BR112013012735B1 - Composição farmacêutica inibidora de ss-lactamase - Google Patents

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Maneesh Paul-Satyaseela
Shridhar Narayanan
Gopalan Balasubramanian
Aravind Appu
Senthilnathan Manickam
Hariharan Periasamy
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Abstract

compostos e seu uso. a presente invenção refere-se a compostos e seu uso no tratamento de infecções. o composto da fórmula (i), seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas descritos aqui também são úteis como inibidores (beta)-lactamase, os quais restauram ou aumentam o espectro antibiótico de um agente antibiótico adequado. os compostos da fórmula (i) atuam como inibidores de (beta)-lactamases. esses compostos restauram/potencializam as atividades de antibióticos de (beta)-lactamas contra carbapenemases. esses compostos encontram uso em método de diagnóstico para detectar (beta)-lactamases.

Description

Campo
[0001] A presente invenção refere-se ao uso de compostos β- lactama como inibidor de β-lactamase, seus análogos, derivados, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos e metabólitos dos mesmos, para tratar infecções bacterianas em combinação com um antibiótico adequado. As composições farmacêuticas desses compostos para tratar infecções bacterianas são descritas. Os compostos descritos aqui são usados como reagente diagnostico para a detecção de β-lactamases.
Antecedentes
[0002] Os antibióticos tipo β-lactama, ou seja, penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, monobactamas são antibióticos frequentemente usados. Sabe-se que as β-lactamases produzidas por microrganismos hidrolisam o anel β-lactama desativando assim a atividade de antibiótico. Para inibir as β-lactamases, os inibidores de β- lactamase são administrados em combinação com antibióticos. Esses inibidores funcionam mediante a ligação às enzimas β-lactamase de forma mais eficiente que o próprio antibiótico β-lactama. Essa combinação ajuda o antibiótico a exercer seu efeito antibiótico sem ser degradado pelas enzimas β-lactamase. Há diversas combinações de antibiótico/inibidor de β-lactamase no mercado, por exemplo, Ampicilina/Sulbactam, Amoxicilina/Clavulanato, Ticarcilina/Clavulanato, Piperacilina/Tazobactam, etc. Esses antibióticos de combinação de inibidor são usados para o tratamento de infecções causadas por bactérias que produzem β-lactamases exceto especialmente carbapenemases e β-lactamases resistentes ao inibidor na comunidade e no ambiente hospitalar.
[0003] Um problema de crescimento pelo uso difundido de microbicidas especialmente antibióticos de β-lactama está no desenvolvimento de resistência microbibicida. A principal causa de resistência a antibiótico se deve a β-lactamases (por exemplo, carbapenemases, cefalosporinases, penicilinases, ESBLs, β- lactamases resistentes a inibidor, etc). Entre muitas β-lactamases conhecidas, as Carbapenemases (por exemplo, KPC, Sme, NMC-A, IMI, etc.) são recentemente identificadas, essas são capazes de hidrolisar todas as classes de antibióticos de β-lactama (Drawz, S.M. and Bonomo, R.A. Clin. Microbiol. Rev. 2010, 23(1), 160-201). Essas enzimas são conhecidas por sua função em resistência a múltiplos fármacos (MDR). Em vista da necessidade urgente do desenvolvimento de inibidor β-lactamase (BLI) eficaz contra as β- lactamases em desenvolvimento, a presente pesquisa se empenha para identificar BLIs potenciais que resultam no composto da fórmula (I).
[0004] Para atender a necessidade de método de diagnostic apropriado para detecção específica de β-lactamases, o método de diagnóstico foi identificado utilizando os compostos da fórmula (I).
[0005] Entre muitos inibidores β-lactamase que são conhecidos na literatura, os compostos da fórmula (A) são descritos em US 4.562.073,
Figure img0001
em que R1 é hidrogênio, trialquilsilil ou COOR2’, em que R2’é hidrogênio, C1-18 alquila, C2-7 alcoximetila, C3-8 alquilcarboniloximetila, C4-9 alquilcarboniloxietila, (C5-7 cicloalquil)carboniloximetila, C9-14 benzilcarboniloxialquila, C3-8 alcoxicarbonilmetila, C4-9 alcoxicarboniletila, ftalidil, crotonolacton-4-il, gama-butirolacton-4-il, C1-6 alquila halogenada substituída por 1 a 3 átomos de halogênio, benzila substituída ou não substituída por alcóxi ou nitro, benzidril, tetra-hidropiranil, dimetilaminoetila, dimetilclorosilil, triclorosilil, (C1-6 alquila ou fenila 5 -substituída ou não substituída-2- oxo-1,3-dioxoden- 4-il)metila, C8-13 benzoiloxialquila ou grupo para formar um sal farmaceuticamente aceitável; e R3 possui o mesmo significado que R2' acima.
[0006] Essa patente, US 7.687.488 B2 (equivalente indiano IN 1217CHE2006) descreve compostos da fórmula (B). Esses compostos foram mostrados para potencializar a atividade de antibióticos.
Figure img0002
em que A = C ou N; Het é um anel heterocíclico de três a sete membros; R1 representa ânion carboxilato ou -COOR4 em que R4 representa hidrogênio, grupo de proteção de ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável; R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e independentemente representam hidrogênio, halogênio, amino, amino protegido ou alquila, alquenila, alquinila opcionalmente substituída e similares; R é representado por grupos alquila, alquenila, arila, aralquila, cicloalquila, oxo, heterociclila, heterociclilalquila substituídos ou não substituídos.
[0007] Há uma necessidade comum de inibidores β-lactamase que são capazes de inibir as enzimas β-lactamase, em particular, carbapenemases que produzem bactérias resistentes a múltiplos fármacos. Ademais, há uma necessidade médica não satisfeita de fármacos de combinação em antibióticos, especificamente β-lactama e inibidores β-lactamase que superam a resistência bacteriana.
Objetivos
[0008] Um objetivo aqui é usar os compostos β-lactama da formula (I) como inibidor β-lactamase em combinação com antibióticos adequados para tratar infecção causada por bactérias que produzem β-lactamases como carbapenemases, cephalosporinases, penicilinases, ESBLs, β-lactamases resistentes a inibidor, ESBLs e similares.
[0009] Outro objetivo aqui é proporcionar uma composição farmacêutica com os compostos da fórmula (I) em combinação com antibióticos adequados.
[00010] Ainda outro objetivo aqui é proporcionar um método para tratar ou prevenir infecção bacteriana em um hospedeiro, tipicamente um animal e mais tipicamente um humano, inclusive administrar ao hospedeiro uma quantidade terapêutica de composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou pró-fármaco juntamente com antibióticos de β-lactama.
[00011] Outro objetivo aqui é proporcionar um reagente diagnóstico para a detecção de β-lactamases. As ditas β-lactamases pertencem às famílias de KPC (por exemplo, KPC-2, KPC-3) & ESBL (por exemplo, SHV18) que produzem Enterobacteriaceae.
[00012] Um objetivo adicional aqui é restaurar/potencializar a atividade de antibióticos especialmente antibióticos de β-lactama como Penicilinas, Cefalosporinas, Carbacefem, Oxacefem, Carbapenemas, Penamas, Cefamicinas, Penemas e Monobactamas em relação a carbapenemases e ESBLs por combinação com o composto da fórmula (I).
[00013] Portanto, um objetivo da presente invenção é proporcionar um composto para inibir a β-lactamase; e/ou uma composição farmacêutica que compreende o dito composto; e/ou um método aprimorado para inibir a β-lactamase em uma célula; e/ou um método aprimorado para o tratamento e/ou prevenção de uma condição mediada por β-Iactamase; e/ou um método aprimorado para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção bacteriana juntamente com antibiótico de β-lactama; e/ou para restaurar/potencializar a atividade de antibióticos; ou pelo menos proporcionar ao público uma opção útil.
Sumário
[00014] Descreve-se aqui um método ou uso do composto da fórmula (I), seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, solvatos, composições farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos, pró-fármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos;
Figure img0003
[00015] Em particular, proporciona-se aqui o composto da fórmula (I), seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, solvatos, metabólitos, pró-fármacos, hidratos, sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres, para uso na inibição de β- lactamases que compreende carbapenemases, cefalosporinases, penicilinases, ESBLs, β-lactamases resistentes a inibidor, produzidas por bactérias; potencializar/restaurar a atividade de antibióticos, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto da fórmula (I), em um indivíduo que necessite do mesmo; em que A = C ou N; Het representa um anel heterocíclico de três a sete membros substituído ou não substituído; R1 representa ânion carboxilato ou -COOR4; em que R4 representa hidrogênio, C1-C6alquila, C6-C10arila, C6-C10arilC1-C6alquil metoxibenzila, nitrobenzila, silil, difenilmetila, proxetila, axetila, cilexetila, pivoxila, hexetila, daloxato ou um sal farmaceuticamente aceitável; R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e independentemente representam hidrogênio, halogênio, amino, amino protegido selecionado a partir do grupo que consiste em tritilamino, acilamino como fenilacetilamino, fenoxiacetilamino e benzoilamino ou C1-C6alquila, C2-C6alquenila e C2-C6alquinila opcionalmente substituída; R representa grupos C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C6- C10arila, C6-C10arilC1-C6alquila, C3-C12cicloalquila, oxo, heterociclila e heterociclilalquila substituídos ou não substituídos, quando os grupos R, R2 e R3 forem substituídos, os substituintes que podem ser um ou mais são selecionados a partir de alquila inferior (C1-C4alquila como metila, etila, propila e isopropila); alcóxi inferior (C1-C4alcóxi como metóxi, etóxi e propóxi); alquiltio inferior (C1C4alquiltio como metiltio e etiltio); alquilamino inferior (C1- C4alquilamino como metilamino, etilamino e propilamino); cicloalquila (inferior) (C5-C6cicloalquila como ciclopentila e ciclo-hexila); cicloalquenila (inferior) (C5-C6cicloalquenila como ciclo-hexenila e ciclo-hexadienila); hidróxi; halogênio (cloro, bromo, fluoro e iodo); amino; amino protegido; ciano; nitro; carbamoil; - CONH C1-C4alquil-COO-C1-C4alquila; carbóxi; carbóxi protegido; - COO-Ci-C4alquila; -CO- heterociclila; sulfonila; sulfamoil; imino; oxo; aminoalquila (inferior) como aminometila, aminoetila e aminopropila; haloalquila (inferior) como trifluorometila (-CF3), fluorometila, fluoroetila, bromometila e difluorometila; ácido carboxílico e derivados de ácido carboxílico como ácido hidroxâmico, éster e amida. Os substituintes preferidos são C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C1-C4alquiltio, C1-C4alquilamino, hidroxila, halogênio e trialometila. Os substituintes são ainda opcionalmente substituídos por C1-C4alcoxicarbonilC1- C4alquila, hidroxiC1-C4alquila; C1-C4alquila, C6-C10arila, heterociclila e ésteres.
[00016] Em um aspecto, proporciona-se aqui o composto da fórmula (II), seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, solvatos, metabólitos, pró-fármacos, hidratos, sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres para uso na inibição de carbapenemases produzidas por bactérias; potencializar/restaurar a atividade de antibióticos, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (II), em um indivíduo que necessite do mesmo;
Figure img0004
em que L = C ou N; R, R1, R2 e R3 são conforme anteriormente definido. R5 representa hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6lcóxi, C1- C6alquiltio, C1-C6alquilamino, hidroxila, halogênio e trialometila; e m é 0, 1 ou 2.
[00017] Em outro aspecto, proporciona-se aqui um composto para uso no tratamento e/ou prevenção de infecções causadas por bactérias que produzem carbapenemase, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I), em um indivíduo que necessite do mesmo.
[00018] Em ainda outro aspecto, proporciona-se aqui um composto para uso no tratamento e/ou prevenção de infecção causada por bactérias que produzem carbapenemase que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I), em combinação com antibióticos adequados em um indivíduo que necessite do mesmo.
[00019] Em ainda outro aspecto, proporciona-se aqui o composto para uso, para tratar infecções causadas por β-lactamases expressas por bactérias gram-negativas.
[00020] Em ainda outro aspecto, proporciona-se aqui o composto para uso, em que as bactérias são selecionadas a partir de Klebsiella pneumoniae e E. coli.
[00021] Em ainda outro aspecto, proporciona-se aqui o composto para uso, em que as carbapenemases são selecionadas a partir de KPC-2 e KPC-3.
[00022] Em ainda outro aspecto, proporciona-se aqui o método de tratamento ou prevenção de infecção causada por bactérias que produzem carbapenemase que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I).
[00023] Outro aspecto aqui inclui a detecção de β-lactamases expressas por Enterobacteriaceae e não Enterobacteriaceae.
[00024] Ainda outro aspecto aqui inclui o uso do composto da fórmula (I) como um reagente diagnóstico para a detecção de β- lactamases. As ditas β-lactamases pertencem às famílias de KPC-2, KPC-3 e também ESBLs como Enterobacteriaceae que produzem SHV18.
[00025] Em uma modalidade, proporciona-se aqui uma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I), como um ingrediente ativo para tratar ou prevenir infecções causadas por bactérias que produzem carbapenemase.
[00026] Em outra modalidade, proporciona-se aqui uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), como ingrediente ativo para tratar ou prevenir infecções causadas por bactérias que produzem carbapenemase juntamente com a. um ou mais compostos da fórmula (I); b. um ou mais antibióticos e c. um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00027] Em ainda outra modalidade, os antibióticos são selecionados a partir de antibióticos de β-lactama.
[00028] Em ainda outra modalidade, proporciona-se aqui os compostos, (2S, 3S, 5R)-3-Metil-3-(3-metil-imidazol-3-ium-1-ilmetil)- 4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano -2-carboxilato e (2S, 3S,5R)-3-Metil-3-(4-rnetil-3-metil-imidazol-3-ium-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo- 4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2- carboxilato, seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, solvatos, metabólitos, pró-fármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres.
[00029] Em ainda outro aspecto, os compostos (2S,3S,5R)-3-Metil- 3-(3-metil- imidazol-3-ium-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato; (2S,3S,5R)-3-Metil-3-(4-metil-3- metil-imidazol-3-ium-1-ilmetil)- 4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza- biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato e seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, solvatos, metabólitos, pró- fármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres para uso na inibição de β-lactamases, sem limitação, carbapenemases, cefalosporinases, penicilinases, ESBLs e β-lactamases resistentes a inibidor.
[00030] Em ainda outros aspectos, descreve-se aqui o composto da fórmula (I) para uso no tratamento e/ou prevenção de resistência bacteriana a um antibiótico.
[00031] Breve Descrição da Figura: Figura 1: Teste de Sinergia de Duplo Disco para detecção de KPC β-lactamases
Descrição Detalhada
[00032] Compostos β-Lactama da fórmula (I),
Figure img0005
seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, solvatos, suas composições farmaceuticamente aceitáveis, sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos, para uso na inibição de carbapenemases produzidas por bactérias; potencializar/restaurar a atividade de antibióticos, em que: Het é um anel heterocíclico de três a sete membros que pode possuir substituinte(s) adequado(s) e, um grupo heterocíclico preferido como pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila, furanila, tiofenila, pirrolidinila, piperazinila, oxazolidinila, tiazolila, piridazinila, tetrazolila (por exemplo, 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila, etc.), imidazolidinila, triazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,2,5-tiadiazolila.
[00033] Os grupos heterocíclicos definidos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, o(s) substituinte(s) adequado(s) como: alquila inferior (C1-C4 alquila como metila, etila e propila); alcóxi inferior (C1-C4 alcóxi como metóxi, etóxi e propóxi); alquiltio inferior (C1-C4 alquiltio como metiltio e etiltio); alquilamino inferior (C1-C4 alquilamino como metilamino, etilamino e propilamino); cicloalquila (inferior) (C5-C6 cicloalquila como ciclopentila e ciclo-hexila); cicloalquenila(inferior) (C5-C6 cicloalquenila como ciclo- hexenila e ciclo-hexadienila); hidroxila; halogênio (cloro, bromo, fluoro e iodo); amino; amino protegido; ciano; nitro; carbóxi; carbóxi protegido; sulfamoíla; imino; oxo; aminoalquila (inferior) (aminometila, aminoetila e aminopropila); halogênio e trialometila (-CF3). Os substituintes preferidos são C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquilamino, hidroxila, halogênio e trialometila. Os substituintes são ainda opcionalmente substituídos.
[00034] Tipicamente, a porção Het é não substituída ou contém um ou mais substituintes como definido acima.
[00035] De preferência, Het representa um anel heterocíclico de cinco a seis membros que compreende um ou dois heteroátomos, inclusive o nitrogênio quaternizado. Com mais preferência, Het é selecionado a partir de pirrolila, pirrolinila, imidazolila, triazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila, furanila, tiofenila, pirrolidinila, piperazinila, oxazolidinila, tiazolila, piridazinila, pirrolidinila e imidazolidinila.
[00036] De preferência, Het é um anel aromático.
[00037] Com mais preferência, Het representa um anel heterocíclico de cinco membros; R1 representa ânion carboxilato ou -COOR4; em que R4 representa hidrogênio, C1-C6alquila, C6-C10arila, C6-C10arilC1-C6alquil metoxibenzila, nitrobenzila, silil, difenilmetila, proxetila, axetila, cilexetila, pivoxila, hexetila, daloxato ou um sal farmaceuticamente aceitável; R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, amino, amino protegido como tritilamino, acilamino como fenilacetilamino, fenoxiacetilamino e benzoilamino ou alquila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituída; De preferência, R é selecionado a partir de -(CH2)n-CH3, - (CH2)nC6H5, -(CH2)n-CH=CH2, -CH2-CONH2, -CH2-COO-(C1-C4alquila) que compreende -CH2OOBut, -(CH2)nCO- heterociclila, -CH2-CONH- (CH2)n-COOEt, onde n é um número inteiro que varia de 0 a 5.
[00038] Com mais preferência, R é -(CH2)n-CH3, -CCH2)nC6H5, - (CH2)n-CH=CH2, -CH2- CONH2 ou -CH2COOBut.
[00039] Como usado aqui, um grupo ou porção C1-C6alquila é um grupo ou porção alquila linear ou ramificado que contém de 1 a 6 átomos de carbono. Tipicamente, um grupo ou porção C1-C6 alquila é um grupo ou porção C1-C4 alquila. Um grupo ou porção C1-C4 alquila é um grupo ou porção alquila linear ou ramificada que contém de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos e porções C1-C6 alquila incluem, sem limitação, metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, i- butila, t-butila, 3-metil-butila, pentila e hexila. Exemplos de grupos e porções C1-C4 alquila incluem, sem limitação, metila, etila, n-propila, - propila, n-butila, i-butila e t-butila. Para evitar dúvidas, onde duas porções alquila estiverem presentes em um grupo, as porções alquila podem ser iguais ou diferentes, essas podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes.
[00040] O termo "C2-C6alquenila" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático que contém uma ligação dupla carbono- carbono e que pode ser de cadeia linear ou ramificada que possui cerca de 2 a 6 átomos de carbono, esses podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Os grupos alquenila preferidos incluem, sem limitação, etenila, 1-propenila, 2-propenila, iso-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila e 2-butenila.
[00041] Como usado aqui, um grupo ou porção C6-C10arila é tipicamente fenila ou naftila. Fenila é preferida.
[00042] O termo "C6-C10arilC1-C6alquila" se refere a um grupo arila diretamente ligado a um grupo alquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00043] Os grupos arilalquila preferidos incluem, sem limitação, - CH2C6H5, -C2H4C6H5,-CH(CH3)C6H5 e similares.
[00044] Como usado aqui, o termo "heterociclila" se refere a um grupo ou porção heterociclila de 5 a 10 membros que é um anel carbocíclico C5-C10 monocíclico não aromático, saturado ou insaturado em que um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 dos átomos de carbono são substituídos por heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, S(O) e S(O)2.
[00045] Tipicamente, esse é um anel de 5 a 6 membros. Os grupos e porções heterociclila adequados incluem grupos e porções pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, tiomorfolinila, S-oxo- tiomorfolinila, S,S-dioxo-tiomorfolinila, morfolinila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-dioxolila e pirazolinila. Os grupos e porções pirazolidinila, piperidila, piperazinila, pirazolidinila, morfolinila e imidazolidinila são preferidos.
[00046] O termo "heterociclilalquila" se refere a grupos heterociclila diretamente ligados a um grupo alquila, que pode ser substituído ou não substituído.
[00047] O termo "C3-C12cicloalquila" se refere a um sistema de anel mono ou policíclico não aromático de cerca de 3 a 12 átomos de carbono, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Os grupos cicloalquila preferidos incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclooctila e peridronaftila.
[00048] O termo "análogo" inclui um composto, que se difere da estrutura original por um ou mais átomo de C, N, O ou S. Então, um composto em que um dos átomos de N na estrutura original é substituído por um átomo de S é um análogo do anterior.
[00049] O termo "derivado" se refere a um composto obtido a partir de um composto de acordo com a fórmula (I), um análogo, forma tautomérica, estereoisômero, polimorfo, hidrato, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, por um processo químico simples que converte um ou mais grupos funcionais, como, por oxidação, hidrogenação, alquilação, esterificação, halogenação e similares.
[00050] O termo "estereoisômero" inclui isômeros que se diferem uns dos outros pela forma que os átomos são dispostos no espaço, porém cujas fórmulas e estruturas químicas são, de outro modo, idênticas. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros.
[00051] O termo "tautômeros" inclui formas isoméricas facilmente interconversíveis de um composto em equilíbrio. O tautomerismo ceto- enólico é um exemplo.
[00052] O termo "polimorfos" inclui formas cristalograficamente distintas de compostos com estruturas quimicamente idênticas.
[00053] O termo "solvatos farmaceuticamente aceitáveis" inclui combinações de moléculas de solventes com moléculas ou íons do composto de soluto.
[00054] Os compostos representativos (1-13) que exibem propriedades inibidoras de β-lactamase incluem, porém sem caráter limitativo: 1. 1{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0] hept-3- il]metil-3-metil- 1H- 1,2, 3 -triazol-3 -ium ; 2. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-etil-1H-1,2,3-triazol-3-ium; 3. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-n-propil-1H-1,2,3-triazol-3-ium; 4. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-3- il]metil}-3- allil-7H-l,2,3-triazol-3-ium; 5. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-3- il]metil}-3-(2-amino-2-oxoetil)-/H-l,2,3-triazol-3- ium e o ácido correspondente; 6. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-3- il]metil}-3-(2-t-butoxi-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol- 3-ium e o ácido correspondente; 7. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-3- il]metil}-3-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-1 ,2,3- triazol-3-ium e o ácido correspondente; 8. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-3- il]metil}-3-{2[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-2- oxoetil}-1 H-1,2,3-triazol-3-ium e o ácido correspondente; 9. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-3- il]metil}-3-{2-[(3-etoxi-3-oxopropil)amino]-2- oxoetil}-1 H-1,2,3-triazol-3- ium e o ácido correspondente; 10. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-(2-{[1-(etoxicarbonil)-2- hidroxipropil]amino}-2-oxoetil)-1H-1 ,2,3-triazol-3-ium e o ácido correspondente; 11. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-3- il]metil}-3-benzil-1H-l,2,3-triazol-3-ium e o ácido correspondente; 12. (2S,3S,5R)-3-Metil-3-(3-metil-imidazol-3-ium-1-ilmetil)- 4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato e o ácido correspondente; e 13. (2S,3S,5R)-3-Metil-3-(4-metil-3-metil-imidazol-3-ium-1- ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato e o ácido correspondente.
[00055] Esses compostos (1 a 11) foram preparados seguindo os procedimentos fornecidos em US 7.687.488 (equivalente indiano IN 1217CHE2006).
[00056] Os compostos 12 e 13 são preparados de acordo com o esquema de reação como mostrado abaixo:
Figure img0006
em que Het é
Figure img0007
[00057] O composto da fórmula (IV) foi obtido pela reação do composto da fórmula (VI) com o composto da fórmula (V) na Etapa-1. Na Etapa-2, o composto da fórmula (IV) foi convertido no composto da fórmula (III). A conversão do composto da fórmula (III) em um composto da fórmula (I) pode ser realizada utilizando o agente de sililação selecionado a partir de hexametildisilazano (HMDS), trimetilclorosilano (TMCS), iodeto de trimetilsilila (TMSI), N,0-bis- (trimetilsilil)-acetamida (BSA), metiltrimetilsililtrifluoroacetamida (MSTFA), N,O- bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida (BSTFA), metildiclorosilano, dimetildiclorosilano, difenildiclorosilano, N- metilsililacetamida (MSA), bistrimetilsililureia e similares na presença de solventes como acetona, metanol, tetraidrofurano, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, acetato de etila, N,N-dimetilformamida (DMF), Dimetilacetamida (DMAc) e similares ou uma mistura dos mesmos. O composto da fórmula (I) foi obtido pela reação do composto da fórmula (III) com um R-X adequado (X = halogênio).
[00058] Os compostos β-lactama descritos aqui são, de preferência, formados como sais internos. Quando a substituição representativa em R for ácido carboxílico ou grupo amino, esse pode ser ainda convertido em sais farmaceuticamente aceitáveis. As bases usadas para produzir sais de grupos de ácido carboxílico são selecionadas a partir de base como hidróxido de sódio, metóxido de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e similares, em solventes como éter, tetraidrofurano, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. A mistura de solventes pode ser usada. Sais de adição de ácido também poderiam ser preparados utilizando o ácido apropriado.
[00059] Os estereoisômeros dos compostos que formam parte dessa invenção podem ser preparados utilizando reagentes em sua forma enantiomérica simples, no processo sempre que possível ou ao conduzir a reação na presença de reagentes ou catalisadores em sua forma enantiomérica simples ou ao resolver a mistura de estereoisômeros por métodos convencionais. Alguns dos métodos preferidos incluem o uso de resolução microbiana, resolvendo os sais diastereoméricos formados com ácidos quirais como ácido mandélico, ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido láctico e similares, sempre que aplicável ou utilizando bases quirais como brucina, alcaloides de cinchona, seus derivados e similares.
[00060] Os pró-fármacos dos compostos da fórmula (I) também são contemplados por essa invenção. Um pró-fármaco é um composto ativo ou inativo que é quimicamente modificado através de ação fisiológica in-vivo, como hidrólise, metabolismo e similares, em um composto dessa invenção após a administração do pró-fármaco em um paciente. A adequabilidade e técnicas envolvidas para produzir, utilizar pró-fármacos são bem conhecidas pelos elementos versados na técnica.
[00061] Vários polimorfos do composto da fórmula geral (I) podem ser preparados por cristalização do composto da fórmula (I) sob condições diferentes conhecidas na técnica anterior. Por exemplo, utilizando-se solventes diferentes comumente usados ou suas misturas para recristalização; as cristalizações em temperaturas diferentes; vários modos de resfriamento, que variam de resfriamento muito rápido a muito lento durante as cristalizações. Os polimorfos também podem ser obtidos por aquecimento ou fusão do composto seguido por resfriamento gradual ou rápido. A presença de polimorfos pode ser determinada por Espectroscopia de Sonda Sólida NMR, Espectroscopia IR, Calorimetria de Varredura Diferencial, Difração de raios X por Pó ou outras técnicas.
[00062] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados por métodos convencionais como dissolver os compostos da fórmula (I) em solventes como água, metanol, etanol, mistura de solventes como acetona: água, dioxano: água, N,N-dimetilformamida: água e similares, de preferência, água e recristalização utilizando técnicas de cristalização diferentes.
[00063] Deve ser observado que os compostos descritos aqui podem conter grupos que podem se apresentar em formas tautoméricas e apesar de uma forma ser denominada, descrita, exibida e/ou reivindicada aqui, pretende-se que todas as forma sejam inerentemente incluídas nesse nome, descrição, exibição e/ou reivindicação.
[00064] Os compostos β-lactama descritos aqui em combinação com um antibiótico de β-lactama são úteis para o tratamento de infecções microbianas em humanos e outros animais de sangue quente, sob administração parenteral, tópica e/ou oral. Além dos compostos da fórmula (I), as composições farmacêuticas também podem conter ou ser co-administradas com um ou mais fármacos conhecidos selecionados a partir de outros agentes antibióticos clinicamente úteis como Penicilinas (Piperacilina, Ticarcilina e similares), Cefalosporinas (Ceftazidime, Cefmetazol, Cefotaxime e similares), Penemas (Faropenem, Meropenem, Ertapenem e similares), Carbacefem (Loracarbef e similares), Oxacefem (Moxalactam, Latamoxef, Flomoxef e similares), Cefamicinas (Cefotetan e similares) Monobactames (Aztreonam, Tigemonam e similares), Aminoglicosídeos (Estreptomicina, Gentamicina, Amicacina e similares), Bacteriocinas (Colicinas, Microcinas e similares), Quinolonas (Ciprofloxacina, Moxifloxacina e similares), Sulfonamidas (Sulfametoxazol e similares), Macrolídeos (Eritromicina, Roxitromicina, Azitromicina e similares), Tetraciclinas (Doxiciclina, Minociclina e similares), Glicilciclinas (Tigeciclina e similares), Oxazolidinonas (Linezolida, Torezolida, Radezolida e similares), Lipopeptídeos (Daptomicina e similares), Polipeptídeos (Actinomicina, Bacitracina, Colistina, Polimixina B e similares), Antifúngicos de polieno (Natamicina, Nistatina, Anfotericina B e similares), Rifamicinas (Rifampicina, Rifabutina, Rifapentina e similares), Cloranfenicol e similares ou derivados dos mesmos.
[00065] Antibióticos incluem Penicilinas, Cefalosporinas, Carbacefem, Oxacefem, Carbapenemes, Penames, Cefamicinas, Penemas, Monobactames ou uma combinação dos mesmos.
[00066] As pencilinas incluem, porém sem caráter limitativo, Amdinocilina (Mecilinam), Amoxicilina, Ampicilina, Amilpenicilina, Apalcilina, Aspoxicilina, Azidocilina, Azlocilina, Bacampicilina, Carbenicilina, Carindacilina, Clometocilina, Cloxacilina, Cyclacilina (Ciclacilina), Dicloxacilina, Epicilina, Fenbenicilina, Floxacilina (flucloxacilina), Hetacilina, Lenampicilina, Metampicilina, Meticilina, Mezlocilina, Nafcilina, Oxacilina, Penamecilina, Penetecilina, Penicilina G (Penicilina Procaína), Penicilina N, Penicilina O, Penicilina V (Penicilina Fenoximetila), Feneticilina, Piperacilina, Pivampicilina, Propicilina, Quinacilina, Sulbenicilina, Talampicilina, Temocilina, Ticarcilina, Pivmecilinam, Penicilina Benzatina, Penicilina Benzila, Co- amoxiclav, Lenampicilina ou uma combinação dessas.
[00067] As cefalosporinas incluem, porém sem caráter limitativo, Cefaloridina, Cefradina, Cefoxitina, Cefacetril, Cefoperazona, Cefinenoxime, Cefaloglicina, Cefonicid, Cefodizime, Cefpirome, Cefpiramide, Cefozopran, Cefoselis, Cefluprenam, Cefpimizol, Cefclidina, Cefpodoxime axetil, Cefteram pivoxil, Cefcapene pivoxil, Ceftobiprol, Ceftarolina, Cefquinoma, Ceftiofur, Cefovecina, Cefadroxil, Cefalônio, Cefepime, Cefotaxime, Ceftazidime, Cefetamet pivoxil, Cefditoren pivoxil, Cefaloridina, Ceftazidime, Ceftriaxona, Cefbuperazona, Cefalotina, Cefazolina, Cefapirina, Ceftezol, Cefamandol, Cefotiam , Cefotiam hexetil, Cefuroxime, Ceftizoxime, Cefmenoxime, Cefuzonam, Cefsulodina, Cefmetazol, Cefminox, Cefalexina, Cefradina, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalonium, Cefprozil, Cefuroxime axetil, Cefixime, Cefpodoxime proxetil, Ceftibuten, Cefdinir, CXA- 101 (FR264205) ou uma combinação dos mesmos;
[00068] As penemas incluem, sem limitação, Faropenema e Carbapenemas incluem, sem limitação, Meropenem, Ertapenem, Doripenem, Biapenem, Panipenem, Ritipenem, Tebipenem, Tomopenem, Sulopenem, Razupenem, Imipenem, ME 1036, SM216601 ou uma combinação dos mesmos.
[00069] As monobactamas incluem, sem limitação, Aztreonam, Carumonam, Tigemonam, BALI 9764, BAL30072 ou uma combinação dos mesmos.
[00070] Os antibióticos de β-lactama em combinação com os compostos da fórmula (I) também podem ser co-administrados com Aminoglicosídeos, Bacteriocinas, Quinolonas, Sulfonamidas, Macrolídeos, Tetraciclinas, Glicilciclinas, Oxazolidinonas, Lipopeptídeos, Polipeptídeos, Rifamicinas, Cloranfenicol, antifúngicos de polieno e derivados dos mesmos.
[00071] Os compostos da fórmula (I) também podem conter ou ser co-administrados com um bactericida/produto proteico de aumento de permeabilidade (BPI) ou inibidores de bomba de efluxo para aprimorar atividade contra bactérias gram-negativas e bactérias resistentes a agentes microbicidas. Os agentes antivirais, antiparasíticos, antifúngicos e outros antibióticos também podem ser administrados em combinação com os compostos inibidores da fórmula (I). O composto da fórmula (I) com uma combinação de antibiótico adequada pode ser usado para tratar pacientes com infecções bacterianas, pacientes pré- operatórios, pacientes pós-operatórios, pacientes em unidade de tratamento intensivo (ICU), pacientes com infecções nosocomiais e veterinárias.
[00072] A composição farmacêutica pode estar sob as formas normalmente empregadas, como tabletes, cápsulas, pílulas, grânulos, pós, xaropes, comprimidos, soluções, suspensões, aerossóis, emplastros transdérmicos, cremes tópicos e pomadas e similares, podem conter agentes flavorizantes, adoçantes, etc. em veículos sólidos ou líquidos adequados ou diluentes ou em meio estéril adequado para formar soluções ou suspensões injetáveis. A composição farmacêutica também pode conter um veículo farmaceuticamente aceitável que é conhecido na técnica anterior.
[00073] Os compostos podem ser liofilizados individualmente ou em combinação com compostos/agentes antibióticos como descrito acima incluindo opcionalmente quaisquer agentes. Os agentes incluem agentes de complexação ou anticoagulantes, antioxidantes, estabilizantes, aminoglicosídeos, sais farmaceuticamente aceitáveis e similares ou misturas dos mesmos. A liofilização pode ser realizada para diluir soluções ou soluções concentradas dependendo da qualidade exigida do produto final. Antes da liofilização ou secagem por congelamento ou descongelamento, o liofilizado pode ser desgaseificado até a concentração ótima de gás. Os compostos podem ser filtrados sob condição estéril. Os filtros apropriados como ultrafiltração também poderiam ser usados para reduzir substancialmente os níveis de galactomanana. Os compostos da fórmula (I) também poderiam ser fisicamente misturados com um agente antibiótico adequado.
[00074] O composto da fórmula (I) também pode ser usado para tratar infecções causadas por bactérias que produzem β-lactamases, em particular, KPC-2.
[00075] Além do composto da fórmula (I), a composição farmacêutica também pode conter tampões como citrato de sódio, acetato de sódio, tartrato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, ácido morfolinopropanosulfônico, outros tampões fosfato e similares e agentes quelantes como ácido etilenodiaminatetracético (EDTA), áciod dietilenotriaminapentacético, ácido hidroxietilenodiaminetriacético, ácido nitrilotriacético, ácido 1,2- diaminociclo-hexanotetracético, ácido bis(2- aminoetil)etilenoglicoltetracético, ácido 1,6- hexametilenodiaminatetracético e similares ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos da fórmula (I) são úteis para tratar ou prevenir uma infecção bacteriana em um hospedeiro, tipicamente um animal e mais tipicamente um humano, inclusive administrar no hospedeiro uma quantidade terapêutica de composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou pró-fármaco juntamente com o antibiótico de β-lactama.
[00076] O termo "profilaxia" ou "prevenção" significa prevenir a doença, ou seja, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam.
[00077] O termo "tratamento"/'tratar" significa qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, inclusive: (a) Inibir a doença, ou seja, desacelerar ou interromper o desenvolvimento de sintomas clínicos; e/ou (b) Aliviar a doença, ou seja, causando a regressão de sintomas clínicos.
[00078] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" se refere àquela quantidade de um composto ou mistura de compostos da fórmula (I) que é suficiente para realizar o tratamento, como definido abaixo, quando administrada individualmente ou em combinação com outras terapias em um mamífero que necessite desse tratamento.
[00079] O termo "potencializar" se refere ao aumento dos efeitos de um agente por outro agente de modo que o efeito total seja maior que a soma dos efeitos de cada agente.
[00080] O termo "composto(s) para uso" como usado aqui inclui qualquer um ou mais dos seguintes: (1) uso de composto(s), (2) método de uso de composto(s), (3) uso no tratamento de, (4) o uso para a fabricação de composição farmacêutica/medicamento para tratamento/tratar ou (5) método de tratamento/tratar/prevenir/reduzir/inibir que compreende administrar uma quantidade eficaz de composto da fórmula (I) em um indivíduo que necessite do mesmo.
[00081] O termo 'indivíduo" se refere a pacientes com infecções bacterianas, pacientes pré-operatórios, pacientes pós-operatórios, pacientes em ICU, pacientes com infecções nosocomiais, infecções adquiridas na comunidade e veterinárias.
[00082] A partir da descrição anterior, um elemento versado na técnica pode verificar facilmente as características essenciais dessa invenção e sem abandonar o espírito e escopo dessa, fazer várias mudanças e modificações da invenção para adaptar a mesma a vários usos e condições.
[00083] Um termo uma vez descrito, o mesmo significado se aplica ao longo da patente. Composto de Referência 1 (Composto-1) 1-{[(2S ,3 S ,5 R )-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1- azabi ciclo[3.2.0]h ept- 3- il] metil}- 3- metiI-1 H-1,2,3- triazol- 3-ium
Figure img0008
[00084] A uma suspensão de ácido (2S,3S,5R)-3-metil-7-oxo-3-(1H- 1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-azabiciclo-[3.2.0]heptano-2-carboxílico 4,4-dióxido (25 g) em acetona (100 mL) a 25-30°C foi lentamente adicionado N,O-bis(silil)acetamida (18,6 g) com agitação. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura (25-30°C) durante 15-20 minutos. À solução transparente obtida, iodeto de metila (100 mL) foi adicionado durante um período de 15 minutos e agitado 25-30 minutos durante 24 horas. O sólido precipitado foi separado por filtração e lavado com acetona (25 mL). O peso úmido do sólido obtido é 30 g.
[00085] O sólido úmido acima foi agitado com água purificada (300 mL) a 10-15°C durante 2,5 horas. À mistura de reação resultante adicionou-se tiossulfato de sódio (0,1 g) e agitado a 10-15°C durante 10-15 minutos. À mistura de reação, diclorometano (300 mL) foi adicionado, agitado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi lavada com uma solução de Amberlite LA-2 resina (5% de solução em diclorometano duas vezes, seguido por diclorometano duas vezes. À solução aquosa, carbono ativado (1 g) foi adicionado, agitado durante 15 minutos, filtrado e lavado com água purificada (25 mL). A solução foi filtrada e liofilizada para obter o composto do título em forma pura (10 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,39 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 16,0, 1,3 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 16,0, 4,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 4,34 (s, 3H), 5,05 (dd, J = 4,2, 1,3 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), Massa m/z: M+1 pico em 315. Alternativamente, a solução poderia ser submetida a secagem por aspersão para obter o composto do título. Composto-12 (2S,3S,5R)-3-Methyl-3-(3-methyl-imidazol-3-ium-l-ylmethyl)-4,4,7- trioxo-4-thia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxi lato Etapa 1: Preparação de benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)-3- (imidazol-1-iImetil)-3-metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2- carboxílico
Figure img0009
[00086] A uma solução agitada de imidazol (1,696 g, 24,9 mmol) em acetonitrila (75 mL) e água (25 mL) adicionou-se bicarbonato de sódio (4,18 g, 49,8 mmol) e a massa resultante foi agitada durante 15 minutos. Benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)-3-Clorometil-3-metil-7- oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (10 g, 24,8 mmol) foi adicionado à mistura acima e agitado a 25-30°C durante 24 horas. Após o término da reação, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e mistura de água. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo para obter benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)- 3-(imidazol-1-ilmetil)-3-metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2- carboxílico cru. Rendimento: 10 g. Etapa 2: Preparação de (2S,3S,5R)-3-(imidazol-1-ilmetil)-3-metil-4,4,7- trioxo- 4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico
Figure img0010
[00087] O benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)-3-(imidazol-1-ilmetil)- 3- metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico cru (10 g) obtido na etapa anterior foi dissolvido em acetonitrila (50 mL). Uma mistura de ácido acético e água foi adicionada à solução acima e foi resfriada a 0 - 5°C. À mistura de reação homogênea adicionou-se permanganato de potássio (14,59 g, 92,3 mmol). A agitação continuou a 0 a 5°C durante mais 2 horas. A massa de reação foi temperada com solução de metabissulfito de sódio. A massa de reação foi diluída com acetato de etila e mistura de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. Acetona foi adicionada ao resíduo obtido e agitada durante 30 minutos. Um sólido branco foi precipitado, esse foi filtrado e seco. Rendimento: 2,60 g (22,4 %), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,09 (s, 3H), 3,35 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 16,0, 2,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,26(m, 1H), 6,89 (s, 2 H), 6,98 (s, 1H), 7,33 - 7,50 (m, 11H), Massa m/z: 466 (M+1). Etapa-3: Preparação de ácido (2S 3S,5R)-3-(imidazol-1-i]meti])-3- metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-bicicIo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (Composto-M)
Figure img0011
[00088] A uma solução de benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)-3- (imidazol-1-ilmetil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza- biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (900 mg, 1,9 mmol) em metanol (20 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (900 mg w/w) e agitados sob atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A massa de reação foi filtrada e lavada com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado dietil éter (30 mL) e agitado durante 15 minutos. O sólido branco foi precipitado e filtrado e lavado com dietil éter. Rendimento: 530 mg (91,3 %), 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,38 (s, 3H), 3,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 16,4, 4,4 Hz, 1H), 4,51 (d, 15,2Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,84 (d, J = 15,2Hz, 1H), 5,14- 5,15 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), Massa m/z: 300 (M+1). Etapa 4: Preparação de (2S,3S,5R)-3-metil-3-(3-metil-imidazol-3-ium- 1 -ilmetil)-4,4,7-tri oxo-4-ti a-1 -azabiciclo[3.2. heptano-2-carboxilato
Figure img0012
[00089] A uma suspensão de ácido (2S,3S,5R)-3-(imidazol-1- ilmetil)-3-metil-4,4,7-trioxo- 4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2- carboxílico (450 mg, 1,5 mmol) em acetona seca (1,8 mL) foi adicionado lentamente N,O-bis(sililacetamida) (0,93 mL, 3,7 mmol) com agitação. A massa de reação foi agitada durante 15 minutos. À solução transparente obtida, iodeto de metila (1,8 mL) foi adicionado e agitado 25-30 minutos durante 2 dias. A massa de reação foi concentrada e diluída com diclorometano-água. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi lavada com uma solução de resina Amberlite LA-2 (30% de solução em diclorometano), seguido por diclorometano. A camada aquosa foi desgaseificada e liofilizada para obter o composto do título. Ponto de fusão: 161,37°C. 1H NMR (400 MHz, D20) δ ppm: 1,53 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 16,7, 1,36 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 16,7, 4,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,41 (s, 1H), 4,99 (ABquartet, J = 15,4Hz, 2H), 5,09 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), Mass m/z: 314 (M+1). Composto 13 (2 S ,3S ,5R )-3-Metil3-(4-metik3-metil-imidazol-3-iumi-1-ilmetil)-4,4,7- trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato Etapa 1: Preparação de benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)-3-(4-metil- imidazol-1-ilmetil)-3-metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2- carboxílico
Figure img0013
[00090] A uma solução agitada de benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)-3-clorometil-3-metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano- 2-carboxílico (3 g, 7,4 mmol) em acetonitrila (22,5 mL)) adicionou-se bicarbonato de sódio (628 mg, 7,4 mmol), água (7,5 mL) e 4-metil- imidazol (1,22g, 7,4 mmol). A massa resultante foi agitada a 25 a 30°C durante 42 horas. A massa de reação foi diluída com acetato de etila e mistura de água. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo para obter benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)-3-(4- metilimidazol-1-ilmetil)-3-metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano- 2-carboxílico. Rendimento: 3,5 g. Etapa 2: Preparação de benzidril éster do ácido (2S ,3 S ,5 R )-3-(4-metil- i i n idazol- 1-iI meti l)-3- meti l-4,4,7-tri oxo-4-ti a-1 -aza-bici clo[3.2.0]heptano- 2-carboxílico.
Figure img0014
[00091] O benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)-3-(4-metil-imidazol-1- ilmetil)-3-metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico cru (3,5 g, 7,8 mmol) da etapa anterior foi dissolvido em acetonitrila (18 mL). Uma mistura de ácido acético (18 mL) e água (9 mL) foi então adicionada à solução acima e resfriada a 0 a 5°C. A mistura de reação homogênea de permanganato de potássio (2,47 g, 15,6 mmol) foi adicionada. A agitação continuou a 0 a 5°C durante mais 2 horas. A massa de reação foi temperada com solução de metabissulfito de sódio. A massa de reação foi diluída com uma mistura de acetato de etila e água. A camada orgânica foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do composto cru utilizando cromatografia em coluna de sílica gel (eluição de gradiente com 40 a 50% de acetato de etila em hexano) produziu o composto puro como um sólido incolor. Rendimento: 350 mg (10 %). 1H NMR (400 MHz, CDC13, δ ppm): 1,00 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 16,2 Hz, 1,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 16,2 Hz, 4,1 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,61-4,62 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,99 (s, 1H ),7,05 (s, 1H) 7,32-7,49 (m, 10H). Etapa 3: Preparação de benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)-3-metil-3- (4-metil-3-metil-imidazol-3-ium-1-iImetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza- biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico
Figure img0015
[00092] A uma suspensão de benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)-3- (4-metil-imidazol-1-ilmetil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo- [3.2.0]heptano-2-carboxílico (350 mg, 0,6 mmol) em acetona seca (4 mL) adicionou-se iodeto de metila (4 mL) e esse foi agitado a 25 a 30°C durante 15 horas. A massa de reação foi concentrada e purificada utilizando cromatografia em coluna de sílica gel (eluição de gradiente com 0-10% de MeOH em diclorometano) para obter o produto como um sólido amarelo claro. Rendimento: 320 mg (96%). 1H NMR (400 MHz, CDC13, δ ppm): 1,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 16,4 Hz, 1,7 Hz 1H), 3,58 (dd, J = 16,4 Hz, 4,4 Hz 1H), 3,89 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,89 (ABquartet, J = 15,9 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,26 (s, 1H ), 7,32-7,49 (m, 10H), 9,83(s, 1H). Etapa 4: Preparação de (2S,3S,5R)-3-metil-3-(4-metil-3-metiI-iniidazol- 3-ium-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2- carboxilato
Figure img0016
[00093] A uma suspensão de benzidril éster do ácido (2S,3S,5R)-3- metil-3-(4-metil-3-metil-imidazol-3-ium-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1- aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (310 mg, 0,62 mmol) foi adicionado m-cresol (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Hexano (3 x 25mL) foi adicionado à mistura de reação e agitado durante 5 minutos e então decantado. Dietil éter (15 mL) foi adicionado a essa. O sólido obtido foi diluído com água e tratado com resina Amberlite LA-2 (30% de solução em diclorometano), seguido por diclorometano. A camada aquosa foi liofilizada para obter o produto como um sólido amarelo claro. Rendimento: 130 mg (75%). 1H NMR (400 MHz, D20) δ ppm: 1,52 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 16,7Hz, 1,3Hz 1H), 3,71 (dd, J = 16,7Hz, 4,1 Hz 1H), 3,80 (s, 3H), 4,39 (s, 1H), 4,92 (ABquartet, J = 15,4 Hz, 2H), 5,08 (m, 1H), 7,38 (s, 1H ), 8,86 (s, 1H). Massa m/z: 328 (M+1).
[00094] Os exemplos abaixo são fornecidos apenas a título de ilustração e não devem ser considerados para limitar o escopo da invenção. Variação e alterações, que são óbvias para um elemento versado na técnica, pretendem estar dentro do escopo e natureza da invenção.
Biologia: Detecção de Enterobacteriaceae que produz KPC/ESBL
[00095] Nesse experimento, o Composto-1 é usado como um reagente de diagnóstico para a detecção de β-lactamases pertencentes às famílias de Enterobacteriaceae que produzem KPC & ESBL (por exemplo, SHV18). Um conjunto simples de discos de papel absorvente impregnados com antibiótico em meio de ágar é usado para a detecção. Quando a cepa bacteriana expressar β-lactamases, a zona de inibição em combinação com o Composto-1 será significativamente maior do que o antibiótico individualmente. Metodologia 1: • 0,5 McFarland do organismo de teste foi inoculado em diluição 1 :10 em placas Ágar Muller Hinton o Organismos de teste: Klebsiella pneumoniae (Kp) ATCC BAA- 1705, Klebsiella pneumoniae ATCC 700603, Escherichia coli (E.c) Ecoli233 • Carbapenem (por exemplo, Imipenem [IPM] 10 μg) e cefalosporina (por exemplo, Ceftazidime [CAZ] 30 μg) discos de papel (7 mm) foram colocados nas placas de ágar inoculadas • Composto-1 o disco (60 μg) foi colocado em uma distância de 7 & 10 mm dos discos de carbapenem e cefalosporina. • A presença de carbapenemases expressas ou ESBLs foi medida como a expansão de zonas de inibição de Imipenem ou Ceftazidime devido à sinergia na presença do Composto- 1.
Resultados:
[00096] A sinergia foi observada como um aumento da zona de Imipenem ou Ceftazidime adjacente ao Composto-1 contendo o disco (Figura 1).
Metodologia 2:
[00097] A metodologia continua igual à Metodologia 1 exceto a seguinte mudança. • O Composto- 1 (60 g) foi adicionado no mesmo disco em combinação com um carbapenem (por exemplo, Imipenem 10 μg) ou cefalosporina (por exemplo, Ceftazidime 30 μg) e colocado na placa de ágar inoculada. • A presença das carbapenemases expressas ou ESBLs foi medida como um aumento no diâmetro da zona de Imipenem ou Ceftazidime em combinação com o Composto-1 comparado com o antibiótico individualmente.
Resultados
[00098] A atividade inibidora do Composto-1 em carbapenemases ou ESBLs foi demonstrada por um aumento no diâmetro da zona (Tabela 1) de Imipenem ou Ceftazidime em combinação com o Composto-1 comparado com o antibiótico individualmente (Figura 1). A Metodologia 1 nas figuras (A), (B) & (C) mostram um aumento na zona de inibição de Imipenem ou Ceftazidime adjacente ao composto-1 contendo o disco quando mantido a uma distância de 10 mm e 7 mm, a Metodologia 2 nas figures (A), (B) & (C) mostram um aumento na zona de inibição de Imipenem ou Ceftazidime em combinação com o composto-1 (IT & CT) em vez do o antibiótico individualmente (I & C). Ambos os métodos em (D) não mostram aumento na zona de inibição e o composto-1 não mostram qualquer zona de inibição, devido à ausência de β-lactamase na cepa. Os resultados para isolados com enzimas KPC são mostrados na Tabela 1. Tabela 1: Zona de inibição (ZOI) para isolados clínicos com carbapenemases classe A e ESBL
Figure img0017
• O Composto-1 aumentou a zona de inibição de Ceftazidime de 12 para 18,5 mm e 11 para 22,5 mm contra as cepas produtoras de KPC2 e KPC3 testadas respectivamente. • O Composto-1 aumentou a zona de inibição de Imipenem de 14,5 para 20 mm e 14 para 20 mm contra as cepas produtoras de KPC2 e KPC3 testadas respectivamente. • O Composto-1 aumentou a zona de inibição de Ceftazidime de 12 para 23 mm contra a cepa produtora de SHV18 testada enquanto não houve alteração no diâmetro de Imipenem com ou sem o Composto-1 indicando a atividade inerente de Imipenem contra essa cepa. • Contra a cepa β-lactamase negativa, não há impacto do Composto- 1 sobre Ceftazidime ou Imipenem visto que ambos os antibióticos possuem atividade inerente contra essa cepa.
Conclusão:
[00099] O Composto-1 pode ser usado como uma ferramenta de diagnóstico para a detecção de β-lactamases inclusive KPC.
Teste in vitro
[000100] Os compostos β-lactama da fórmula (I) descritos aqui foram avaliados em combinação com antibióticos de β-lactama quanto ao seu potencial como inibidor β-lactamase contra enzimas de carbapenemase. Os compostos descritos aqui foram avaliados in vitro quanto à atividade bactericida contra, por exemplo, cepas bacterianas gram-negativas que produzem KPC & expressam KPC, ensaio inibidor de β-lactamase com essas enzimas. Os compostos β-lactama que possuem uma substituição no(s) átomo(s) de nitrogênio heterociclil mostram uma propriedade inibidora de β-lactamase significativa. Para estudos comparativos, Tazobactam, Ácido clavulânico e Sulbactam foram usados juntamente com os antibióticos de β-lactama. Carbapenemas, Cefalosporinas, Monobactamas e Penemas (inclusive aqueles de uso veterinário) foram selecionados como os agentes antibacterianos.
Teste Antimicrobiano In vitro ao determinar a Concentração Inibidora Mínima (MIC): Método de micro-diluição de caldo
[000101] O composto β-lactama foi testado para atividade antibacteriana in vitro pelo método de micro-diluição de caldo ou diluição em ágar como especificado em documentos publicados por Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), USA (anteriormente NCCLS). Padrão aprovado M7-A7, Jan 2006, CLSI, Wayne, Pennsylvania, USA e Ml 00- S18, janeiro de 2008, CLSI, Wayne, Pennsylvania, USA.
[000102] A micro-diluição de caldo sinérgica MIC foi realizada em formato de tabuleiro de xadrez com uma faixa de concentrações dos agentes antibacterianos juntamente com várias concentrações dos compostos BLI e outros agentes BLI comparadores em placas de microtitulação de 96 poços. Brevemente, soluções de estoque (por exemplo, 2560 & 1280 μg/mL) dos antibióticos de β-lactama são feitas em água, 0,1 M de tampão Fosfato, pH 6,0 ou pH 7,0 ou solventes adequados, consequentemente. Similarmente, as soluções de estoque dos agentes BLI que incluem o composto-1 foram feitas, os antibióticos de β-lactama foram classificados em uma faixa de concentração de 0,06-128 μg/mL. Os agentes BLI que incluem os compostos BLI foram testados em uma faixa de concentração de 1-64 μg/mL. As soluções de trabalho foram feitas por diluições adequadas em caldo de Mueller Hinton ajustado com cátion (caMHB). Duas diluições dos agentes antibacterianos foram feitas a partir das soluções de trabalho em caMHB serialmente nos poços das placas de microtitulação de 96 poços. Os agentes BLI que incluem os compostos BLI também foram serialmente diluídos e então cada concentração que será testada foi adicionada a cada concentração antibacteriana diferente. Os compostos BLI, outros BLIs comparadores e todos os agentes antibacterianos também foram testados individualmente. O inóculo bacteriano foi preparado ao selecionar 3 a 5 colônias bacterianas bem isoladas com a mesma aparência morfológica de uma cultura de 18 a 24 h e ajusta-se a turbidez da suspensão salina para um padrão de turbidez de 0,5 McFarland equivalente a uma população bacteriana de ~1lx108 unidades formadoras de colônia (CFU) por mL de suspensão. A suspensão foi diluída 1 :100 em caMHB para obter uma população bacteriana de ~1x106 CFU/mL como o inóculo. Esse inóculo bacteriano foi adicionado nos poços da placa de microtitulação contendo caMHB com agentes antibacterianos ou antibacterianos + BLI em volume igual ao volume de caMHB com agentes antibacterianos ou antibacterianos + BLI. Então, o inóculo final se torna metade (~5x105 CFU/mL) e as concentrações dos antibacterianos testados e combinações também se tornam metade. As placas inoculadas foram incubadas a 35°C em uma atmosfera ambiente durante 18 a 20 h. As placas após a incubação foram observadas a olho nu como o auxílio de espelho óptico e MIC foi registrada como a concentração, que não mostrou crescimento ou turbidez visual da cultura inoculada.
[000103] Em um método de diluição em ágar brevemente, as soluções de estoque das cefalosporinas pra uso veterinário (por exemplo, 2 mg/mL) foram feitas em água, 0,1 M de tampões fosfato ou solventes apropriados e a solução foi diluída serialmente duas vezes. O Composto-1 foi dissolvido em água e Tazobactam (comparador BLI) em 0,1 M de tampão fosfato, pH 6,0 para obter uma solução de 1 mg/mL. As cefalosporinas foram avaliadas em uma faixa de concentração de 0,5-32 μg/mL. Para combinação, Tazobactam ou o Composto-1 descrito aqui foi testado em uma concentração fixa de 4 μg/mL juntamente com a concentração de cefalosporinas que varia de 0,5 a 32 μg/mL. As cefalosporinas individualmente ou em combinação com o composto-1 ou Tazobactam de cada concentração foram adicionadas a 20 mL de ágar de Mueller Hinton fundido que foi resfriado a 40 a 50°C e despejadas em placas de petri. O composto da fórmula (I) e Tazobactam também foram testados individualmente. O inóculo bacteriano foi preparado ao selecionar 3 a 5 colônias bacterianas bem isoladas com a mesma aparência morfológica de uma cultura de 18-24 h e ajustar a turbidez da suspensão salina para um padrão de turbidez de 0,5 McFarland equivalente a uma população bacteriana de ~1x108 CFU por mL de suspensão. A suspensão foi diluída 1:10 em salina para obter uma população bacteriana de ~1x107 CFU/mL como inóculo. Esse inóculo bacteriano foi inoculado nas placas de petri preparadas por um inoculador de múltiplos pontos com cada mancha de inóculo contendo ~1x104 CFU da cepa bacteriana. As placas de petri inoculadas foram incubadas a 35°C em uma atmosfera ambiente durante 18-20 h.
[000104] As placas de petri após a incubação foram colocadas em uma superfície não reflexiva escura e a MIC foi registrada como a concentração, que não mostrou o crescimento da cultura inoculada. Tabela 2: Concentração inibidora mínima (MIC) de Imipenem em combinação com o Composto-12 inibidor β-lactamase (BLI) contra cepas produtoras de carbapenemase (KPC) Klebsiella pneumoniae
Figure img0018
NA: Não disponível * A presença de AmpC foi observada fenotipicamente
[000105] O Composto-12 mostra atividade aprimorada contra as cepas produtoras de KPC (2 & 3) dentro da faixa similar ao Composto- 1, enquanto o Composto-M é apenas moderadamente ativo não dentro da faixa esperada de atividade. Tabela-3a: MIC de Penemas ou Monobactam/Composto-1 contra K. pneumoniae produtora de KPC-2 (ATCC BAA-1705)
Figure img0019
IMP: Imipenem, MER: Meropenem, ERT: Ertapenem, FAR: Faropenem & AZT: Aztreonam.
[000106] O Composto-1 sinergizado com Imipenem e Meropenem melhor do que Tazobactam ou Ácido clavulânico ou Sulbactam contra a cepa produtora de KPC-2 ATCC BAA 1705 em uma concentração >4 μg/mL. Também esse mostrou melhor sinergia com Ertapenem, Faropenem e Aztreonam do que os comparadores acima em concentração de 64 μg/mL (Tabela-3a). Similarmente, os seguintes compostos na série mostraram a restauração da atividade antibacteriana de Imipenem & Meropenem (Tabela- 3b). Tabela 3b: Compostos Penemas BLI contra K. pneumoniae produtora de KPC-2 (ATCC BAA-1705)
Figure img0020
Tabela-4: Cefalosporinas/composto-1 humano contra K. pneumonia produtora de KPC-2 (ATCC BAA-1705)
Figure img0021
[000107] O Composto-1 sinergizado com Cefepime melhor do que Tazobactam ou Ácido clavulânico ou Sulbactam contra a cepa produtora de KPC-2 ATCC BAA 1705 em uma concentração >16 μg/mL. Esse também mostrou melhor sinergia com Cefotaxime & Ceftazidime do que os comparadores acima em uma concentração de 64 μg/mL. Ceftobiprol não mostrou qualquer sinergia no cone testado, contra todos os compostos comparados (Tabela-4). Tabela-5: Cefalosporinas veterinárias/composto-1 contra K. pneumoniae produtora de KPC-2 (ATCC BAA-1705)
Figure img0022
[000108] O Composto- 1 sinergizado com cefalosporinas para Cefquinome e Ceftiofur de uso veterinário melhor do que Tazobactam contra a cepa produtora de KPC-2 ATCC BAA1705 em uma concentração >32 μg/mL. Cefadroxil & Cefalonium não mostraram a sinergia desejada nas concentrações testadas (Tabela-5). Tabela-6a: Carbapenemas & cefalosporinas humanas/composto-1 contra E. coli que expressa KPC-3 (J53 R6206)
Figure img0023
Figure img0024
IMP: Imipenem, MER: Meropenem, CEF: Cefepime, CTX: Cefotaxime, CTZ: Ceftazidime & CTB: Ceftobiprol
[000109] O Composto-1 sinergizado com Imipenem, Meropenem, Cefepime, Cefotaxime, Ceftazidime e Ceftobiprol melhor do que Tazobactam ou Ácido clavulânico ou Sulbactam contra a cepa E. coli que expressa KPC-3 J53 R6206 em uma concentração >2 μg/mL (Tabela- 6a). Similarmente, os seguintes compostos na série mostraram a restauração de atividade antibacteriana de Imipenem & Meropenem (Tabela- 6b) Tabela-6b: Compostos Carbapenemas BLI contra E. coli que expressa KPC-3 (J53 R6206)
Figure img0025
Tabela-7: Cefalosporinas veterinárias/Composto-1 contra E. coli que expressa KPC-3 (J53 R6206)
Figure img0026
CFQ: Cefquinome, CFF: Ceftiofur, CFD: Cefadroxil & CFL: Cefalonium
[000110] O Composto-1 sinergizado com Cefalosporinas para Cefquinome Ceftiofur & Cefalonium de uso veterinário melhor do que Tazobactam contra a cepa E. coli que expressa KPC-3 J53 R6206 em uma concentração de 4 μg/mL. Cefadroxil não mostrou a sinergia desejada nas concentrações testadas (Tabela-7). Ensaio inibidor de β- Lactamase com carbapenemases
[000111] O Composto-1 foi submetido ao ensaio inibidor de β- lactamase para determinar IC50 e para comparar esse com os agentes BLI comparadores como descrito (Bebrone et. al, Antimicrob. Agents. Chemother, 2001, 45(6): 1868-1871; Jamieson et. al, Antimicrob. Agents. Chemother, 2003, 47(5): 1652-1657). Brevemente, os extratos de enzima de cepas bacterianas gram-negativas produtoras de KPC-2 e que expressam KPC-3 foram usados para estudar a atividade inibidora de β-lactamase e a determinação de IC50 utilizando CENTA como o substrato para β-lactamase. TabeIa-8: Ensaio inibidor de enzima β-lactamase do Composto-1 com carbapenemases
Figure img0027
[000112] A IC50 do composto-1 é menor que os BLIs comparados com os extratos de enzima de KPC-2 & 3 cru indicando sua ligação superior e então a potência do BLI de composto-1 da fórmula (I) (Tabela-8). Tabela-9: Comparação de MIC (ug/mL) de Piperacilina em combinação com compostos padrão Tazo e inibidores novos contra o espectro estendido específico de isolados Gram-negativos produtores de β-lactamase (ESBLs) de ATCC
Figure img0028
Eficácia in vivo do Composto-1 contra cepas produtoras de KPC carbapenemase
[000113] O Composto-1 é um potente inibidor de ESBLs e sua atividade inibidora contra enzimas KPC foi demonstrada in vitro. O Composto-1 foi avaliado contra K. pneumoniae produtora de KPC2 ATCC BAA 1705 nos modelos farmacodinâmicos de infecção sistêmica de camundongos e infecção na coxa para tradução in vivo de sua atividade inibidora contra KPC2. Nesses modelos, a eficácia de β-lactamas como agentes únicos deteriorados devido à hidrólise mediada por KPC2. Ao combinar o composto-1 com β-lactamas, seu potencial para restaurar ou aumentar a eficácia de β-lactamas foi avaliado.
Método: Modelo de infecção sistêmica de camundongos
[000114] Camundongos fêmeas Swiss Albino, que pesam 18 a 22 g foram usados para todos os estudos. Para cada grupo de dose, 5 ou 6 camundongos foram incluídos. Os protocolos de estudo foram analisados e aprovados pelo Institutional Animal Ethical Committee, Orchid Research Laboratories Limited. Os camundongos foram alojados em gaiolas individualmente ventiladas fornecidas com alimento e água à vontade, ao longo do período de estudo. A partir da cultura noturna em meio de ágar de infusão Cérebro-Coração, o inóculo de desafio com a densidade bacteriana exigida foi preparado em salina normal contendo mucina gástrica Hog. Em estudos envolvidos com doripenem, células bacterianas lavadas foram usadas. Cada camundongo foi infectado com o inóculo de desafio por injeção intraperitoneal.
[000115] Piperacilina com combinações de inibidor β-lactamase (BLI): Concentrações crescentes de piperacilina e BLIs (Composto-1 ou tazobactam) como agentes simples ou piperacilina em combinação com BLIs em razão 1:1 foram preparadas em ágar aquoso (Bacto ágar). Os camundongos infectados foram dosados de forma subcutânea, com preparações de fármaco em três pontos de tempo diferentes após a infecção.
[000116] Imipenem com combinações de BLI: Concentrações crescentes de Imipenem como agente único ou em combinação com a concentração fixa de BLIs foram usadas para dosar os camundongos infectados, de forma subcutânea. Nesse experimento, Imipenem sempre foi administrado juntamente com cilastatina.
[000117] Doripenem com combinações de BLI: Concentrações crescentes de doripenem como agente único ou em combinação com concentrações fixas de BLIs foram usadas para dosar os camundongos infectados, de forma subcutânea.
[000118] A sobrevivência dos camundongos tratados foi monitorada duas vezes por dia, até 7 dias após a infecção. A dose de eficácia 50 (EDso) foi calculada por método Reed e Muench (Reed, L.J.; Muench, H.. "A simple method of estimating fifty percent endpoints". The American Journal of Hygiene, 1938, 27: 493-497.).
Modelo de infecção de coxa de camundongos neutropênico (modelo adaptado humano)
[000119] Camundongos fêmeas Swiss Albino, que pesam 24 a 30 g foram usados para todos os estudos. Os protocolos de estudo foram analisados e aprovados pelo Institutional Animal Ethical Committee, Orchid Research Laboratories Limited. Os camundongos se tornaram neutropênicos por injeções intraperitoneais de ciclofosfamida. A cultura de fase log em caldo de infusão cérebro-coração foi injetada nas coxas dos camundongos. Imipenem ou Doripenem individualmente ou em combinação foram administrados de forma subcutânea em doses fracionadas decrescentes a cada 15 minutos durante o período de 5,5 h (Fluckiger, U. et ah. "Integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics of Imipenem in a human-adapted mouse model'. Antimicrobial Agents and Chemother, 1991, 35(9): 1905-1910). O Composto-1 ou tazobactam foi administrado de forma subcutânea como bolus no início da dosagem. A eficácia de titulação é de 6 h em estudos de Imipenem e 8 h em estudos de Doripenem.
Eficácia de piperacilina restaurada por Composto-1 contra K. pneumoniae KPC2 ATCC BAA 1705 em modelo de infecção sistêmica de camundongos
[000120] A piperacilina individualmente não foi eficaz até 800 mg/kg. O Composto-1 restaurou a eficácia de piperacilina visto que a piperacilina demonstrou um ED50 de 50 mg/kg em combinação com o Composto-1 em razão 1:1. Visto que o Composto-1 individualmente não é eficaz, a eficácia de piperacilina em combinação foi atribuída à atividade inibidora de enzima KPC2 do Composto-1. Entretanto, tazobactam clinicamente usado não poderia restaurar a eficácia de piperacilina visto que sua combinação com piperacilina em razão 1:1 até >200 : >200 mg/kg não mostrou eficácia (Tabela 10). Tabela 10: Comparação de eficácia de piperacilina em combinação com o Composto-1 versus tazobactam
Figure img0029
Eficácia de Imipenem aumentada por Composto-1 contra K. pneumoniae KPC2 ATCC BAA 1705 em modelo de infecção sistêmica de camundongos
[000121] Imipenem individualmente mostrou um ED50 de 8,9 mg/kg. O composto-1 de combinação em 64 mg/kg fixo resultou em aumento da eficácia com ED50 de 2,2 mg/kg. A adição de tazobactam na mesma dose com Imipenem resultou em ED50 de 4 mg/kg. Um aumento significativo na eficácia de Imipenem por composto-1 se deve à sua atividade inibidora sobre a enzima KPC2 (Tabela 11). Tabela 11: Comparação de eficácia de Imipenem em combinação com o Composto-1 versus tazobactam
Figure img0030
Eficácia de Doripenem aumentada pelo Composto-1 contra K. pneumoniae KPC2 ATCC BAA 1705 em modelo de infecção sistêmica de camundongos
[000122] Doripenem individualmente e Doripenem em combinação com o composto-1 ou tazobactam foram avaliados. O composto-1 ou tazobactam foi testado em 20 mg/kg e 64 mg/kg. Doripenem individualmente mostrou um ED50 de 14.14 mg/kg. Sua eficácia foi significativamente aumentada pelo composto-1 em 20 mg/kg com um ED50 de 1,4 mg/kg e em 64 mg/kg com um ED50 de 1,62 mg/kg. Tazobactam aprimorou a eficácia de Doripenem de forma marginal com um ED50 de 11,89 mg/kg e 6,48 mg/kg em doses de tazobactam de 20 e 64 mg/kg respectivamente (Tabela 12).
[000123] Esses resultados sugerem a atividade inibidora potente do composto-1 sobre KPC2 resultando em proteção de Doripenem contra hidrólise mediada por KPC2 restaurando assim a eficácia de Doripenem. Tabela 12: Comparação de eficácia de Doripenem em combinação com o Composto-1 versus tazobactam
Figure img0031
Eficácia de Imipenem aumentada por Composto-1 contra K. pneumoniae KPC2 ATCC BAA 1705 em modelo de infecção neutropênica de coxa de camundongos
[000124] A carga bacteriana inicial média no início da terapia é 1,8E+06 CFU/coxa. Imipenem 140 mg/kg administrado como doses fracionadas ao longo do período de 5,5 h não foi eficaz; as bactérias se desenvolveram em 6,8E+06 CFU/coxa após 6 h de terapia. A combinação de Imipenem com o composto-1 em 140 mg/kg como dose de bolus restaurou a eficácia visto que a carga bacteriana reduziu para 2,1E+05 CFU/coxa (Tabela 13). Esse resultado experimental mostrou que o composto-1 demonstrou potencial inibidor no modelo de infecção de coxa de camundongo. Tabela 13: Farmacodinâmica in vivo (modelo de infecção de coxa) de Imipenem em combinação com o Composto-1
Figure img0032
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Eficácia de Doripenem aumentada por Composto-1 contra K. pneumoniae KPC2 ATCC BAA 1705 em modelo de infecção neutropênica de coxa de camundongos
[000125] Três experimentos foram realizados onde Doripenem individualmente ou em combinação com o composto-1 ou tazobactam (dois experimentos) foram avaliados. Doripenem 70 mg/kg foi administrado em doses fracionadas ao longo do período de 5,5 h (Fliickiger, U. et al. "Integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics of Imipenem in a human- adapted mouse model'. Antimicrobial Agents and Chemother, . 1991, 35(9): 1905- 1910). O Composto-1 ou tazobactam foi administrado como dose de bolus no início da terapia. A eficácia de titulação é 8 h após o início da terapia.
[000126] A carga bacteriana inicial varia de 1,4E+07 - 3,1E+07 CFU/coxa. Doripenem 70 mg/kg individualmente exerceu um efeito estático sobre a carga bacteriana. Os camundongos tratados com Doripenem individualmente mostraram carga bacteriana de 5,4E+06 - 2,6E+07 CFU/coxa. A combinação de composto-1 em 35 mg/kg com Doripenem reduziu a carga bacteriana para 7,9E+05 - 1,3E+06 CFU/coxa. Doripenem também foi combinado com tazobactam em 35 mg/kg em dois experimentos. Tazobactam não causaram impacto sobre a eficácia de Doripenem visto que os camundongos mostraram carga bacteriana de 1,2 E+07-1,6E+07 CFU/coxa (Tabela 14). Tabela 14: Farmacodinâmica in vivo (modelo de infecção de coxa) de Doripenem em combinação com o Composto-1
Figure img0034
Conclusão
[000127] Em todos esses experimentos, a eficácia de β-lactamas como agentes únicos foi deteriorada visto que não são estáveis em KPC2. Como um inibidor de KPC2, o composto-1 restaurou ou aumentou significativamente a eficácia de β-lactamas.

Claims (5)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende 1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia- 1- azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-ium ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo juntamente com: um antibiótico selecionado de Cefepime, e Cefotaxime, ou uma combinação dos mesmos; e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo está presente em uma concentração entre 2 e 64 μg/mL.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o antibiótico é Cefepime.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o antibiótico é Cefotaxime.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo está presente em uma concentração entre 2 e 8 μg/mL.
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