16	0.5	1
KPN UFR78	>32	>128	32	128	32	>512	>128	128	128
KPN UFR81	>32	2	0.5	16	2	>512	32	4	16
ECL UFR14	>32	2	1	16	8	>512	>128	8	32
ECO UFR17	16	16	2	>128	16	>512	>128	>128	128
ECO UFR19	16	1	≤0.25	16	<0.25	64	16	4	2
KPN 110376	>32	≤0.25	≤0.25	0.125	0.125	128	4	≤0.25	0.5
CFR UFR10	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	128	8	≤0.25	≤0.25
CFR UFR11	16	8	0.5	8	4	>512	>128	16	128
ECL UFR12	32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	128	16	1	4
ECL UFR13	32	0.5	0.5	8	8	256	128	8	16
ECO UFR15	32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	16	2	≤0.25	≤0.25
ECO UFR16	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	128	16	1	1
ECO UFR18	16	1	≤0.25	16	0.5	64	32	8	4
ECO 131119	32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	16	4	≤0.25	≤0.25
ECO UFR20	64	1	1	1	1	512	64	4	16
KOX UFR21	>32	2	≤0.25	2	1	256	16	1	8
KPN UFR22_O	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	64	8	≤0.25	1
KPN UFR23	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	32	4	≤0.25	0.5
KPN UFR24	>32	1	0.5	0.5	0.5	64	16	1	4
KPN UFR25	>32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	512	4	≤0.25	≤0.25
KPN UFR27	>32	4	0.5	16	2	128	32	4	8
KPN UFR28	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	128	4	≤0.25	1
SMA UFR30	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	256	64	0.5	1
CKO ROU	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	32	32	2	2
KPN LIB	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	16	8	≤0.25	1
ECL 2185D	16	64	4	>128	64	>512	>128	>128	>128
KPN ARA	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	256	16	≤0.25	0.5
KPN 6299	>32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	256	16	≤0.25	≤0.25
KPN 131119	>32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	256	8	≤0.25	1
ECO RGN238	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	256	8	≤0.25	≤0.25
STY S3371	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	128	4	≤0.25	≤0.25
ECO 5302	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	256	4	≤0.25	≤0.25
ECO 4133	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	128	4	≤0.25	≤0.25
ECO 190457	16	≤0.25	≤0.25	0.125	0.031	64	8	≤0.25	≤0.25
ECO 260508	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	64	2	≤0.25	≤0.25
KPN 190128	>32	0.5	≤0.25	0.5	≤0.25	128	16	0.5	1
KPN 190270	>32	0.5	≤0.25	0.5	≤0.25	16	16	0.5	1
KPN 200047	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	16	2	≤0.25	≤0.25
KPN 190551	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	64	4	≤0.25	≤0.25
KPN 190425	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	128	4	≤0.25	≤0.25
KPN 200327	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	32	2	≤0.25	≤0.25
ECO 190317	16	≤0.125	≤0.25	≤0.25	≤0.25	64	4	≤0.25	≤0.25
ECL 190408	>128	≤0.25	<0.25	0.5	0.25	8	4	≤0.25	≤0.25
ECL 200322	16	0.5	0.5	0.5	0.25	128	32	1	4
MMO 200321	>32	≤0.25	0.5	4	4	256	128	2	4
KPN 260376	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	32	2	≤0.25	≤0.25
PST UFR94	>32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	16	8	0.5	≤0.25
PST UFR95	>32	1	0.5	≤0.25	≤0.25	32	32	2	1
PMI UFR120	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	1	≤0.25	≤0.25
PMI UFR121	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	2	≤0.25	≤0.25
PMI UFR122	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	1	≤0.25	≤0.25
PMI UFR123	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	1	≤0.25	≤0.25
PMI UFR124	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	1	≤0.25	≤0.25
PMI UFR125	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	1	≤0.25	≤0.25
PMI UFR126	>32	≤0.25	≤0.25	0.031	0.016	4	1	≤0.25	≤0.25
PMI UFR127	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	4	1	≤0.25	≤0.25
PMI UFR129	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	8	4	≤0.25	≤0.25
SMA UFR134	>32	0.5	≤0.25	1	1	128	64	2	4
EAE UFR201	>32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤1	2	≤0.25	≤0.25
EAE UFR202	>32	2	1	16	4	64	32	2	4
ECO UFR207	32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	32	2	≤0.25	≤0.25
ECO UFR208	>32	4	2	64	32	256	>128	64	128
ECO UFR209	16	≤0.25	≤0.25	0.125	0.063	4	4	≤0.25	≤0.25
ECO UFR210	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤1	2	≤0.25	≤0.25
ECO UFR211	>32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤1	8	≤0.25	≤0.25
EAE UFR213	>32	0.5	0.5	1	0.5	32	8	1	4
KPN UFR215	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	64	16	0.5	0.5
KPN UFR216	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	32	4	≤0.25	≤0.25
KPN UFR217	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	64	2	≤0.25	≤0.25
ECO UFR218	16	≤0.25	<0.25	≤0.25	≤0.25	8	4	≤0.25	≤0.25
KPN UFR219	>32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	128	8	≤0.25	≤0.25
KPN UFR227O	>32	2	1	1	0.5	512	64	4	32
MMO UFR144	>32	≤0.25	≤0.25	2	2	128	32	2	4
KOX UFR173	>32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	4	4	0.5	0.5
PST UFR235	16	1	≤0.25	0.125	0.063	32	8	2	2
PMI UFR237	>32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	16	4	≤0.25	≤0.25
MMO UFR240	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	32	16	≤0.25	0.5
MMO UFR241	>32	≤0.25	≤0.25	2	≤0.25	128	32	2	4
MMO UFR242	128	2	0.25	4	2	128	32	4	4
CFR UFR248	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	64	8	1	0.5
CFR UFR249	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	256	8	≤0.25	≤0.25
CFR UFR250	>32	0.5	≤0.25	≤0.25	≤0.25	32	8	0.5	≤0.25
ECO UFR174	8	≤0.25	<0.25	≤0.25	<0.25	32	2	≤0.25	≤0.25
ECO UFR175	32	2	≤0.25	≤0.25	≤0.25	32	8	1	0.5
ECO UFR176	32	2	≤0.25	≤0.25	≤0.25	32	4	≤0.25	≤0.25
SMA UFR135	>32	2	1	2	2	256	>128	4	16
SMA UFR136	>32	2	1	4	2	256	>128	8	16
CFR UFR146	64	4	2	1	1	256	16	1	0.5
EAE UFR199	128	1	0.5	1	0.25	64	8	1	1
ECL UFR200	>32	0.5	≤0.25	1	0.5	256	16	1	2
SMA UFR137	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	64	32	0.5	1
SMA UFR138	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	64	64	0.5	4
SMA UFR139	>32	≤0.25	≤0.25	0.5	≤0.25	64	64	2	4
PMI UFR130	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	8	4	0.5	≤0.25
ECO UFR212	16	4	≤0.25	64	≤0.25	64	128	32	32
KPN UFR220	>32	2	1	4	2	512	16	4	2
KPN UFR221	>32	0.5	≤0.25	2	≤0.25	256	4	1	2
KPN UFR222	>32	8	4	32	16	>512	64	8	16
SMA UFR239	>32	8	4	0.5	0.5	64	>128	2	16
MMO UFR243	>32	≤0.25	≤0.25	0.5	≤0.25	64	32	4	4
MMO UFR244	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	64	16	≤0.25	2
MMO UFR245	>32	≤0.25	≤0.25	2	≤0.25	64	32	2	4
MMO UFR246	>32	≤0.25	≤0.25	2	1	64	64	4	2
MMO UFR247	64	0.125	0.125	0.5	0.25	32	16	1	1
PRE UFR99	32	>128	>128	>128	>128	>512	>128	>128	>128
KOX UFR223	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	16	2	≤0.25	≤0.25
KOX UFR224	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	64	2	≤0.25	≤0.25
SMA UFR141	>32	0.5	≤0.25	0.5	0.5	128	128	2	4
SMA UFR142	>32	0.5	0.5	2	1	128	64	1	8
SMA UFR143	64	0.5	0.5	0.25	0.25	256	32	1	2
CKO UFR149	16	0.5	≤0.25	0.5	≤0.25	512	128	8	32
CKO UFR150	>32	4	4	2	1	64	32	8	4
ECO UFR184	8	1	≤0.25	8	≤0.25	32	64	4	16
ECO UFR185	16	2	<0.25	4	<0.25	256	>128	32	128
ECO UFR186	>32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	16	16	1	1
ECO UFR187	>32	1	≤0.25	≤0.25	≤0.25	16	8	0.5	0.5
ECO UFR189	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	4	2	≤0.25	≤0.25
ECO UFR190	16	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	8	8	≤0.25	0.5
ECO UFR191	32	≤0.25	≤0.25	≤0.25	≤0.25	8	8	≤0.25	1
ECL UFR194	>32	0.5	≤0.25	1	2	256	32	1	2
ECL UFR195	>32	1	0.5	4	≤0.25	256	32	1	4
ECL UFR196	>32	2	0.5	16	4	512	64	2	16
ECL UFR197	16	1	0.5	16	1	256	64	8	8
ECL UFR198	>32	4	4	64	64	>512	128	8	32
PRE UFR236	>32	1	0.5	1	0.5	512	8	1	2
CFR UFR253	32	4	2	32	16	4	4	≤0.25	≤0.25
CFR UFR254	32	0.5	≤0.25	0.5	≤0.25	4	2	≤0.25	≤0.25
SMA UFR238	>32	0.5	≤0.25	1	0.5	128	64	2	4

표 5: AF1 단독 또는 항세균제와의 조합물의 MIC

표 6: AF2 단독 또는 세픽심과의 조합물의 MIC

방법 3: 랫 십이지장내 생체이용성 측정 (표 7, 11)

정맥내 (경정맥) 또는 십이지장내 카테터 설치된 수컷 스프레그-다울리 (SD) 랫 (250-270g)을 Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, France)에서 구입하였다. 랫은 모두 12시간 명/야 주기로 조절되는 룸에서 소정의 온도 (20 ± 2 ℃) 및 습도 (55% ±10%) 하에 사육하였으며, 실험 전 적어도 4일간 적응기를 거쳤다. 실험내내 물과 음식을 자유롭게 이용할 수 있게 하였다. 랫 모두 실험 동물 관리 및 사용에 대한 기관 및 국가 지침에 따라 관리하였다.

랫은 투여 경로, 즉, 정맥내 투여 또는 십이지장내 투여에 따라 2개의 그룹으로 할당하였다 (n = 3마리/그룹).

정맥내 투여 실험의 경우, 약물 (포스페이트 완충제 10mM 중의 10 mg/kg, pH7.4)을 경동맥에 위치한 카테터를 통해 이소플루란 마취 하에 투여하였다.

십이지장내 투여 실험의 경우, 약물 (포스페이트 완충제 10mM 중의 20 mg/kg, pH5.0, 30-35% 하이드록실-프로필-베타-사이클로덱스트린, DMSO 0-10%)을 십이지장에 위치한 카테터를 통해 이소플루란 마취 하에 투여하였다.

모든 그룹들에서, 혈액 샘플 (100 ㎕)을 약물 투여 후 5, 10, 20, 30, 45, 60, 120 및 240분에 헤파린-리튬 마이크로벳 (Sarstedt, France)을 사용해 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 즉시 얼음 위에 두었다. 채혈한 혈액은 5분간 2000xg로 4℃에서 원심분리하여, 혈장을 수득하였다. 혈장 샘플은 생물분석할 때까지 -80℃에 보관하였다.

방법 4: 마우스 경구 생체이용성 측정 (표 8)

세픽심/실시예 3의 조합물의 경구 생체이용성을 Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, France)에서 구입한 수컷 Swiss 마우스 (25 g)에서 측정하였다. 마우스는 모두 12시간 명/야 주기로 조절되는 룸에서 소정의 온도 (20 ± 2 ℃) 및 습도 (55% ±10%) 하에 사육하였으며, 실험 전 적어도 4일간 적응기를 거쳤다. 실험내내 물과 음식을 자유롭게 이용할 수 있게 하였다. 마우스는 실험 동물 관리 및 사용에 대한 기관 및 국가 지침에 따라 관리하였다.

세픽심 (10mg/kg) 및 실시예 3 (20mg/kg)을 사이트레이트 완충제 100mM pH5.5, Astellas Pharma (Levallois Perret, France) 사의 시판 제산제 Phosphalugel (1 vol 사이트레이트 완충제 / 2 vol 제산제)에 희석한 베타-사이클로덱스트린 40% (Roquette, France) 중에 제형화하였다. 약물은 공급 바늘을 사용해 위관 영양에 의해 투여하였다. 약물 투여 후 5, 10, 20, 40, 60, 120, 240 및 420분에, 헤파린-리튬 마이크로벳 (Sarstedt, France)을 시용해 최종 심장 천공에 의해 혈액 샘플 (1.3ml)을 취하였으며, 즉시 얼음 위에 두었다. 채혈한 혈액은 5분간 2000xg로 4℃에서 원심분리하여, 혈장을 수득하였다. 혈장 샘플은 생물분석할 때까지 -80℃에 보관하였다.

방법 5: 혈장 샘플의 생물분석 및 데이타 분석

혈장 샘플 (20 ㎕)을 0℃에서 해동시켰다. 샘플을 3-25배 부피의 아세토니트릴을 사용해 단백질 석출시키고, 혼합한 후 20분간 15 000 xg로 원심분리하고, 다양한 부피의 탈이온수로 희석한 다음 LC-MS/MS 분석을 대기하기 위해 96웰 플레이트로 파이펫으로 이동시켰다. 블랭크 혈장을 10 - 5 000 ng/㎖ 농도로 섞어 표준 샘플을 준비하였으며, 샘플과 동일하게 처리하였다. 컬럼 (워터스의 T3 또는 C18 Cortex) 및 약물의 극성에 따른 이동상을 이용해 크로마토그래피 분리를 수행하였다. 질량 분광측정 검출은 네거티브 모드에서의 전기분무 이온화와 이후 약물 및 내부 표준 전이 (standard transition)를 모니터링하는 다중 반응을 수반한다. 표준 곡선의 보간법 (interpolation)으로 실제 약물 농도를 유추하였다. 약동학 파라미터를 XLfit (IDBS) 및 엑셀 (Microsoft) 소프트웨어에서 표준 비-구획 방법 (standard non-compartmental method)을 이용해 계산하였다. 십이지장 투여로 수득한 AUC를 정맥내 투여로 수득한 AUC로 나누어, 십이지장내 생체이용성을 계산하였다.

동물	랫
투여 화합물	AF1	AF1	실시예 1	실시예 2	실시예 3
투여 경로	정맥내	십이지장내	십이지장내	십이지장내	십이지장내
투여량 (mg/kg)	10	20	20	20	20
혈장내 타이트레이션 화합물	AF1	AF1	AF1	AF1	AF1
AUC _0- _Δ (h*ng/mL)	4129	722	6766	8443	6124
생체이용성 (%)		8.7	82	102	74

표 7: AF1 및 실시예 1 - 3의 랫 십이지장내 생체이용성

표 7에 나타낸 바와 같이, 프로드럭 실시예 1, 2 및 3을 랫에 십이지장에 투여하면, 혈장에서 AF1의 가수분해된 형태가 효과적으로 검출되며, 십이지장내 생체이용성은 항상 70% 보다 높지만, AF1 자체를 십이지장내 경로에 의해 투여하였을 때에는 8.7%에 불과하였다. 따라서, 실시예 1, 2 및 3은 랫의 위장관에서 효과적으로 흡수되어, 활성형 AF1으로 효과적으로 가수분해된다.

동물	마우스
투여 화합물	FIX	FIX	AF1	실시예 3
투여 경로	정맥내	경구	정맥내	경구
투여량 (mg/kg)	10	10	30	20
혈장내 타이트레이션 화합물	FIX	FIX	AF1	AF1
AUC _0-Δ (h*ng/mL)	37222	16786	11239	5777
생체이용성 (%)		45		77

표 8: 세픽심 및 실시예 3의 마우스 경구 생체이용성

표 3에 나타낸 바와 같이, 프로드럭 실시예 3을 마우스에 경구 투여하면, 혈장에서 AF1의 가수분해된 형태가 효과적으로 검출되며, 경구 생체이용성은 77%로 높으며, 세픽심과 공동-투여한 경우의 생체이용성은 45%이었다. 이러한 데이타 세트는 세픽심과 실시예 3의 경구 조합물에 의한 세균 감염 치료 가능성을 보여준다.

표 9: 실시예 7-11의 완충제 및 혈장에서의 가수분해 카이네틱스 및 생체이용성

표 9에 나타낸 바와 같이, 실시예 7 내지 11, 특히 실시예 7 및 8은, WO2009133442에 언급된 화합물인 하기 구조의 AF1-Et에 비해, pH 5 내지 7.4에서 화학적 가수분해에 훨씬 더 안정적이다. 또한, 실시예 7 및 8 (에스테르)은 설치류, 개에서, 보다 중요하게는 인간 혈장에서 대응되는 생물학적 활성 산 AF1으로 신속하게 변환된다. 이들 화합물은 랫 및 마우스에서, 단순 완충제 비히클 (사이트레이트 100mM pH5.0) 중에 투여하였을 때, 우수한 AF1 십이지장내 또는 경구 생체이용성을 제공한다.

방법 6: 랫 십이지장내 및 경구 생체이용성 측정 (표 9)

프로토콜은 아래 사항을 제외하고는 방법 3과 동일하다:

- 비히클은 사이트레이트 완충제 100mM pH5.0임.

- 생체이용성을 계산하기 위해 사용된 AF1의 기준 정맥내 투여를 비롯한, 모든 투여는 (산 AF1을 기준으로) 20 mg/kg으로 수행함.

경구 투여하는 경우, Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, France) 사의 수컷 스프레그-다울리 (SD) 랫 (250-270g)을 사용하였다.

방법 7: 마우스 경구 생체이용성 측정 (표 9)

본 프로토콜은, 비히클이 사이트레이트 완충제 100mM pH5.0인 것을 제외하고는, 방법 4와 동일하다.

방법 8: 37℃ , 4 ㎍ /㎖ 조건에서 완충제 또는 혈장 샘플에서의 가수분해 카이네틱스 (표 9)

시험 화합물은 DMSO 중에 0.8 mg/㎖ (acid AF1 기준)로 준비하였다. 농도 4 ㎍/㎖을 만들기 위해, 시험 화합물 또는 AF1 1 ㎕를 완충제 또는 블랭크 혈장 199 ㎕에 용해하였다. 시험 화합물의 경우, 혈장 샘플 및/또는 완충제 샘플을 2시간 동안 37℃에서 유지시켰으며, 혼합물 20 ㎕를 0분 (37℃로 가열하기 전), 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 60분 및 120분에 수집하였다. AF1의 경우, 혈장 샘플 및/또는 완충제 샘플 20 ㎕를 0분에 수집하였다. 모든 혈장 샘플을 3-25 부피배의 아세토니트릴을 사용해 단백질 석출시키고, 교반한 다음 20분간 15 000 xg로 원심교반 후 다양한 부피의 탈이온수로 희석하였다. 모든 완충제 샘플들은 다양한 부피의 탈이온수/아세토니트릴로 희석하였다. 시험 화합물로부터 AF1의 형성을 LC-MS/MS로 정량하였다.

방법 9: ¹⁹ F -NMR에 의한 실온에서 완충제내 가수분해 카이네틱스 , 1 mg /㎖ (표 9)

D2O 900 ㎕ 및 적정 완충제 (사이트레이트 100 mM pH 5, 포스페이트 100 mM pH 6 및 포스페이트 100 mM pH 7.4) 100 ㎕에 에스테르 화합물 (1 mg)을 용해하여, 샘플을 준비하였다. 용해를 가속화하기 위해 짧게 초음파를 처리한 후, 2종 (에스테르 화합물 소실 및 산 형태의 AF1 발생)의 ¹⁹F-NMR 신호 통합 (signal integration)을 측정 및 비교하여, 에스테르 화합물의 가수분해 곡선을 작성하였다. 각각 에스테르 가수분해 10% 및 50%인 T10 및 T50을 가수분해 곡선의 보간법에 의해 결정하였다.

표 10: 실시예 7-15의 완충제 및 혈장 내 가수분해 카이네틱스 및 생체이용성

표 10에 나타낸 바와 같이, 실시예 7-10, 특히 실시예 7 및 8은, AF1-Et 및 실시예 12-15와 비교해, pH 5 내지 7.4에서 화학적 가수분해에 훨씬 더 안정적이었다. 이들 화합물의 생체이용성은, 가장 안정성이 낮은 화합물의 경우, 일반적으로 약 10%이며, 가장 안정적인 화합물의 경우에는 높아, 랫에서 약 50% (약 5배 높음), 마우스에서는 80% 이상이었다.

방법 10: 랫 십이지장내 및 경구 생체이용성 측정 (표 10)

본 프로토콜은 랫을 금식시키는 것을 제외하고는 방법 6과 동일하다.

방법 11: 마우스 경구 생체이용성 측정 (표 10)

본 프로토콜을 마우스를 금식시키는 것을 제외하고는 방법 7과 동일하다.

동물	랫
투여 화합물	AF1	실시예 1	실시예 1
투여 경로	정맥내	십이지장내	십이지장내
비히클	포스페이트 pH7.4	CD40% pH 5.0	사이트레이트 pH 5.0
투여량 (mg/kg)	20	20	15
물리적 상태	용액	용액	현탁액
혈장내 타이트레이션 화합물	AF1	AF1	AF1
AUC 0-∞ (h*ng/mL)	12484	6766	1520
생체이용성 (%)		54	16

표 11: 방법 3에 따른 용액 또는 현탁액으로서 실시예 1의 십이지장내 생체이용성

표 11에 나타낸 바와 같이, 실시예 1이 40% 하이드록실-프로필-베타-사이클로덱스트린에 완전히 용해된다면, 유의한 생체이용성이 달성된다. 실시예 1은 수성 완충제에 난용성이므로, 사이트레이트 완충제 내의 현탁액으로서 거동하여, 낮은 생체이용성이 달성되었다.

방법 12: 수용해성

화합물 5 mg이 완전히 용해될 때까지 물을 충분히 첨가하여 실온에서 육안 관찰함으로써 화합물들의 수용해성을 측정하였다.

실시예	H₂O, 실온에서 수용해성 (mg/ml)
AF1-Et	> 1
1	낮은 용해성
2	낮은 용해성
3	낮은 용해성
7	6
8	1
9	6.9
10	4.5
11	1.3
12	0.5 - 1.0
13	> 1.0
15	> 1.0
14	5.1

표 12: AF1-Et, 실시예 1, 2, 3 및 7-15의 실온 수용해성

Claims

식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 양쪽성 이온, 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 기하 이성질체 또는 호변이성질체:

상기 식에서,
Y¹은 CHF 또는 CF₂이고;
Y²는 CY³Y⁴Y⁶이고;
R¹은 CN, CH₂OY⁵ 또는 C(=O)NH₂이고;
Y⁵는 H, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬, (C3-C11)-사이클로알킬, (C6-C10)-아릴, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C10)-헤테로사이클로알킬, N, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-4개를 포함하는 (C5-C10)-헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 선택적으로 (C1-C10)-알킬, OH, O(C1-C6)-알킬, NH₂, NH(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]₂, C(=O)NH₂, C(=O)NH(C1-C6)-알킬 또는 C(=O)N[(C1-C6)-알킬]₂ 중 하나 이상으로 치환되며;
Y³, Y⁴ 및 Y⁶는 동일하거나 또는 상이하며, (C1-C3)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, N-Y⁷, O 또는 S 중에서 선택된 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C8)-헤테로사이클로알킬, 기 CH₂-O-(C1-C3)-알킬 또는 기 CH₂-O-(CH₂)₂-O-(C1-C3)-알킬이며, 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 Y⁸으로 치환되거나; 또는
Y³ 및 Y⁴는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-사이클로알킬 또는 N-Y⁷, O 또는 S 중에서 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하는 (C4-C8)-헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 Y⁸으로 치환되며;
Y⁷은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, C(=O)(C1-C6)-알킬 또는 C(=O)(C3-C6)-사이클로알킬이고;
Y⁸은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O(C1-C6)-알킬 또는 O(C3-C6)-사이클로알킬이고,
ㆍ 알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클로부터 선택되는 기에 존재하는 임의의 탄소 원자는 산화되어 C(O) 기를 형성할 수 있으며;
ㆍ 헤테로사이클에 존재하는 임의의 황 원자는 산화되어 S(O) 기 또는 S(O)₂ 기를 형성할 수 있으며;
ㆍ 3중 치환된 기 (즉, 3차 아민 형성) 또는 헤테로사이클에 존재하는 임의의 질소 원자는 메틸 기에 의해 추가로 4급화될 수 있음.
제1항에 있어서,
R¹이 C(O)NH₂, CN, CH₂OH 또는 CH₂OMe인, 화합물.
제1항에 있어서,
R¹이 C(O)NH₂인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
Y¹이 CF₂인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Y²가
로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I*)의 화합물인, 화합물:
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I')의 화합물의 프로드럭으로서 사용되는 것인, 화합물:

상기 식에서,
R¹ 및 Y¹은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의되고,
Y²는 H 또는 염기 부가 염이고, 예를 들어 트로메타민, 메글루민, 에폴라민과 같은 암모늄 염; 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 아연, 알루미늄 또는 마그네슘과 같은 금속 염; 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 다이에틸아민, 트리에틸아민, N,N-다이메틸에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 다이사이클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염; 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과 같은 아미노산과의 염; 알킬포스포늄, 아릴포스포늄, 알킬아릴포스포늄 및 알케닐아릴포스포늄과 같은 포스포늄 염; 및 테트라-n-부틸암모늄과 같은 4급 암모늄과의 염으로부터 선택되는 염기 부가 염임.
적어도 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물; 및
선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는, 약학적 조성물.
제8항에 있어서,
항세균성 화합물, 바람직하게는 β-락탐 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 더 포함하는, 약학적 조성물.
제8항 또는 제9항에 있어서,
ㆍ 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 하나의 화합물; 또는
ㆍ 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 항세균성 화합물; 또는
ㆍ 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 β-락탐 화합물; 또는
ㆍ 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 항세균성 화합물 및 하나 이상의 β-락탐 화합물
을 포함하는, 약학적 조성물.
제9항 또는 제10항에 있어서,
ㆍ 상기 항세균성 화합물이 아미노글리코시드, β-락탐, 글리실사이클린 (glycylcyclines), 테트라사이클린 (tetracyclines), 퀴놀론 (quinolones), 플루오로퀴놀론 (fluoroquinolones), 글리코펩타이드 (glycopeptides), 리포펩타이드 (lipopeptides), 마크롤라이드 (macrolides), 케톨라이드 (ketolides), 린코사미드 (lincosamides), 스트렙토그라민 (streptogramins), 옥사졸리디논 (oxazolidinones), 폴리믹신 (polymyxins) 및 이들의 혼합물로부터 선택되거나; 또는
ㆍ 상기 베타-락탐 화합물이 β-락탐 및 이의 혼합물, 바람직하게는 페니실린, 세팔로스포린 (cephalosporins), 페넴 (penems), 카르바페넴 (carbapenems) 및 모노박탐 (monobactam)으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 β-락탐이 아목시실린 (amoxicillin), 아목시실린-클라불라네이트 (amoxicillin-clavulanate), 설타미실린 (sultamicillin), 세푸록심 악세틸 (cefuroxime axetil), 세파졸린 (cefazolin), 세파클로르 (cefaclor), 세프디니르 (cefdinir), 세프포독심 프록세틸 (cefpodoxime proxetil), 세프프로질 (cefprozil), 세팔렉신 (cephalexin), 로라카르베프 (loracarbef), 세페타메트 (cefetamet), 세프티부텐 (ceftibuten), 테비페넴 피복실 (tebipenem pivoxil), 설로페넴 (sulopenem), SPR994, 세픽심 (cefixime), 바람직하게는 세픽심 및 세프포독심 프록세틸로부터 선택되는, 약학적 조성물.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물; 및
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 제2의 조성물을 포함하는, 키트.
세균 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 또는 의약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물.
제14항에 있어서,
하나 이상의 β-락타마제를 생산하는 세균에 의해 유발되는 세균 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 약학적 조성물.
제14항 또는 제15항에 있어서,
그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균에 의해 유발되는 세균 감염, 바람직하게는 그람 음성 세균에 의해 유발되는 세균 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 약학적 조성물.
제13항에 있어서,
필요한 환자에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여함으로써 세균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 것인, 키트.