RU2019124705A - Новые гетероциклические соединения и их применение в профилактике или лечении бактериальных инфекций - Google Patents

Claims (41)

1. Соединение формулы (I)

(I)

где

Y¹ представляет собой CHF или CF₂;

Y² представляет собой CY³Y⁴Y⁶;

R¹ представляет собой CN, CH₂OY⁵ или C(=O)NH₂;

Y⁵ представляет собой Н, линейный или разветвленный (С1-С6)-алкил, (С3-С11)-циклоалкил, (С6-С10)-арил, (С4-С10)-гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S, (C5-C10)-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, причем алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими (C1-C10)-алкилами, OH, O(C1-C6)-алкилами, NH₂, NH(C1-C6)-алкилами, N[(C1-C6)-алкил]₂, C(=O)NH₂, C(=O)NH(C1-C6)-алкилами или C(=O)N[(C1-C6)-алкил]₂;

Y³, Y⁴ и Y⁶, одинаковые или разные, представляют собой (C1-C3)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил, (C4-C8)-гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N-Y⁷, O или S, группу CH₂-O-(C1-C3)-алкил, или группу CH₂-O-(CH₂)₂-O-(C1-C3)-алкил, где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими Y⁸; или

Y³ и Y⁴ могут формировать вместе с атомом углерода, с которым они связаны, (C3-C6)-циклоалкил или (C4-C8)-гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N-Y⁷, O или S, где циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими Y⁸;

Y⁷ представляет собой (C1-C6)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил, C(=O)(C1-C6)-алкил или C(=O)(C3-C6)-циклоалкил;

Y⁸ представляет собой (C1-C6)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил, O(C1-C6)-алкил или O(C3-C6)-циклоалкил,

- любой атом углерода, присутствующий в группе, выбранный из алкила, циклоалкила, гетероцикла, может быть окислен с образованием группы C(O);

- любой атом серы, присутствующий в гетероцикле, может быть окислен с образованием группы S(O) или группы S(O)₂;

- любой атом азота, присутствующий в группе, в которой он является тризамещенным (таким образом образуя третичный амин), или в гетероцикле, может быть дополнительно кватернизован метильной группой;

и его фармацевтически приемлемая соль, цвиттерион, оптический изомер, рацемат, диастереоизомер, энантиомер, геометрический изомер или таутомер.

2. Соединения по п. 1, в которых R¹ представляет собой C(O)NH₂, CN, CH₂OH или CH₂OMe.

3. Соединения по п. 1, в которых R¹ представляет собой C(O)NH₂.

4. Соединения по любому из пп. 1-3, в которых Y¹ представляет собой CF₂.

5. Соединения по любому из пп. 1-4, в которых Y² выбран из

,

,

и

.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, имеющее формулу (I*)

(I*).

7. Соединение по любому из пп. 1-5 для использования в качестве пролекарства соединения формулы (I')

(I’),

где R¹ и Y¹ являются такими, как определено в любом из пп. 1-5, а Y² представляет собой Н или соли присоединения основания, например выбранные из солей аммония, таких как трометамин, меглюмин, эполамин; солей металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, цинк, алюминий или магний; солей с органическими основаниями, такими как метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, N-метил-D-глюкамин; солей с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и т.д.; солей фосфония, таких как алкилфосфоний, арилфосфоний, алкиларилфосфоний и алкениларилфосфоний; и солей с четвертичным аммонием, таким как тетра-н-бутиламмоний.

8. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6, и необязательно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, дополнительно включающая по меньшей мере одно соединение, выбранное из антибактериального соединения, предпочтительно β-лактамного соединения.

10. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 8 и 9, содержащая

- одно соединение по одному из пп. 1-6; или

- по меньшей мере одно соединение по одному из пп. 1-6 и одно или несколько антибактериальных соединений; или

- по меньшей мере одно соединение по одному из пп. 1-6 и одно или несколько β-лактамных соединений; или

- по меньшей мере одно соединение по одному из пп. 1-6, одно или несколько антибактериальных соединений и одно или несколько β-лактамных соединений.

11. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 9 и 10, в которой

- антибактериальное соединение выбрано из аминогликозидов, β-лактамов, глицициклинов, тетрациклинов, хинолонов, фторхинолонов, гликопептидов, липопептидов, макролидов, кетолидов, линкозамидов, стрептограминов, оксазолидинонов, полимиксинов и их смесей; или

- β-лактамное соединение выбрано из β-лактамов и их смесей, предпочтительно пенициллина, цефалоспоринов, пенемов, карбапенемов и монобактама.

12. Композиции по любому из пп. 9-11, в которой β-лактам выбран из амоксициллина, амоксициллин-клавуланата, сультамициллина, цефуроксима аксетила, цефазолина, цефаклора, цефдинира, цефподоксима проксетила, цефпрозила, цефалексина, лоракарбефа, цефетамета, цефтибутена, тебипенема пивоксила, сулопенема, SPR994, цефиксима, предпочтительно из цефиксима и цефподоксима проксетила.

13. Набор, содержащий фармацевтическую композицию по одному из пп. 8-12 и по меньшей мере одну вторую композицию по одному из пп. 8-12.

14. Соединение или композиция по одному из пп. 1-6 и 8-12 для использования в качестве лекарственного средства или для использования для лечения или профилактики бактериальной инфекции.

15. Соединение или композиция по п. 14 для использования для лечения или профилактики бактериальной инфекции, вызванной бактериями, продуцирующими одну или несколько β-лактамаз.

16. Соединение или композиция по одному из пп. 14 и 15 для использования для лечения или профилактики бактериальной инфекции, вызванной грамположительными бактериями или грамотрицательными бактериями, предпочтительно бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями.

17. Набор по п. 13 для лечения или профилактики бактериальных инфекций путем одновременного, раздельного или последовательного введения нуждающемуся в этом пациенту.