JPS59118790A - ペニシリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペニシリン誘導体、その医薬として許容される
塩及び生体内で加水分解されるエステル並びに之等の製
造法に関する。

本発明のペニシリン誘導体は、下記一般式（１）で表わ
される。

（式中Ｒ１は低級アル牛ル基を示す。）本発明のペニシ
リン誘導体、その医薬として許容される壇及び生体内で
加水分解されるエステルは、いずれも新規化合物であり
、之等はβ−ラクタマーゼ阻害作用を有し、β−ラクタ
マーｊ！阻害剤として有用である。

市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ−ラクタ
ム系抗生物質即ちベニシリυ類及びｔファロスポリシ類
は、最もよく知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもかかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマーゼ、
即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂し
抗菌活性を有さない生成物とする酵素、によるものであ
る。従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分な効力を
現わすためには、β−ラクタマーゼの作用をなくするか
またはその作用を最小に抑えることが必要である。この
β−ラクタマーセの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタ
マーぜ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマ
ーセ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使
用することにより、該抗生物質の抗菌活性を上昇させる
ことができる。

本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結果、上記
一般式（１）で示されるペニシリン誘導体、その医薬と
して許容される塩及び生体内で加水分解され上記誘導体
を与えるエステルが、β−ラクタマーゼに対してすぐれ
た阻害効果を有することを見い出し、本発明を完成する
に至った。

本発明化合物を表わす前記一般式（１）においてＲエ　
で示される低級アル＋ル基としては、炭素数１〜６の低
級アル＋ル基、例えばメチル、エチル、プロじル１イソ
プロじル、ブチル、ペシチル、へ牛シル基等を挙げるこ
とができる。また前記一般式（１）で表わされる本発明
化合物の医薬として許容される塩としては、例えばナト
リウム、カリウム・リチウム等のアルカリ金属塩、カル
シウム、マクネシウム等のアルカリ土類金属塩、シフＯ
へ牛シルア三シ、トリメチルア三シ、ジエタノールア三
シ等の有機ア三シ塩、アル千ニジ、リジル等の塩基性ア
ミノ酸塩、アンモニウム塩等が例示される。更に前記一
般式（１）で表わされる本発明化合物の生体内で加水分
解されるエステルとしては、生体内で容易に加水分解さ
れて対応する遊離の酸即ち一般式（Ｉ）で表わされる化
合物に変換され、且つ医薬として許容される各種のエス
テルを包含する。２等エステルを構成するエステル残基
としては、通常のβ−ラクタム系抗生物質におけるそれ
らと同様のものをいずれも例示できる。その代表例とし
ては、例えばメチル基、エチル基、プロビル基、ブチル
基、ｔｔｒｔ　−づチル基等の直鎖状あるいは分枝状の
アル＋ル基；アセト＋ジメチル基・アセト＋ジエチル基
、プＤじオ二ルオ牛シづチル基、しバロイルオ士ジメチ
ル基、じバＯイルオ十シづＯヒル基、ペンソイルオ牛ジ
エチル基、ペンジルカルボニルオ士ジメチル基・シクロ
へ士シルカルボニルオ牛ジメチル基等のアシル、オ＋シ
アル＋ル基；メト牛ジメチル基・エト＋ジメチル、ベシ
ジルオ牛ジメチル基等のアルコ牛シアル＋ル基；３−フ
タリジル基、４−りｏトノラクトニル基、γ−ブチＤラ
クト、７−４−イル基等のラクトン及び置換又は非置換
フェニル基；その他（２−オ＋ソー１．３−ジオ士ソヂ
シ−４−イル）メチル基、（５−メチル−２−才十ソー
１，３−ジオ十ソチン−４−イル）メチル基、（５−フ
ェニル−２−オ＋ソー１，３−ジオ牛ソデシ−４−イル
）メチル基等が例示される。これらのエステル残基のう
ちでは、じへ０イルオ十ジメチル基）３−フタリジル基
１４−クロトノラクトニル基、γ−づチロラクトン−４
−イル基及び（５−メチル−２〜才士ソー１．３−ジオ
＋デジー４−イル）メチル基等が好ましい。

本発明化合物と併用され得る抗生物質としては、通常の
ベニシリシ類例えばアニノヒシリシ為ア七＋シシリン１
へタシリシ１シクタシリン、メシリナム、カルベニシリ
、７Ｘスルベニシリシ、チカルシリシ、ヒペラシリシ、
アパルシリシ、メソＤシリシ等及び之等の塩類並びにセ
ファＤスポリシ類例えばセファ０リジン、七ファロチシ
Ａセファじリシ、セフアセドリル、セファソリシ・セフ
アレ牛シツ、セファラジシ等及びこれらの塩類等の各種
クラム陽性菌及びクラム陰性菌に対して抗菌作用を示す
β−ラクタム抗生物質を例示できる。

本発明のベニシリシ誘導体（Ｄは、例えば下記反応工程
式に示す方法に従い製造することができる。

ｆ〕 （Ｉｔ） ＜１−ａ） （１） （式中Ｒ□　は前記と同一の意味を示し、Ｒ２はペニシ
リンカルボ＋シル保護基を示す。）上記においてＲ２で
示されるペニシリシカルボ牛シル保護基は、通常公知の
ものでよく、その代表例は、特開昭４９−８１３８０号
公報及びエッチ・イー・フライシ編セファロスポリシ　
アシドペニシリシズ、ケ三ストリー　アシド　バ４才ロ
ジー（１９７２年　アカデミツクプレス発行）に記載さ
れている。具体的には、例えばエチル、プロピル、ｔｅ
ｒｔ−づチル、トリク６０エチル等のＮ換又は非置換ア
ル＋ル基；ベシジル、ジフェニルメチル・β−ニトロベ
ンジル等の蒲換又は非置換アラル＋ル基；アセト＋ジメ
チル、ペンソイルオ士ジメチル等のアシルオ＋シアル牛
ル基；メト牛ジメチル等のアルコ牛シアル牛ル基；その
他テトラヒト０ヒラニル、ジメチルアミノエチル、ジメ
チルジクＤロシラシ、トリクロ“Ｄシラン等が例示され
る。

上記反応工程式における各工程は、より詳細には以下の
如くして実施される。

〈Ａ工程〉 一般式（ｎ）で表わされるペニシラン酸誘導体と一般式
（ｍ）で表わされるアセチレジ誘導体とを反応させるこ
とにより、一般式（１−ｚ）で表わされる化合物を得る
。本反応は一般式（ｎ）で表わされるペニシラン酸誘導
体を、適当な溶媒中で該誘導体ＩＥルに対して約１〜５
０倍℃ル当量、好ましくは約１−１０倍ｔル当量の一般
式（ＩＩＩ）のアセチレジ誘導体と反応させることによ
り行なわれる。また溶媒としては反応に影響を与えない
もの、であれば特に制限はなく、例えばベシゼン、トル
ニジ、牛シレン等の芳香族炭化水素類、あるいはアｔト
シ等の極性溶媒を使用できる。反応は５０°Ｃから溶媒
の沸点付近までの温度、あるいは封管中、２００　’Ｃ
以下の温度で行なうのがよく、該反応は通常約２〜７２
時間で完結する。かくして得られる一般式（１−ｄ）で
表わされる化合物は、その有するＲ２　で示されるベニ
シリシカＩＬ、ボ牛シ）し保護基の種類によって、本発
明の目的物、即ち一般式（Ｉ）で表わされるペニシリン
誘導体の生体内で加水分解されるエステルである場合も
あるが、より好ましくは通常引き続きＢ工程に示す如き
脱エステル反応を行なって、本発明の一般式（Ｉ）で表
わされるペニシリン誘導体とし、次いで必要に応じ常法
に従い医薬として許容される塩又は生体内で加水分解さ
れるエステルに変換される。また上記一般式（１−４）
の化合物は、これを直接常法に従いエステル交換反応又
は塩形成反応に供することにより、生体内で加水分解さ
れるエステル又は医薬として許容される塩とすることも
できる。

前記Ａ工程において出発原料である一般式（Ｉ［）で表
わされる化合物は文献未記載の新規化合物であり、この
化合物は例えば後記参考例に示す方法により合成するこ
とができる。

〈Ｂ工程〉 一般式（Ｉ−ａ）で表わされる化合物を、Ａ工程の反応
系より単離するか或いは単離しないで、脱エステル反応
に供し、一般式（１）で表わされるぺ二シリシ誘導体を
得る。

脱エステルの方法としては、カルボ牛シ保護基をカルボ
＋シ基に導く通常の還元、加水分解等のすべての脱離方
法が適用できる。例えばカルボ＋シ保獲基が活性エステ
ルである場合には、通常の加水分解条件下ではもちろん
のこと、水と接触させる程度の緩和な加水分解条件で反
応が進行する場合が多い。カルボ牛シ保護基がトリクロ
ロエチルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメ
チル等である場合には、還元による方法が、またカルボ
＋シ保護基が４−メト牛シベシジル、ｔｔｒｔ−ブチル
、トリチルジフェニルメチル、メト牛ジメチル、テトラ
しドロじラニル等である場合には、酸による方法が夫々
有利に採用される。

ここで還元による方法としては、まず亜鉛、亜鉛アルカ
リ土類金属及び（または）塩化クロム、酢酸クロム等の
クロム塩と蟻酸、酢酸等の酸とを用いる方法あるいは接
触還元による方法がその代表例としてあげられる。上記
接触還元による場合、触媒としてはたとえば白金、酸化
白金、パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バ
リウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素、
酸化ニッケル、ラネーニッケル等が例示される。溶媒と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定はない
がメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラし
ドロフラン、ジオ＋寸シ等のエーテル類１酢酸エチル等
のエステル類、酢酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水
との混合溶媒を好適に使用できる。

また、酸による方法の際に使用される酸としては、蟻酸
、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロ０酢酸、トリフルオロ
酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、弗化水素酸等のへ０ゲン
化水素酸、戸−トルエンスルホシ酸＼トリフルオ０メタ
ンスルホン酸等の有機スルホン酸、またはこれらの混合
物等が例示される。酸を用いる上記反応は液体の酸を使
用するときには特に他の溶媒を必要としないがジメチル
ホルムアミド、ジクロロメタシ、クロロホルム１テトラ
しドロフラン、アセトシ等のこの反応に悪影響を与えな
い溶媒を使用して実施することも可能である。

かくして得られる遊離酸形態の本発明の一般式（Ｉ）で
示されるペニシリン誘導体は、通常の当分骨で慣用され
る塩形成反応及び（又は）工・ステル化反応に従って、
医薬として許容される塩及び生体内で加水分解されるエ
ステルに変換することができる。

またエステル残基が、たとえば３−フタリジル、４−り
Ｄトノラクトニル、ｒ−ブチロラクトシー４−イル基等
の場合は、一般式（１）で示されるぺ二シリシ誘導体を
、３−ハロゲン化フタリド、４−へロゲシ化りＤトノラ
クトン、４−ハロゲシ化−ｒ−ブチロラクトン等でアル
＋ル化することができる。ここで上記へ〇ゲシ化物にお
けるハ０ゲシとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用され
る。

該反応は一般式（１）で示されるペニシリシ銹導体の塩
を、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア三Ｆのような適当な極
性有機溶媒中に溶解させて、紛当モル量のハ０ゲシ化物
を加えることによって行なわれる。

反応温度は通常約０〜１００°Ｃ１好ましくは約１５〜
３５°Ｃとするのが良い。本エステル化反応で用いられ
るペニシリシ誘導体の塩としては、ナトリウｔ１、カリ
ウム等のアルカリ金属塩及びトリエチルア三シ、エチル
ジイソラロヒルアミシ・Ｎ−エチルじペリジシ、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリシ・□　　Ｎ−メチル七ルホリシ等の
第３アミン塩を例示することができる。反応完了後、従
来公知の方法により、目的物を容易に単トすることがで
きる。

本発明の前記一般式（１）で表わされるペニシリシ誘導
体、その医薬として許容される塩及び生体内で加水分解
されるエステルは、更に必要に応じて再結晶法、Ｎ層り
ロマトタラフィー、カラムク０マドグラフイーなどによ
り精製することができる。

次に参考例及び実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。

参考例　１ ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸ベシズしドリルエステルの製造２β−クロルメチ
ル−２α−メチルペナ・ムー３α−カルボ：）酸ベシズ
しドリルエステル５．１−３ｇのジメチルホルムア三ド
溶液１５５Ｍ？中に、アジ化ナトリウム５．００９の水
溶液５３ゴを加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物
を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗後、硫酸マクネシウムで乾燥し、濃縮して、４．８
７１の油状物質を得た（収率９３％）。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール） νｆｆ＋ａＺ（ｆｆ−１）＝２１２０Ｘ１８１２．１７
６５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｐ、） δ（ｆｉｆｉｍ）＝　１．３０（３１１，ｓ）、３．２
５＜２Ｈ，ｍ）、３．４２（ＩＩＩ、ｄ）、３．６３（
ＩＨ，ｄ）、４．７５（Ｌ＃、ｊ）、４．７６（ＬＨ，
ｆｆ１）、７．００（１／−／、ｆ）、７．４０（１０
／／、Ｊ）参考例　２ ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸−１，１−ジオ十シドベシズしドリルエステルの
製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸ベシズしドリルエステル７．０３　ｆ全４０ｐｉ
ｔｌ（７）水と２４０ｙｔｔｌの酢酸に溶解し、６．０
２ｇの過マンガシ酸カリウムを１時間以上がけて加え、
室温にてさらに２．５時間攪拌し゛た。反応溶液に氷水
を加えて、生じた沈殿物をｐ取、水洗した。

これを酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、硫酸マクネシウムにて乾燥し濃縮して、目的
とする化合物５．４８９を得た（収率７２％）。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール） νｒｎ”（ＣＡｇ’−１）−２１２０，１８１２，１７
６５核磁気共鳴スペクトル（ｃｎｃｐ３） δ（ｆｉｔ）ｍ）−１，１８（３＃、Ｓ）、３．５０（
２Ｈ，ｄ）、３．７２（ＩＨ，ｄ）、３．９３（ＩＩｌ
、ｄ）、４．６０（ｌＨ，ｍ）、４．６５（１／／、５
）、７．００（ＩＨ，Ｓ）、７　、３６（＋０７７、　
Ｅ　）参考例　３ ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸　ｐ−ニトロベシジルエステルの製造 参考例１と同様にして合成した。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｔｙｔｔＸ）；（Ｃ１ｆ”）　−２１２０，１７９８
，１７６０核磁気共鳴スペクトル（ＣＩＸ４３） δ（ｆｉｌ）ｔｎ）＝　　１．４０（３Ｈ，Ｓ）、３．
１２（ＩＨ，ｄｄ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．６２
（ＩＨ，ｄｄ）、４．８３（１＃、５）、５．．２９（
２＃、ｆ）、５．３６（ＩＨ，ｄｄ）、７．５６（２Ｈ
，ｄ）、８．２６（２Ｈ，ｄ） 参考例　４ ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボジ酸・−１，１−ジオ牛シト　戸−二ト〇ベシジルエ
ステＩｌｌの製造 参考例２と同様にして合成した。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ν””（ＣＭ””）＝　２１２０．１７７０核磁気共鳴
スペクトル（ｃＤｃｇ３） δ（ｐ戸ｔｎ＞＝　１．４２（３＃、ｊ）、３．４５−
３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．７５（ＩＨ；ｄ）、３−９
６　（ＩＨ，ｄ　）、４．５６−４．７５（１＃、ｒｎ
）、４．６４　（１＃、　Ｓ　）、５．３３（２＃、Ｓ
）、７．５６（２Ｈ，ｄ）、８．２６（２Ｈ，ｄ） 実施例　１ ２β−（４−エト牛ジカルボニルー１．２．３−トリア
ジールーｌ−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シト戸−二トロベシジル
エステル及び２β−（５−エト牛ジカルボニルー１．２
．３−トリアソール−１−イル）メチル−２α−メチル
ペナム−３α−カルポジ酸−Ｉｌｌ−、：；１十シト　
ｐ−ニド０ベンジルエステルの製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸−１，１−ジオ牛シト　ｔ・−二トロベンジルエ
ステル２．１ノとづＤヒ才−ジ酸エチル０．６３１を６
２５１のベシゼシ中、窒素雰囲気下、３７時間還流攪拌
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムにて溶出
し、第一溶出物として不定晶の２β−（５−エト＋ジカ
ルボニルー１．２．３−トリアジールー１−イル）メチ
ル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１−
ジオ牛シト戸−ニトロベシジルエステル０．７１を得た
（収率２７％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｒ（ｃｍ−１）　＝　１７９５．１７５５．１７
２７核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ（４３） δ（戸ｐｍ）＝　　１．３９（３ｊｆ、Ｓ）、１．３９
（３Ｈ，ｔ　）、３．４８−３．６０（２Ｈ，ｍ）、４
．３９（２＃、ｑ）、４．５８−４．７０（］］／／、
−ｓ、５．１１（ｌＨ，ｓ）、５．１４（＋／／、ｄ）
、５．２５（ＩＨ，ｄ）、５．３１（ＩＨ，ｄ）、５．
５６（ＩＨ，ｄ）、７．５４（２Ｈ，ｄ）、８．０９（
ｌＨ，ｊ）、８．２５（２Ｈ，ｄ） 次に第二溶出物として不定晶の２β−（４−エト十ジカ
ルボニルー１．２．３−トリアソール−１−イル）メチ
ル−２α−メチルペすムー３α−カルボン酸−１．１−
ジオ牛シト　ｐ−ニトロベンジルエステル１．６１を得
た（収率６２％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｘ　　（ｃｍ−１）＝　　１８００．１７６０（
Ｓ／Ｉ）、１７３３核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ６３
） δ（１戸ｍ）＝　　１．３４（３Ｈ，り、１．４１　（
３’Ｈ，ｔ　’）、３．５０〜３．６５（２Ｈ，Ｌｌ）
、４．４２（２Ｈ，９）、４．６０〜４．７５（２Ｈ，
ｆｉ）、５．０９（２／／、ｊ）、５．３６（２Ｈ，ｊ
）、７．５９（２Ｒ，ｄ）、８．２８（２Ｈ，ｄ）、８
．３０（１／／、ｊ）実施例　２　　　− ２β−（４−メト牛ジカルボニル−１，２，３’　−）
リア９−ルーｌ−イル）メチル−２α−メチルペナム−
３α−カルボ：Ｊ酸−１，１−ジオ牛シト　戸−ニトロ
ベンジルエステル及び２β−（５−メト牛ジカルボニル
−１，２，３−１−リアソール−１−イル）メチル−２
α−メチルペナム−３α−カルボ、、酸−１，１−ジオ
牛シト　ｐ−ニドＯべ？、Ｉジルエステルの製造 実施例１と同様にして合成し、シリカゲルカラムにて溶
出分離した。第１溶出物として不定晶の２β−（５−メ
ト牛ジカルボニル−１，２，３−トリアソール−１−イ
ル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸−
１，１−ジオ牛シト　ｐ−二トＯベシジルエステルを得
た（収率２６％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｚ（Ｃｍ−１＞＝　１７９５．１７２７核磁気共
鳴スペクトル（ｃｎｃｔｔ３）δ（戸／ｆｆり＝　　　
１．３９’（３＃、ｊ）、３．４５−３．６０（２Ｈ，
ｍ）、３．９４（３Ｈ、！　’）、４．５８−４．７０
（ｔ＃、ｆｆ１）、５．０９（ｌＨ、Ｓ　）、５．１０
〜５．６４（４Ｅ、ｍ）、７．５４（２１１，ｄ）、８
．１０（１＃、ｊ）、８．２５（２Ｈ，ｄ） 第２溶出物として不定晶の２β−（４−メト牛ジカルボ
ニル−１，２，３−１−リアリール−１−イル）、　　
メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，
ｌ−ジオ牛シト　ｐ−二ト０ペシジルエステルを得た（
収率６１％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｚ（３−１）＝　　１７９８．１７３０核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ（１）ｆｉｎ）＝　１．３３（３Ｈ，Ｓ＞、３．４８
−３．６８（２Ｈ，ｆｆり、３．９６（３Ｈ，Ｓ）、４
．５６−４．７６（２／／、ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｊ
）、５．３６（２Ｈ，ｊ）、７．６０（２＃、ｄ）、８
．２８（２Ｈ１ｄ）、８．３０（ＩＨ，Ｅ　） 実施例　３ ２β−（４−メト牛ジカルボニル−１，２，３−）リア
ソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シ・ド　ベンズしドリル
エステル及び２β−（５−メト牛ジカルボニルー１．２
．３−トリアソール−１−イル）メチル−２α−メチル
ペナム−３α−カルポジ酸−１，ｌ−ジオ牛シト　ベニ
７ズしドリルエステルの製造 実施例１と同様にして合成し、シリカゲルカラムク０マ
ドクラフイーにて溶出分離した。第１溶出物として２β
−（５−メト牛ジカルボニル−１゜２．３−トリナ９−
ルーｌ−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カ
ルボン酸−１，１−ジオ牛シト　ベンズしドリルエステ
ルを得た（収率１８％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｚ（ａｒｔ−１）　−１８００，１７２７核磁気
共鳴スペクトル（ＣＤＣＪ３） δ（２戸ｍ）＝　　１．２０（３Ｈ，ｊ）、３．４４−
３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．９１（３／／、ｆ）、４．
５０〜４．６５（１＃、ｆｆ１）、５．２４（ＩＨ，ｄ
）、５．２５（１／／、ｊ）、５．４５（ＩＨ，ｄ）、
６．９１’（１，５）、７．２０−７．４０（１０７／
、ｆｉ）、８．０８（ＩＨ、Ｓ　）第２溶出物として２
β−（４・−メト牛ジカルボニル−１，２，３−）−リ
ア９−ルー１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボン酸−１，１−ジオ牛シト　ベニＪズヒドリ
Ｊレエステルを得たく収率６０％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｚ＜３−”）　＝　１８０３．１７２７核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δ（ｆｉｆｉｍ＞＝　　１．０５（３Ｈ，ｊ）、３．４
８〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、３３５（３Ｈ５ｓ）、４．
５５〜４．７５（２Ｈ，ｍ）、５．１１Ｃ２Ｈ，ｂｓ）
、７．０２（ｌＨ，ｆ）、７．２０−７．５０（１０＃
、ｍ）、８．２５（ＩＨ，Ｓ’）実施例　４ ２β−（４−エト牛ジカルボニル−１，２，３−トリア
ソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルボン酸−１，１−ジオ牛シト　ナトリウム塩の製
造 １５ｔｔｔｌの酢酸エチル及び１５ｍ１の水に２β−（
４−エト牛ジカルボニルー１．２．３−トリア９−ＩＬ
Ｉ−１−イｐｌＪ）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルボー）酸−１．１−ジオ牛シト　戸−二′ト０ベ
ンジルエステル３４０１ｑ、１０％パラジウム炭素６０
ダ及び炭酸水素ナトリウム１１０ダを用いて低圧下、室
温にて水素添加を行った。水素吸収が認められなくなっ
た後反応液を濾過し、水層を分取し、べ、：／セシにて
洗浄後、水溶液を減圧濃縮し、ＡｌＣｌゲル（三菱化成
社製）を用いたカラムクロマトクラフィーに付し、水−
１Ｏ％アセトン水にてタラジエント展開した。得られた
展開液を凍結乾燥し、目的化合物である白色粉末の２０
０Ｍ９を得た（収率７６％）。この白色粉末は１８１°
Ｃ以上で分解した。以下これを化合物３と呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ν２８ａ＠（ｆｆｉ−１）　＝　１７８２、”１７２０
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０） δ（ｆｉｆｉｍ）−１，３９（３Ｈ，ｔ）、ｉ、今６（
３Ｈ，Ｊ）、３．４５（ＩＨ，ｄｄ）、３．７２（ＩＨ
，＃）、４、今４（２Ｈ，ｑ）、今一５０（１＃、ｊ）
、４．９６−５．１０（１＃、ｆｎ）、５’、　＋８（
ＩＨ，ｄ）、５、今２（１１ｆ、ｄ）、８．７２（ＩＨ
，！　）実施例　５ ２β−（５−エト牛ジカルボニル−１，２，３−トリア
ジールー１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルポジ酸−１，１−ジオ十シト　ナトリウム塩の製
造 実施例４と同様にして２β−（５−エト士ジカルボニル
−１，２，３−）リアソール−１−イル）メチル−２α
−メチルペナム−３α−カルボン酸＝１．１−ジオ十シ
ト　ｐ−二ト口ベシジルエステル０．３４１から目的化
合物である白色粉末の２２０〜を得た（収率８３％）。

この白色粉末は１８０°Ｃ以上で分解した。。以下これ
を化合物４と呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ””ｘ（ｆｆ””）　＝　１７８８．１７３６核磁気共
鳴スペクトル（Ｄ２０） δ（ｆｉｆｉｍ）−１，３９（３＃、ｒ）、１．４３（
３Ｈ，ｊ）、３．４０（ＩＨ，ｄｄ）、３．７１（ＩＨ
，ｄｄ）、４．４６（２Ｈ，ｑ）、４．５７（ＩＨ，ｓ
）、４．９５−５．０５（ＩＨ，ｍ）、５．４０（ＩＨ
，ｄ）、５．８２（ＩＨ，ｄ）、８．３４（１＃、ｊ）
実施例　６ ２β−（４−メト＋ジカルボニルー１．２．３−トリア
ソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シト　ナトリウム塩の製
造 実施例４と同様にして２β−（４−メト牛ジカルボニル
−１，２，３−１−リアリール−１−イル）メチル−２
α−メチルペナム−３α−カルポジ酸−得た（収率７８
％）。

この白色粉末は１８４°Ｃ以上で分解した。以下これを
化合物ｌと呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｚ（ｃｍ−１）　＝　１７８２．１７３０核磁気
共鳴スペクトル（Ｄ２ｏ） δ（戸戸ｍ）＝ｌ−４６（３＃、ｆ）、３．４５（ＩＨ
，ｄｄ）、３．７３（ｌＨ，ｄｄ）、３．９７（３Ｈ，
ｊ）、４．５０（ＩＨ，Ｅ）、４．８１（２Ｈ，Ｓ）、
４．９８−５．１０（１７／、ｆｉ）、５．１８（ＩＨ
，ｄ）、５．４２（ＩＨ，ｄ）、８．７２（ＩＨ，Ｓ　
）実施例　７ ２β−（５−メト＋ジカルボニルー１．２．３−トリア
ジールー１−イル）メチル−２α−メチ；ｂペナムー３
α−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シト　ナトリウム塩の
製造 実施例４と同様にして２β−（５−メト斗ジカルボニル
−１，２，３−１−リア９−ル暑−イル）メチシー２α
−メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シ
Ｆ／−ニトロベンジルエステル０．３ｇから目的化合物
である白色粉末の　０．１９９を得た（収率８２％）。

この白色粉末は１８０　’Ｃ以上で分解した。以下これ
を化合物２と呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｗ（α−１）＝　１７７８．１７３０核磁気共鳴
スペクトル（Ｄ２０） δ（１）ｌ）ｍ）＝　　１．４１（３Ｈ，、ｔ）、３．
４１　（ＩＨ，ｄｄ）、３．７１（ＩＨ，ｄｄ）、３．
９８（３Ｈ，ｊ）、４．５６（ｌＨ，り、 ４．９５−５．０８（］＃、ｍ）、 ５．４０（’Ｌ＃、ｄ）、５．８３（ＩＨ，ｄ）、８．
３４（ＩＨ，Ｓ） 以下上記各実施例で得た本発明化合物（化合物１〜化合
物４）につき行なったβ−ラクタマーゼ阻害活性試験に
つき詳述する。

β−ラクタマーゼ阻害活性試験 本発明化合物のバチルス属由来ペニシリナーゼ（β−ラ
クタマーゼ）に対する阻害活性を、ぺ二シリシＧを基質
としてミクロヨード法〔蛋白質核酸酵素第２３巻、第５
号、第３９１−４００頁、１９７８年参照〕により測定
した。結果を表１に示す。

表　　１ （以　上） 手続補正書輸鋤 特許庁長官　若杉和火　　殿 １、事件の表示 昭和５７年　特　許　願第２３３９６７　　号２　発明
の名称　・ ペニシリシ誘導体及びその製造法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ヒル電話０６−２０３
−０９４１　（代）自　　　発 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第７頁第７行に「１，３−ジオ十デン」とあ
るを「１．３−、；才子ソデン」と訂正する。

２　明細書第９頁第１１行に［β−ニトロベンジル」と
あるを１戸−二トロベンジル」と訂正する。

３　明細書第１５頁第７行に「約当七ル」とあるを「約
等ｔル」と訂正する。

４　明細書第２７頁第４行に「ＭＣＩゲル」とあるを［
ＭＣＩゲルＣＩＩＰ２ＱＰＪと訂正する。

５　明細書第３１頁第９行にｒ　８．３４　（＋／／、
　Ｉ）Ｊとあるを次の通シ訂正する。

ｒ　　　　　　　８．３４　（ＩＨ，Ｓ）実施例　８ ２β−（４−エト牛ジカルボニル−１，２，３−トリア
リール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルポジ酸−１，１−ジオ十シトの製造 ２β−（４−エト士ジカルボニル−１，２，３−トリア
ソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルボン酸−１，１−ジオ十シト　ｊ−ニドＤベンジ
ルエステル４．２ｆ、炭酸水素ナトリウム１．４ｇ及び
１０％パラジウム炭素５ｏｏｑを・酢酸エチルｌ００ｊ
＋？及び水１００ゴ中に加え、室温下３気圧で水素添加
した。水素吸収が認められなくなった後反応液を沖過し
、水層を分取、ベンゼンにて洗浄した。水層を塩酸で戸
Ｈ１〜２とし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マクネシ
ウムで乾°燥した。溶媒を留去して無定形晶の目的化合
物３．Ｏｆを得た（収率９７％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｚ　（”−１）　＝　Ｉ　７９８．１７２６核磁
気共鳴スペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｅｔ　６）δ（２戸ｍ
）＝　１．３１　（３Ｈ，ｔ）　、１．４２　Ｃ３Ｈ，
Ｅ）、３、３１　ＣＩＨ，ｄｄ＞　、３．７３　ＣＩＨ
，ｄす、４．３２　（２＃、ｑ）、 ４．７５−５．３８　（４Ｈ，ｍ）、 ８、７６　（ＩＲ，り 実施例　９ ２β−（４−エト士ジカルボニル−１，２，３−トリア
ソール−１−イル）メチル−２α−メチルペすムー３α
−カルポジｍ−＋、＋−ジオ十シト　クロルメチルエス
テルの製造 ２β−（４−エト士ジカルボニル−Ｌ　２．３−トリア
ゝノールー１−イル）−メチル−２α−メチルペナム−
３α−カルポジ酸−１，１−ジオ十シト２．４ｇに、ジ
ク０１Ｌｚメタ：／　＋３．５　ｙｔｔｌ及び水１３．
５ｒｌ中、攪拌下、ＩＯ’Ｃ以下で、炭酸水素ナトリウ
ム２．２１及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０゜
２ｆを加え、次に同温度でりＤルスルホ−Ｊ酸りロルメ
チルエステル１．２５９を滴下し、その後室温で３０分
攪拌した。有機層を分取し、−・度水洗後、硫酸マタネ
シウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマドグラフイーにて精製して無定形晶の目的
化合物２．２ｇを得た（収率８１％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｚ　（４−１）　−１７９８，１７２３核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δ（戸戸ｔｎ）＝　１．４２　（３Ｈ，す、１．４８　
Ｃ３Ｈ，す、３、５２−３．６５　Ｃ２Ｈ，ｍ）、 ４、３６　（２＃、　ｔｌ＞　。

４、６０−４．７８　Ｃ２Ｈ，ｍ）、 ５、１０　Ｃ２Ｈ，Ｓ）　、５．７３　（１＃、　ｄ）
、５、９０　ＣＩＨ，ｄ）　、８．３１　（１＃、り実
施例　１０ ２β−（４−エト牛ジカルボニルー１．２．３−トリア
ソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルポジ酸−１，１−ジオ十シト　ヨードメチルエス
テルの製造 ２β−（４−エト士ジカルボニル−１，２，３−トリア
ソール−１−イル）−メチル−２α−メチルペすムー３
α−カルボン酸−１，Ｉ−ジオ十シト　り０ルメチルエ
ステル１．７３Ｆとヨウ化ナトリウム１．３ｆとを、ア
セトン３．４ｘｔ中、１８時間、室温で攪拌した。次に
反応混合物に水２．９ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウム
水溶液にてｐＨ７〜８とした。水２．９耐を再度加えた
後、０・５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液にて脱色させて
、ジクロルメタンよシ抽出し、水洗後硫酸マグネシウム
にて乾燥させた。溶媒を留去し、焦定形晶の目的化合物
１．９９を得た（収率９０％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｚ（α−１）＝　１７９８．１７２５核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣ１３） δ（戸／＞ｔｎ）　＝　１．４２　（３７／、　ｔ’）
　、１．４９　（３／／、　ｓ）、３、５２−３．６８
　（２＃、　ｍ）、４．４３　＜２Ｈ，ｑ）、 ４、５９−４．７８　Ｃ２Ｈ，ｍ）、 ５、０９　（２７／、す、 ５．９６　ＣＩＨ，ｄ）　、６．０７　（ＩＥ、　ｄ）
、８、３２　（Ｌ＃、　ｆ）　　　Ｊ （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中Ｒ１は低級アル牛ル基を示す。）で表わされるペ
   ニシリン誘導体、その医薬として許容される塩及び生体
   内で加水分解されるエステル０ ■　一般式 （式中Ｒ２はペニシリシ力ルポ＋シル保護基を示す。） で表わされる化合物と一般式 ％式％ （式中Ｒ□　は低級アル牛ル基を示す。）で表わされる
   アセチレン誘導体とを反応させ、さらに必要に応じ脱エ
   ステル反応、エステル交換反応及び塩形成反応を行なう
   ことを特徴とする一般式 （式中Ｒ□　は前記と同一の意味を示す。）で表わされ
   るペニシリン誘導体、その医・薬として許容される塩及
   び生体内で加水分解されるエステルの製造法。