JPS63264486A - ２β−Ｎ−置換トリアゾリルメチルペナム誘導体、その塩及びそのエステル並びにそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明の２β−Ｎ−置換トリアゾリルメチルペナム誘導
体その塩及びそのエステルは、いずれも新規化合物であ
り、之等はβ−ラクタマーゼ阻害作用を有し、β−ラク
タマーゼ阻害剤として有用である。

従来の技術及びその問題点 市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ−ラクタ
ム系抗生物質即ちペニシリン類及びセファロスポリン類
は、最もよく知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもかかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマーゼ、
即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂し
抗菌活性を有さない生成物とする酵素、によるものであ
る。従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分な効力を
現わすためには、β−ラクタマーゼの作用をなくするか
又はその作用を最小に抑えることが必要である。このβ
−ラクタマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマー
ゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使用
することにより、該抗生物質の抗菌活性を上昇させるこ
とができる。

解決手段 本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結果、下記
一般式（Ｉ）で示される２β−Ｎ−置換トリアゾリルメ
チルペナム誘導体、その塩及びそのエステルが、β−ラ
クタマーゼに対してすぐれた阻害効果を有することを見
い出し、本発明を完成するに至った。

発明の開示 本発明は新規な２β−Ｎ−置換トリアゾリルメチルペナ
ム誘導体、その塩及びそのエステル並びにそれらの製造
法に係る。

本発明のペナム誘導体は下記一般式（Ｉ）で表わされる
。

（０）ｎ ↑ （式中、ｎは０，１又は２を示す。Ｒは、を示す。） で表わされる２β−Ｎ−置換トリアゾリルメチルペナム
誘導体、その塩及びそのエステル。

本発明ペナム誘導体（Ｉ）のエステルとしては通常よく
知られるペニシリンカルボキシル基の保護基により保護
されたエステル及び生体内で加水分解されるエステルを
挙げることができる。之等エステル及び該エステルを形
成する保護基としては、例えば特開昭４９−８１３８０
号公報やエッチ・イー・フライン編セファロスポリン　
アンドペニシリンズ、ケミストリー　アンド　バイオロ
ジー（１９７２年アカデミツクプレス発行）に記載の通
常のβ−ラクタム系抗生物質に慣用されるもののいずれ
であってもよい。その代表的具体例としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
トリクロロエチル等の置換又は非置換アルキル基；ベン
ジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換
又は非置換アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイルオキ
シメチル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイルオキ
シメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカルボニ
ルオキシメチル、シクロへキシルカルボニルオキシメチ
ル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル、エト
キシメチル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアル
キル基；３−フタリジル基、４−タロトノラクトニル基
、γ−ブチロラクトンー４−イル基等のラクトン及び置
換又は非置換フェニル基；その他（２−オキソ−１，３
−ジオキソチン−４−イル）メチル基、（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソチン−４−イル）メチル
基、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソチ
ン−４−イル）メチル基、テトラヒドロピラニル基、ジ
メチルアミノエチル基、ジメチルクロロシリル基、トリ
クロロシリル基等を例示することができる。

また前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の塩と
しては、・例えばナトリウム、カリウム、リチウム等の
アルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカ
リ土類金属塩、シクロヘキシルアミン、トリメチルアミ
ン、ジェタノールアミン等の有機アミン塩、アルギニン
、リジン等の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等の医
薬とじて許容される塩が例示される。

本発明化合物と併用され、抗菌活性が上昇される抗生物
質としては、通常のペニシリン類例えばアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシリナ
ム、カルベニシリン、スルペニシリン、チカルシリン、
ピペラジリン、アンピシリン、メチシリン、メズロシリ
ン等及び之等の塩類やバカンピシリン、カリンダシリン
、タランピシリン、カルベニシリン、ビブメシリナム等
のエステル類並びにセファロスポリン類例えばセファロ
リジン、セファロチン、セファピリン、セフアセドリル
、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフオ
キシン、セファマンドール、セフオキシン、セフオキシ
ン、セフメタゾール、セファロチン、セフオキシン、セ
ファレキシン、セファレキシン、セフメツキシム、ラタ
モキセフ、セファクロール、セフオキシン、セファトリ
ジン、セファドロキシル、セファログリシン等及びこれ
らの塩類等の各種ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対し
て抗菌作用を示すβ−ラクタム抗生物質を例示できる。

本発明化合物及びこれと併用されるβ−ラクタム抗生物
質の配合割合は、重量比にて通常１：約０．１〜１０、
好ましくは１：約０．２〜５とするのが良い。

本発明のペナム誘導体（Ｉ）は、下記反応工程式に示す
各種方法に従い製造することができる。

ｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　ｔ（上記各式中
、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｒ１はペニシリン
カルボキシル保護基を示す。Ｒは前記に同じ。） 上記においてＲ１で表わされるペニシリンカルボキシル
保護基としては、通常公知のものでよく、具体的には、
例えば前記特開昭４９−８１３８０号公報及びエッチ・
イー・フライン編セファロスポリン　アンド　ペニシリ
ンズ、ケミストリーアンド　バイオロジー（１９７２年
アカデミツクプレス発行）に記載のものをいずれも使用
できる。

好ましいＲ１基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロエチル等
の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、ジフェニルメ
チル、ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非置換アラルキ
ル基：アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオ
ニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシプロピル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイ
ルオキシエチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シ
クロへキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシ
アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジ
ルオキシメチル等のアルコキシアルキル基；その他テト
ラヒドロピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルク
ロロシリル、トリクロロシリル基等が例示される。

上記反応工程式における各工程は、より詳細には以下の
如くして実施される。

くＡ工程〉 一般式（ｎ）で表わされるペナム誘導体と１．２．３−
トリアゾールとを塩基の存在下又は不存在下に反応させ
ることにより、一般式（Ｉ−ａ）で表わされる化合物を
得る。本反応は一般式（ｎ）で表わされる公知のペナム
誘導体（特開昭５８−４７８８号参照）を、適当な溶媒
中で該誘導体１モルに対して約１〜３０倍モル当母、好
ましくは約１０〜２０倍モル当量の１．　２．　３−ト
リアゾールと反応させるか、或いはこれらを該誘導体１
モルに対して０．５〜２倍モル当量の塩基の存在下に反
応させることにより行なわれる。塩基としては、例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸バリウム
、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸
塩を、又炭酸銀、炭酸銅等の銅族金属炭酸塩を、酸化銅
、酸化磁等の銅族金属酸化物を、酸化マグネシウム、酸
化カルシウム、酸化バリウム等のアルカリ金属酸化物を
、酸化亜鉛、酸化水銀等の亜鉛族金属酸化物、酸化アル
ミニウム、酸化タリウム等のアルミニウム族金属酸化物
を、シリカゲル、酸化スズ、酸化鉛等の炭素族金属酸化
物を、酸化鉄、酸化コバルト、酸化ニッケル等の鉄族金
属酸化物を、水酸化銅、水酸化銀等の銅族金属水酸化物
を、又ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の有機アミン類を、又陰イオン交換樹脂を
挙げることができる。

また溶媒としては反応に影響を与えないものであれば特
に制限はなく、例えばジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル、アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキサン
、メタノール、エタノール等の各種有機溶媒が１種単独
で又は２種以上混合して、又は２等有機溶媒と水との混
合溶媒が、いずれも使用でき、好ましくは上記有機溶媒
と水との混合溶媒を使用する。本反応は通常的０６Ｃ〜
６０°Ｃの温度条件下に進行し、好ましくは室温から４
０°Ｃで行なわれる。反応終了後、目的物は特に単離す
ることなく、引き続く反応に供してもよく、また通常公
知の各種方法に従い単離精製することもできる。

くＢ工程〉 上記Ａ工程で得られる一般式（Ｉ−ａ）で表わされる化
合物を、酸化することにより、一般式（Ｉ−ｂ）で表わ
されるスルホキシドを中間体として経由して、一般式（
Ｉ−ｃ）で表わされるジオキシドを得る。上記酸化反応
は通常の酸化剤例えば過マンガン酸、過ヨウ素酸、過酢
酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過安
息香酸、過酸化水素等を利用して実施される。之等の酸
化剤は大過剰用いてもよいが、通常好ましくは一般式（
Ｉ−ａ）の化合物に対して等モル量〜５倍モル量程度用
いるのがよい。この時反応条件、酸化剤及び用いるモル
数を適当に選択することにより中間体である一般式（Ｉ
−ｂ）で表わされるスルホキシドを得ることができる。

また該反応は一般に適当な溶媒中で行われる。

溶媒としては、クロロホルム、ピリジン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトン、メチレンクロライド、
四塩化炭素、酢酸、蟻酸、ジメチルホルムアミド、水等
の本反応に影響しないものをすべて使用することができ
る。反応温度は特に限定されないが通常は約０〜６０℃
の温度条件下に行われる。

上記Ａ工程及びＢ工程により得られる一般式（Ｉ−ａ）
、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）で表わされる各化合物は、
それらの有するＲ１で示されるペニシリンカルボキシル
保護基の種類によって、本発明の目的物、即ち一般式（
Ｉ）で表わされるペナム誘導体の生体内で加水分解され
るエステルである場合もあるが、より好ましくは通常引
き続きＣ工程に示す如き脱エステル反応を行って、本発
明の一般式（工′）で表わされるジオキシド誘導体とし
、次いで必要に応じ常法に従い医薬として許容される塩
又は生体内で加水分解されるエステルに変換される。

くＣ工程〉 一般式（Ｉ−ｃ）で表わされる化合物を、Ｂ工程の反応
系より単離するか或いは単離しないで、脱エステル反応
に供し、一般式（■′）で表わされるペナム誘導体を得
る。

脱エステルの方法としては、カルボキシル保護基をカル
ボキシル基に導く通常の還元、加水分解等のすべての脱
離方法が適用できる。特にＲ１で表わされるペニシリン
カルボキシル保護基がトリクロロエチル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ジフェニルメチル等である場合には
、還元による方法が、また該保護基が４−メトキシベン
ジル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ジフェニルメチル
、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル等である場合
には、酸による方法が夫々有利に採用される。

ここで還元による方法としては、まず亜鉛、亜鉛アマル
ガム等の金属及び（又は）塩化クロム、酢酸クロム等の
クロム塩と蟻酸、酢酸等の酸とを用いる方法あるいは接
触還元による方法がその代表例としてあげられる。上記
接触還元による場合、触媒としては例えば白金、酸化白
金、パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素、酸
化ニッケル、ラネーニッケル等が例示される。溶媒とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが
メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等の
エステル類、酢酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水と
の混合溶媒を好適に使用できる。

また、酸による方法の際に使用される酸としては、蟻酸
、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、弗化水素酸等のハロゲン
化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸等の有機スルホン酸、またはこれらの混合
物等が例示される。酸を用いる上記反応は液体の酸を使
用するときには特に他の溶媒を必要としないがジメチル
ホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、アセトン等のこの反応に悪影響を与えな
い溶媒を使用して実施することも可能である。

また、一般式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）で表わされる各
化合物を、Ｃ工程に付すことにより同様に脱エステル反
応をすることができる。

かくして得られる遊離酸形態の本発明の一般式（Ｉ）で
表わされるペナム誘導体は、通常の当分野で慣用される
塩形成反応及び（又は）エステル化反応に従って、医薬
として許容される塩及びエステルに変換することができ
る。

またエステル残基が、例えば３−フタリジル、４−クロ
トノラクトニル、γ−ブチロラクトンー４−イル基等の
場合は、一般式（Ｉ−ｃ）で示されるペナム誘導体を３
−ハロゲン化フタリド、４−ハロゲン化クロトノラクト
ン、４−ハロゲン化−γ−ブチロラクトン等のハロゲン
化物でエステル化することにより得られる。ここで上記
ハロゲン化物におけるハロゲンとしては塩素、臭素及び
ヨウ素が使用される。該反応は一般式（Ｉ−ｃ）で示さ
れるペナム誘導体の塩を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのような適当な極性有機溶媒中に溶解させて、約等モ
ル盆のハロゲン化物を加えることによって行われる。反
応温度は通常的０〜１００℃、好ましくは約１５〜３５
°Ｃとするのが良い。本エステル化反応で用いられるペ
ナム誘導体の塩としては、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属塩及びトリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン塩を
例示することができる。反応終了後、従来公知の方法に
より、目的物を容易に単離することができる。

上記各工程により得られる目的化合物、並びに本発明ペ
ナム誘導体、その塩及びエステルは、各工程での反応終
了後に、常法に従い分離採取され、また必要に応じて再
結晶法、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラ
フィーなどにより精製することができる。

実施例 次に実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。

実施例　１ ２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−２
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　ｐ−ニトロ
ベンジルエステル及び２α−メチル−２β−（１，２，
３−１リアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル７４１ｍｇ、１．
２．３−トリアゾール２７６ｍｇ１炭酸水素ナトリウム
１８５ｍｇをアセトン６ｍＱ及び水１．５ｎ＋Ｑ中、４
０°Ｃで１２時間加温攪拌した。減圧下にアセトンを留
去して塩化メチレン１５ｍ（ｌで抽出の後、塩化メチレ
ンを留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
に付し第一溶出物として２α−メチル−２β−（１，２
，３−トリアゾール−２−イル）メチルペナム−３α−
カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル１８６ｍｇを
得た（収率２３％）。

融点　１６０〜１６１°Ｃ０ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） シＣ，，０（（ｍ　”　）〜１７８４．１７５８゜核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣ（２３）δ（ｐｐｍ）　＝ １、　２５　（３Ｈ，ｓ）、 ３、　１９．３．６４　（各ＩＨ，ＡＢＸ）、４．６９
　（２Ｈ，ｓ）、 ５．２５　（２Ｈ，ＡＢ）、 ５、　３４〜５．４１　（ＩＨ，ｍ）、５、　５８　（
ＩＨ，ｓ）、 ７、６７　（２Ｈ，ｓ）、 ７、５１．８．２３　（各２Ｈ，ＡＢ）。

次に第二溶出物として２α−メチル−２β−（１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カ
ルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル１８６ｍｇを得
た（収率２３％）。

融点１１１〜１１２℃。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ν（：、０　（ｃｍ−’　）　＝　１７７６．１７４５
゜核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ３） δ（ｐｐｍ）　＝ １．４１　（３Ｈ，、ｓ）、 ３、２１．３．７０　（各ＩＨ，ＡＢＸ）、４．６１　
（２Ｈ，ｓ）、 ４．８８　（ＬＨ，ｓ）、 ５．２６　（２Ｈ，ｓ）、 ５．３９〜５．４６　（ＬＨ，ｍ）、 ７．７５　（ＩＨ，ｄ）、 ７、　７８　（ＩＨ，ｄ）、 ７、５１．８．２４　（各２Ｈ，ＡＢ）。

実施例　２ ２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの製造２β−クロロメチル−２α−メ
チルペナム−３α−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエ
ステル４００ｍｇ、１，２．３−トリアゾール１．１１
７ｇ、炭酸銀２９７ｍｇをアセトン２．１ｍＱ及び水０
．７ｍＱ中、４０°Ｃで３時間加温攪拌した。冷浸不溶
物を滑過し、滑液を塩化メチレン１５ｍ１：ｌで抽出し
た。次に塩化メチレンを留去して得られた残渣をカラム
クロマトグラフィーに付し２α−メチル−２β−（１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−３α
−カルボン酸　ｐ−二トロベンジルエステル３３９ｍｇ
を得た（収率７８％）。

融点、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）、核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＤＣ９ａ）は実施例１の第二溶出物に一致し
た。

実施例　３ ２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−２
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　ｐ−ニトロ
ベンジルエステル及び２α−メチル−２β−（１，２，
３−）リアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル１８５ｍｇ、１，
２．３−トリアゾール６８９ｍｇをアセトニトリル３．
７５ｍＱ及び水１．２５ｍＧ中、３０℃で６時間加温攪
拌した。減圧下にアセトニトリルを留去し塩化メチレン
１５ｍ１２で抽出°の後、塩化メチレンを留去して得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し第一溶出物
として２α−メチル−２β−（１，２，３−）−リアゾ
ール−２−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル３７ｍｇを得た（収率１８％）
。又第二溶出物として２α−メチル−２β−（１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カ
ルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル１４０ｍｇを得
た（収率７０％）。

融点、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）、核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＤＣＩ２３）はそれぞれ実施例１に一致した
。

実施例　４ ２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの製造２β−クロロメチル−２α−メ
チルペナム−３α−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエ
ステル４００ｍｇ、１，２．３−トリアゾール１．１１
７ｇ、陰イオン交換樹脂（三菱化成社製、［ダイヤイオ
ンＷＡ３０Ｊ）ＩＩＩＩＧをアセトン２．１回及び水０
．７ｍＱ中、４０℃で３時間加温攪拌した。

冷浸樹脂を濾過し、滑液を塩化メチレン１５１＋１１２
で抽出した。次に塩化メチレンを留去して得られた残渣
をカラムクロマトグラフィーに付し２α−メチル−２β
−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペナ
ム−３α−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル３
２６ｍｇを得た（収率７５％）。

融点、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）、核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＤＣ（１！３）は実施例１の第二溶出物に一
致した。

実施例　５ ２α−メチル−２β−（１，２，３−１リアゾール−２
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　１，１−ジ
オキシド　ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−２
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　ｐ−ニトロ
ベンジルエステル１１０ｍｇをアセトン３．０ｍＱ及び
水０．６ｍ２に溶解後、酢酸０．６ｍＧを加えた。次に
水冷攪拌下に過マンガン酸カリウム８８ｍｇを加えて室
温で３時間攪拌した。ついで３０％過酸化水素水を反応
液の色が消えるまで加えた後、塩化メチレン１０ｍｆ２
で抽出した。塩化メチレンを留去して得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィーに付しアワ状物１１５ｍｇを得
た（収率９７％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） シｃ−ｏ　　（ｃｍ　−’　）　＝　１８０８．１７７
０゜核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ（ｐｐ
ｍ）　＝ １．２４　（３Ｈ，ｓ）、 ３、　３２．　３．７２　（各ＩＨ，ＡＢＸ）、４、８
９．　５．３０　（各ＩＨ，ＡＢ）、５．１３　（ＩＨ
，ｓ）。

５．１３〜５．２３　（ＩＨ，ｍ）、 ５．４４　（２Ｈ，ｓ）、 ７、８６　（２Ｈ，ｓ）、 ７、７５．８．２７　（各２Ｈ，ＡＢ）。

実施例　６ ２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−２
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　１−オキシ
ド　ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２α−メチル−２β−（１，２，３−１リアゾール−２
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　ｐ−ニトロ
ベンジルエステル８０ｍｇ、塩化メチレン０．８ｍ（ｌ
の溶液にギ酸１８．３ｍｇ。

３０％過酸化水素水０．０５ｍＧを加えて室温で４時間
攪拌した。次に水１０ｍＱ、塩化メチレン１０ｍＱを加
えて塩化メチレン層を分取し、減圧下に濃縮した。得ら
れた残渣をメタノールより結晶化し、結晶６７ｍｇを得
た（収率８０％）。

融点　１５５〜１５６℃（分解）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣ，Ｏ（ｃｍ−’　）　＝　１７９６．１７６２゜核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１２３）δ（ｐｐｍ）　＝ ０．８２　（３Ｈ，ｓ）、 ３．４３　（２Ｈ，ｄ）、 ４．６６　（ＩＨ，ｓ）、 ４．９１　（ＩＨ，ｔ）、 ５、　０３．　５．　２６　（各ＩＨ，ＡＢ）、５．３
８　（２Ｈ，ｓ）、 ７．６８　（２Ｈ，ｓ）、 ７、６４．８．２８　（各２Ｈ，ＡＢ）。

実施例　７ ２α−メチル−２β−（１，２，３−）リアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　１−オキシ
ド　ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２α−メチル−２β−（１，２，３−）リアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　ｐ−二トロ
ベンジルエステル３９７ｍｇ、塩化メチレン４１１ＩＱ
の溶液にギ酸９１ｍｇ、３０％過酸化水素水０．２ｍｆ
２を加えて室温で５時間攪拌した。次に水１５ｍ１２．
塩化メチレン１５ｍ１２を加えて塩化メチレン層を分取
し減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィーに付して結晶２９４ｍｇを得た（収率７１％）
。

融点　１０１〜１０２℃。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｃ＝ｏ　　（ｃｍ−’　）　＝　１７９４．１７６５
゜核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ３） δ（ｐｐｍ）　＝ １、　０７　（３Ｈ，ｓ）、 ３．４３〜３．４７　（２Ｈ，ｍ）、 ４．７３　（ＩＨ，ｓ）、 ５．００　（ＬＨ，ｔ）、 ５、　０８．５．０９　（各ＩＨ，ＡＢ）、５、　３８
　（２Ｈ，ｓ）、 ７、　７７　　（ＬＨ，ｄ）　　、 ７．８１　　（ＩＨ，ｄ）　、 ７、６２．８．２７　（各２Ｈ，ＡＢ）。

実施例　８ ２α−メチル−２β−（１，２，３−）リアゾール−２
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　１，１−ジ
オキシド　ナトリウム塩の製造 ２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−２
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸　１，１−ジ
オキシド　ｐ−ニトロベンジルエステル５９ｍｇを酢酸
エチル１０ｍ１ｌｉと水１０ｍＱ中、炭酸水素ナトリウ
ム１２ｍｇ存在下に５％パラジウム炭素６０ｍｇを用い
て低圧下、室温で水素添加を行なった。２時間後に反応
液を清適し、水層を分取したのち凍結乾燥に付し、粗製
ナトリウム塩を得た。次にＭＣＩゲル（三菱化成社製［
ＣＨＰ−２０ＰＪ　）を用いたカラムクロマトグラフィ
ーで精製し溶出液を凍結乾燥して白色粉末３４ｍｇを得
た（収率７９％）。

融点　１８５〜１８７℃（分解）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） シｃ、、ｏ（ｃ＋ｎ−’）　＝　１７９５．１６２８゜
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０） δ（ｐｐｍ）　＝ １．３６　（３Ｈ，ｓ）、 ３、４７．３．６８　（各ＩＨ，ＡＢＸ）、４．４７　
（ＩＨ，ｓ）、 ４．９８〜５．０６　（ＩＨ，ｍ）、 ５、２Ｂ、　　５．３０　（各ＩＨ，ＡＢ）、７．８５
　（２Ｈ，ｓ）。

（以　上）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０、１又は２を示す。Ｒは、 ▲数式、化学式、表等があります▼基又は▲数式、化学
   式、表等があります▼基を示す。 ただし、ｎ＝２のときはＲは▲数式、化学式、表等があ
   ります▼基 を示す。）で表わされる２β−Ｎ−置換トリアゾリルメ
   チルペナム誘導体、その塩及びそのエステル。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はペニシリン誘導体で通常使用される保
   護基を、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示す。） で表わされる化合物と、１，２，３−トリアゾールとを
   反応させ、更に必要に応じ酸化、脱エステル反応、塩形
   成反応及び／又はエステル化反応を行なうことを特徴と
   する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０、１又は２を示す。Ｒは、 ▲数式、化学式、表等があります▼基又は▲数式、化学
   式、表等があります▼基を示す。 ただし、ｎ＝２のときはＲは▲数式、化学式、表等があ
   ります▼基 を示す。） で表わされる２β−Ｎ−置換トリアゾリルメチルペナム
   誘導体、その塩及びそのエステルの製造法。