JPH045034B2

JPH045034B2 -

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Publication number: JPH045034B2
Application number: JP58021200A
Authority: JP
Priority date: 1983-02-10
Filing date: 1983-02-10
Publication date: 1992-01-30
Also published as: JPS59148788A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及びそのエステルに関する。本発明のペニシリン誘導体は、下記一般式
（）で表わされる。（式中R₁は水素原子を、R₂は水素原子、トリ
アルキルシリル基、カルボキシル基又はエステル
化されたカルボキシル基を示す。）本発明のペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及びそのエステルは、いずれも新規化
合物であり、之等はβ−ラクタマーゼ阻害作用を
有し、βラクタマーゼ阻害剤として有用である。市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ、即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタ
ム環を開裂し抗菌活性を有さない生成物とする酵
素、によるものである。従つて前記β−ラクタム
系抗生物質が十分な効力を現わすためには、β−
ラクタマーゼの作用をなくするかまたはその作用
を最小に抑えることが必要である。このβ−ラク
タマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラク
タマーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物
質と共に使用することにより、該抗生物質の抗菌
活性を上昇させることができる。本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結
果、上記一般式（）で示されるペニシリン誘導
体、その医薬として許容される塩及びそのエステ
ルが、β−ラクタマーゼに対してすぐれた阻害効
果を有することを見い出し、本発明を完成するに
至つた。本発明化合物を表わす前記一般式（）におい
て、R₂で表わされるトリアルキルシリル基とし
ては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状アル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等を有する
トリアルキルシリル基を例示することができる。また一般式（）中R₂で示されるエステル化
されたカルボカシル基により形成されるエステル
並びに本発明ペニシリン誘導体のエステルとして
は、通常よく知られるペニシリンカルボキシル基
の保護基により保護されたエステル及び生体内で
加水分解されるエステルを挙げることができる。
之等エステル及び該エステルを形成する保護基、
その他の基としては、例えば特開昭49−81380号
公報やエツチ・イー・フライン編セフアロスポリ
ンアンドペニシリンズ，ケミストリーアン
ドバイオロジー（1972年アカデミツクプレス
発行）に記載の、通常のβ−ラクタム系抗生物質
に慣用されるもののいずれであつてもよい。その
代表的具体例としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチル、tert−ブチル、トリクロロエ
チル等の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、
ジフエニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換
又は非置換アラルキル基；アセトキシメチル、ア
セトキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ピ
バロイルオキシメチル、ピバロイルオキシプロピ
ル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシ
エチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シク
ロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオ
キシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキ
ル基；３−フタリジル基、４−クロトノラクトニ
ル基、γ−ブチロラクトン−４−イル基等のラク
トン及び置換又は非置換フエニル基；その他（２
−オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メ
チル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソデン−４−イル）メチル基、（５−フエニ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イ
ル）メチル基、テトラヒドロピラニル、ジメチル
アミノエチル、ジメチルジクロロシラン、トリク
ロロシラン等を例示することができる。また前記一般式（）で表わされる本発明化合
物の医薬として許容される塩としては、例えばナ
トリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属塩、シクロヘキシルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエタノールアミン等の有機アミン塩、アル
ギニン、リジン等の塩基性アミノ酸塩、アンモニ
ウム塩等が例示される。本発明化合物と併用され得る抗生物質として
は、通常のペニシリン類例えばアンピシリン、ア
モキシシリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシ
リナム、カルベニシリン、スルベニシリン、チカ
ルシリン、ピペラシリン、アパルシリン、メチシ
リン、メゾロシリン等及び之等の塩類やバカンピ
シリン、カリンダシリン、タランピシリン、カル
フエシリン、ピブメシリナム等のエステル類並び
にセフアロスポリン類例えばセフアロリジン、セ
フアロチン、セフアピリン、セフアセトリル、セ
フアゾリン、セフアレキシン、セフラシン、セフ
オチアム、セフアマンドール、セフロキシム、セ
フオキシン、セフメタゾール、セフスロジン、セ
フオペラゾン、セフオタキシム、セフチゾキシ
ム、セフメノキシム、ラタモキセフ、セフアクロ
ール、セフロキサジン、セフアトリジン、セフア
ドロキシル、セフアログリシン等及びこれらの塩
類等の各種グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し
て抗菌作用を示すβ−ラクタム抗生物質を例示で
きる。本発明化合物及びこれと併用されるβ−ラ
クタム抗生物質の配合割合は、重量比にて通常
１：約0.1〜10、好ましくは１：約0.2〜５とする
のが良い。本発明のペニシリン誘導体（）は、例えば下
記反応工程式に示すＡ法及びＢ法に従い製造する
ことができる。（式中R₁は前記と同一の意味を示し、R₃はペ
ニシリンカルボキシル保護基を、R₄はトリアル
キルシリル基、カルボキシル基又はエステル化さ
れたカルボキシル基を、R₅は水素原子、カルボ
キシル基又はエステル化されたカルボキシル基を
夫々示す。）上記一般式（），（）及び（）中、R₃で
表わされるペニシリンカルボキシル保護基として
は、通常公知のものでよく、具体的には、例えば
前記特開昭49−81380号公報及びエツチ・イー・
フライン編セフアロスポリンアンドペニシリ
ンズ，ケミストリーアンドバイオロジー
（1972年アカデミツクプレス発行）に記載のも
のをいずれも使用できる。好ましいR₃基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
tert−ブチル、トリクロロエチル等の置換又は非
置換アルキル基；ベンジル、ジフエニルメチル、
ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非置換アラルキ
ル基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プ
ロピオニロキシエチル、ピバロイルオキシエチ
ル、ピバロイロキシプロピル、ベンゾイルオキシ
メチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカル
ボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニル
オキシメチル等のアシルオキシアルキル基；メト
キシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメ
チル等のアルコキシアルキル基；その他テトラヒ
ドロピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチル
ジクロロシラン、トリクロロシラン等が例示され
る。また上記一般式（）、（）及び（−ａ）中
R₄で表わされるエステル化されたカルボキシル
基並びに一般式（）及び（−ｂ）中R₅で表
わされるエステル化されたカルボキシル基として
は、夫々前記一般式（）のR₂において定義し
たエステル化されたカルボキシル基と同一の意味
を示すものを例示することができる。更に一般式
（），（）及び（−ａ）中R₄で表わされるト
リアルキルシリル基としても、R₂で定義したト
リアルキルシリル基と同一のもの、即ちメチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖状あるいは
分枝状のアルキル基を有するトリアルキルシリル
基を例示することができる。上記反応工程式における各工程は、より詳細に
は以下の如くして実施される。＜Ａ工程＞一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
と一般式（）で表わされるアセチレン誘導体と
を反応させることにより、一般式（）で表わさ
れる化合物を得る。本反応は一般式（）で表わ
されるペニシラン酸誘導体を、適当な溶媒中で該
誘導体１モルに対して約１〜50倍モル当量、好ま
しくは約１〜10倍モル当量の一般式（）のアセ
チレン誘導体と反応させることにより行なわれ
る。又、溶媒としてアセチレン誘導体（）を過
剰に用いて溶媒を兼用するか、又、反応に悪影響
を与えないベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエール類あるいはアセトン等の極性溶媒を
使用できる。反応は50℃から溶媒の沸点付近まで
の温度、あるいは封管中、200℃以下の温度で行
なうのがよく、該反応は通常約２〜72時間で完結
する。かくして得られる一般式（）で表わされ
る化合物は、その有するR₃で示されるペニシリ
ンカルボキシル保護基の種類によつて、本発明の
目的物、即ち一般式（）で表わされるペニシリ
ン誘導体の生体内で加水分解されるエステルであ
る場合もあるが、より好ましくは通常引き続きＢ
工程に示す如き脱エステル反応を行なつて、本発
明の一般式（−ａ）で表わされるペニシリン誘
導体とし、次いで必要に応じ常法に従い医薬とし
て許容される塩又は他のエステルに変換される。
また上記一般式（）の化合物は、これを直接常
法に従いエステル交換反応又は塩形成反応に供す
ることにより、本発明で定義されるエステル又は
医薬として許容される塩とすることもできる。前記Ａ工程において出発原料である一般式
（）で表わされる化合物は文献未記載の新規化
合物であり、本発明者らによる先の発明（特願昭
57−69142）に示す方法により合成することがで
きる。即ち一般式（式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｒは
ペニシリンカルボキシル保護基を示す。）で表わされる化合物を金属アジ化物と反応させ、
次いで酸化反応後、必要に応じ脱エステル反応及
びエステル交換反応を行なうことにより収得され
る。該方法の詳細は、後記参考例に示す通りであ
る。＜Ｂ工程＞一般式（）で表わされる化合物を、Ａ工程の
反応系より単離するか或いは単離しないで、脱エ
ステル反応に供し、一般式（−ａ）で表わされ
るペニシリン誘導体を得る。脱エステルの方法としては、カルボキシル保護
基をカルボキシル基に導く通常の還元、加水分解
等のすべての脱離方法が適用できる。例えばカル
ボキシル保護基が活性エステルである場合には、
通常の加水分解条件下ではもちろんのこと、水と
接触させる程度の緩和な加水分解条件で反応が進
行する場合が多い。カルボキシル保護基がトリク
ロロエチルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフ
エニルメチル等である場合には、還元による方法
が、またカルボキシル保護基が４−メトキシベン
ジル、tert−ブチル、トリチルジフエニルメチ
ル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル等で
ある場合には、酸による方法が夫々有利に採用さ
れる。ここで還元による方法としては、まず亜鉛、亜
鉛アマルガム等の金属及び（または）塩化クロ
ム、酢酸クロム等のクロム塩と蟻酸、酢酸等の酸
とを用いる方法あるいは接触還元による方法がそ
の代表例としてあげられる。上記接触還元による
場合、触媒としてはたとえば白金、酸化白金、パ
ラジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭
素、酸化ニツケル、ラネーニツケル等が例示され
る。溶媒としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないがメタノール、エタノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、酢
酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶
媒を好適に使用できる。また、酸による方法の際に使用される酸として
は、蟻酸、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、
弗化水素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
有機スルホン酸、またはこれらの混合物等が例示
される。酸を用いる上記反応は液体の酸を使用す
るときには特に他の溶媒を必要としないがジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトン等のこの反応
に悪影響を与えない溶媒を使用して実施すること
も可能である。かくして得られる遊離酸形態の本発明の一般式
（−ａ）で示されるペニシリン誘導体は、通常
の当分野で慣用される塩形成反応及び（又は）エ
ステル化反応に従つて、医薬として許容される塩
及び本発明で定義されるエステルに変換すること
ができる。またエステル残基が、たとえば３−フタリジ
ル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル基等の場合は、一般式（−ａ）で
示されるペニシリン誘導体を、３−ハロゲン化フ
タリド、４−ハロゲン化クロトノラクトン、４−
ハロゲン化−γ−ブチロラクトン等でアルキル化
することができる。ここで上記ハロゲン化物にお
けるハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使
用される。該反応は一般式（−ａ）で示される
ペニシリン誘導体の塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドのような適当な極性有機溶媒中に溶解さ
せて、約等モル量のハロゲン化物を加えることに
よつて行なわれる。反応温度は通常約０〜100℃、
好ましくは約15〜35℃とするのが良い。本エステ
ル化反応で用いられるペニシリン誘導体の塩とし
ては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩
及びトリエチチルアミン、エチルジイソプロピル
アミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３アミ
ン塩を例示することができる。反応完了後、従来
公知の方法により、目的物を容易に単離すること
ができる。＜Ｃ工程＞Ａ工程と同様に一般式（）で表わされる化合
物にジクロルメ薬タン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類の溶媒中、一般
式（）で表わされる化合物を反応させ、一般式
（）で表わされる化合物を製造する。溶媒とし
ては上記に前述したハロゲン化炭化水素類の他
に、R₄で表わされるトリアルキルシリル基を脱
離させる基であれば特に限定されるものではな
い。反応温度、各試剤の使用割合、反応時間及び
他の反応条件等はＡ工程と同様でよい。かくして得られる一般式（）で表わされる化
合物は、その有するR₃で示されるペニシリンカ
ルボキシル保護基の種類によつて、本発明の目的
物、即ち一般式（）で表わされるペニシリン誘
導体のエステルである場合もあるが、より好まし
くは通常引き続きＤ工程に示す如き脱エステル反
応を行なつて、本発明の一般式（−ｂ）で表わ
されるペニシリン誘導体とし、次いで必要に応じ
常法に従い医薬として許容される塩又は本発明で
定義されるエステルに変換される。また上記一般
式（）の化合物は、これを直接常法に従いエス
テル交換反応又は塩形成反応に供することによ
り、本発明で定義されるエステル又は医薬として
許容される塩とすることもできる。＜Ｄ工程＞一般式（）で表わされる化合物をＣ工程の反
応系より単離するか或いは単離しないで脱エステ
ル反応に供し、一般式（−ｂ）で表わされる本
発明ペニシリン誘導体を得る。該脱エステルの反
応条件等は、Ｂ工程で示した条件と同一とするこ
とができる。又、一般式（）で表わされる化合
物は、前記Ｃ工程により製造されるほか、次に示
すＥ工程によつても製造することができる。＜Ｅ工程＞一般式（）中、R₄の少なくとも一方がトリ
アルキルシリル基である化合物をＡ工程の反応系
より単離するか或いは単離しないで、フツ化カリ
ウムの存在下に、脱トリアルキルシリル化反応を
行なうことにより一般式（）で表わされる化合
物を収得できる。該脱トリアルキルシリル化反応
は、適当な溶媒中、一般式（）の化合物１モル
に対して、フツ化カリウムを等モル量以上、好ま
しくは等モル量程度及び触媒を約1/50〜1/10モル
量用いて有利に実施される。ここで脂媒として
は、一般に相間移動触媒が使用される。具体的に
はクラウンエーテル第四級アンモニウム塩等を例
示することができる。溶媒としては反応に関与し
ないものであれば特に限定されず、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒等が用いられる。反応温度及び反応時間は適
宜選択され、一般に室温から100℃前後とするの
が好ましく、約１〜10時間で反応は完結する。（式中R₃は前記と同一の意味を示し、R₆はア
シルオキシ基を示す。）一般式（）中R₆で表わされるアシルオキシ
基としては炭素数２〜５の低級アシルオキシ基、
例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、バレリルオキシ基等の脂肪族アシルオ
キシ基又はベンゾイルオキシ基等の芳香族アシル
オキシ基等を例示できる。上記反応工程式における各工程は、より詳細に
は以下の如くして実施される。＜Ｆ工程＞一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
と一般式（）で表わされるビニル誘導体とを反
応させ同時に一般式（）中R₆で表わされるア
シルオキシ基を脱離させることにより、一般式
（）で表わされる化合物を得る。本反応は一般
式（）で表わされるペニシラン酸誘導体を、適
当な溶媒中で該誘導体１モルに対して約１〜50倍
モル当量、好ましくは約１〜10倍モル当量の一般
式（）のビニル誘導体と反応させることにより
行なわれる。また溶媒としては反応に影響を与え
ないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
あるいはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類を使用できる。反応は50℃から溶媒の沸
点付近までの温度、あるいは封管中、200℃以下
の温度で行なうのがよく、該反応は通常約２〜72
時間で完結する。かくして得られる一般式（）
で表わされる化合物は、その有するR₃で示され
るペニシリンカルボキシル保護基の種類によつ
て、本発明の目的物、即ち一般式（）で表わさ
れるペニシリン誘導体のエステルである場合もあ
るが、より好ましくは通常引き続きＧ工程に示す
如き脱エステル反応を行なつて、本発明の式（
−ｃ）で表わされるペニシリン誘導体とし、次い
で必要に応じ常法に従い医薬として許容される塩
又は本発明で定義されるエステルに変換される。
また上記一般式（）の化合物は、これを直接常
法に従いエステル交換反応又は塩形成反応に供す
ることにより、本発明で定義されるエステル又は
医薬として許容される塩とすることもできる。＜Ｇ工程＞一般式（）で表わされる化合物をＦ工程の反
応系より単離するか或いは単離しないで脱エステ
ル反応に供し、式（−ｃ）で表わされる本発明
ペニシリン誘導体を得る。脱エステル反応の反応
条件等はＢ工程で示した条件等と同一とすればよ
い。上記各工程により得られる目的化合物、並びに
本発明ペニシリン誘導体、その医薬として許容さ
れる塩及び生体内で加水分解されるエステルは、
各工程での反応完了後に、常法に従い分離採取さ
れ、また必要に応じて再結晶法、薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどにより
精製することができる。次に参考例及び実施例を示し、本発明を具体的
に説明する。参考例１ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製造 2β−クロルメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル5.13ｇのジメ
チルホルムアミド溶液155ml中に、アジ化ナトリ
ウム5.00ｇの水溶液53mlを加え、室温で４時間撹
拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシ
ウムで燥し、濃縮して、4.87ｇの油状物質を得た
（収率93％）。赤外吸収スペクトル（ヌジヨール） νmax（cm^-M）＝2120、1812、1765 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.30（3H，ｓ）、3.25（2H，ｍ） 3.42（1H，ｄ）、3.63（1H，ｄ）、 4.75（1H，ｓ）、4.76（1H，ｍ）、 7.00（1H，ｓ）、7.40（10H，ｓ）参考例２ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリ
ルエステルの製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル7.03ｇを40ml
の水と240mlの酢酸に溶解し、6.02ｇの過マンガ
ン酸カリウムを１時間以上かけて加え、室温にて
さらに2.5時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え
て、生じた沈殿物を取、水洗した。これを酢酸
エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムにて燥し濃縮して、目的
とする化合物5.48ｇを得た（収率72％）。赤外吸収スペクトル（ヌジヨール） νmax（cm^-M）＝2120、1812、1765 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.18（3H，ｓ）、3.50（2H，ｄ）、 3.72（1H，ｄ）、3.93（1H，ｄ）、 4.60（1H，ｍ）、4.65（1H，ｓ）、 7.00（1H，ｓ）、7.36（10H，ｓ）参考例３ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの製
造参考例１と同様にして合成した。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝2120、1798、1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.40（3H，ｓ）、3.12（1H，dd） 3.50（2H，ｓ）、3.62（1H，dd）、 4.83（1H，ｓ）、4.29（2H，ｓ）、 5.36（1H，dd）、7.56（2H，ｄ） 8.26（2H，ｄ）参考例４ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロ
ベンジルエステルの製造参考例２と同様にして合成した。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝2120、1770 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.42（3H，ｓ）、3.45〜3.60（2H，
ｍ）、 3.75（1H，ｄ）、3.96（1H，ｄ）、 4.56〜4.75（1H，ｍ）、4.64（1H，ｓ）、 5.33（2H，ｓ）、7.56（2H，ｄ） 8.26（2H，ｄ）実施例１ 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドｐ−ニロベンジルエステル（化合物１）及
び2β−（５−エトキシカルボニル−１，２，３
−トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メ
チルペナム−3α−アルキル−１，１−ジオキ
シドｐ−ニトロベンジルエステル（化合物
２）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベ
ンジルエステル2.1ｇとプロピオール酸エチル
0.63ｇを62mlのベンゼン中、窒素雰囲気下、37時
間還流撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムにて溶出し、第１溶出物として不定晶の
2β−（５−エトキシカルボニル−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステル（化合物２）0.7
ｇを得た（収率27％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1795、1755、1727 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.39（3H，ｓ）、1.39（3H，ｔ）、 3.48〜3.60（2H，ｍ）、4.39（2H，ｑ）、 4.58〜4.70（1H，ｍ）、5.11（1H，ｓ）、 5.14（1H，ｄ）、5.25（1H，ｄ）、 5.31（1H，ｄ）、5.56（1H，ｄ）、 7.54（2H，ｄ）、8.09（1H，ｓ）、 8.25（2H，ｄ）次に第二溶出物として不定晶の2β−（４−エト
キシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−１
−イル）メ薬チル−2α−メチルペナム−3α−カ
ルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトリベン
ジルエステル（化合物１）1.6ｇを得た（収率62
％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1800、1760、（sh）1733 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.34（3H，ｓ）、1.41（3H，ｔ）、 3.50〜3.65（2H，ｍ）、4.42（2H，ｑ）、 4.60〜4.75（2H，ｍ）、5.09（2H，ｓ）、 5.36（2H，ｓ）、7.59（2H，ｄ）、 8.28（2H，ｄ）、8.30（1H，ｓ）実施例２ 2β−（４−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドｐ−ニトロベンジルエステル（化合物
３）及び2β−（５−メトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−１，１
−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物４）の製造実施例１と同様にして合成し、シリカゲルカラ
ムにて溶出分離した。第１溶出物として不定晶の
2β−（５−メトキシカルボニル−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物４）を得た
（収率26％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1795、1727 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.39（3H，ｓ）、3.45〜3.60（2H，
ｍ）、 3.94（3H，ｓ）、4.58〜4.70（1H，ｍ）、 5.09（1H，ｓ）、5.10〜5.64（4H，ｍ）、 7.54（2H，ｄ）、8.10（1H，ｓ）、 8.25（2H，ｄ）第２溶出物として不定晶の2β−（４−メトキシ
カルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン
酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエ
ステル（化合物３）を得た（収率61％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1798、1730 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.33（3H，ｓ）、3.48〜3.68（2H，
ｍ）、 3.96（3H，ｓ）、4.56〜4.76（2H，ｍ）、 5.09（2H，ｓ）、5.36（2H，ｓ）、 7.60（2H，ｄ）、8.28（2H，ｄ）、 8.30（1H，ｓ）実施例３ 2β−（４−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドベンズヒドリルエステル（化合物５）及
び2β−（５−メトキシカルボニル−１，２，３
−トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メ
チルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオ
キシドベンズヒドリルエステル（化合物６）
の製造実施例１と同様にして合成し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて溶出分離した。第１溶
出物として2β−（５−メトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジ
オキシドベンズヒドリルエステル（化合物６）
を得た（収率18％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1800、1727 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.20（3H，ｓ）、3.44〜3.58（2H，
ｍ）、 3.91（3H，ｓ）、4.50〜4.65（1H，ｍ）、 5.24（1H，ｄ）、5.25（1H，ｓ）、 5.45（1H，ｄ）、6.91（1H，ｓ）、 7.20〜7.40（10H，ｍ）、 8.08（1H，ｓ）第２溶出物として2β−（４−メトキシカルボニ
ル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−１，
１−ジオキシドベンズヒドリルエステル（化合
物５）を得た（収率60％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1803、1727 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.05（3H，ｓ）、3.48〜3.62（2H，
ｍ）、 3.95（3H，ｓ）、4.55〜4.75（2H，ｍ）、 5.11（2H，bs）、7.02（1H，ｓ）、 7.20〜7.50（10H，ｍ）、 8.25（1H，ｓ）実施例４ 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドナトリウム塩（化合物７）の製造 15mlの酢酸エチル及び15mlの水に2β−（４−エ
トキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カ
ルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベン
ジルエステル340mg、10％パラジウム炭素60mg及
び炭酸水素ナトリウム110mgを用いて低圧下、室
温にて水素添加を行つた。水素吸収が認められな
くなつた後反応液を過し、水層を分取し、ベン
ゼンにて洗浄後、水溶液を減圧濃縮し、MCIゲ
ルCHP−20P（三菱化成社製）を用いたカラムク
ロマトグラフイーに付し、水−10％アセトン水に
てグラジエント展開した。得られた展開液を凍結
燥し、目的化合物である白色粉末の200mgを得た
（収率76％）。この白色粉末は181℃以上で分解し
た。以下これを化合物７と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1782、1720 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.39（3H，ｔ）、1.46（3H，ｓ）、 3.45（1H，dd）、3.72（1H，dd）、 4.44（2H，ｑ）、4.50（1H，ｓ）、 4.96〜5.10（1H，ｍ）、5.18（1H，ｄ）、 5.42（1H，ｄ）、8.72（1H，ｓ）実施例５ 2β−（５−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドナトリウム塩（化合物８）の製造実施例４と同様にして2β−（５−エトキシカル
ボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステ
ル0.34ｇから目的化合物である白色粉末の220mg
を得た（収率83％）。この白色末は180℃以上で分解した。以下これ
を化合物８と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1788、1736 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.39（3H，ｔ）、1.43（3H，ｓ）、 3.40（1H，dd）、3.71（1H，dd）、 4.46（2H，ｑ）、4.57（1H，ｓ）、 4.95〜5.05（1H，ｍ）、5.40（1H，ｄ）、 5.82（1H，ｄ）、8.34（1H，ｓ）実施例６ 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドナトリウム塩（化合物９）の製造実施例４と同様にして2β−（４−メトキシカル
ボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステ
ル0.3ｇから目的化合物である白色粉末の0.18ｇ
を得た（収率78％）。この白色粉末は184℃以上で分解した。以下こ
れを化合物９と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1782、1730 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.46（3H，ｓ）、3.45（1H，dd） 3.73（1H，dd）、3.97（3H，ｓ）、 4.50（1H，ｓ）、4.81（2H，ｓ）、 4.98〜5.10（1H，ｍ）、5.18（1H，ｄ）、 5.42（1H，ｄ）、8.72（1H，ｓ）実施例７ 2β−（５−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドナトリウム塩（化合物10）の製造実施例４と同様にして2β−（５−メトキシカル
ボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステ
ル0.3ｇから目的化合物である白色粉末の0.19ｇ
を得た（収率82％）。この白色粉末は180℃以上で分解した。以下こ
れを化合物10と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1778、1730 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.41（3H，ｓ）、3.41（1H，dd）、 3.71（1H，dd）、3.98（3H，ｓ）、 4.56（1H，ｓ）、4.95〜5.08（1H，ｍ）、 5.40（1H，ｄ）、5.83（1H，ｄ）、 8.34（1H，ｓ）実施例８ 2β−メチル−2β−〔４−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン
酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジル
エステル（化合物11）及び2α−メチル−2β−
〔５−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−１，２，３−トリアゾール−１−イル〕メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドｐ−ニトロベンジルエステル（化合物
12）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベ
ンジルエステル４ｇとｐ−ニトロベンジルアセチ
レンカルボキシレート8.2ｇをベンゼン100ml中窒
素置換して12時間還流した。反応混合物より溶媒
を減圧下留去した。その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより分離して、3.6ｇの2α
−メチル−2β−〔４−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１
−イル〕メチルペナム−3α−カルボン酸−１，
１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステル
（化合物11）および0.9ｇの2α−メチル−2β−〔５
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル！−１，
２，３−トリアゾール−１−イル〕メチルペナム
−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−
ニトロベンジルエステル（化合物12）をそれぞれ
無定形晶として得た。 2α−メチル−2β−〔４−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール
−１−イル〕メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステ
ル（化合物11）赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1800、1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.34（3H，ｓ）、3.3〜3.8（2H，ｍ）、 4.67（1H，ｓ）、4.60〜4.76（1H，ｍ）、 5.12（2H，ｓ）、5.37（2H，ｓ）、 5.48（2H，ｓ）、7.5〜7.7（4H，ｍ）、 8.1〜8.3（4H，ｍ）8.37（1H，ｓ） 2α−メチル−2β−〔５−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール
−１−イル〕メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステ
ル（化合物12）赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1800、1740 δ（ppm）＝1.41（3H，ｓ）、3.3〜3.7（2H，ｍ）、 4.6〜4.7（1H，ｍ）、5.07（1H，ｓ）、 5.1〜5.6（4H，ｍ）、5.46（2H，ｓ）、 7.4〜7.7（4H，ｍ）、8.15（1H，ｓ）、 8.1〜8.4（4H，ｍ）実施例９ 2β−（４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド・二
カリウム塩（化合物13）の製造 2α−メチル−2β−〔４−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール
−１−イル〕メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステ
ル3.6ｇ、炭酸水素ナトリウム2.0ｇ及び10％パル
ジウム炭素触媒0.68ｇを酢酸エチル100ml及び水
100ml中、室温にて１時間水添した。終了後水層
を分取し、酢酸エチルにて一度洗浄して６規定塩
酸にてPH1.5〜1.7とした。その水溶液に塩化ナト
リウム飽和させて、酢酸エチルにて数回抽出し
た。酢酸エチル溶液を合わせて硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧下留去して残渣として
泡状の2β−（４−カルボキシ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシドを得
た。次に上記で得られた2β−（４−カルボキシ−
１，２，３−トリアゾール−１−イイル）メチル
−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−１，１
−ジオキシド２ｇをブタノール20mlに溶解して、
２−エチルヘキサン酸カリウム塩のブタノール溶
液を加えて、しばらく室温にて撹拌した。析出物
を取して、融点178℃以上（分解）の白色固形
物2.0ｇを得た。以下これを化合物13と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1780、1610 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.47（3H，ｓ）、3.49（1H，dd）、 3.77（1H，dd）、4.53（1H，ｓ）、 5.0〜5.1（1H，ｍ）、5.16（1H，ｄ）、 5.41（1H，ｄ）、8.47（1H，ｓ）実施例 10 2β−（５−カルボキシ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド・二
カリウム塩（化合物14）の製造 2α−メチル−2β−〔５−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール
−１−イル〕メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステ
ルを使用し、実施例９と同様にして融点175℃以
上（分解）の白色固形物を得た。以下これを化合
物14と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1780、1610 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.40（3H，ｓ）、3.43（1H，dd）、 3.71（1H，dd）、4.58（1H，ｓ）、 4.9〜5.1（1H，ｍ）、5.36（1H，ｄ）、 5.93（1H，ｄ）、8.04（1H，ｓ）実施例 11 2β−（４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾ
ール）メチル−2α−メチルペナム−3α−カル
ボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリル
エステル（化合物15）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリ
ルエステル0.5ｇとアセチレンカルボン酸0.083ｇ
とをジクロルメタン２ml中、室温にて、窒素気流
下に24時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して、残
渣のオイルにベンゼンを加えて不溶物を別後、
ヘキサンを加えて析出してきた結晶を取し、融
点120〜121℃の白色結晶を0.23ｇ得た。以下これ
を化合物15と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1805、1745 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.07（3H，ｓ）、3.2〜3.8（2H，ｍ）、 4.5〜4.7（1H，ｍ）、4.69（1H，ｓ）、 5.12（2H，bs）、7.02（1H，ｓ）、 7.1〜7.6（10H，ｍ）、8.33（1H，ｓ）実施例 12 2β−（４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド・二
ナトリウム塩（化合物13）の製造 2β−（４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾ
ール）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボ
ン酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリルエス
テル49mg、10％パラジウム−炭素15mg及び炭酸水
素ナトリウム24mgを酢酸エチル10ml及び水10ml
中、室温にて30分間水添した。反応混合物より水
層を分取し、酢酸エチルにて洗浄した。水層を
MCIゲル（CHP−20P、三菱化成製）にて精製
し、凍結燥後融点220〜250℃（分解）の白色無定
形晶を得た。上記で得た化合物の赤外線スペクトルおよび核
磁気共鳴スペクトルは実施例９で得た化合物13と
同一のパターンを示した。実施例 13 2α−メチル−2β−（４−トリメチルシリル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル
ペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシ
ドベンズヒドリルエステル（化合物16）の製
造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリ
ルエステル150mgとトリメチルシリルアセチレン
300mgを封管中、90〜95℃で20時間反応させた。
反応混合物を減圧下濃縮して融点172〜175℃の白
色結晶170mgを得た。以下これを化合物16と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1805、1755 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.32（9H，ｓ）、1.05（3H，ｓ）、 3.3〜3.7（2H，ｍ）、4.5〜4.7（1H，ｍ）、
4.65（1H，ｓ）、5.08（2H，AB−ｑ）、7.00
（1H，ｓ）、7.3〜7.5（10H，ｍ）、7.67（1H，
ｓ）実施例 14 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
−１，１−ジオキシドベンズヒドリルエステ
ル（化合物17）の製造 2α−メチル−2β（４−トリメチルシリル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム
−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシドベン
ズビドリルエステル133mg、18−クラウン−６
（１，４，７，10，13，16−ヘキサオキサシクロ
オクタデカン）3.26mg及びフツ化カリウム15.8mg
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.7ml中、50〜
60℃で5.5時間撹拌した。反応混合物を過剰の氷
水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。酢酸エ
チル抽出液を合わして硫酸マグネシウムにより乾
燥後、溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製して融点
206〜208℃（分解）の白色物を得た。以下これを
化合物17と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1800、1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.05（3H，ｓ）、3.3〜3.7（2H，ｍ）、 4.5〜4.7（1H，ｍ）、4.65（1H，ｓ）、 5.10（2H，AB−ｑ）、7.00（1H，ｓ）、 7.3〜7.5（10H，ｍ）、7.73（1H，ｓ）、 7.74（1H，ｓ）実施例 15 2α−メチル−2β−（−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン
酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリルエス
テル（化合物17）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリ
ルエステル500mg、トリメチルシリルアセチレン
335mg及び塩化メチレン２mlを、封管中95℃で20
時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製して融点203〜204℃（分解）の白色固体を得
た。 FAB−MS（フアーストアトミツクボンバード
メント−マススペクトル）法ｍ／ｅ＝467（M⁺）赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトル
は、実施例14で得た化合物17で一致した。実施例 16 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
−１，１−ジオキシドベンズヒドリルエステ
ル（化合物17）の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリ
ルエステル200mgとビニールアセテート10mlとを、
封管中100〜110℃で30時間反応させた。それから
反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を冷クロロホ
ルムにて結晶化させた。こうして得られた白色結晶は融点（分解）およ
び核磁気共鳴スペクトルが実施例14で得た化合物
17と一致した。実施例 17 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
−１，１−ジオキシドナトリウム塩（化合物
18）の製造 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドベンズヒドリルエステル45
mg、10％パラジウム炭素15mg及び炭酸水素ナトリ
ウム16mgを酢酸エチル10ml及び水10ml中、室温に
て30分間水添した。反応混合物より水層を分取
し、酢酸エチルにて一回洗浄した。その水溶液を
MCIゲル（CHP−20P、三菱化成製）にて精製
し、凍結燥後、融点170℃以上（分解）の無定形
晶を得た。以下これを化合物18と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝3430、1780、1630 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.41（3H，ｓ）、3.45（1H，dd）、 3.72（1H，dd）、4.48（1H，ｓ）、 4.96〜5.10（1H，ｍ）、 5.25（2H，AB−ｑ）、 7.85（1H，ｄ）、8.13（1H，ｄ）実施例 18 2α−メチル−2β−（４−トリメチルシリル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル
ペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシ
ドナトリウム塩（化合物19）の製造 2α−メチル−2β−（４−トリメチルシリル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペ
ナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
ベンズヒドリルエステル200mg、10％パラジウム
炭素50mg及び炭素水素ナトリウム98mgを酢酸エチ
ル15ml及び水15ml中、室温にて30分間水添した。
反応混合物より水層を分取し、酢酸エチルにて１
回洗浄した。その水溶液をMCIゲル（CHP−
20P、三菱化成製）にて精製し、凍結燥後、融点
170℃以上（分解）の無定形晶を得た。以下これ
を化合物19と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝3440、1780、1630 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝0.32（9H，ｓ）、1.38（3H，ｓ）、 3.1〜3.7（2H，ｍ）、4.46（1H，ｓ）、 4.9〜5.0（1H，ｍ）、5.23（2H，AB−ｑ）、
8.16（1H，ｓ）実施例 19 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエ
ステルの製造 2β−アジドメチル−2β−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベ
ンジルエステル1.02ｇと酢酸ビニル50mlとを、封
管中、100〜110℃で30時間反応させた。反応混合
物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより精製して融点182〜184℃の
無定形晶0.73ｇ（収率67％）を得た。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1800、1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.26（3H，ｓ）、 3.5〜3.6（2H，ｍ）、 4.66（1H，ｓ）、 4.6〜4.7（1H，ｍ）、 5.07（2H，ｓ）、5.36（2H，ｓ）、 7.61（2H，ｄ）、7.74（1H，ｄ）、 7.80（1H，ｄ）、8.28（2H，ｄ）実施例 20 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シド製造 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステル4.2ｇ、炭酸水素
ナトリウム1.4ｇ及び10％パラジウム炭素800mg
を、酢酸エチル100ml及び水100ml中に加え、室温
下３気圧で水素添加した。水素吸収が認められな
くなつた後反応液を過し、水層を分取、ベンゼ
ンにて洗浄した。水層を塩酸でPH１〜２とし、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して無定形晶の目的化合物3.0
ｇを得た（収率97％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1798、1726 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ（ppm）＝1.31（3H，ｔ）、1.42（3H，ｓ）、 3.31（1H，dd）、3.73（1H，dd）、 4.32（2H，ｑ）、 4.75〜5.38（4H，ｍ）、 8.76（1H，ｓ）実施例 21 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドクロルメチルエステルの製造 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
2.4ｇに、ジクロルメタン13.5ml及び水13.5ml中、
撹拌下、10℃以下で、炭酸水素ナトリウム2.2ｇ
及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.2ｇを
加え、次に同温度でクロルスルホン酸クロルメチ
ルエステル1.25ｇを滴下し、その後室温で30分間
撹拌した。有機層を分取し、一度水洗後、硫酸マ
グネシウムにて燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製して
無定形晶の目的化合物2.2ｇを得た（収率81％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1798、1723 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.42（3H，ｔ）、1.48（3H，ｓ）、 3.52〜3.65（2H，ｍ）、 4.36（2H，ｑ）、 4.60〜4.78（2H，ｍ）、 5.10（2H，ｓ）、5.73（1H，ｄ）、 5.90（1H，ｄ）、8.31（1H，ｓ）実施例 22 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドヨードメチルエステルの製造 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
クロルメチルエステル1.73ｇとヨウ化ナトリウ
ム1.3ｇとを、アセトン3.4ml中、18時間、室温で
撹拌した。次に反応混合物に水2.9mlを加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液にてPH７〜８とした。水
2.9mlを再度加えた後、0.5Mチオ硫酸ナトリウム
水溶液にて脱色させて、ジクロルメタンより抽出
し、水洗後硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶
媒を留去し、無定形晶の目的化合物1.9ｇを得た
（収率90％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1798、1725 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.42（3H，ｔ）、1.49（3H，ｓ）、 3.52〜3.68（2H，ｍ）、 4.43（2H，ｑ）、 4.59〜4.78（2H，ｍ）、 5.09（2H，ｓ）、5.96（1H，ｄ）、 6.07（1H，ｄ）、8.32（1H，ｓ）以下上記各実施例で得た本発明化合物につき行
なつたβ−ラクタマーゼ阻害活性試験及び抗菌活
性試験につき詳述する。 β−ラクタマーゼ阻害活性試験本発明化合物のバチルス属由来ペニシリナーゼ
（β−ラクタマーゼ）に対する阻害活性を、ペニ
シリンＧを基質としてミクロヨード法〔蛋白質核
酸酵素第23、第５号、第391−400頁、1978年参
照〕により測定した。結果を表１に示す。

【表】

【表】抗菌活性試験１）アンピシリンとの併用効果本発明化合物並びにアンピシリン単独での各
種細菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）と
共に、本発明化合物10μｇ／mlを併用した時の
アンピシリンの各種細菌に対するMICをミク
ロ液体希釈法〔例えばアメリカンジヤーナル
クリニカルパソロジー第73巻，第３号，
374〜379頁，1980年参照〕により測定した。す
なわち、各所定濃度のアンピシリン及び本発明
の化合物を含むミユラーヒントンブロス（デイ
フコ社製）を用い、これに同培地で増菌させた
各被検菌を10⁷CFU／mlに希釈して接種し、37
℃で20時間培養した後、被検菌の生育状況を観
察し、濁度の認められない最小濃度を測定し
た。結果を表２に示す。尚本発明化合物単独の
MICは全て25μｇ／ml以上であつた。又、ここ
で用いた細菌はすべてβ−ラクタマーゼ産生菌
であり、これらの菌のうち＊は臨床分離株であ
り、その他は公知の保存菌である。２）各種抗生剤との併用効果１）と同様の方法で、本発明の化合物並びに
アンピシリン、メシリナム、ピペラシリン及び
セフアレキシン各単独での、臨床分離の大腸菌
30株に対するMICと共に、本発明化合物10μ
ｇ／mlを併用した時の各抗生剤のMICを測定
した。表３〜６にこれらの結果をMIC₅₀、
MIC₇₀（それぞれ全菌株の50％又は70％の株を
発育阻止させる最小濃度）として示した。尚本
発明化合物単独のMICは全て25μｇ／ml以上で
あつた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁は水素原子を、R₂は水素原子、トリ
アルキルシリル基、カルボキシル基又はエステル
化されたカルボキシル基を示す。）で表わされるペニシリン誘導体、その医薬として
許容される塩及びそのエステル。