JPH0333158B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
本発明は新規なペニシリン誘導体、その塩及び
そのエステルに関する。 本発明のペニシリン誘導体は下記一般式（）
で表わされる。 〔式中R1及びR2は同一又は相異つて水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換基とし
てハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基から選ばれる基を有することのあるフエニ
ル基、低級アシル基、トリフルオロメチル基、カ
ルバモイル基、低級アルキル置換カルバモイル
基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、シアノ
基、ホルミル基、式−Ｓ（Ｏ）oR3（式中R3は低級
アルキル基を、ｎは０、１又は２を示す）で表わ
される基又は式−COOR4（式中R4はニトロ置換ベ
ンジル基、アルカリ金属原子、炭素数７〜18のア
ルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル
基を示す）で表わされる基を示す。但し、R1及
びR2が同時に水素原子である場合は除く。〕 本発明のペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及びそのエステルは、いずれも新規化
合物であり、之等はβ−ラクタマーゼ阻害作用を
有し、β−ラクタマーゼ阻害剤として有用であ
る。 市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ、即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタ
ム環を開裂し抗菌活性を有さない生成物とする酵
素、によるものである。従つて前記β−ラクタム
系抗生物質が十分な効力を現わすためには、β−
ラクタマーゼの作用をなくするかまたはその作用
を最小に抑えることが必要である。このβ−ラク
タマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラク
タマーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物
質と共に使用することにより、該抗生物質の抗菌
活性を上昇させることができる。 本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結
果、上記一般式（）で示されるペニシリン誘導
体、その医薬として許容される塩及びそのエステ
ルが、β−ラクタマーゼに対してすぐれた阻害効
果を有することを見い出し、本発明を完成するに
至つた。 本発明化合物を表わす前記一般式（）におい
て、R1，R2及びR3で表わされる低級アルキル基
としては炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル基を例
示することができる。R1及びR2で表わされる低
級アルコキシ基としては炭素数１〜６の直鎖状も
しくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ、
エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基を、ま
た置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基及
び低級アルコキシ基から選ばれる基を有すること
のあるフエニル基としては、フエニル基に上記で
定義した低級アルキル基、低級アルコキシ基及び
フツ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が１〜５個
置換し、又は置換しないフエニル基、具体的には
フエニル、２−メチルフエニル、４−メチルフエ
ニル、２−エチルフエニル、４−エチルフエニ
ル、２，４，６−トリメチルフエニル、２−メト
キシフエニル、４−メトキシフエニル、２，４−
ジメトキシフエニル、４−クロルフエニル、４−
ブロモフエニル、２，４−ジクロルフエニル、４
−フルオロフエニル、４−ブロモフエニル基等を
例示することができる。低級アシル基としては炭
素数２〜６の脂肪族アシル基、具体的にはアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル基等を、低級アルコ
キシ置換低級アルキル基としては具体的にはメト
キシメチル、エトキシメチル、プロピルオキシメ
チル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキ
シエチル、プロピルオキシエチル、ブトキシエチ
ル基等を、低級アルキル置換カルバモイル基とし
ては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイ
ル、ペンチルカルバモイル、イソプロピルカルバ
モイル、ｔ−ブチルカルバモイル基等を、式−Ｓ
（Ｏ）oR3で表わされる基としては具体的には、−
Ｓ−CH3，−SC2H5，−SC3H7，
そのエステルに関する。 本発明のペニシリン誘導体は下記一般式（）
で表わされる。 〔式中R1及びR2は同一又は相異つて水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換基とし
てハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基から選ばれる基を有することのあるフエニ
ル基、低級アシル基、トリフルオロメチル基、カ
ルバモイル基、低級アルキル置換カルバモイル
基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、シアノ
基、ホルミル基、式−Ｓ（Ｏ）oR3（式中R3は低級
アルキル基を、ｎは０、１又は２を示す）で表わ
される基又は式−COOR4（式中R4はニトロ置換ベ
ンジル基、アルカリ金属原子、炭素数７〜18のア
ルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル
基を示す）で表わされる基を示す。但し、R1及
びR2が同時に水素原子である場合は除く。〕 本発明のペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及びそのエステルは、いずれも新規化
合物であり、之等はβ−ラクタマーゼ阻害作用を
有し、β−ラクタマーゼ阻害剤として有用であ
る。 市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ、即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタ
ム環を開裂し抗菌活性を有さない生成物とする酵
素、によるものである。従つて前記β−ラクタム
系抗生物質が十分な効力を現わすためには、β−
ラクタマーゼの作用をなくするかまたはその作用
を最小に抑えることが必要である。このβ−ラク
タマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラク
タマーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物
質と共に使用することにより、該抗生物質の抗菌
活性を上昇させることができる。 本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結
果、上記一般式（）で示されるペニシリン誘導
体、その医薬として許容される塩及びそのエステ
ルが、β−ラクタマーゼに対してすぐれた阻害効
果を有することを見い出し、本発明を完成するに
至つた。 本発明化合物を表わす前記一般式（）におい
て、R1，R2及びR3で表わされる低級アルキル基
としては炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル基を例
示することができる。R1及びR2で表わされる低
級アルコキシ基としては炭素数１〜６の直鎖状も
しくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ、
エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基を、ま
た置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基及
び低級アルコキシ基から選ばれる基を有すること
のあるフエニル基としては、フエニル基に上記で
定義した低級アルキル基、低級アルコキシ基及び
フツ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が１〜５個
置換し、又は置換しないフエニル基、具体的には
フエニル、２−メチルフエニル、４−メチルフエ
ニル、２−エチルフエニル、４−エチルフエニ
ル、２，４，６−トリメチルフエニル、２−メト
キシフエニル、４−メトキシフエニル、２，４−
ジメトキシフエニル、４−クロルフエニル、４−
ブロモフエニル、２，４−ジクロルフエニル、４
−フルオロフエニル、４−ブロモフエニル基等を
例示することができる。低級アシル基としては炭
素数２〜６の脂肪族アシル基、具体的にはアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル基等を、低級アルコ
キシ置換低級アルキル基としては具体的にはメト
キシメチル、エトキシメチル、プロピルオキシメ
チル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキ
シエチル、プロピルオキシエチル、ブトキシエチ
ル基等を、低級アルキル置換カルバモイル基とし
ては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイ
ル、ペンチルカルバモイル、イソプロピルカルバ
モイル、ｔ−ブチルカルバモイル基等を、式−Ｓ
（Ｏ）oR3で表わされる基としては具体的には、−
Ｓ−CH3，−SC2H5，−SC3H7，
【式】
【式】
【式】基等を、また式−
COOR4を形成するR4で表わされるニトロ置換ベ
ンジル基、アルカリ金属原子、炭素数７〜18のア
ルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル
基としてはそれぞれ次に示す各基を具体的に例示
することができる。 ニトロ置換ベンジル基…ｏ，ｍ，ｐの各ニトロ
ベンジル基 アルカリ金属原子…リチウム、ナトリウム、カ
リウム原子等 炭素数７〜18のアルキル基…ヘプチル、オクチ
ル、デシル、ウンデシル、テトラデシル、オクタ
デシル基等 低級アルケニル基…炭素数２〜６のアルケニル
基、具体的にはプロペニル、ブテニル、ペンテニ
ル、ヘキセニル基等 低級アルキニル基…炭素数２〜６のアルキニル
基、具体的にはプロピニル、ブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル基等。 また本発明ペニシリン誘導体（）のエステル
としては、通常よく知られるペニシリンカルボキ
シル基の保護基により保護されたエステル及び生
体内で加水分解されるエステルを挙げることがで
きる。之等エステル及び該エステルを形成する保
護基としては、例えば特開昭49−81380号公報や
エツチ・イー・フライン編セフアロスポリンアン
ド ペニシリンズ、ケミストリー アンド バイ
オロジー（1972年 アカデミツクプレス発行）に
記載の、通常のβ−ラクタム系抗生物質に慣用さ
れるもののいずれであつてもよい。その代表的具
体例としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、トリクロロエチル等
の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、ジフエ
ニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非
置換アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシプロピル、ベ
ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチ
ル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシ
アルキル基；メトキシメチル、、エトキシメチル、
ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル
基；３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル
基、γ−ブチロラクトン−４−イル基等のラクト
ン及び置換又は非置換フエニル基；その他（２−
オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチ
ル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソデン−４−イル）メチル基、（５−フエニル
−２−オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イ
ル）メチル基、テトラヒドロピラニル基、ジメチ
ルアミノエチル基、ジメチルクロロシリル基、ト
リクロロシリル基等を例示することができる。 また前記一般式（）で表わされる本発明化合
物の塩としては、例えばナトリウム、カリウム、
リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグ
ネシウム等のアルカリ土類金属塩、シクロヘキシ
ルアミン、トリメチルアミン、ジエタノールアミ
ン等の有機アミン塩、アルギニン、リジン等の塩
基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等が例示され
る。 本発明化合物と併用され、抗菌活性を上昇され
得る抗生物質としては、通常のペニシリン類例え
ばアンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、
シクラシリン、メシリナム、カルベニシリン、ス
ルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、ア
パルシリン、メチシリン、メゾロシリン等及び之
等の塩類やバカンピシリン、カリンダシリン、タ
ランピシリン、カルフエシリン、ピブメシリナム
等のエステル類並びにセフアロスポリン類例えば
セフアロリジン、セフアロチン、セフアピリン、
セフアセトリル、セフアゾリン、セフアレキシ
ン、セフラジン、セフオチアム、セフアマンドー
ル、セフロキシム、セフオキシン、セフメタゾー
ル、セフスロジン、セフオペラゾン、セフオタキ
シム、セフチゾキシム、セフメノキシム、ラタモ
キセフ、セフアクロール、セフロキサジン、セフ
アトリジン、セフアドロキシル、セフアログリシ
ン等及びこれらの塩類等の各種グラム陽性菌及び
グラム陰性菌に対して抗菌作用を示すβ−ラクタ
ム抗生物質を例示できる。本発明化合物及びこれ
と併用されるβ−ラクタム抗生物質の配合害合
は、重量比にて通常１：約0.1〜10、好ましくは
１：約0.2〜５とするのが良い。 本発明のペニシリン誘導体（）は、その有す
るR1及びR2基の種類に応じて、下記反応工程式
に示す各種方法に従い製造することができる。 （式中R6及びR7は前記R1及びR2と同一である
が、式−COOR4（式中R4はアルカリ金属原子を示
す）で表わされる基を除くものとする。またR5
はペニシリンカルボキシル保護基を示す。） 上記においてR5で表わされるペニシリンカル
ボキシル保護基としては、通常公知のものでよ
く、具体的には、例えば前記特開昭49−81380号
公報及びエツチ・イー・フライン編セフアロスポ
リン アンド ペニシリンズ、ケミストリーアン
ド バイオロジー（1972年 アカデミツクプレス
発行）に記載のものをいずれも使用できる。好ま
しいR5基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、tert−ブチル、トリクロロエチ
ル等の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、ジ
フエニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換又
は非置換アラルキル基；アセトキシメチル、アセ
トキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバ
ロイルオキシエチル、ピバロイルオキシプロピ
ル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシ
エチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シク
ロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオ
キシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキ
ル基；その他テトラヒドロピラニル、ジメチルア
ミノエチル、ジメチルクロロシリル、トリクロロ
シリル基等が例示される。 上記反応工程式−１における各工程は、より詳
細には以下の如くして実施される。 〈Ａ工程〉 一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
と一般式（）で表わされるアセチレン誘導体と
を反応させることにより、一般式（）で表わさ
れる化合物を得る。本反応は一般式（）で表わ
されるペニシラン酸誘導体を、適当な溶媒中で該
誘導体１モルに対して約１〜50倍モル当量、好ま
しくは約１〜10倍モル当量の一般式（）のアセ
チレン誘導体と反応させることにより行なわれ
る。又、溶媒としてはアセチレン誘導体（）を
過剰に用いて溶媒を兼用するか、又、反応に悪影
響を与えないベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類あるいはアセトン等の極性溶
媒を使用できる。反応は50℃から溶媒の沸点付近
までの温度、あるいは封管中、200℃以下の温度
で行なうのがよく、該反応は通常約２時間〜２週
間で完結する。かくして得られる一般式（）で
表わされる化合物は、その有するR5で示される
ペニシリンカルボキシル保護基の種類によつて、
本発明の好ましい目的物、即ち一般式（）で表
わされるペニシリン誘導体の生体内で加水分解さ
れるエステルである場合もあるが、より好ましく
は通常引き続きＢ工程に示す如き脱エステル反応
を行なつて、本発明の一般式（）で表わされる
ペニシリン誘導体とし、次いで必要に応じ常法に
従い医薬として許容される塩又は他のエステルに
変換される。また上記一般式（）の化合物は、
これを直接常法に従いエステル交換反応又は塩形
成反応に供することにより、本発明で定義される
エステル又は医薬として許容される塩とすること
もできる。 〈Ｂ工程〉 一般式（）で表わされる化合物を、Ａ工程の
反応系より単離するか或いは単離しないで、脱エ
ステル反応に供し、一般式（）で表わされるペ
ニシリン誘導体を得る。 脱エステルの方法としては、カルボキシル保護
基をカルボキシル基に導く通常の還元、加水分解
等のすべての脱離方法が適用できる。特にR5で
表わされるペニシリンカルボキシル保護基がトリ
クロロエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ジフエニルメチル等である場合には、還元による
方法が、また該保護基が４−メトキシベンジル、
tert−ブチル、トリチル、ジフエニルメチル、メ
トキシメチル、テトラヒドロピラニル等である場
合には、酸による方法が夫々有利に採用される。 ここで還元による方法としては、まず亜鉛、亜
鉛アマルガム等の金属及び（または）塩化クロ
ム、酢酸クロム等のクロム塩と蟻酸、酢酸等の酸
とを用いる方法あるいは接触還元による方法がそ
の代表例としてあげられる。上記接触還元による
場合、触媒としてはたとえば白金、酸化白金、パ
ラジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭
素、酸化ニツケル、ラネーニツケル等が例示され
る。溶媒としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないがメタノール、エタノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、酢
酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶
媒を好適に使用できる。 また、酸による方法の際に使用される酸として
は、蟻酸、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、
弗化水素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
有機スルホン酸、またはこれらの混合物等が例示
される。酸を用いる上記反応は液体の酸を使用す
るときには特に他の溶媒を必要としないがジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトン等のこの反応
に悪影響を与えない溶媒を使用して実施すること
も可能である。 かくして得られる遊離酸形態の本発明の一般式
（）で表わされるペニシリン誘導体は、通常の
当分野で慣用される塩形成反応及び（又は）エス
テル化反応に従つて、医薬として許容される塩及
びエステルに変換することができる。 またエステル残基が、たとえば３−フタリジ
ル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル基等の場合は、一般式（）で示さ
れるペニシリン誘導体を、３−ハロゲン化フタリ
ド、４−ハロゲン化クロトノラクトン、４−ハロ
ゲン化−γ−ブチロラクトン等でアルキル化する
ことができる。ここで上記ハロゲン化物における
ハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用さ
れる。該反応は一般式（）で示されるペニシリ
ン誘導体の塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような適当な極性有機溶媒中に溶解させて、約
当モル量のハロゲン化物を加えることによつて行
なわれる。反応温度は通常約０〜100℃、好まし
くは約15〜35℃とするのが良い。本エステル化反
応で用いられるペニシリン誘導体の塩としては、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩及びト
リエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３アミン塩を例
示することができる。反応完了後、従来公知の方
法により、目的物を容易に単離することができ
る。 （式中R5は前記と同一の意味を示し、R3はア
シルオキシ基を、R9は低級アルキル基を示す。） 上記においてR8で表わされるアシルオキシ基
としては炭素数２〜５のアシルオキシ基、例えば
アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、バレリルオキシ基等の脂肪族アシルオキシ基
または例えばベンゾイルオキシ基、置換ベンゾイ
ルオキシ基等の芳香族アシルオキシ基を例示でき
る。また上記においてR9で表わされる低級アル
キル基としては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは
分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル
基等を例示できる。 本発明の一般式（）の化合物中、R1及びR2
の一方が水素原子であり他方が低級アルキル基で
ある化合物（−ａ）は、更に上記反応工程式−
２に示す方法によつても製造することができる。
該反応工程式における各工程は、より詳細には以
下の如くして実施される。 〈Ｃ工程〉 一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
と一般式（）で表わされるビニル誘導体とを反
応させ同時に一般式（）中R3で表わされるア
シルオキシ基を脱離させることにより、一般式
（）で表わされる化合物を得る。この反応は一
般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体を、
適当な溶媒中で該誘導体１モルに対して約１〜
500倍モル当量、好ましくは約１〜200倍モル当量
の一般式（）のビニル誘導体と反応させること
により行なわれる。溶媒としてはビニル誘導体
（）を過剰に用いて溶媒を兼用するか、又は反
応に悪影響を与えないベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類等を使用できる。
上記反応は50℃から溶媒の沸点付近までの温度、
あるいは封管中、200℃以下の温度で行なうのが
よく、該反応は通常約２時間〜２週間で完結す
る。かくして得られる一般式（）で表わされる
化合物は、その有するR5で示されるペニシリン
カルボキシル保護基の種類によつて、本発明の好
ましい目的物、即ち一般式（）で表わされるペ
ニシリン誘導体の生体内で加水分解されるエステ
ルである場合もあるが、より好ましくは通常引き
続きＤ工程に示す如き脱エステル反応を行なつ
て、本発明の式（−ａ）で表わされるペニシリ
ン誘導体とし、次いで必要に応じ常法に従い塩又
はエステルに変換される。また上記一般式（）
の化合物は、これを直接常法に従いエステル交換
反応又は塩形成反応に供することにより、本発明
で定義されるエステル又は塩とすることもでき
る。 〈Ｄ工程〉 一般式（）で表わされる化合物をＣ工程の反
応系より単離するか或いは単離しないで脱エステ
ル反応に供し、一般式（−ａ）で表わされる本
発明ペニシリン誘導体を得る。脱エステル反応の
反応条件等はＢ工程で示した条件等と同一とすれ
ばよい。 上記各工程により得られる目的化合物、並びに
本発明ペニシリン誘導体、その医薬として許容さ
れる塩及びエステルは、各工程での反応完了後
に、常法に従い分離採取され、また必要に応じて
再結晶法、薄層クロマトグラフイー、カラムクロ
マトグラフイーなどにより精製することができ
る。 前記において出発原料である一般式（）で表
わされる化合物は文献未記載の新規化合物であ
り、この化合物は例えば後記参考例に示す方法に
より合成することができる。 次に参考例及び実施例を示し、本発明を具体的
に説明する。 参考例 １ 2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 2α，2β−ジメチルペナム−3α−カルボン酸
１−オキシド ｐ−ニトロベンジルエステル3.50
ｇ、塩化ベンゾイル1.40ｇ、及びキノリン1.30ｇ
を無水１，４−ジオキサン100ml中、窒素雰囲気
下に４時間還流した。反応混合物を水500ml中に
注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル抽出
層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％リン酸
水溶液ついで水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、酢酸エチルを減圧下留去し、残
渣の油状物を結晶化させて、エーテルで洗浄後乾
燥して、融点103〜104℃の白色結晶2.60ｇ（収率
70％）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1750 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.49（3H，ｓ），3.14（1H，dd），
3.65（1H，dd），3.62（2H，ｓ），5.12（1H，
ｓ），5.30（2H，ｓ），5.3〜5.5（1H，ｍ），
7.57（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 参考例 ２ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステルの製造 アジ化ナトリウム32.5ｇを水160ml及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド200mlに溶かし、０〜５
℃にて、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
300mlに溶かした2β−クロロメチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル
エステル 37.1ｇを滴下し、滴下後室温にて3.5
時間攪拌した。反応混合物に氷水をそそぎ、酢酸
エチルにて抽出を行ない、酢酸エチル層を飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、酢酸エチルを減圧下留去し、残渣の油状物と
して2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルを得
た。 次に得られた2β−アジドメチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル
エステルを酢酸1.5と水250mlとに溶かし、過マ
ンガン酸カリウム24.0ｇを０〜５℃にて30分で加
えた後、室温にて４時間攪拌を行なつた。ついで
過酸化水素水を反応液の色が消えるまで加えた
後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロ
ロホルム層を、水、炭酸水素ナトリウム水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、クロロホルムを減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製して
不定晶の標記化合物26.6ｇ（収率65％）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝2120，1770 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.42（3H，ｓ），3.45〜3.60（2H，
ｍ），3.75（1H，ｄ），3.96（1H，ｄ），4.56
〜4.75（1H，ｍ），4.64（1H，ｓ），5.33
（2H，ｓ），7.56（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 １ 2β−（４，５−ジメチル−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−
ニトロベンジルエステル（化合物１）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇ、２−ブチン1.1ｇ及び20ml
のベンゼンを封管中、110℃で100時間反応させ
た。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製して不定
晶物0.54ｇを得た。以下これを「化合物１」と呼
ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.40（3H，ｓ），2.26（3H，ｓ），
2.29（3H，ｓ），3.45〜3.60（2H，ｍ），
4.60〜4.75（1H，ｍ），4.82（1H，ｓ），
4.84（2H，ｓ），5.34（2H，ｓ），7.61
（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 ２ 2β−（４，５−ジメチル−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナト
リウム塩（化合物２）の製造 15mlの酢酸エチル及び15mlの水に化合物１の
0.51ｇ、10％パラジウム炭素0.11ｇ及び炭酸水素
ナトリウム0.19ｇを用いて低圧下、室温にて水素
添加を行なつた。水素吸収が認められなくなつた
後、反応液を過し、水層を分取し、酢酸エチル
で洗浄後濃縮し、その水溶液をMCIゲルCHP−
20P（三菱化成社製）を用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、水−アセトンにてグラジユエン
ト溶出した。得られた溶出液を凍結乾燥し、白色
粉末0.27ｇを得た。この白色粉末は185℃以上で
分解した。以下これを「化合物２」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1625 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.34（3H，ｓ），2.25（3H，ｓ），
2.32（3H，ｓ），3.44（1H，dd），3.72
（1H，dd），4.48（1H，ｓ），4.95〜5.05
（1H，ｍ），4.98（1H，ｄ），5.20（1H，
ｄ） 実施例 ３ 2β−（４，５−ジ−ｎ−プロピル−１，２，３
−トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシ
ド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物３）の
製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇと４−オクチン2.2ｇを10ml
のトルエン中、窒素雰囲気下、90時間還流攪拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製して不定
晶物0.2ｇを得た。以下これを「化合物３」と呼
ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1795，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.95（6H，ｔ），1.38（3H，ｓ），
1.40〜1.90（4H，ｍ），2.40〜2.90（4H，
ｍ），3.45〜3.60（1H，ｍ），4.60〜4.70
（1H，ｍ），4.81（2H，ｓ），4.90（1H，
ｓ），5.32（2H，ｓ），7.61（2H，ｄ），
8.27（2H，ｄ） 実施例 ４ 2β−（４，５−ジ−ｎ−ブチル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物４）の製
造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇ、５−デシン1.5ｇ及びベン
ゼン25mlを封管中、110℃で92時間反応させた。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製して油状物
1.1ｇを得た。以下これを「化合物４」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1795，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.93（6H，ｔ），1.15〜1.90
（8Hm），1.37（3H，ｓ），2.40〜2.90
（4H，ｍ），3.50〜3.65（2H，ｍ），4.60
〜4.75（1H，ｍ），4.81（2H，ｓ），4.89
（1H，ｓ），5.32（2H，ｓ），7.61（2H，
ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 ５ 2β−（４，５−ジ−ｎ−ブチル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ナトリウム塩（化合物５）の製造 実施例２と同様にして、化合物４の1.00ｇから
目的化合物である白色粉末0.34ｇを得た。この白
色粉末は165℃以上で分解した。以下これを「化
合物５」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1635 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝0.89（3H，ｔ），0.91（3H，ｔ），
1.28（3H，ｓ），1.1〜1.8（8H，ｍ），2.5
〜3.0（4H，ｍ），3.3〜3.8（2H，ｍ），
4.45（1H，ｓ），4.95〜5.05（1H，ｍ），
5.12（2H，ｍ） 実施例 ６ 2β−（４−ｎ−ブチル−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニ
トロベンジルエステル（化合物６）及び2β−（５
−ｎ−ブチル−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボ
ン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジル
エステル（化合物７）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇ １−ヘキシン1.2ｇ及び20
mlのベンゼンを封管中、110℃で81時間反応させ
た。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムにて溶出し、第一溶出物として白色固体
の2β−（４−ｎ−ブチル−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシドｐ−ニト
ロベンジルエステル（化合物６）1.27ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1805，1765 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.92（3H，ｔ），1.20〜1.80（4H，
ｍ），1.28（3H，ｓ），2.60〜2.85（2H，
ｍ），3.45〜3.65（2H，ｍ），4.68（1H，
ｓ），4.60〜4.75（1H，ｍ），5.00（2H，
ｓ），5.36（2H，ｓ），7.49（1H，ｓ），
7.61（2H，ｄ），8.28（2H，ｄ） 次に第二溶出物として油状の2β−（５−ｎ−ブ
チル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物７）0.56ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1790，1755 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.95（3H，ｔ），1.20〜1.80（4H，
ｍ），1.41（3H，ｓ），2.60〜2.85（2H，
ｍ），3.45〜3.60（2H，ｍ），4.60〜4.75
（1H，ｍ），4.86（2H，ｓ），4.88（1H，
ｓ），5.33（2H，ｓ），7.46（1H，ｓ），
7.60（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 ７ 2β−（４−ｎ−ブチル−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリ
ウム塩（化合物８）の製造 実施例２と同様にして、化合物６の1.00ｇから
目的的化合物である白色粉末0.58ｇを得た。この
白色粉末は185℃以上で分解した。以下これを
「化合物８」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1790，1635 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝0.89（3H，ｔ），１，１〜1.8（4H，
ｍ），1.41（3H，ｓ），2.72（2H，ｔ），
３，35〜3.83（2H，ｍ），4.45（1H，ｓ），
4.9〜5.1（1H，ｍ），5.17（2H，ｍ），7.88
（1H，ｓ） 実施例 ８ 2β−（５−ブチル−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリウム塩
（化合物９）の製造 実施例２と同様にして、化合物７の0.56ｇから
目的化合物である白色粉末0.34ｇを得た。この白
色粉末は185℃以上で分解した。以下これを「化
合物９」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝0.93（3H，ｔ），1.33（3H，ｓ），
1.2〜1.8（4H，ｍ），2.78（2H，ｔ），3.3
〜3.8（2H，ｍ），4.48（1H，ｓ），4.96〜
5.07（1H，ｍ），5.14（2H，ｍ），7.66
（1H，ｓ） 実施例 ９ 2β−（５−メチル−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（化合物10）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル4.00ｇ、酢酸イソプロペニル50ml
及び少量のハイドロキノンを、封管中130℃にて
72時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて
精製して、不定晶物1.10ｇを得た。以下これを
「化合物10」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.43（3H，ｓ），2.17（3H，ｓ），
3.45〜3.60（2H，ｍ），4.60〜475（1H，
ｍ），4.85（1H，ｓ），4.87（2H，ｓ），
5.34（2H，ｓ），7.45（1H，ｓ），7.60
（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 10 2β−（５−メチル−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリウム塩
（化合物11）の製造 実施例２と同様にして、化合物10の0.50ｇから
目的化合物である黄色粉末0.30ｇを得た。この黄
色粉末は185℃以上で分解した。以下これを「化
合物11」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.36（3H，ｓ），2.41（3H，ｓ），
3.45（1H，dd），3.73（1H，dd），4.51
（1H，ｓ），4.95〜5.08（1H，ｍ），5.14
（2H，ｍ），7.62（1H，ｓ） 実施例 11 2β−（４−フエニル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（化合物12）及び2β−（５−フ
エニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（化合物13）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇとフエニルアセチレン3.0ｇ
とを75mlのベンゼン中、窒素雰囲気下、90時間還
流攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムにて溶出し、第一溶出物として
融点が212−214℃である白色固体の2β−（４−フ
エニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（化合物12）0.91ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6） δ（ppm）＝1.42（3H，ｓ），3.20〜3.50（1H，
ｍ），3.60〜3.90（1H，ｍ），4.75〜5.60
（6H，ｍ），7.20〜7.90（7H，ｓ），8.23
（2H，ｄ），8.55（1H，ｓ） 次に第二溶出物として不定晶の2β−（５−フエ
ニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物13）0.8ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.21（3H，ｓ），3.40〜3.55（2H，
ｍ），4.50〜4.60（1H，ｍ），4.95（2H，
ｓ），5.00（1H，ｓ），5.11（1H，ｄ），
5.31（1H，ｄ），7.20〜7.60（7H，ｍ），
7.70（1H，ｓ），8.26（2H，ｄ） 実施例 12 2β−（４−フエニル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリウム
ナトリウム塩（化合物14）の製造 実施例２と同様にして、化合物12の0.52ｇから
目的化合物である白色粉末0.27ｇを得た。この白
色粉末は200℃以上で分解した。以下これを「化
合物14」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1775，1625 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.45（3H，ｓ），3.30〜3.85（2H，
ｍ），4.48（1H，ｓ），4.95〜5.40（3H，
ｍ），7.35〜7.60（3H，ｍ），7.70〜7.85
（2H，ｍ），8.35（1H，ｓ） 実施例 13 2β−（５−フエニル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリウム
塩（化合物15）の製造 実施例２と同様にして、化合物13の0.52ｇから
目的化合物である白色粉末0.27ｇを得た。この白
色粉末は195℃以上で分解した。以下これを「化
合物15」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1625 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.10（3H，ｓ），3.25〜3.75（2H，
ｍ），4.33（1H，ｓ），4.85〜5.00（1H，
ｍ），5.33（2H，ｓ），7.58（5H，ｓ），
7.90（1H，ｓ） 実施例 14 2β−（４，５−ジフエニル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ
−ニトロベンジルエステル（化合物16）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇとジフエニルアセチレン3.2
ｇとを窒素雰囲気下、110℃で42時間反応させた。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより精製して不定晶物2.1ｇを得た。以下こ
れを「化合物16」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.36（3H，ｓ），3.40〜3.55（2H，
ｍ），4.50〜4.70（1H，ｍ），4.77（2H，
ｓ），5.02（1H，ｓ），5.05（1H，ｄ），
5.30（1H，ｄ），7.10〜7.60（12H，ｍ），
8.16（2H，ｄ） 実施例 15 2β−（４，５−ジフエニル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド（化
合物17）の製造 化合物16の1.20ｇ、10％パラジウム炭素0.24ｇ
及び炭酸水素ナトリウム0.34ｇを用いて低圧下、
室温にて水素添加を行なつた。水素吸収が認めら
れなくなつた後、反応液を過し、水層を分取
し、酢酸エチルで洗浄後、希塩酸にてPH1.2にし、
酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧濃縮し、白色
粉末0.48ｇを得た。この白色粉末は170℃以上で
分解した。以下これを「化合物17」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1750 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6） δ（ppm）＝1.17（3H，ｓ），3.16〜3.77（2H，
ｍ），4.64（1H，ｓ），4.73（1H，ｄ），
5.12（1H，ｄ），5.12（1H，ｄ），7.2〜7.6
（10H，ｍ） 実施例 16 2β−（４−トリフルオルメチル−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ベンズヒドリルエステル（化合物18）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル0.3ｇ、トリフルオルメチルアセチレ
ン1.35ｇ及び３mlのジクロルメタンを封管中、55
〜60℃で７日間反応させた。反応混合物を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
により精製して白色固体を得た。以下これを「化
合物18」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1755 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.06（3H，Ｓ），3.40〜3.60（2H，
ｍ），4.55〜4.70（1H，ｍ），4.66（1H，
ｓ），5.10（2H，ｍ），7.02（1H，ｓ），
7.20〜7.50（10H，ｍ），8.02（1H，ｄ） 実施例 17 2α−メチルペナム−2β−（４−トリフルオロメ
チル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チル−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ナトリウム塩（化合物19）の製造 実施例２と同様にして、化合物18の0.030ｇか
ら目的化合物である白色粉末0.009ｇを得た。こ
の白色粉末は185℃以上で分解した。以下これを
「化合物19」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.46（3H，ｓ），3.3〜3.8（2H，
ｍ），4.51（1H，ｓ），4.9〜5.1（1H，
ｍ），5.32（2H，ｍ），8.71（1H，ｓ） 実施例 18 2β−（４−メトキシメチル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ
−ニトロベンジルエステル（化合物20）及び2β
−（５−メトキシメチル−１，２，３−トリアゾ
−ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニ
トロベンジルエステル（化合物21）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇを15mlのメチルプロパルギ
ルエーテル中、窒素雰囲気下、48時間還流した。
減圧下、過剰のメチルプロパギルエーテルを留去
し、残渣をシリカゲルカラムにて溶出し、第一溶
出物として油状の2β−（５−メトキシメチル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合
物21）0.87ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1790，1655 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.52（3H，ｓ），3.41（3H，ｓ），
3.45〜3.60（2H，ｍ），4.40〜4.75（3H，
ｍ），4.98（2H，ｓ），5.08（1H，ｓ），
5.14（1H，ｄ），5.32（1H，ｄ），7.55
（2H，ｄ），7.58（1H，ｓ），8.25（2H，
ｄ） 次に第二溶出物として融点が152〜154℃である
白色固体の2β−（４−メトキシメチル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メ
チルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキ
シド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物20）
を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1795，1770 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.31（3H，ｓ），3.40（3H，ｓ），
3.45〜3.60（2H，ｍ），4.58（2H，ｓ），
4.65〜4.70（1H，ｍ），4.66（1H，ｍ），
5.03（2H，ｓ），5.35（2H，ｓ），7.60
（2H，ｄ），7.76（1H，ｓ），8.27（2H，
ｄ） 実施例 19 2β−（５−メトキシメチル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナ
トリウム塩（化合物22）の製造 実施例２と同様にして、化合物21の0.87ｇから
目的化合物である白色粉末0.45ｇを得た。この白
色粉末は185℃以上で分解した。以下これを「化
合物22」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1635 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.35（3H，ｓ），3.37〜3.80（2H，
ｍ），3.44（3H，ｓ），4.50（1H，ｓ），
4.72（2H，ｓ），4.97〜5.08（1H，ｍ），
5.24（2H，ｍ），7.86（1H，ｓ） 実施例 20 2β−（４−カルバモイル−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ベン
ズヒドリルエステル（化合物23）及び2β−（５−
カルバモイル−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボ
ン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリルエス
テル（化合物24）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル0.3ｇ、プロピオール酸アミド0.05ｇ
及び1.5mlのジクロルメタンを封管中、90〜95℃
で40時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて溶出し、第１溶出物として白色固体の2β−
（４−カルバモイル−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル（化合物23）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1750，1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.08（3H，ｓ），3.30〜3.80（2H，
ｍ），4.55〜4.70（1H，ｍ），4.84（1H，
ｓ），5.06（2H，bs），6.47（1H，bs），
6.98（1H，ｓ），7.10〜7.50（1H，ｍ），
8.31（1H，ｓ） 次に第二溶出物として白色固体の2β−（５−カ
ルバモイル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン
酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリルエステ
ル（化合物24）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1745，1685 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.23（3H，ｓ），2.30〜2.50（2H，
ｍ），3.45〜3.60（1H，ｍ），5.20（1H，
ｄ），5.33（1H，ｓ），5.57（1H，ｄ），
6.5（2H，bs），6.88（1H，ｓ），7.15〜
7.60（10H，ｍ），7.90（1H，ｓ） 実施例 ２ 2β−（４−メチルカルバモイル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ベンズヒドリルエステル（化合物25）及び2β
−（５−メチルカルバモイル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ベ
ンズヒドリルエステル（化合物26）の製造 実施例20と同様にして、2β−アジドメチル−
2α−メチルペナメ−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ベンズヒドリルエステル1.32ｇとＮ
−メチルプロピオールアミド0.25ｇとから、目的
化合物である白色固体の2β−（４−メチルカルバ
モイル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ベンズヒドリルエステル
（化合物25）及び白色固体の2β−（５−メチルカ
ルバモイル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン
酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリルエステ
ル（化合物26）を得た。 化合物 25 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1755，1655 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.07（3H，ｓ），2.99（3H，ｄ），
3.40〜3.60（2H，ｍ），4.50〜4.65（1H，
ｍ），4.76（1H，ｓ），4.96（1H，ｄ），
5.13（1H，ｄ），7.00（1H，ｓ），7.00〜
7.50（11H，ｍ），8.18（1H，ｓ） 化合物 26 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1740，1670 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.25（3H，ｓ），2.93（3H，ｄ），
3.35〜3.50（2H，ｍ），2.45〜2.60（1H，ｍ），
5.26（1H，ｓ），5.26（1H，ｄ），5.54（1H，ｄ），
6.55〜6.80（1H，ｍ），6.91（1H，ｓ），7.20〜
7.40（10H，ｍ），7.80（1H，ｓ） 実施例 22 2β−（４−エチルカルバモイル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ベンズヒドリルエステル（化合物27）及び2β
−（５−エチルカルバモイル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ベ
ンズヒドリルエステル（化合物28）の製造 実施例20と同様にして、2β−アジドメチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ベンズヒドリルエステル２ｇとＮ−
エチルプロピオールアミド0.4ｇとから、目的化
合物である白色固体の2β−（４−メチルカルバモ
イル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ベンズヒドリルエステル（化合
物27）及び白色固体の2β−（５−メチルカルバモ
イル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ベンズヒドリルエステル（化合
物28）を得た。 化合物 27 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1750，1655 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.06（3H，ｓ），1.23（3H，ｔ），
3.25〜3.65（4H，ｍ），4.55〜4.70（1H，
ｍ），4.80（1H，ｓ），4.95（1H，ｄ），
5.13（1H，ｄ），6.99（1H，ｓ），7.10〜
7.50（11H，ｍ），8.18（1H，ｓ） 化合物 28 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1750，1670 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.20（3H，ｔ），1.24（3H，ｓ），
3.20〜3.60（4H，ｍ），3.45〜3.60（1H，
ｍ）5.24（1H，ｓ），5.27（1H，ｄ），
5.54（1H，ｄ），6.65（1H，ｔ），6.91
（1H，ｓ），7.20〜7.40（10H，ｓ），7.78
（1H，ｓ） 実施例 23 2β−（４−エチルカルバモイル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ナリウム塩（化合物29）の製造 実施例２と同様にして、化合物27の0.052ｇか
ら目的化合物である黄色粉末0.011ｇを得た。こ
の黄色粉末は185℃以上で分解した。以下これを
「化合物29」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1790，1645 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.23（3H，ｔ），1.45（3H，ｓ），
3.36〜3.84（1H，ｍ），3.43（2H，ｍ），
4.50（1H，ｓ），4.97〜5.07（1H，ｍ），
5.28（2H，ｍ），8.54（1H，ｓ） 実施例 24 2β−（４，５−ジカルバモイル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−−ジオキシ
ド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物30）の
製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル1.08ｇとアセチレンジカルボキシ
アミド1.18ｇとを60mlの１，４−ジオキサン中、、
窒素雰囲気下、46時間還流した。反応混合物を減
圧下濃縮し、残渣の粉末をクロロホルムにて洗浄
して、融点117〜120℃の黄色粉末1.30ｇを得た。
以下これを「化合物30」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1755，1685 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6） δ（ppm）＝1.33（3H，ｓ），3.25〜3.82（2H，
ｍ），5.12〜5.52（5H，ｍ），6.01（1H，
ｄ），7.70（2H，ｄ），8.25（2H，ｄ），
8.57（2H，ｓ），10.44（2H，ｓ） 実施例 25 2β−（４，５−ジカルバモイル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ナトリウム塩（化合物31）の製造 実施例２と同様にして、化合物30の0.52ｇから
目的化合物である白色粉末0.20ｇを得た。この白
色粉末は215℃以上で分解した。以下これを「化
合物31」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1680，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.43（3H，ｓ），3.33〜3.82（2H，
ｍ），4.57（1H，ｓ），4.99〜5.05（1H，
ｍ），5.41（1H，ｄ），5.91（1H，ｄ） 実施例 26 2β−（４−アセチル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（化合物32）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇと３−ブチン−２−オン1.5
ｇとを７mlのベンゼン中、窒素雰囲気下、17時間
還流攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製
して不定晶物を得た。以下これを「化合物32」と
呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760，1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.34（3H，ｓ），2.68（3H，ｓ），
3.50〜3.65（2H，ｍ），4.60〜4.70（1H，
ｍ），4.67（1H，ｓ），5.07（2H，ｓ），
5.37（2H，ｓ），7.60（2H，ｄ），8.28
（1H，ｓ），8.29（2H，ｄ） 実施例 27 2β−（４−アセチル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリウム
塩（化合物33）の製造 実施例２と同様にして、化合物32の0.48ｇから
目的化合物である白色粉末0.25ｇを得た。この白
色粉末は195℃以上で分解した。以下これを「化
合物33」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1690，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.46（3H，ｓ），2.67（3H，ｓ），
3.52〜3.84（2H，ｍ），4.51（1H，ｓ），
4.98〜5.08（1H，ｍ），5.30（2H，ｍ），
8.76（1H，ｓ） 実施例 28 2β−（４−シアノ−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−8α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル（化合物34）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル１ｇ、モノシアノアセチレン0.33ｇ及
び3.5mlのジクロルメタンを封管中、70〜80℃で
20時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り精製して白色固体を得た。以下これを「化合物
34」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝2250，1800，1750 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.06（3H，ｓ），3.45〜3.60（2H，
ｍ），4.62（1H，ｓ），4.60〜4.70（1H，
ｍ），5.12（2H，ｓ），7.03（1H，ｓ），
7.20〜7.50（10H，ｍ），8.19（1H，ｓ） 実施例 29 2β−（４−ヘプチルオキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジ
オキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物
35）及び2β−（５−ヘプチルオキシカルボニル−
１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）メチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合
物36）の製造 2β−−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロ
ベンジルエステル3.16ｇとプロピオル酸ヘプチル
3.90ｇとを100mlベンゼン中、窒素雰囲気下44時
間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて溶出
し、第一溶出物として油状の2β−（５−ヘプチル
オキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カ
ルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベン
ジルエステル（化合物36）0.42ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1795，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.89（3H，ｔ），1.2〜1.9（10H，
ｍ），1.39（3H，ｓ），3.52〜3.56（2H，
ｍ），4.32（2H，ｔ），4.63〜4.69（1H，
ｍ），5.11（1H，ｓ），5.24（2H，ｄ），
5.25（1H，ｄ），5.56（1H，ｄ），7.54
（2H，ｄ），8.08（1H，ｓ），8.25（2H，
ｄ） 次に第二溶出物として油状の2β−（４−ヘプチ
ルオキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（化合物35）1.51ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1805，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.88（3H，ｔ），1.34（3H，ｓ），
1.2〜1.9（10H，ｍ），3.56〜3.61（2H，
ｍ），4.34（2H，ｔ），4.68（1H，ｓ），
4.71〜4.87（1H，ｍ），5.10（2H，ｓ），
5.36（2H，ｓ），7.60（2H，ｄ），8.27
（2H，ｄ），8.29（1H，ｓ） 実施例 30 2β−（４−ヘプチルオキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジ
オキシド ナトリウム塩（化合物37）の製造 実施例２と同様にして、化合物35の1.50ｇから
目的化合物である白色粉末0.76ｇを得た。この白
色粉末は180℃以上で分解した。以下これを「化
合物37」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1790，1735，1635 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝0.85（3H，ｔ），1.43（3H，ｓ），
1.1〜1.9（10H，ｍ），3.3〜3.8（2H，ｍ），
4.35（2H，ｔ），4.46（1H，ｓ），4.9〜5.0
（1H，ｍ），5.26（2H，ｍ），8.62（1H，
ｓ） 実施例 31 2β−（５−ヘプチルオキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジ
オキシド ナトリウム塩（化合物38）の製造 実施例２と同様にして、化合物36の0.42ｇから
目的化合物である白色粉末0.083ｇを得た。この
白色粉末は180℃以上で分解した。以下これを
「化合物38」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1735，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝0.86（3H，ｔ），1.46（3H，ｓ），
1.1〜2.0（10H，ｍ），3.3〜3.8（2H，ｍ），
4.43（2H，ｔ），4.58（1H，ｓ），4.9〜5.0
（1H，ｍ），5.60（2H，ｍ），8.33（1H，
ｓ） 実施例 32 2β−（４−アリルオキシカルボニル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メ
チルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキ
シド−ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物39）
及び2β−（５−アリルオキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジ
オキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物
40）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル３ｇとプロピオール酸アリル2.2
ｇを60mlのベンゼン中、窒素雰囲気下、30時間還
流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにより溶出し、
第一溶出物として油状の2β−（５−アリルオキシ
カルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン
酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（化合物40）0.6ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1800，1760，1730 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.39（3H，ｓ），3.45〜3.60（2H，
ｍ），4.55〜4.70（1H，ｍ），4.70〜4.90
（2H，ｍ），5.10（1H，ｓ），5.15〜6.20
（7H，ｍ），7.53（2H，ｄ），8.11（1H，
ｓ），8.25（2H，ｄ） 次に第二溶出物として油状の2β−（４−アリル
オキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カ
ルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベン
ジルエステル（化合物39）1.4ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1800，1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.34（3H，ｓ），3.50〜3.65（2H，
ｍ），4.60〜4.75（1H，ｍ），4.69（1H，
ｓ），4.75〜4.90（2H，ｍ），5.10（2H，
ｓ），5.15〜6.20（3H，ｍ），5.36（2H，
ｓ），7.60（2H，ｄ），8.27（2H，ｄ），
8.32（1H，ｓ） 実施例 33 2α−メチル−2β−（４−プロパルギルオキシカ
ルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合
物41）及び2α−メチル−2β−（５−プロパルギル
オキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物42）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.21ｇとプロピオール酸プロパル
ギル2.60ｇを100mlベンゼン中、窒素雰囲気下20
時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて溶出
し、第一溶出物として油状の2α−メチル−2β−
（５−プロパルギルオキシカルボニル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニ
トロベンジルエステル（化合物42）0.28ｇを得
た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1800，1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝2.17（3H，ｓ），2.61（1H，ｔ），
3.52〜3.57（2H，ｍ），4.64〜4.70（1H，
ｍ），4.92（2H，ｄ），5.07（1H，ｓ）、
5.25（2H，ｄ），5.19〜5.63（2H，ｍ），
7.55（2H，ｄ），8.14（1H，ｓ），8.25
（2H，ｄ） 次に第二溶出物として不定晶の2α−メチル−
2β−（４−プロパルギルオキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム
−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−
ニトロベンジルエステル（化合物41）0.62ｇを得
た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.26（3H，ｓ），2.55（1H，ｔ），
3.56〜3.62（2H，ｍ），4.68（1H，ｓ），
4.68〜4.75（1H，ｍ），4.95（2H，ｍ），
5.11（2H，ｓ），5.36（2H，ｓ），7.60
（2H，ｄ），8.27（2H，ｄ），8.35（1H，
ｓ） 実施例 34 2β−（４，５−ジアリルオキシカルボニル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合
物43）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル３ｇとアセチレンジカルボン酸ジ
アリルエステル2.8ｇとを70mlのベンゼン中、窒
素雰囲気下、20時間還流攪拌した。反応混合物を
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより精製して不定晶物3.8ｇを得た。
以下これを「化合物43」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝（1805，1730） 核磁器共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.43（3H，ｓ），3.45〜3.60（2H，
ｍ），3.55〜3.70（1H，ｍ），3.75〜3.90
（4H，ｍ），5.02（1H，ｓ），5.10〜6.20
（10H，ｍ），7.58（2H，ｄ），8.24（2H，
ｄ） 実施例 35 2β−（４，５−ジプロパルギルオキシカルボニ
ル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物44）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.66ｇとアセチレンジカルボン酸
ジプロパルギルエステル3.40ｇとを100mlベンゼ
ン中、窒素雰囲気下24時間還流した。反応混合物
を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて精製して、油状物4.81ｇを得
た。以下これを「化合物44」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1800，1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.42（3H，ｓ），2.58（1H，ｔ），
2.62（1H，ｔ），3.5〜3.6（2H，ｍ），4.6
〜4.7（1H，ｍ），4.97（2H，ｄ），4.98
（2H，ｄ），4.99（1H，ｓ），5.2〜5.3
（4H，ｍ），7.55（2H，ｄ），8.25（2H，
ｄ） 実施例 36 2α−メチル−2β−（４−オクタデシルオキシカ
ルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合
物45）及び2α−メチル−2β−（５−オクタデシル
オキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物46の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル4.00ｇとプロピオール酸オクタデ
シル9.45ｇとを100mlベンゼン中、窒素雰囲気下、
48時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて溶
出し、第一溶出物として油状の2α−メチル−2β
−（５−オクタデシルオキシカルボニル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニ
トロベンジルエステル（化合物46）1.52ｇを得
た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1800，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.88（3H，ｔ），1.0〜2.0（32H，
ｍ），1.39（3H，ｓ），3.52〜3.55（2H，
ｍ），4.32（2H，ｔ），4.62〜4.68（1H，
ｍ），5.11（1H，ｓ），5.23（2H，ｄ），
5.25（1H，ｄ），5.56（1H，ｄ），7.54
（2H，ｄ），8.08（1H，ｓ），8.25（2H，
ｄ） 次に第二溶出物として油状の2α−メチル−2β
−（４−オクタデシルオキシカルボニル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニ
トロベンジルエステル（化合物45）2.14ｇを得
た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1805，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.88（3H，ｔ），1.0〜2.0（32H，
ｍ），1.34（3H，ｓ），3.56〜3.61（2H，
ｍ），4.35（2H，ｔ），4.66（1H，ｓ），
4.69〜4.88（1H，ｍ），5.09（2H，ｓ），
5.36（2H，ｓ），7.60（2H，ｔ），8.28
（2H，ｄ），8.28（1H，ｓ） 実施例 37 実施例36と同様にして、適当な出発原料から下
記各化合物を得た。 ・2α−メチル−2β−｛４，５−ビス（ｎ−テトラ
デシルオキシカルボニル）−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル｝メチルペナム−3α−カ
ルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（化合物47） 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1730 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.70〜1.90（57H，ｍ），3.44〜3.60
（2H，ｍ），4.22〜4.45（4H，ｍ），4.58
〜4.70（1H，ｍ），5.03（1H，ｓ），4.95
〜5.40（4H，ｍ），7.54（2H，ｄ），8.24
（2H，ｄ） ・2α−メチル−2β−｛４，５−ビス−（ｎ−オク
タデシルオキシカルボニル）−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル｝メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（化合物48） 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1730 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.70〜1.90（73H，ｍ），3.44〜3.60
（2H，ｍ），4.22〜4.45（4H，ｍ），4.54
〜4.68（1H，ｍ），5.03（1H，ｓ），4.80
〜5.40（4H，ｍ），7.53（2H，ｄ），8.24
（2H，ｄ） ・2α−メチル−2β−（４，５−ジ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチルペナム−3α−カル
ボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベン
ジルエステル（化合物49） 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.46（3H，ｓ），3.42〜3.56（2H，
ｍ），4.58〜4.70（1H，ｍ），4.88（1H，
ｓ），5.31（4H，ｓ），5.46（4H，ｓ），
7.42〜7.66（6H，ｍ），8.05〜8.30（6H，
ｍ） ・2β−（４，５−ジヘプチルオキシカルボニル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル
−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物50） 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1805，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.88（3H，ｔ），1.2〜1.9（20H，
ｍ），1.44（3H，ｓ），3.54〜3.57（2H，
ｍ），4.29〜4.42（4H，ｍ），4.64〜4.70
（1H，ｍ），5.03（1H，ｓ），5.0〜5.4
（4H，ｍ），7.54（2H，ｄ），8.24（2H，
ｄ） 実施例 38 2α−メチル−2β−（４，５−ジ−カルボキシ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペ
ナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
三ナトリウム塩（化合物51）の製造 実施例２と同様にして化合物49から目的化合物
である白色粉末を得た。以下これを「化合物51」
と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1720 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.42（3H，ｓ），3.25〜3.82（2H，
ｍ），4.50（1H，ｓ），4.95〜5.04（1H，
ｍ），5.52（2H，dd） 融 点 203℃（分解） 実施例 39 2β−（４−ホルミル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒド
リルエステル（化合物52）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル0.1ｇとプロパルギルアルデヒド0.2ml
とを、窒素雰囲気下、20時間室温にて攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製して白色固体
0.8ｇを得た。以下これを「化合物52」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1790，1740，1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.09（3H，ｔ），3.25〜3.65（2H，
ｍ），4.50〜4.67（1H，ｍ），4.67（1H，
ｓ），5.11（2H，ｓ），7.02（1H，ｓ），
7.20〜7.50（10H，ｍ），8.26（1H，ｓ），
10.13（1H，ｓ） 以下上記各実施例で得た本発明化合物につき行
なつたβ−ラクタマーゼ阻害活性試験につき詳述
する。 β−ラクタマーゼ阻害活性試験 本発明化合物のパチルス属由来ペニシリナーゼ
（β−ラクタマーゼ）に対する阻害活性を、ペニ
シリンＧを基質としてミクロヨード法（蛋白質核
酸酵素第23巻、第５号、第391−400頁、1978年参
照〕により測定した。結果を表１に示す。
ンジル基、アルカリ金属原子、炭素数７〜18のア
ルキル基、低級アルケニル基及び低級アルキニル
基としてはそれぞれ次に示す各基を具体的に例示
することができる。 ニトロ置換ベンジル基…ｏ，ｍ，ｐの各ニトロ
ベンジル基 アルカリ金属原子…リチウム、ナトリウム、カ
リウム原子等 炭素数７〜18のアルキル基…ヘプチル、オクチ
ル、デシル、ウンデシル、テトラデシル、オクタ
デシル基等 低級アルケニル基…炭素数２〜６のアルケニル
基、具体的にはプロペニル、ブテニル、ペンテニ
ル、ヘキセニル基等 低級アルキニル基…炭素数２〜６のアルキニル
基、具体的にはプロピニル、ブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル基等。 また本発明ペニシリン誘導体（）のエステル
としては、通常よく知られるペニシリンカルボキ
シル基の保護基により保護されたエステル及び生
体内で加水分解されるエステルを挙げることがで
きる。之等エステル及び該エステルを形成する保
護基としては、例えば特開昭49−81380号公報や
エツチ・イー・フライン編セフアロスポリンアン
ド ペニシリンズ、ケミストリー アンド バイ
オロジー（1972年 アカデミツクプレス発行）に
記載の、通常のβ−ラクタム系抗生物質に慣用さ
れるもののいずれであつてもよい。その代表的具
体例としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、トリクロロエチル等
の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、ジフエ
ニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非
置換アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシプロピル、ベ
ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチ
ル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシ
アルキル基；メトキシメチル、、エトキシメチル、
ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル
基；３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル
基、γ−ブチロラクトン−４−イル基等のラクト
ン及び置換又は非置換フエニル基；その他（２−
オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチ
ル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソデン−４−イル）メチル基、（５−フエニル
−２−オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イ
ル）メチル基、テトラヒドロピラニル基、ジメチ
ルアミノエチル基、ジメチルクロロシリル基、ト
リクロロシリル基等を例示することができる。 また前記一般式（）で表わされる本発明化合
物の塩としては、例えばナトリウム、カリウム、
リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグ
ネシウム等のアルカリ土類金属塩、シクロヘキシ
ルアミン、トリメチルアミン、ジエタノールアミ
ン等の有機アミン塩、アルギニン、リジン等の塩
基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等が例示され
る。 本発明化合物と併用され、抗菌活性を上昇され
得る抗生物質としては、通常のペニシリン類例え
ばアンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、
シクラシリン、メシリナム、カルベニシリン、ス
ルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、ア
パルシリン、メチシリン、メゾロシリン等及び之
等の塩類やバカンピシリン、カリンダシリン、タ
ランピシリン、カルフエシリン、ピブメシリナム
等のエステル類並びにセフアロスポリン類例えば
セフアロリジン、セフアロチン、セフアピリン、
セフアセトリル、セフアゾリン、セフアレキシ
ン、セフラジン、セフオチアム、セフアマンドー
ル、セフロキシム、セフオキシン、セフメタゾー
ル、セフスロジン、セフオペラゾン、セフオタキ
シム、セフチゾキシム、セフメノキシム、ラタモ
キセフ、セフアクロール、セフロキサジン、セフ
アトリジン、セフアドロキシル、セフアログリシ
ン等及びこれらの塩類等の各種グラム陽性菌及び
グラム陰性菌に対して抗菌作用を示すβ−ラクタ
ム抗生物質を例示できる。本発明化合物及びこれ
と併用されるβ−ラクタム抗生物質の配合害合
は、重量比にて通常１：約0.1〜10、好ましくは
１：約0.2〜５とするのが良い。 本発明のペニシリン誘導体（）は、その有す
るR1及びR2基の種類に応じて、下記反応工程式
に示す各種方法に従い製造することができる。 （式中R6及びR7は前記R1及びR2と同一である
が、式−COOR4（式中R4はアルカリ金属原子を示
す）で表わされる基を除くものとする。またR5
はペニシリンカルボキシル保護基を示す。） 上記においてR5で表わされるペニシリンカル
ボキシル保護基としては、通常公知のものでよ
く、具体的には、例えば前記特開昭49−81380号
公報及びエツチ・イー・フライン編セフアロスポ
リン アンド ペニシリンズ、ケミストリーアン
ド バイオロジー（1972年 アカデミツクプレス
発行）に記載のものをいずれも使用できる。好ま
しいR5基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、tert−ブチル、トリクロロエチ
ル等の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、ジ
フエニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換又
は非置換アラルキル基；アセトキシメチル、アセ
トキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバ
ロイルオキシエチル、ピバロイルオキシプロピ
ル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシ
エチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シク
ロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオ
キシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキ
ル基；その他テトラヒドロピラニル、ジメチルア
ミノエチル、ジメチルクロロシリル、トリクロロ
シリル基等が例示される。 上記反応工程式−１における各工程は、より詳
細には以下の如くして実施される。 〈Ａ工程〉 一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
と一般式（）で表わされるアセチレン誘導体と
を反応させることにより、一般式（）で表わさ
れる化合物を得る。本反応は一般式（）で表わ
されるペニシラン酸誘導体を、適当な溶媒中で該
誘導体１モルに対して約１〜50倍モル当量、好ま
しくは約１〜10倍モル当量の一般式（）のアセ
チレン誘導体と反応させることにより行なわれ
る。又、溶媒としてはアセチレン誘導体（）を
過剰に用いて溶媒を兼用するか、又、反応に悪影
響を与えないベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類あるいはアセトン等の極性溶
媒を使用できる。反応は50℃から溶媒の沸点付近
までの温度、あるいは封管中、200℃以下の温度
で行なうのがよく、該反応は通常約２時間〜２週
間で完結する。かくして得られる一般式（）で
表わされる化合物は、その有するR5で示される
ペニシリンカルボキシル保護基の種類によつて、
本発明の好ましい目的物、即ち一般式（）で表
わされるペニシリン誘導体の生体内で加水分解さ
れるエステルである場合もあるが、より好ましく
は通常引き続きＢ工程に示す如き脱エステル反応
を行なつて、本発明の一般式（）で表わされる
ペニシリン誘導体とし、次いで必要に応じ常法に
従い医薬として許容される塩又は他のエステルに
変換される。また上記一般式（）の化合物は、
これを直接常法に従いエステル交換反応又は塩形
成反応に供することにより、本発明で定義される
エステル又は医薬として許容される塩とすること
もできる。 〈Ｂ工程〉 一般式（）で表わされる化合物を、Ａ工程の
反応系より単離するか或いは単離しないで、脱エ
ステル反応に供し、一般式（）で表わされるペ
ニシリン誘導体を得る。 脱エステルの方法としては、カルボキシル保護
基をカルボキシル基に導く通常の還元、加水分解
等のすべての脱離方法が適用できる。特にR5で
表わされるペニシリンカルボキシル保護基がトリ
クロロエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ジフエニルメチル等である場合には、還元による
方法が、また該保護基が４−メトキシベンジル、
tert−ブチル、トリチル、ジフエニルメチル、メ
トキシメチル、テトラヒドロピラニル等である場
合には、酸による方法が夫々有利に採用される。 ここで還元による方法としては、まず亜鉛、亜
鉛アマルガム等の金属及び（または）塩化クロ
ム、酢酸クロム等のクロム塩と蟻酸、酢酸等の酸
とを用いる方法あるいは接触還元による方法がそ
の代表例としてあげられる。上記接触還元による
場合、触媒としてはたとえば白金、酸化白金、パ
ラジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭
素、酸化ニツケル、ラネーニツケル等が例示され
る。溶媒としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないがメタノール、エタノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、酢
酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶
媒を好適に使用できる。 また、酸による方法の際に使用される酸として
は、蟻酸、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、
弗化水素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
有機スルホン酸、またはこれらの混合物等が例示
される。酸を用いる上記反応は液体の酸を使用す
るときには特に他の溶媒を必要としないがジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトン等のこの反応
に悪影響を与えない溶媒を使用して実施すること
も可能である。 かくして得られる遊離酸形態の本発明の一般式
（）で表わされるペニシリン誘導体は、通常の
当分野で慣用される塩形成反応及び（又は）エス
テル化反応に従つて、医薬として許容される塩及
びエステルに変換することができる。 またエステル残基が、たとえば３−フタリジ
ル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル基等の場合は、一般式（）で示さ
れるペニシリン誘導体を、３−ハロゲン化フタリ
ド、４−ハロゲン化クロトノラクトン、４−ハロ
ゲン化−γ−ブチロラクトン等でアルキル化する
ことができる。ここで上記ハロゲン化物における
ハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用さ
れる。該反応は一般式（）で示されるペニシリ
ン誘導体の塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような適当な極性有機溶媒中に溶解させて、約
当モル量のハロゲン化物を加えることによつて行
なわれる。反応温度は通常約０〜100℃、好まし
くは約15〜35℃とするのが良い。本エステル化反
応で用いられるペニシリン誘導体の塩としては、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩及びト
リエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３アミン塩を例
示することができる。反応完了後、従来公知の方
法により、目的物を容易に単離することができ
る。 （式中R5は前記と同一の意味を示し、R3はア
シルオキシ基を、R9は低級アルキル基を示す。） 上記においてR8で表わされるアシルオキシ基
としては炭素数２〜５のアシルオキシ基、例えば
アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、バレリルオキシ基等の脂肪族アシルオキシ基
または例えばベンゾイルオキシ基、置換ベンゾイ
ルオキシ基等の芳香族アシルオキシ基を例示でき
る。また上記においてR9で表わされる低級アル
キル基としては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは
分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル
基等を例示できる。 本発明の一般式（）の化合物中、R1及びR2
の一方が水素原子であり他方が低級アルキル基で
ある化合物（−ａ）は、更に上記反応工程式−
２に示す方法によつても製造することができる。
該反応工程式における各工程は、より詳細には以
下の如くして実施される。 〈Ｃ工程〉 一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
と一般式（）で表わされるビニル誘導体とを反
応させ同時に一般式（）中R3で表わされるア
シルオキシ基を脱離させることにより、一般式
（）で表わされる化合物を得る。この反応は一
般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体を、
適当な溶媒中で該誘導体１モルに対して約１〜
500倍モル当量、好ましくは約１〜200倍モル当量
の一般式（）のビニル誘導体と反応させること
により行なわれる。溶媒としてはビニル誘導体
（）を過剰に用いて溶媒を兼用するか、又は反
応に悪影響を与えないベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類等を使用できる。
上記反応は50℃から溶媒の沸点付近までの温度、
あるいは封管中、200℃以下の温度で行なうのが
よく、該反応は通常約２時間〜２週間で完結す
る。かくして得られる一般式（）で表わされる
化合物は、その有するR5で示されるペニシリン
カルボキシル保護基の種類によつて、本発明の好
ましい目的物、即ち一般式（）で表わされるペ
ニシリン誘導体の生体内で加水分解されるエステ
ルである場合もあるが、より好ましくは通常引き
続きＤ工程に示す如き脱エステル反応を行なつ
て、本発明の式（−ａ）で表わされるペニシリ
ン誘導体とし、次いで必要に応じ常法に従い塩又
はエステルに変換される。また上記一般式（）
の化合物は、これを直接常法に従いエステル交換
反応又は塩形成反応に供することにより、本発明
で定義されるエステル又は塩とすることもでき
る。 〈Ｄ工程〉 一般式（）で表わされる化合物をＣ工程の反
応系より単離するか或いは単離しないで脱エステ
ル反応に供し、一般式（−ａ）で表わされる本
発明ペニシリン誘導体を得る。脱エステル反応の
反応条件等はＢ工程で示した条件等と同一とすれ
ばよい。 上記各工程により得られる目的化合物、並びに
本発明ペニシリン誘導体、その医薬として許容さ
れる塩及びエステルは、各工程での反応完了後
に、常法に従い分離採取され、また必要に応じて
再結晶法、薄層クロマトグラフイー、カラムクロ
マトグラフイーなどにより精製することができ
る。 前記において出発原料である一般式（）で表
わされる化合物は文献未記載の新規化合物であ
り、この化合物は例えば後記参考例に示す方法に
より合成することができる。 次に参考例及び実施例を示し、本発明を具体的
に説明する。 参考例 １ 2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 2α，2β−ジメチルペナム−3α−カルボン酸
１−オキシド ｐ−ニトロベンジルエステル3.50
ｇ、塩化ベンゾイル1.40ｇ、及びキノリン1.30ｇ
を無水１，４−ジオキサン100ml中、窒素雰囲気
下に４時間還流した。反応混合物を水500ml中に
注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル抽出
層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％リン酸
水溶液ついで水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、酢酸エチルを減圧下留去し、残
渣の油状物を結晶化させて、エーテルで洗浄後乾
燥して、融点103〜104℃の白色結晶2.60ｇ（収率
70％）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1750 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.49（3H，ｓ），3.14（1H，dd），
3.65（1H，dd），3.62（2H，ｓ），5.12（1H，
ｓ），5.30（2H，ｓ），5.3〜5.5（1H，ｍ），
7.57（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 参考例 ２ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステルの製造 アジ化ナトリウム32.5ｇを水160ml及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド200mlに溶かし、０〜５
℃にて、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
300mlに溶かした2β−クロロメチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル
エステル 37.1ｇを滴下し、滴下後室温にて3.5
時間攪拌した。反応混合物に氷水をそそぎ、酢酸
エチルにて抽出を行ない、酢酸エチル層を飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、酢酸エチルを減圧下留去し、残渣の油状物と
して2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルを得
た。 次に得られた2β−アジドメチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル
エステルを酢酸1.5と水250mlとに溶かし、過マ
ンガン酸カリウム24.0ｇを０〜５℃にて30分で加
えた後、室温にて４時間攪拌を行なつた。ついで
過酸化水素水を反応液の色が消えるまで加えた
後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロ
ロホルム層を、水、炭酸水素ナトリウム水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、クロロホルムを減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製して
不定晶の標記化合物26.6ｇ（収率65％）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝2120，1770 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.42（3H，ｓ），3.45〜3.60（2H，
ｍ），3.75（1H，ｄ），3.96（1H，ｄ），4.56
〜4.75（1H，ｍ），4.64（1H，ｓ），5.33
（2H，ｓ），7.56（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 １ 2β−（４，５−ジメチル−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−
ニトロベンジルエステル（化合物１）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇ、２−ブチン1.1ｇ及び20ml
のベンゼンを封管中、110℃で100時間反応させ
た。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製して不定
晶物0.54ｇを得た。以下これを「化合物１」と呼
ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.40（3H，ｓ），2.26（3H，ｓ），
2.29（3H，ｓ），3.45〜3.60（2H，ｍ），
4.60〜4.75（1H，ｍ），4.82（1H，ｓ），
4.84（2H，ｓ），5.34（2H，ｓ），7.61
（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 ２ 2β−（４，５−ジメチル−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナト
リウム塩（化合物２）の製造 15mlの酢酸エチル及び15mlの水に化合物１の
0.51ｇ、10％パラジウム炭素0.11ｇ及び炭酸水素
ナトリウム0.19ｇを用いて低圧下、室温にて水素
添加を行なつた。水素吸収が認められなくなつた
後、反応液を過し、水層を分取し、酢酸エチル
で洗浄後濃縮し、その水溶液をMCIゲルCHP−
20P（三菱化成社製）を用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、水−アセトンにてグラジユエン
ト溶出した。得られた溶出液を凍結乾燥し、白色
粉末0.27ｇを得た。この白色粉末は185℃以上で
分解した。以下これを「化合物２」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1625 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.34（3H，ｓ），2.25（3H，ｓ），
2.32（3H，ｓ），3.44（1H，dd），3.72
（1H，dd），4.48（1H，ｓ），4.95〜5.05
（1H，ｍ），4.98（1H，ｄ），5.20（1H，
ｄ） 実施例 ３ 2β−（４，５−ジ−ｎ−プロピル−１，２，３
−トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシ
ド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物３）の
製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇと４−オクチン2.2ｇを10ml
のトルエン中、窒素雰囲気下、90時間還流攪拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製して不定
晶物0.2ｇを得た。以下これを「化合物３」と呼
ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1795，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.95（6H，ｔ），1.38（3H，ｓ），
1.40〜1.90（4H，ｍ），2.40〜2.90（4H，
ｍ），3.45〜3.60（1H，ｍ），4.60〜4.70
（1H，ｍ），4.81（2H，ｓ），4.90（1H，
ｓ），5.32（2H，ｓ），7.61（2H，ｄ），
8.27（2H，ｄ） 実施例 ４ 2β−（４，５−ジ−ｎ−ブチル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物４）の製
造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇ、５−デシン1.5ｇ及びベン
ゼン25mlを封管中、110℃で92時間反応させた。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製して油状物
1.1ｇを得た。以下これを「化合物４」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1795，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.93（6H，ｔ），1.15〜1.90
（8Hm），1.37（3H，ｓ），2.40〜2.90
（4H，ｍ），3.50〜3.65（2H，ｍ），4.60
〜4.75（1H，ｍ），4.81（2H，ｓ），4.89
（1H，ｓ），5.32（2H，ｓ），7.61（2H，
ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 ５ 2β−（４，５−ジ−ｎ−ブチル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ナトリウム塩（化合物５）の製造 実施例２と同様にして、化合物４の1.00ｇから
目的化合物である白色粉末0.34ｇを得た。この白
色粉末は165℃以上で分解した。以下これを「化
合物５」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1635 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝0.89（3H，ｔ），0.91（3H，ｔ），
1.28（3H，ｓ），1.1〜1.8（8H，ｍ），2.5
〜3.0（4H，ｍ），3.3〜3.8（2H，ｍ），
4.45（1H，ｓ），4.95〜5.05（1H，ｍ），
5.12（2H，ｍ） 実施例 ６ 2β−（４−ｎ−ブチル−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニ
トロベンジルエステル（化合物６）及び2β−（５
−ｎ−ブチル−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボ
ン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジル
エステル（化合物７）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇ １−ヘキシン1.2ｇ及び20
mlのベンゼンを封管中、110℃で81時間反応させ
た。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムにて溶出し、第一溶出物として白色固体
の2β−（４−ｎ−ブチル−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシドｐ−ニト
ロベンジルエステル（化合物６）1.27ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1805，1765 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.92（3H，ｔ），1.20〜1.80（4H，
ｍ），1.28（3H，ｓ），2.60〜2.85（2H，
ｍ），3.45〜3.65（2H，ｍ），4.68（1H，
ｓ），4.60〜4.75（1H，ｍ），5.00（2H，
ｓ），5.36（2H，ｓ），7.49（1H，ｓ），
7.61（2H，ｄ），8.28（2H，ｄ） 次に第二溶出物として油状の2β−（５−ｎ−ブ
チル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物７）0.56ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1790，1755 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.95（3H，ｔ），1.20〜1.80（4H，
ｍ），1.41（3H，ｓ），2.60〜2.85（2H，
ｍ），3.45〜3.60（2H，ｍ），4.60〜4.75
（1H，ｍ），4.86（2H，ｓ），4.88（1H，
ｓ），5.33（2H，ｓ），7.46（1H，ｓ），
7.60（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 ７ 2β−（４−ｎ−ブチル−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリ
ウム塩（化合物８）の製造 実施例２と同様にして、化合物６の1.00ｇから
目的的化合物である白色粉末0.58ｇを得た。この
白色粉末は185℃以上で分解した。以下これを
「化合物８」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1790，1635 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝0.89（3H，ｔ），１，１〜1.8（4H，
ｍ），1.41（3H，ｓ），2.72（2H，ｔ），
３，35〜3.83（2H，ｍ），4.45（1H，ｓ），
4.9〜5.1（1H，ｍ），5.17（2H，ｍ），7.88
（1H，ｓ） 実施例 ８ 2β−（５−ブチル−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリウム塩
（化合物９）の製造 実施例２と同様にして、化合物７の0.56ｇから
目的化合物である白色粉末0.34ｇを得た。この白
色粉末は185℃以上で分解した。以下これを「化
合物９」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝0.93（3H，ｔ），1.33（3H，ｓ），
1.2〜1.8（4H，ｍ），2.78（2H，ｔ），3.3
〜3.8（2H，ｍ），4.48（1H，ｓ），4.96〜
5.07（1H，ｍ），5.14（2H，ｍ），7.66
（1H，ｓ） 実施例 ９ 2β−（５−メチル−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（化合物10）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル4.00ｇ、酢酸イソプロペニル50ml
及び少量のハイドロキノンを、封管中130℃にて
72時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて
精製して、不定晶物1.10ｇを得た。以下これを
「化合物10」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.43（3H，ｓ），2.17（3H，ｓ），
3.45〜3.60（2H，ｍ），4.60〜475（1H，
ｍ），4.85（1H，ｓ），4.87（2H，ｓ），
5.34（2H，ｓ），7.45（1H，ｓ），7.60
（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 10 2β−（５−メチル−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリウム塩
（化合物11）の製造 実施例２と同様にして、化合物10の0.50ｇから
目的化合物である黄色粉末0.30ｇを得た。この黄
色粉末は185℃以上で分解した。以下これを「化
合物11」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.36（3H，ｓ），2.41（3H，ｓ），
3.45（1H，dd），3.73（1H，dd），4.51
（1H，ｓ），4.95〜5.08（1H，ｍ），5.14
（2H，ｍ），7.62（1H，ｓ） 実施例 11 2β−（４−フエニル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（化合物12）及び2β−（５−フ
エニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（化合物13）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇとフエニルアセチレン3.0ｇ
とを75mlのベンゼン中、窒素雰囲気下、90時間還
流攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムにて溶出し、第一溶出物として
融点が212−214℃である白色固体の2β−（４−フ
エニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（化合物12）0.91ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6） δ（ppm）＝1.42（3H，ｓ），3.20〜3.50（1H，
ｍ），3.60〜3.90（1H，ｍ），4.75〜5.60
（6H，ｍ），7.20〜7.90（7H，ｓ），8.23
（2H，ｄ），8.55（1H，ｓ） 次に第二溶出物として不定晶の2β−（５−フエ
ニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物13）0.8ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.21（3H，ｓ），3.40〜3.55（2H，
ｍ），4.50〜4.60（1H，ｍ），4.95（2H，
ｓ），5.00（1H，ｓ），5.11（1H，ｄ），
5.31（1H，ｄ），7.20〜7.60（7H，ｍ），
7.70（1H，ｓ），8.26（2H，ｄ） 実施例 12 2β−（４−フエニル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリウム
ナトリウム塩（化合物14）の製造 実施例２と同様にして、化合物12の0.52ｇから
目的化合物である白色粉末0.27ｇを得た。この白
色粉末は200℃以上で分解した。以下これを「化
合物14」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1775，1625 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.45（3H，ｓ），3.30〜3.85（2H，
ｍ），4.48（1H，ｓ），4.95〜5.40（3H，
ｍ），7.35〜7.60（3H，ｍ），7.70〜7.85
（2H，ｍ），8.35（1H，ｓ） 実施例 13 2β−（５−フエニル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリウム
塩（化合物15）の製造 実施例２と同様にして、化合物13の0.52ｇから
目的化合物である白色粉末0.27ｇを得た。この白
色粉末は195℃以上で分解した。以下これを「化
合物15」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1625 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.10（3H，ｓ），3.25〜3.75（2H，
ｍ），4.33（1H，ｓ），4.85〜5.00（1H，
ｍ），5.33（2H，ｓ），7.58（5H，ｓ），
7.90（1H，ｓ） 実施例 14 2β−（４，５−ジフエニル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ
−ニトロベンジルエステル（化合物16）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇとジフエニルアセチレン3.2
ｇとを窒素雰囲気下、110℃で42時間反応させた。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより精製して不定晶物2.1ｇを得た。以下こ
れを「化合物16」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.36（3H，ｓ），3.40〜3.55（2H，
ｍ），4.50〜4.70（1H，ｍ），4.77（2H，
ｓ），5.02（1H，ｓ），5.05（1H，ｄ），
5.30（1H，ｄ），7.10〜7.60（12H，ｍ），
8.16（2H，ｄ） 実施例 15 2β−（４，５−ジフエニル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド（化
合物17）の製造 化合物16の1.20ｇ、10％パラジウム炭素0.24ｇ
及び炭酸水素ナトリウム0.34ｇを用いて低圧下、
室温にて水素添加を行なつた。水素吸収が認めら
れなくなつた後、反応液を過し、水層を分取
し、酢酸エチルで洗浄後、希塩酸にてPH1.2にし、
酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧濃縮し、白色
粉末0.48ｇを得た。この白色粉末は170℃以上で
分解した。以下これを「化合物17」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1750 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6） δ（ppm）＝1.17（3H，ｓ），3.16〜3.77（2H，
ｍ），4.64（1H，ｓ），4.73（1H，ｄ），
5.12（1H，ｄ），5.12（1H，ｄ），7.2〜7.6
（10H，ｍ） 実施例 16 2β−（４−トリフルオルメチル−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ベンズヒドリルエステル（化合物18）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル0.3ｇ、トリフルオルメチルアセチレ
ン1.35ｇ及び３mlのジクロルメタンを封管中、55
〜60℃で７日間反応させた。反応混合物を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
により精製して白色固体を得た。以下これを「化
合物18」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1755 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.06（3H，Ｓ），3.40〜3.60（2H，
ｍ），4.55〜4.70（1H，ｍ），4.66（1H，
ｓ），5.10（2H，ｍ），7.02（1H，ｓ），
7.20〜7.50（10H，ｍ），8.02（1H，ｄ） 実施例 17 2α−メチルペナム−2β−（４−トリフルオロメ
チル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チル−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ナトリウム塩（化合物19）の製造 実施例２と同様にして、化合物18の0.030ｇか
ら目的化合物である白色粉末0.009ｇを得た。こ
の白色粉末は185℃以上で分解した。以下これを
「化合物19」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.46（3H，ｓ），3.3〜3.8（2H，
ｍ），4.51（1H，ｓ），4.9〜5.1（1H，
ｍ），5.32（2H，ｍ），8.71（1H，ｓ） 実施例 18 2β−（４−メトキシメチル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ
−ニトロベンジルエステル（化合物20）及び2β
−（５−メトキシメチル−１，２，３−トリアゾ
−ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニ
トロベンジルエステル（化合物21）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇを15mlのメチルプロパルギ
ルエーテル中、窒素雰囲気下、48時間還流した。
減圧下、過剰のメチルプロパギルエーテルを留去
し、残渣をシリカゲルカラムにて溶出し、第一溶
出物として油状の2β−（５−メトキシメチル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合
物21）0.87ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1790，1655 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.52（3H，ｓ），3.41（3H，ｓ），
3.45〜3.60（2H，ｍ），4.40〜4.75（3H，
ｍ），4.98（2H，ｓ），5.08（1H，ｓ），
5.14（1H，ｄ），5.32（1H，ｄ），7.55
（2H，ｄ），7.58（1H，ｓ），8.25（2H，
ｄ） 次に第二溶出物として融点が152〜154℃である
白色固体の2β−（４−メトキシメチル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メ
チルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキ
シド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物20）
を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1795，1770 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.31（3H，ｓ），3.40（3H，ｓ），
3.45〜3.60（2H，ｍ），4.58（2H，ｓ），
4.65〜4.70（1H，ｍ），4.66（1H，ｍ），
5.03（2H，ｓ），5.35（2H，ｓ），7.60
（2H，ｄ），7.76（1H，ｓ），8.27（2H，
ｄ） 実施例 19 2β−（５−メトキシメチル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナ
トリウム塩（化合物22）の製造 実施例２と同様にして、化合物21の0.87ｇから
目的化合物である白色粉末0.45ｇを得た。この白
色粉末は185℃以上で分解した。以下これを「化
合物22」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1635 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.35（3H，ｓ），3.37〜3.80（2H，
ｍ），3.44（3H，ｓ），4.50（1H，ｓ），
4.72（2H，ｓ），4.97〜5.08（1H，ｍ），
5.24（2H，ｍ），7.86（1H，ｓ） 実施例 20 2β−（４−カルバモイル−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ベン
ズヒドリルエステル（化合物23）及び2β−（５−
カルバモイル−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボ
ン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリルエス
テル（化合物24）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル0.3ｇ、プロピオール酸アミド0.05ｇ
及び1.5mlのジクロルメタンを封管中、90〜95℃
で40時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて溶出し、第１溶出物として白色固体の2β−
（４−カルバモイル−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル（化合物23）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1750，1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.08（3H，ｓ），3.30〜3.80（2H，
ｍ），4.55〜4.70（1H，ｍ），4.84（1H，
ｓ），5.06（2H，bs），6.47（1H，bs），
6.98（1H，ｓ），7.10〜7.50（1H，ｍ），
8.31（1H，ｓ） 次に第二溶出物として白色固体の2β−（５−カ
ルバモイル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン
酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリルエステ
ル（化合物24）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1745，1685 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.23（3H，ｓ），2.30〜2.50（2H，
ｍ），3.45〜3.60（1H，ｍ），5.20（1H，
ｄ），5.33（1H，ｓ），5.57（1H，ｄ），
6.5（2H，bs），6.88（1H，ｓ），7.15〜
7.60（10H，ｍ），7.90（1H，ｓ） 実施例 ２ 2β−（４−メチルカルバモイル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ベンズヒドリルエステル（化合物25）及び2β
−（５−メチルカルバモイル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ベ
ンズヒドリルエステル（化合物26）の製造 実施例20と同様にして、2β−アジドメチル−
2α−メチルペナメ−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ベンズヒドリルエステル1.32ｇとＮ
−メチルプロピオールアミド0.25ｇとから、目的
化合物である白色固体の2β−（４−メチルカルバ
モイル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ベンズヒドリルエステル
（化合物25）及び白色固体の2β−（５−メチルカ
ルバモイル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン
酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリルエステ
ル（化合物26）を得た。 化合物 25 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1755，1655 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.07（3H，ｓ），2.99（3H，ｄ），
3.40〜3.60（2H，ｍ），4.50〜4.65（1H，
ｍ），4.76（1H，ｓ），4.96（1H，ｄ），
5.13（1H，ｄ），7.00（1H，ｓ），7.00〜
7.50（11H，ｍ），8.18（1H，ｓ） 化合物 26 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1740，1670 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.25（3H，ｓ），2.93（3H，ｄ），
3.35〜3.50（2H，ｍ），2.45〜2.60（1H，ｍ），
5.26（1H，ｓ），5.26（1H，ｄ），5.54（1H，ｄ），
6.55〜6.80（1H，ｍ），6.91（1H，ｓ），7.20〜
7.40（10H，ｍ），7.80（1H，ｓ） 実施例 22 2β−（４−エチルカルバモイル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ベンズヒドリルエステル（化合物27）及び2β
−（５−エチルカルバモイル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ベ
ンズヒドリルエステル（化合物28）の製造 実施例20と同様にして、2β−アジドメチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ベンズヒドリルエステル２ｇとＮ−
エチルプロピオールアミド0.4ｇとから、目的化
合物である白色固体の2β−（４−メチルカルバモ
イル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ベンズヒドリルエステル（化合
物27）及び白色固体の2β−（５−メチルカルバモ
イル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ベンズヒドリルエステル（化合
物28）を得た。 化合物 27 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1750，1655 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.06（3H，ｓ），1.23（3H，ｔ），
3.25〜3.65（4H，ｍ），4.55〜4.70（1H，
ｍ），4.80（1H，ｓ），4.95（1H，ｄ），
5.13（1H，ｄ），6.99（1H，ｓ），7.10〜
7.50（11H，ｍ），8.18（1H，ｓ） 化合物 28 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1750，1670 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.20（3H，ｔ），1.24（3H，ｓ），
3.20〜3.60（4H，ｍ），3.45〜3.60（1H，
ｍ）5.24（1H，ｓ），5.27（1H，ｄ），
5.54（1H，ｄ），6.65（1H，ｔ），6.91
（1H，ｓ），7.20〜7.40（10H，ｓ），7.78
（1H，ｓ） 実施例 23 2β−（４−エチルカルバモイル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ナリウム塩（化合物29）の製造 実施例２と同様にして、化合物27の0.052ｇか
ら目的化合物である黄色粉末0.011ｇを得た。こ
の黄色粉末は185℃以上で分解した。以下これを
「化合物29」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1790，1645 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.23（3H，ｔ），1.45（3H，ｓ），
3.36〜3.84（1H，ｍ），3.43（2H，ｍ），
4.50（1H，ｓ），4.97〜5.07（1H，ｍ），
5.28（2H，ｍ），8.54（1H，ｓ） 実施例 24 2β−（４，５−ジカルバモイル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−−ジオキシ
ド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物30）の
製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル1.08ｇとアセチレンジカルボキシ
アミド1.18ｇとを60mlの１，４−ジオキサン中、、
窒素雰囲気下、46時間還流した。反応混合物を減
圧下濃縮し、残渣の粉末をクロロホルムにて洗浄
して、融点117〜120℃の黄色粉末1.30ｇを得た。
以下これを「化合物30」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1755，1685 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6） δ（ppm）＝1.33（3H，ｓ），3.25〜3.82（2H，
ｍ），5.12〜5.52（5H，ｍ），6.01（1H，
ｄ），7.70（2H，ｄ），8.25（2H，ｄ），
8.57（2H，ｓ），10.44（2H，ｓ） 実施例 25 2β−（４，５−ジカルバモイル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
ナトリウム塩（化合物31）の製造 実施例２と同様にして、化合物30の0.52ｇから
目的化合物である白色粉末0.20ｇを得た。この白
色粉末は215℃以上で分解した。以下これを「化
合物31」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1680，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.43（3H，ｓ），3.33〜3.82（2H，
ｍ），4.57（1H，ｓ），4.99〜5.05（1H，
ｍ），5.41（1H，ｄ），5.91（1H，ｄ） 実施例 26 2β−（４−アセチル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（化合物32）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.0ｇと３−ブチン−２−オン1.5
ｇとを７mlのベンゼン中、窒素雰囲気下、17時間
還流攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製
して不定晶物を得た。以下これを「化合物32」と
呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1760，1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.34（3H，ｓ），2.68（3H，ｓ），
3.50〜3.65（2H，ｍ），4.60〜4.70（1H，
ｍ），4.67（1H，ｓ），5.07（2H，ｓ），
5.37（2H，ｓ），7.60（2H，ｄ），8.28
（1H，ｓ），8.29（2H，ｄ） 実施例 27 2β−（４−アセチル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ナトリウム
塩（化合物33）の製造 実施例２と同様にして、化合物32の0.48ｇから
目的化合物である白色粉末0.25ｇを得た。この白
色粉末は195℃以上で分解した。以下これを「化
合物33」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1690，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.46（3H，ｓ），2.67（3H，ｓ），
3.52〜3.84（2H，ｍ），4.51（1H，ｓ），
4.98〜5.08（1H，ｍ），5.30（2H，ｍ），
8.76（1H，ｓ） 実施例 28 2β−（４−シアノ−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−8α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル（化合物34）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル１ｇ、モノシアノアセチレン0.33ｇ及
び3.5mlのジクロルメタンを封管中、70〜80℃で
20時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り精製して白色固体を得た。以下これを「化合物
34」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝2250，1800，1750 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.06（3H，ｓ），3.45〜3.60（2H，
ｍ），4.62（1H，ｓ），4.60〜4.70（1H，
ｍ），5.12（2H，ｓ），7.03（1H，ｓ），
7.20〜7.50（10H，ｍ），8.19（1H，ｓ） 実施例 29 2β−（４−ヘプチルオキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジ
オキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物
35）及び2β−（５−ヘプチルオキシカルボニル−
１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）メチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合
物36）の製造 2β−−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロ
ベンジルエステル3.16ｇとプロピオル酸ヘプチル
3.90ｇとを100mlベンゼン中、窒素雰囲気下44時
間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて溶出
し、第一溶出物として油状の2β−（５−ヘプチル
オキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カ
ルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベン
ジルエステル（化合物36）0.42ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1795，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.89（3H，ｔ），1.2〜1.9（10H，
ｍ），1.39（3H，ｓ），3.52〜3.56（2H，
ｍ），4.32（2H，ｔ），4.63〜4.69（1H，
ｍ），5.11（1H，ｓ），5.24（2H，ｄ），
5.25（1H，ｄ），5.56（1H，ｄ），7.54
（2H，ｄ），8.08（1H，ｓ），8.25（2H，
ｄ） 次に第二溶出物として油状の2β−（４−ヘプチ
ルオキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（化合物35）1.51ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1805，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.88（3H，ｔ），1.34（3H，ｓ），
1.2〜1.9（10H，ｍ），3.56〜3.61（2H，
ｍ），4.34（2H，ｔ），4.68（1H，ｓ），
4.71〜4.87（1H，ｍ），5.10（2H，ｓ），
5.36（2H，ｓ），7.60（2H，ｄ），8.27
（2H，ｄ），8.29（1H，ｓ） 実施例 30 2β−（４−ヘプチルオキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジ
オキシド ナトリウム塩（化合物37）の製造 実施例２と同様にして、化合物35の1.50ｇから
目的化合物である白色粉末0.76ｇを得た。この白
色粉末は180℃以上で分解した。以下これを「化
合物37」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1790，1735，1635 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝0.85（3H，ｔ），1.43（3H，ｓ），
1.1〜1.9（10H，ｍ），3.3〜3.8（2H，ｍ），
4.35（2H，ｔ），4.46（1H，ｓ），4.9〜5.0
（1H，ｍ），5.26（2H，ｍ），8.62（1H，
ｓ） 実施例 31 2β−（５−ヘプチルオキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジ
オキシド ナトリウム塩（化合物38）の製造 実施例２と同様にして、化合物36の0.42ｇから
目的化合物である白色粉末0.083ｇを得た。この
白色粉末は180℃以上で分解した。以下これを
「化合物38」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1785，1735，1630 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝0.86（3H，ｔ），1.46（3H，ｓ），
1.1〜2.0（10H，ｍ），3.3〜3.8（2H，ｍ），
4.43（2H，ｔ），4.58（1H，ｓ），4.9〜5.0
（1H，ｍ），5.60（2H，ｍ），8.33（1H，
ｓ） 実施例 32 2β−（４−アリルオキシカルボニル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メ
チルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキ
シド−ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物39）
及び2β−（５−アリルオキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジ
オキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物
40）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル３ｇとプロピオール酸アリル2.2
ｇを60mlのベンゼン中、窒素雰囲気下、30時間還
流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにより溶出し、
第一溶出物として油状の2β−（５−アリルオキシ
カルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン
酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（化合物40）0.6ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1800，1760，1730 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.39（3H，ｓ），3.45〜3.60（2H，
ｍ），4.55〜4.70（1H，ｍ），4.70〜4.90
（2H，ｍ），5.10（1H，ｓ），5.15〜6.20
（7H，ｍ），7.53（2H，ｄ），8.11（1H，
ｓ），8.25（2H，ｄ） 次に第二溶出物として油状の2β−（４−アリル
オキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カ
ルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベン
ジルエステル（化合物39）1.4ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1800，1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.34（3H，ｓ），3.50〜3.65（2H，
ｍ），4.60〜4.75（1H，ｍ），4.69（1H，
ｓ），4.75〜4.90（2H，ｍ），5.10（2H，
ｓ），5.15〜6.20（3H，ｍ），5.36（2H，
ｓ），7.60（2H，ｄ），8.27（2H，ｄ），
8.32（1H，ｓ） 実施例 33 2α−メチル−2β−（４−プロパルギルオキシカ
ルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合
物41）及び2α−メチル−2β−（５−プロパルギル
オキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物42）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.21ｇとプロピオール酸プロパル
ギル2.60ｇを100mlベンゼン中、窒素雰囲気下20
時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて溶出
し、第一溶出物として油状の2α−メチル−2β−
（５−プロパルギルオキシカルボニル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニ
トロベンジルエステル（化合物42）0.28ｇを得
た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1800，1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝2.17（3H，ｓ），2.61（1H，ｔ），
3.52〜3.57（2H，ｍ），4.64〜4.70（1H，
ｍ），4.92（2H，ｄ），5.07（1H，ｓ）、
5.25（2H，ｄ），5.19〜5.63（2H，ｍ），
7.55（2H，ｄ），8.14（1H，ｓ），8.25
（2H，ｄ） 次に第二溶出物として不定晶の2α−メチル−
2β−（４−プロパルギルオキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム
−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−
ニトロベンジルエステル（化合物41）0.62ｇを得
た。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.26（3H，ｓ），2.55（1H，ｔ），
3.56〜3.62（2H，ｍ），4.68（1H，ｓ），
4.68〜4.75（1H，ｍ），4.95（2H，ｍ），
5.11（2H，ｓ），5.36（2H，ｓ），7.60
（2H，ｄ），8.27（2H，ｄ），8.35（1H，
ｓ） 実施例 34 2β−（４，５−ジアリルオキシカルボニル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合
物43）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル３ｇとアセチレンジカルボン酸ジ
アリルエステル2.8ｇとを70mlのベンゼン中、窒
素雰囲気下、20時間還流攪拌した。反応混合物を
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより精製して不定晶物3.8ｇを得た。
以下これを「化合物43」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝（1805，1730） 核磁器共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.43（3H，ｓ），3.45〜3.60（2H，
ｍ），3.55〜3.70（1H，ｍ），3.75〜3.90
（4H，ｍ），5.02（1H，ｓ），5.10〜6.20
（10H，ｍ），7.58（2H，ｄ），8.24（2H，
ｄ） 実施例 35 2β−（４，５−ジプロパルギルオキシカルボニ
ル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物44）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.66ｇとアセチレンジカルボン酸
ジプロパルギルエステル3.40ｇとを100mlベンゼ
ン中、窒素雰囲気下24時間還流した。反応混合物
を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて精製して、油状物4.81ｇを得
た。以下これを「化合物44」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1800，1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.42（3H，ｓ），2.58（1H，ｔ），
2.62（1H，ｔ），3.5〜3.6（2H，ｍ），4.6
〜4.7（1H，ｍ），4.97（2H，ｄ），4.98
（2H，ｄ），4.99（1H，ｓ），5.2〜5.3
（4H，ｍ），7.55（2H，ｄ），8.25（2H，
ｄ） 実施例 36 2α−メチル−2β−（４−オクタデシルオキシカ
ルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル（化合
物45）及び2α−メチル−2β−（５−オクタデシル
オキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物46の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル4.00ｇとプロピオール酸オクタデ
シル9.45ｇとを100mlベンゼン中、窒素雰囲気下、
48時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて溶
出し、第一溶出物として油状の2α−メチル−2β
−（５−オクタデシルオキシカルボニル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニ
トロベンジルエステル（化合物46）1.52ｇを得
た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1800，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.88（3H，ｔ），1.0〜2.0（32H，
ｍ），1.39（3H，ｓ），3.52〜3.55（2H，
ｍ），4.32（2H，ｔ），4.62〜4.68（1H，
ｍ），5.11（1H，ｓ），5.23（2H，ｄ），
5.25（1H，ｄ），5.56（1H，ｄ），7.54
（2H，ｄ），8.08（1H，ｓ），8.25（2H，
ｄ） 次に第二溶出物として油状の2α−メチル−2β
−（４−オクタデシルオキシカルボニル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−
3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニ
トロベンジルエステル（化合物45）2.14ｇを得
た。 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1805，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.88（3H，ｔ），1.0〜2.0（32H，
ｍ），1.34（3H，ｓ），3.56〜3.61（2H，
ｍ），4.35（2H，ｔ），4.66（1H，ｓ），
4.69〜4.88（1H，ｍ），5.09（2H，ｓ），
5.36（2H，ｓ），7.60（2H，ｔ），8.28
（2H，ｄ），8.28（1H，ｓ） 実施例 37 実施例36と同様にして、適当な出発原料から下
記各化合物を得た。 ・2α−メチル−2β−｛４，５−ビス（ｎ−テトラ
デシルオキシカルボニル）−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル｝メチルペナム−3α−カ
ルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（化合物47） 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1730 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.70〜1.90（57H，ｍ），3.44〜3.60
（2H，ｍ），4.22〜4.45（4H，ｍ），4.58
〜4.70（1H，ｍ），5.03（1H，ｓ），4.95
〜5.40（4H，ｍ），7.54（2H，ｄ），8.24
（2H，ｄ） ・2α−メチル−2β−｛４，５−ビス−（ｎ−オク
タデシルオキシカルボニル）−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル｝メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（化合物48） 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1730 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.70〜1.90（73H，ｍ），3.44〜3.60
（2H，ｍ），4.22〜4.45（4H，ｍ），4.54
〜4.68（1H，ｍ），5.03（1H，ｓ），4.80
〜5.40（4H，ｍ），7.53（2H，ｄ），8.24
（2H，ｄ） ・2α−メチル−2β−（４，５−ジ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチルペナム−3α−カル
ボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベン
ジルエステル（化合物49） 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1800，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.46（3H，ｓ），3.42〜3.56（2H，
ｍ），4.58〜4.70（1H，ｍ），4.88（1H，
ｓ），5.31（4H，ｓ），5.46（4H，ｓ），
7.42〜7.66（6H，ｍ），8.05〜8.30（6H，
ｍ） ・2β−（４，５−ジヘプチルオキシカルボニル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル
−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物50） 赤外吸収スペクトル（NaCl） νnax（cm-1）＝1805，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝0.88（3H，ｔ），1.2〜1.9（20H，
ｍ），1.44（3H，ｓ），3.54〜3.57（2H，
ｍ），4.29〜4.42（4H，ｍ），4.64〜4.70
（1H，ｍ），5.03（1H，ｓ），5.0〜5.4
（4H，ｍ），7.54（2H，ｄ），8.24（2H，
ｄ） 実施例 38 2α−メチル−2β−（４，５−ジ−カルボキシ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペ
ナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシド
三ナトリウム塩（化合物51）の製造 実施例２と同様にして化合物49から目的化合物
である白色粉末を得た。以下これを「化合物51」
と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1780，1720 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.42（3H，ｓ），3.25〜3.82（2H，
ｍ），4.50（1H，ｓ），4.95〜5.04（1H，
ｍ），5.52（2H，dd） 融 点 203℃（分解） 実施例 39 2β−（４−ホルミル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒド
リルエステル（化合物52）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ベンズヒドリ
ルエステル0.1ｇとプロパルギルアルデヒド0.2ml
とを、窒素雰囲気下、20時間室温にて攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製して白色固体
0.8ｇを得た。以下これを「化合物52」と呼ぶ。 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1790，1740，1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）＝1.09（3H，ｔ），3.25〜3.65（2H，
ｍ），4.50〜4.67（1H，ｍ），4.67（1H，
ｓ），5.11（2H，ｓ），7.02（1H，ｓ），
7.20〜7.50（10H，ｍ），8.26（1H，ｓ），
10.13（1H，ｓ） 以下上記各実施例で得た本発明化合物につき行
なつたβ−ラクタマーゼ阻害活性試験につき詳述
する。 β−ラクタマーゼ阻害活性試験 本発明化合物のパチルス属由来ペニシリナーゼ
（β−ラクタマーゼ）に対する阻害活性を、ペニ
シリンＧを基質としてミクロヨード法（蛋白質核
酸酵素第23巻、第５号、第391−400頁、1978年参
照〕により測定した。結果を表１に示す。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1及びR2は同一又は相異つて、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換基
としてハロゲン原子、低級アルキル基及び低級ア
ルコキシ基から選ばれる基を有することのあるフ
エニル基、低級アシル基、トリフルオロメチル
基、カルバモイル基、低級アルキル置換カルバモ
イル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、シ
アノ基、ホルミル基、式−Ｓ（Ｏ）oR3（式中R3は
低級アルキル基を、ｎは０、１又は２を示す）で
表わされる基又は式−COOR4（式中R4はニトロ置
換ベンジル基、アルカリ金属原子、炭素数７〜18
のアルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキ
ニル基を示す）で表わされる基を示す。但し、
R1及びR2が同時に水素原子である場合は除く。〕 で表わされるペニシリン誘導体、その塩及びその
エステル。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58192040A JPS6084291A (ja) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | ペニシリン誘導体 |
| CA000464517A CA1239392A (en) | 1983-10-13 | 1984-10-02 | Penicillin derivatives and process for preparing the same |
| AU33787/84A AU550560B2 (en) | 1983-10-13 | 1984-10-03 | Penicillin derivative with 3beta-triazolyl-methyl substituent |
| DE8484306788T DE3465475D1 (en) | 1983-10-13 | 1984-10-05 | Penicillin derivatives and process for preparing the same (11111) |
| EP84306788A EP0138523B1 (en) | 1983-10-13 | 1984-10-05 | Penicillin derivatives and process for preparing the same (11111) |
| US06/658,373 US4668514A (en) | 1983-10-13 | 1984-10-05 | Penicillin derivatives |
| ES536964A ES8604601A1 (es) | 1983-10-13 | 1984-10-11 | Procedimiento de preparar derivados de penicilina |
| KR1019840006357A KR900007183B1 (ko) | 1983-10-13 | 1984-10-13 | 페니실린 유도체의 제조방법 |
| ES548129A ES8605276A1 (es) | 1983-10-13 | 1985-10-01 | Procedimiento de preparar derivados de penicilina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58192040A JPS6084291A (ja) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | ペニシリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6084291A JPS6084291A (ja) | 1985-05-13 |
| JPH0333158B2 true JPH0333158B2 (ja) | 1991-05-16 |
Family
ID=16284602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58192040A Granted JPS6084291A (ja) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | ペニシリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6084291A (ja) |
-
1983
- 1983-10-13 JP JP58192040A patent/JPS6084291A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6084291A (ja) | 1985-05-13 |
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