JPS59148788A - ペニシリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペニシリン誘導体、その医薬として許容される
塩及びそのエステルに関する。

本発明のペニシリン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表わ
される。

（式中Ｒ□は水素原子又はトリアルキルシリル基を、Ｒ
２は水素原子、トリアルキルシリル基、カルボ＋シル基
又はエステル化されたカルボ＋シル基を示す。） 本発明のペニシリン誘導体、その医薬として許容される
塩及びそのエステルは、いずれも新規化合物であり、之
等はβ−ラクタマーゼ阻害作用を有し、β−ラクタマー
ゼ阻害剤として有用である。

市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ−ラクタ
ム系抗生物質即ちペニシリシ類及びセファ０スポリシ類
は、最もよく知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもがかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない二これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物によシ生産されるβ−ラクタマーゼ、
即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂し
抗菌活性を有さない生成物とする酵素、によるものであ
る。従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分な効力を
現わすためには、β−ラクタマーゼの作用をなくするか
またはその作用を最小に抑えることが必要である。この
β−ラクタマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタ
マーゼ阻害剤によシ達成され、そのようなβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使
用することによシ、該抗生物質の抗菌活性を上昇させる
ことができる。

本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結果、上記
一般式（Ｉ）で示されるペニシリン誘導体、その医薬と
して許容される塩及びそのエステルが、β−ラクタマー
ゼに対してすぐれた阻害効果を有することを見い出し１
本発明を完成する゛に至った。

本発明化合物を表わす前記一般１式（Ｉ）において、Ｒ
□及びＲ２で表わされるトリアル牛ルシリル基としては
、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状アル＋ル基、例
えばメチル、エチル、づロビル、づチル、イソづチル、
ペシチル、へ牛シル等を有するトリアル士ルシリル基を
例示することができる。

また一般式（Ｉ）中Ｒ２で示されるエステル化されたカ
ルボ牛シル基により形成されるエステル並びに本発明ペ
ニシリン誘導体のエステルとしては、通常よく知られる
ペニシリシ力ルポ中シル基の保護基により保護されたエ
ステル及び生体内で加水分解されるエステルを挙げるこ
とができる。２等エステル及び該エステルを形成する保
護基、その他の基としては、例えば特開昭４９−８１３
８０号公報やエッチ・イー・フライン編セファロスポリ
ン　アシド　ベニシリシズ、ケミストリー　アシド　バ
イオロジー（１９７２年　アカデミツクプレス発行）に
記載の、通常のβ−ラクタム系抗生物質に慣用されるも
ののいずれであってもよい。

その代表的具体例としては、例えばメチル、エチル、づ
０ピル、づチル、ｔｅγｔ−づチル、トリクロ゛ロエチ
ル等の置換又は非置換アル牛ル基：ベシジル、ジフェニ
ルメチル、ｐ−ニドＤベシジル等の置換又は非置換アラ
ル＋ル基；アセト牛ジメチル、アセト＋ジエチル、づＤ
ピオニルオ十ジエチル、ヒバロイルオ士ジメチル、ヒバ
ロイルオ＋シづロピル、ベシソイルオ士ジメチル、べ、
−１ソイルオ士ジエチル、ベシジル力ルポニルオ士ジメ
チル、シクロへ士シルカルボニルオ士ジメチル等のアシ
ルオ士シアル＋ル基；メト＋ジメチル、エト＋ジメチル
、ヘシジルオ士ジメチル等のアルコ牛シアル十ル基；３
−フタリジル基、４−り０トノラクトニル基、γ−づチ
ロラクトン−４−イル基等のラクトシ及び置換又は非置
換フェニル基；その他（２−オ＋ソー１．３−ジオ十ソ
デシ−４−イル）メチル基、（５−メチル−２−才子ソ
ー１．３−．１；オ＋ソ、！　、７−４−イル）メチル
基、（５−フェニル−２−オ牛ソー１．３−　、；オ＋
ソデシー４−イル）メチル基、テトラヒト０ピラニル、
ジメチルアミノエチル、ジメチルジクＤロシラシ、トリ
クロロシラシ等を例示することができる。

また前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の医薬
として許容され、る塩としては、例えばナトリウム、カ
リウム、リチウム等のアルカリ、金属塩、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、ツク′Ｏへ＋シ
ルアミシ、トリメチルアミン、ジエタノールアミン等の
有機アミシ塩、アルｆニジ、リジシ等の塩基性アミノ酸
塩、ア、７七ニウム塩等が例示される。

本発明化合物と併用され得る抗生物質としては、１通常
のペニシリン類例えばアシビシリシ、アモ牛シシリン、
ヘタシリシ、ツクラシリシ、メシリナム、カルベニシリ
ン、スルベニシリン、チカルシリシ、じペラシリン、ア
パルシリシ、メチシリン、メジロシリシ等及び之等の塩
類やバカシピシリシ、カリンタシリシ、タラ、７ピシリ
シ、カルフエシリシ、ピづメシリナム等のエステル類並
びにセファ０スボリシ類例えばセファ０リジシ、セファ
０チン、セファピリジ、セフアセドリル、セファシリン
、セフアレ士シシ、セフラジシ、セフオチアム、セファ
クロ−ル、ｔフロ中シム、セフオ＋シシ、セフメタソー
ル、セフス０．；シ、セフオペラジシ、セフオタ＋シム
、セフチジ士シム、セフメツ＋シム、ラタ七十セフ、セ
ファクロール、セフ口＋す、；シ、セファトリジン、セ
フアト０牛シル、セファ０クリシシ等及びこれらの塩類
等の各種プラム陽性菌及びクラム陰性菌に対して抗菌作
用を示すβ−ラクタム抗生物質を例示できる。本発明化
合物及びこれと併用されるβ−ラクタム抗生物質の配合
割合は、重量比にて通常１：約０．１〜−１Ｏ１好まし
くはｌ：約０．２〜５とするのが良い。

本発明のペニシリン誘導体（Ｉ）は、例えば下記反応工
程式に示すＡ法及びＢ法に従い製造することができる。

（式中Ｒ□は前記と同一の意味を示し、Ｒ３はペニシリ
ンカルボ＋シル保護基を、Ｒ４はトリアル士ルシリル基
、カルボ牛シル基又はエステル化されたカルボ牛シル基
を、Ｒ５は水素原子、カルボ牛シル基又はエステル化さ
れたカルボ牛シル基を夫々示す。） 上記一般式（ＩＴ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）中、Ｒ３で表
わされるペニシリシ力ルボ＋シル保獲基としては、通常
公知のものでよく、具体的には、例えば前記特開昭４９
−８１３８０号公報及びエッチ・イー・フライシ編セフ
ァ０スポリシ　アシド　ペニシリシズ、ケミストリー　
アシド　バイオロジー（１９７２年　アカデミツクプレ
ス発行）に記載のものをいずれも使用できる。好ましい
Ｒ３基としては、例えばメチル、エチル、づＯピル、づ
チル、ｔｅｒｔ−づチル、トリクロロエチル等の置換又
は非置換アル中ル基；ベシジル、ジフェニルメチル、Ｐ
−ニド０ベシジル等の置換又は非置換アラル＋ル基；ア
セト＋ジメチル、アセト＋ジエチル、プロヒオニロ＋ジ
エチル、ピバロイルオ牛ジエチル、ヒバロイ０士シづロ
ピル、べ、、／ソイルオ牛ジメチル、べ、７ジイルオ＋
ジエチル、ベシジル力ルポニラしドｏ６ラニル、ジメチ
ルアミノエチル、ジメチルジクＤロシラシ、トリクロロ
シラシ等が例示される。

また上記一般式（ｍ）、（ＩＶ）及び（Ｉ−）中Ｒ４で
表わされるエステル化されたカルボ＋シル基並びに一般
式（Ｖ）及び（Ｉ−ｂ）中Ｒ５で表わされるエステル化
されたカルボ＋シル基としては、夫々前記一般式（Ｉ）
のＲ２において定義したエステル化されたカルボ＋シル
基と同一の意味を示すものを例示することができる。更
に一般式（Ｉｎ）、（ｂり及び（Ｉ−α）中Ｒ４で表わ
されるトリアルキルシリル基としても、前記Ｒ工及びＲ
２で定義したトリアルキルシリル基と同一のもの、即ち
メチル、エチル、−５ｏヒル、づチル、イソづチル、ペ
ンチル、へ十シル等の炭素数１〜６の直鎖状あるいは分
枝状のアル牛ル基を有するトリアルキルシリル基を例示
することができる。

上記反応工程式における各工程は、より詳細には以下の
如くして実施される。

〈Ａ工程〉 一般式（Ｉｆ）で表わされるペニシラシ酸誘導体とニシ
ラシ酸誘導体を、適当な溶媒中で該誘導体１七ルに対し
て約１〜５０倍七ル当量、好ましくは約１〜１０倍［ル
当量の一般式（ｍ）のアセチレジ誘導体と反応させるこ
とにより行なわれる。又、溶媒としてはアセチレジ誘導
体（１■）を過剰に用いて溶媒を兼用するか、又、反応
に悪影響を与えないベンザル、トルニジ、＋シレシ等の
芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ士サン等
のエーテル類あるいはアセトル等の極性溶媒を使用でき
る。反応は５０℃から溶媒の沸点付近までの温度、ある
いは封管中、２００℃以下の温度で行なうのがよく、該
反応は通常約２〜７２時間で完結する。かくして得られ
る一般式（ｒＶ）で表わされる化合物は、その有するＲ
３で示されるペニシリシ力ルポ＋シル保護基の種類によ
って、本発明の目的物、即ち一般式（Ｉ）で表わされる
ペニシリシ誘導体の生体内で加水分解されるエステルで
ある場合もあるが、より好ましくは通常引き続きＢ工程
に示す如き脱エステル反応を行なって、本発明の一般式
（■−α）で表わされるペニシリシ誘導体とし、次いで
必要に応じ常法に従い医薬として許容される塩又は他の
エステルに変換される。また上記一般式（ＩＶ）の化合
物は、これを直接常法に従いエステル交換反応又は塩形
成反応に供することにより、本発明で定義されるエステ
ル又は医薬とし、て許容される塩とすることもできる。

前記Ａ工程において出発原料である一般式（ＴＩ）で表
わされる化合物は文献未記載の新規化合物であり、本発
明者らによる先の発明（特願昭５７−６９１４２）に示
す方法により合成することができる。即ち一般式 （式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｒはベニシリ
υカルボ＋シル保護基を示す。）で表わされる化合物を
金属アジ化物と反応させ、次いで酸化反応後、必要に応
じ脱エステル反応及びエステル交換反応を行なうことに
より収得される。

該方法の詳細は、後記参考例に示す通りである。

〈Ｂ工程〉 一般式ＧＶ）で表わされる化合物を、Ａ工程の反応系よ
り単離するか或いは単離しないで、脱エステル反応に供
し、一般式（Ｉ−α）で表わされるぺ二シリシ訪導体を
得る。

脱エステルの方法としては、カルボ牛シル保診基をカル
ボ＋シル基に導く通常の還元、加水分解等のすべての脱
離方法が適用できる。例えはカルボ士シル保護基が活性
エステルである場合には、通常の加水分解条件下ではも
ちろんのこと、水と接触させる程度の緩和な加水分解条
件で反応が進行する場合が多い。カルボ士シル保護基が
トリクＯロエチルベ′Ｊジル、Ｐ−ニトロベシジル、ジ
フェニルメチル等である場合には、還元による方法が、
またカルボ士シル保護基が４−メト＋シベシジル、ｔｅ
ｒｔ−づチル、トリチルジフェニルメチル、メト中ジメ
チル、テトラしドロごラニル等である場合には、酸によ
る方法が夫々有利に採用される。

ここで還元による方法としては、まず亜鉛、亜鉛アマル
ガム等の金属及び（または）塩化クロム、酢酸クロム等
のクロム塩と蟻酸、酢酸等の酸とを用いる方法あるいは
接触還元による方法がその代表例としてあげられる。上
記接触還元による場合、触媒としてはたとえば白金、酸
化白金、パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸
バリウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素
、酸化ニッケル、ラネーニッケル等が例示される。溶媒
としては本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いがメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラジ、ジオ牛サシ等のエーテル類、酢酸エチル
等のエステル類、酢酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と
水との混合溶媒を野適に使用できる。

また、酸による方法の際に使用さ九る酸としては、蟻酸
、酢酸等の低級脂肪酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等のトリへ〇酢酸、塩酸、弗化水素酸等のハロゲ
ン化水素酸、ｐ−トルエンスルホシ酸、トリフルオ０メ
タシスルホシ酸等の有機スルホシ酸、またはこれらの混
合物等が例示される。酸を用いる上記反応は液体の酸を
使用するときには特に他の溶媒を必要としないがジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタシ、クロロホルム、テト
ラしドロフラン、アセトυ等のこの反応に悪影響を与え
ない溶媒を使用して実施することも可能である。

かくして得られる遊離酸形態の本発明の一般式（Ｉ−）
で示されるペニシリン誘導体は、通常の当分野で慣用さ
れる塩形成反応及び（又は）エステル化反応に従って、
医薬として許容される塩及び本発明で定義されるエステ
ルに変換することができる。

またエステル残基が、たとえば３−フタリジル、４−り
０トノラクトニル、γ−づチロラクトシー４−イル基等
の場合は、一般式（Ｉ−ρ）で示されるペニシリン誘導
体を、３−ハロゲン化フタリド、４−ハロゲン化りＤト
ノラクトル、４−ハロゲン化−γ−づチロラクトル等で
アル牛ル化することができる。ここで上記へ０ゲシ化物
におけるハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用
される。

該反応は一般式（■−α）で示されるペニシリン誘導体
の塩を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な
極性有機溶媒中に溶解させて、約当七ル量のハロゲン化
物を加えることによって行なわれる。

反応温度は通常約０−１００℃、好ましくは約１５〜３
５℃とするのが良い。本エステル化反応で用いられるペ
ニシリン誘導体の塩としては、ナＮ−メチルｔルホリシ
等の第３アミシ塩を例示することができる。反応完了後
、従来公知の方法によシ、目的物を容易に単離すること
ができる。

くＣ工程〉 Ａ工程と同様に一般式（ｎ）で表わされる化合物にジク
Ｏルメタシ、ジクＯルエタシ、りＯＯホルム等のハロゲ
シ化炭化水素類の溶媒中、一般式（Ｉ［Ｄで表わされる
化合物を反応させ、一般式（Ｖ）で表わされる化合物を
製造する。溶媒としては上記に記述したハ０ゲシ化炭化
水素類の他に、Ｒ１及びＲ４で表わされるトリアルキル
シリル基を脱離させる基であれば特に限定されるもので
はない。

反応温度、各試剤の使用割合、反応時間及び他の反応条
件等はＡ工程と同様でよい。

かくして得られる一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、
その有するＲ３で示されるペニシリシ力ルポ十シル保護
基の種類によって、本発明の目的物、即ち一般式ＣＩ）
で表わされるペニシリシ誘導体のエステルである場合も
あるが、よシ好ましくは通常引き続きＤ工程に示す如き
脱エステル反応を行な′つて、本発明の一般式（Ｉ−ｈ
）で表わされるぺ二シリシ誘導体とし、次いで必要に応
じ常法に従い医薬として許容される塩又は本発明で定義
されるエステルに変換される。また上記一般式（Ｖ）の
化合物は、これを直接常法に従いエステル交換反応又は
塩形成反応に供することにより、本発明で定義されるエ
ステル又は医薬として許容される塩とすることもできる
。

〈Ｄ工程〉 一般式（Ｖ）で表わされる化合物をＣ工程の反応系によ
シ単離するか或いは単離しないで脱エステル反応に供し
、一般式（Ｉ−ｈ）で表わされる本発明ペニシリシ誘導
体を得る。該脱エステルの反応条件等は、Ｂ工程で示し
た条件と同一とすることができる。又、一般式（Ｖ）で
表わされる化合物は、前記Ｃ工程により製造されるほか
、次に示すＥ工程によっても製造することができる。

〈Ｅ工程〉 一般式ＱＶ）中、Ｒ工及びＲ４の少なくとも一方がトリ
アルキルシリル基である化合物をＡ工程の反応系より単
離するか或いは単離しないで、フッ化カリウムの存在下
に、脱トリアル牛ルシリル化反応を行なうことにより一
般式（Ｖ）で表わされる化合物を収得できる。該脱トリ
アル士ルシリル化反応は、適当な溶媒中、一般式（ＩＶ
）の化合物１Ｆニルに対して、フッ化カリウムを等モル
量以上、好ましくは等モル量程度及び触媒を約１１５０
〜Ｉ／１０モル量用いて有利に実施される。ここで触媒
としては、一般に相間移動触媒が使用される。具体的に
はクラウンエーテル第四級アンモニウム塩等を例示する
ことができる。溶媒としては反応に関与しないものであ
れば特に限定されず、例えばベンゼシ、トルエン、＋シ
レシ等の芳香族炭化水素頓；アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルホルホ＋シト等の非−
５ｏｔ−ン性極性溶媒等が用いられる。反応温度及び反
応一時間は適宜選択され、−般に室温から１００℃前後
とするのが好ましく、約１−１０時間で反応は完結する
ＯくＢ　法〉 （ＩＩ） （■） （Ｉ−Ｃ） （式中Ｒ３は前記と同一の意味を示し、Ｒ６はアシルオ
十シ基を示す。） 一般式（■１）中Ｒ６で表わされるアシルオ＋シ基とし
ては炭素数２〜５の低級アシルオ士シ基、例えばアセト
＋シ、づロヒオニルオ＋シ、プチリルオ十シ、バレリル
オ十シ基等の脂肪族アシルオ牛シ基又はベシジイルオ牛
シ基等の芳香族アシルオ牛シ基等を例示できる。

上記反応工程式における各工程は、より詳細には以下の
如くして実施される。

〈Ｆ工程〉 一般式（ＩＩ）で表わされるペニシラン酸誘導体と一般
式（■）で表わされるビニル誘導体とを反応させ同時に
一般式（■１）中Ｒ６で表わされるアシルオ十シ基を脱
離させることにより、一般式（■）で表わされる化合物
を得る。本反応は一般式（ｎ）で表わされるペニシラン
酸誘導体を、適当な溶媒中で該誘導体１七ルに対して約
１〜５０倍モル当量、好ましくは約１−１０倍モル当量
の一般式（■）のビニル誘導体と反応させることにより
行なわれる。

また溶媒としては反応に影響を与えないものであれば特
に制限はなく、例えばベシゼシ、トルニジ、牛シレシ等
の芳香族炭化水素類、あるいはテトラしドロフラン、ジ
オ牛サシ等のエーテル類を使用できる。反応は５０℃か
ら溶媒の沸点付近までの温度、あるいは封管中、２００
℃以下の温度で行なうのがよく、該反応は通常約２〜７
２時間で完結する。かくして得られる一般式（■）で表
わされる化合物は、その有するＲ３で示されるペニシリ
シ力ルボ牛シル保護基の種類によって、本発明の目的物
、即ち一般式（Ｉ）で表わされるペニシリン誘導体のエ
ステルである場合もあるが、より好ましくは通常引き続
１！Ｇ工程に示す如き脱エステル反応を行なって、本発
明の％［式（Ｉ−）で表わされるペニシリン誘導体とし
、次いで必要に応り常法に従い医薬として許容される塩
又は本発明で定義されるエステルに変換される。また上
記一般式（■）の化合物は、これを直接常法に従いエス
テル交換反応又は塩形成反応に供することにより、本発
明で定義されるエステル又は医薬として許容される塩と
することもできる。

〈Ｃ工程〉 一般式〇’１ｌｌ）で表わされる化合物をＦ工程の反応
系より単離するか或いは単離しないで脱エステル反応に
供し、％ｉ式（Ｉ−）で表わされる本発明ペニシリン誘
導体を得る。脱エステル反応の反応条件等はＢ工程で示
した条件等と同一とすればよい。

上記各工程により得られる目的化合物、並びに本発明ペ
ニシリン誘導体、その医薬として許容される塩及び生体
内で加水分解されるエステルは、各工程での反応完了後
に、常法に従い分離採取され、また必要に応じて再結晶
法、薄層クロマトクラフィー、カラムク０マドクラフイ
ーなどによシ精製することができる。

次に参考例及び実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。

参考例　１ ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸ベンズしドリルエステルの製造２β−り０ルメチ
ル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸ベシズしド
リルエステル５．Ｉ３９のジメチルホルムアミド溶液１
５５７ｄ中に、アジ化ナトリウム５．０Ｏｒの水溶液５
３１ｎｌ！を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物
を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、４．８
７Ｓ’の油状物質を得た（収率９３％）。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール） νｍａｒ　（ｍ）　＝　２１２０、＋８１２．１７６５
核磁気共鳴スペ、クトル（ｃｎＣｔ３）δ（ｐｐｙｙｔ
）　＝　１．３０（３Ｈ，’）、３．２５（２ｆｆ、ｒ
ｒＬ）、３．４２ＣＩＥ、ｃｌ）、３．６３（ＬＭ、　
ｃｌ、）、４．７５（１７７、Ｓ）、４．７６（ＩＨ，
ｍ＞、７−００（ｒＨ，’ｓ）、７．４０（１０Ｈ，、
？）参考ｆ１１２ ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸−１，１−ジオ十シドベシズヒドリルエステルの
製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸ベシズヒドリルエステル７．０３Ｐを４Ｑｍｌの
水と２４．０ｍｌの酢酸に溶解し、６．０２１の過マシ
ガシ酸カリウムを１時間以上かけて加え、室温にてさら
に２．５時間攪拌した。反応溶液に氷水を加えて、生じ
た沈殿物を炉底、水洗した。

これを酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し濃縮して、目的
とする化合物５．４８ｆを得た（収率７２％）。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール） ｖ　ｍａｘ　（ｃｒｎ−１）　＝　２１２０．１８１２
．１７６５核磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃｔ３） δＣｐ、ｐｍ）　＝　＋、＋８（３Ｈ，ｓ）、３．５０
（’２Ｈ，ｄ）、３．７２（ｌＢ、　ｄ）、３．９３（
１７７、ｄ）、４．６０（ＩＨ，ｍ）、４．６５（ＩＥ
、　ｓ）、７−００　（＋Ｈ，！　）、７−３６（ＩＯ
Ｅ’、　、ｒ）参考例　３ ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボジ酸　Ｐ−ニトロベニＪ、；ルエステルの製造 参考例１と同様にして合成した。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ’ｍ（ｔｘ　（ｃｍ−’　）　＝　２１２０．１７９８
．１７６゜核磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃｔ、、　）δ
（ＰＰ”）　＝　１．４０（３Ｈ，、？）、３．１２（
ＩＨ，ｄ、ｄ）、３−５０（２Ｅ、ｚ）、３．６２（Ｉ
Ｈ，ｄ、ｃＬ）、４．８Ｍ　ＩＨ，ｓ）、５．２９（２
Ｂ、、？）、５．３６（ＩＨ，ｄ、ｄ）、７．５６（２
Ｈ，ｄ）、８．２６（２Ｈ，ｄ） 参考例　４ ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸−１，１−ジオ十シト　Ｐ−ニトロベシジルエス
テルのＨ造 参考例２と同様にして合成した。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ′νｍａｒ　（ｃｒｎ−１）　−２１２０，１７７０核
磁気共鳴スペクトル（ｃｎｃｔ、　）δ（ＰＰ７７Ｌ）
＝　１．４２（３Ｈ，ｓ）、３．４５−３−６０（２Ｈ
，ｍ）、３．７５．（ＩＬ　、ｆ）、３．９６（ＩＨ，
ｄ）、４．５６〜４．７５（ＩＨ，ｗｔ＞、４．６４（
ＩＨ，り、５．３３（２７７，５）、７．５６（２，＃
、ｄ）、８．２６（２Ｈ，ｄ） 実施例　１ ２β−（４−エト牛ジカルボニルー１．２．３−トリア
ジールー１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルポジ酸−１，１−ジオ＋シトｐ−二トＯベシジル
エステル（化合物ｌ）及び２β−（５−エト牛ジカルボ
ニルー１．２．３−トリアジールー１−イル）メチル−
２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−ジオ
十シト　Ｐ−ニトロベシジルエステル（化合物２）の製
造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジｅ−１，１−ジオ十シト　Ｐ−ニド０ベシジルエス
テル２．１２とプロごオール酸エチル０．６３ｆを６２
ｍ１のベシゼン中、窒素雰囲気下、３７時間還流攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムにて溶出し
、第一溶出物として不足品の２β−（５−エト牛ジカル
ボニルー１．２．３−トリアソール−１−イル）メチル
−２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−ジ
オ＋シトＰ−ニトロベンジルエステル（化合’ｌｔｌ　
Ｉ　）　０．７２を得た（収率２７チ）。

赤外吸収スペクトル（ＫＪ３ｒ　） νｍａｘ　（ｃｍ−１）　＝　１　’７９５．１７５５
．１７２７核磁気共鳴スペクトル（ｃｒｃｔ３） δ（ＰＰｒｒＬ）　＝　１．３９（３Ｈ，、ｒ）、１．
３９Ｃ３Ｈ，ｔ）、３．４８〜３．６０Ｃ２Ｈ，ｍ）、
４．３９（２’Ｍ、ｑ）、４．５８〜４．７０（ＩＨ，
７ｎ）、５．ＩＩ（ｌＨ，Ｓ）、５、１４（ＩＥ’、　
ｄ）、５．２５（ＩＬｄ）、５．３１　（ＩＨ，ｃ＋り
、５．５６（ＩＨ，ｄ、）、７．５４（２Ｈ，ｄ）、８
．０９（ＩＨ，−Ｔ）、８．２５（２Ｈ，ｄ）、 次に第二溶出物として不定晶の２β−（４−エト中ジカ
ルボニル−１，’２．３−　トリアジ−ルーｌ−イル）
メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，
１−ジオキシド　ｐ−二トロベンジルエステル（化合物
２　）　１’、６　Ｆを得た（収率６２％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ν””　（ｃｒｎ−１）　＝　１８’ＯＯ１＋７６０（
Ｊ’Ａ）、１７３３核磁気共鳴スペクトル（ＣＩ）Ｃ１
３）δ（ｐｐ７７Ｌ）＝　１．３ｉ＋（３Ｈ，ｓ＞、１
．４Ｉ　Ｃ３Ｈ，ｔ）、３．５０〜３．６５（２Ｈ，ｍ
）、４．４２（２Ｍ、ｑ）、４．６０〜４．７５（：２
Ｈ，ｍ）、５．Ｃ９＜ｕｒ、ｓ）、５．３６（２Ｈ，ｓ
）、７．５９（２Ｌｄ）、８．２８（２Ｈ，ｄ）、８．
３０（ＩＩ７．ｒ）実施例　２ ２β−（４−メト牛ジカルボニル−１，２，３−１−リ
アジールー１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３
α−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シト　ｐ−ニトロベン
ジルエステル（化合物３）及び２β−（５−メト士ジカ
ルボニルー１．２．３−トリアゾール−１−イル）メチ
ル−２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−
ジオキシド　Ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物４）
の製造実施例１と同様にして合成し、シリカゲルカラム
にて溶出分離した。第１溶出物として不定晶の２β−（
５−メト牛ジカルボニル−１，２，３−）−リアジール
ー１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸−１，１−ジオ十シト　Ｐ−ニトロベンジルエス
テル（化合物３）を得た（収率２６％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） νｍａｘ（ｃｍ　　）　−１７９５，１７２７核磁気共
１１らスペクトル（ＣＤＣ１３）δ（ＰＰｍ）　＝　１
．３’Ｘ３ｆｆ、−Ｑ、３．４５〜３．６０（２Ｈ，ｍ
）、３．９４（３Ｍ、−９）、４．５８〜４．７０（ｌ
Ｈ，ｙｎ）、５．０９（ＩＩ７．ｒ）、５．１０〜５．
６４　（４＃、　ｎＬ）、７．５４（２Ｈ，ｄ）、８．
１０（ＩＨ，り、８．２５（２Ｈ，ｄ） 第２溶出物として不定晶の２β−（４−メト牛シカルボ
；ルー１．２．３−　トリアジ−ルーｌ−イル）メチル
−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１−ジ
オキシド　Ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物４）を
得た（収率６１係）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ｖ　ｍａｘ　（ｃｒｎ−１）　＝　１７９８．１７３０
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δ（ＰＰ”）　＝　ｌ−３３（３Ｈ，、？）、３−４８
〜３−３−６８（２Ｈ１，３、，９６（３Ｈ、す、４．
５６〜４．７６　（２Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ，＃）
、５．３６（２Ｈ，−ｒ）、７．６０（２Ｈ，ｄ）、８
．２８（２Ｈ，ｄ）、８．３０（ｌＨ，−？） 実施例　３ ２β−（４−メト牛ジカルボニル−１，２，３−トリア
ジールー１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルポジ酸、−１，１−ジオ牛シト　ベンズしドリル
エステル（化合物５）及び２β−（５−メト牛ジカルボ
ニル−１，２，３−１−リアジールー１−イル）メチル
−２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−ジ
オ十シト　ベンズしドリルエステル（化合物６）の製造 実施例１と同様にして合成し、シリカゲルカラムク０マ
ドグラフイーにて溶出分離した。第１溶出物として２β
−（５−メト牛ジカルボニル−１，２，３−トリアソー
ル−１−イル）メチル−２α−メチルダナムー３α−カ
ルポジ酸−１，１−’を才子シト　ベンズしドリルエス
テル（化合物５）を得た（収率１８チ）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ｐｍａｘ　（ｃｍ−１）　＝、　Ｉ　８００．１７２７
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δ（ＰＰｎＬ）　＝　ｌ−２０（３Ｈ，、Ｑ、３．４４
〜３．５８　（２Ｈ、ｍ　）、３．９１　（３Ｈ，！　
’）、４．５０〜４．６５　（Ｉｆｆ、ｍ）、５．２４
（ｌＨ，ｄ）、５．２５（ＩＨ，ｙ）、５．４５（ＩＨ
，ｄ）、６．９１（ＩＨ，ｒ）、７．２０−７．４０　
（ｌ　ＯＨ，ｍ）、８．０８（ＩＨ，、？） 第２溶出物として２β−（４−メトキジカルボニル−１
，２，３−トリアジールー１−イル）メチル−２α−メ
チルペナム−３α−カルボン酸−１，１−ジオ牛シト　
ベシズしドリルエステル（化合物６）を得た（収率６０
チ）。

赤外吸収スペクトル（ＩｃＢγ） ｕ　ｍａｒ　（ｃｒｎ−１）　＝　１８０３．１７２７
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ（ＰＰｍ）＝　＋、ｏ５（３Ｈ，、ｒ）、３．４８〜
３．６２Ｃ２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，−ｒ）、４．
５５〜４．７５（２Ｈ，ｙｘ）、う、ＩＩ　Ｃ２Ｈ，ｈ
ｓ）、７．０２（ＩＨ，−ｔ）、７．２０〜７．５０（
ｌｏＨ，７７Ｌ）、８．２５（ｌＨ，！＞ 実施例　４ ２β−（４−エト牛ジカルボニルー１．２．３−トリア
ソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルボン酸−１，１−じオ＋シト　ナトリウム塩（化
合物７）の製造 １５ｍＡ’の酢酸エチル及び１５−の水に２β−（４−
エト中ジカルボニル−１，２，３−トリアジールー１−
イル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
−１，１−ジオ士シト　Ｐ−ニトロベンジルエステル３
４０＋ｖ、１０％パラジウム炭素６０■及び炭酸水素ナ
トリウム１１０■を用いて低圧下、室温にて水素添加を
行った。水素吸収が認められなくなった後反応液を沖過
し、水層を分取し、ベシゼシにて洗浄後、水溶液を減圧
濃縮し、ＭＣＩゲルｃＥｐ　−２０Ｐ　（三菱化成社製
）を用いたカラムクロマトクラフィーに付し、水−１０
％アセトン水にてクラジエシト展開した。得られた展開
液を凍結乾燥し、目的化合物である白色粉末の２００■
を得た（収率７６襲）。この白色粉末は１８１℃以上で
分解した。以下これを化合物７ど呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＸＩ）ｒ　） νｍ”（Ｃｍ−１）＝　１７８２．１７２０核磁気共鳴
スペクトル（Ｄ２０） δ（ＰＰｍ　）　＝　’１．３９（３Ｈ，ｔ）、１．４
６（３Ｈ，、ｒ）、３．４５（ＩＨ，ｄｄ）、３．７２
（ｌＨ，ｄｄ）、＋＝＜２ｇ、ｑ）、４．５０（１７７
、Ｓ’）、４．９６−５．１０（］Ｈ，７ｒＬ）、５．
＋８（ＩＨ，ｄ）、５．４２（ｌＨ，ｄ）、８．７２（
＋／７．３　）実施例　５ ２β−（５−エト中ジカルボニル−１，・２，３−トリ
アジ−ルーｌ−イル）メチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボン酸−１，１−ジオ牛シト　ナトリウム塩（
化合物８）の製造 実施例４と同様にして２β−（５ニエト牛ジカルボニル
−１，２，３−！−リアソールー１−イル）メチル−２
α−メチルペナム一つα−カルポジｅ−１，１−ジオ士
シト　ｐ−ニトロベ、、／ジルエステル０．３４ｒから
目的化合物である白色粉末の２２０ｍ７を得た（収率８
３％）。

この白色粉末は１８０℃以上で分解した。以下とれを化
合物８と呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ｐｍａｘ　（ｃｎｌ−１）　＝　＋　７８８．１７３６
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０） δ（ＰＰ７’ｒＬ）−１，３９（３７７、ｔ）、１．４
３（３Ｈ，Ｊ）、３．４０（ＩＨ，ｄｄ）、３．７１　
（ＩＨ，ｄｄ）、４、＋６（２ｇ、ｑ）、４．５７　（
ＩＥ’、　！　）、４．９５〜５．０５（１７７，７７
Ｌ）、５．４０　（ＩＢ’、　ｄ）、５．８２（ＩＨ，
ｄ）、８．３４（ＩＨ，！’）実施例　６ ２β−（４−メト中ジカルボニルー１．２．３−トリア
ジーＩｌ／−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−
３α−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シト　ナトリウム塩
（化合物９）の製造 実施例４と同様にして２β−（４−メト牛ジカルボニル
−１，２，３−トリアジールー１−イル）メチル−２α
−メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シ
ト　Ｐ−ニド０ベンジルエステル０．３９から目的化合
物である白色粉末のＯ，１８ｆを得た（収率７８％）。

この白色粉末は１８４℃以上で分解した。以下とれを化
合物９と呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ｖ　ｍａ：ｃ（’ｃｍ　’　）　＝　１７８２．１７３
０核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０） Ｊ　（ｐｐｍ　）　＝　１．４６（３Ｈ，’）、３．４
５（ｌＨ，ｄｄ）、３．７３（ｌＨ，ｄｄ−）、３．９
７（３７７’、ｊ＝）、４．５０（ＩＢ’、　ｓ）、４
．８１（２Ｌ＃）、４．９８〜５．１０（ＩＨ，ｍ）、
５．１８（ＩＨ，ｄ）、５．４２（ｌＨ，ｄ）、８．７
２（ＩＨ，ｓ）実施例　７ ２β−（５−メト牛ジカルボニルー１．２．３−トリア
リール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルボン酸−１，１−ジオ牛シト　ナトリウム塩（化
合物１０）の製造 実施例４と同様にして２β−（５−メト中ジカルボニル
ー１．２．３−トリアジールー１−イル）メチル−２α
−メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シ
ト　Ｐ−二トロベンジルエステル０．３２から目的化合
物である白色粉末のＯ，Ｉ９ｆを得た（収率８２％）。

この日色粉末は１８０℃以上で分解した。以下これを化
合物ＩＯと呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＥγ） νｍＺ”（ｃｒｎ−１）　＝　１７７８．１７３０核磁
気共鳴スペクトル（Ｄ２０） δＣＰＰｍ）　＝　１．４１（３Ｈ，、ｒ）、３．４１
　（ＩＥ、ｄｄ）、３．７１　（ＩＨ，ｄｄ）、３．９
８（３Ｈ，Ｊ）、４．５６（ＩＥ、’ｚ）、４．９５〜
５．０８（１＃、ｍ）、５．４０（＋７７、　ｄ）、５
．８３（＋＃、　ｄ）、８．３４（ＩＨ，り 実施例　８ ２α−メチル−２β−〔＋−＜ｐ−二トロベシジルオ士
ジカルボニル）、　−１，２，３−１−リアソール−１
−イＪし〕メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−
ジオ牛シト　Ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物１１
）及び２α−メチル−２β−〔５−（Ｐ−ニド０ベシジ
ルオ士ジカルボニル）　−１，２゜３−トリアゾール−
１−イルコメチルペナム−３α−カルボン酸−１，１−
ジオ士シト　Ｐ−ニド０ベシジルエステル（化合物１２
）の製造２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３
α−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シト　Ｐ−ニトロベン
ジルエステル４２とＰ−二トロベシジルアセチレン力ル
ポ牛シレート８．２２をべ、、／セン１００ｍ１中窒素
置換して１２時間還流した。反応混合物より溶媒を減圧
下留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマドグラ
フイーにより分離して、３．６２の２α−メチル−２β
−［４−ＣＰ−ニトロベンジルオ士ジカルボニル）　−
１，２，３−トリアソール−１−イルコメチルペナム−
３α−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シト　ア一二トロベ
ンジルエステル（化合物１１）および０．９２の２α−
メチル−２β−［５−（＃−ニド０ベシジルオ士ジカル
ボニル）　−１，２，３−）リアジールー１−イルコメ
チルペナム−３α−カルポジｅ　−１，１−、；オ＋シ
ト　ｐ−ニド０ベシジルエステル（化合物＋　２　）を
それぞれ無定形晶として得た。

２α−メチル−２β−１：、４−　（Ｐ−ニトロベシジ
ルオ士ジカルボニル）−１，２，３−トリアソール−１
−イル〕メチルペナムー３α−カルポジ酸−１，１−ジ
オキシド　ｐ−ニド０ベニＪ、；ルエステル（化合物１
１） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ｖｍａｘ（ｃｍ−’　）　＝　１８００．１７４０核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ（Ｐｐｍ　）　＝　］−３４（３Ｈ，、ｒ）、３．３
〜３−８Ｃ２Ｈ，ｍ）、４、６７　（ＩＥ’、　！＞、
４．６０〜４．７６（ｌＨ，ｍ）、５．１２（２Ｈ，、
？）、５．３７（２Ｈ，−ｔ）、５−４８（２Ｈ，、ｐ
）、７．５−７．７（４Ｈ，−）、８、　Ｉ〜８．３（
４Ｈ，ｍ’）、８．３７（ＩＨ，Ｓ’＞２α−メチル−
２β−Ｃ５−’（Ｐ−二トロベシジルオ士ジカルボニル
）　−１，２’、３−　）リアジールー１−イルコメチ
ルペナム−３α−カルボン酸−１，１−ジオ十シト　Ｐ
−ニド０ベシジルエステル（化合物１２） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｘ（ｏｎ’−１）＝　１８００．１７４０δ　（
ＰＰｒｒＬ）＝　１．４１（３Ｈ，、ｒ）、３−３〜３
−７Ｃ２Ｈ，ｍ）、４．６〜４．７（ｌＨ，ｙ＋ｚ）、
５−０７（Ｉｆｆ、、？）、５、１−５．６（４Ｅ’、
ｍ）、５．４６Ｃ２Ｈ，ｓ）、７．４−７．７（４Ｈ，
ｍ）、８．１５（ＩＨ，、ｒ）、８、ｌ　〜８．４（４
Ｒ，ｍ） 実施例　９ ２β−（４−カルボ士シー１，２．３−　）リアジ−ル
ーニーイル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボジ酸・ニカリウム塩（化合物１３）の製造 ２α−メチル−２β−Ｃ４−ＣＰ−二トロベシジルオ士
ジカルボニル’）　−１，２，３−トリアジールーｌ−
イルコメ。チルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−ジ
オキシド　Ｐ−ニトロベンジルエステル３．６ｆ、炭酸
水素ナトリウム２．０７及び１０チパラジウム炭素触媒
０．６８Ｆを酢酸エチル１００ｄ及び水１００プ中、室
温にて１時間水添した。終了後水層を分取し、酢酸エチ
ルにて一度洗浄して６規定塩酸にてｐＨ１，５〜１．７
とした。その水溶液に塩化ナトリウム飽和させて、酢酸
エチルにて数回抽出した。酢酸エチル溶液を合わせて硫
酸マクネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して残
渣として泡状の２β−（４−カルボ牛シー１，２゜３−
トリアソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム
−３α−カルボン酸を得た。

次に上記で得られた２β−（４−カルボ牛シー１．２．
３−トリアジ−ルーｌ−イル）メチル−２α−メチルペ
ナム−３α−カルボン酸２ｆをづタノール２０ｍノに溶
解して、２−エチルへ牛すン酸カリウム塩のづタノール
溶液を加えて、しばらく室温にて攪拌した。析出物を漣
取して、融点１７８℃以上（分解）の白色固形物２．０
２を得た。以下これを化合物１３と呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） シＭα−１（Ｃｒｎ−１）＝　１７８０．１６１０核磁
気共鳴スペクトル（Ｄ２０） δ（ＰＰｍ）　−１−４７（３ｆｆ、　、Ｑ、３．４９
（ｌＨ，ｄｄ）、３．７７（ＩＨ，、＋Ｍｄ）、４．５
３（ＩＨ，Ｅ）、５．０〜５．１（ＩＨ，ｉ）、５．１
６（ＩＨ，ｄ）、５．４１　（ＬＨ，ｄ）、８．４７（
ｌＨ，夕）実施例　１０ ２β−（５−カルボ士シー１，２．３−トリアソール−
１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボ
ン酸・ニカリウム塩（化合物＋４）の製造 ２α−メチル−２β−Ｃ５−ＣＰ−ニドａ＜シジルオ牛
シカルホニル）’　−１，２，３−トリアソール−１−
イルコメチルペナム−３α−カルボυ酸−１，１−ジオ
十シト　Ｐ−ニトロベンジルエステルを使用し、実施例
９と同様にして融点１７５℃以上（分解）の白色固形物
を得た。以下これを化合物１４と呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖ　ｒｒｂａｘ　（（ｙ−１）　＝　１７８０、＋６１
０核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０） δＣ’ＰＰ”＞−１，４０（３Ｈ，、ｒ）、３．４３（
ＩＨ，ｄｄ）、３．７１（ＩＲ，ｃ？ｄ）、４．５８（
ＩＨ，ｒ）、４．９〜５．１ＣＩＢ、ｍ’）、５．３６
（ｉｆｆ、　ｔｉ＞、５．９３（ＩＨ，ｄ）、８．０４
（ｌＨ，、？）実施例　１１ ２β−（４−カルボ士シー１，２．３−トリアシール）
メチル−２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，
１−、；オ＋シト　ベニ、／ズヒドリルエステル（化合
物＋５）の製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸−１，１−ジオ牛シト　ベ、７ズしドリルエステ
ル０．５２とアセチレジカルポジ酸０．０８３　Ｆとを
ジクＯルメタ、７’１ｍｌ中、室温にて、窒素気流下に
２４時間攪拌した。溶媒を減圧、下留去して、残渣のオ
イルにベシゼンを加えて不溶物を炉別後、へ牛サンを加
えて析出してきた結晶を炉底し、融点１２０〜１２１℃
の白色結晶を０．２３ｆ得た。以下これを化合物１５と
呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ｖｍａｘ　（ｃｒｎ−１）　＝　１８０５．１７４５核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δ（ＰＰｒＩＬ）　”　１．０７（３Ｈ２ｓ）、３．２
〜３．８（２Ｅ’、ｍ）、４．５〜４．’７（ＩＥ　、
ｍ）、４．６９（ＩＨ，り、５．１２（２Ｈ，ｂｓ）、
７．０２（＋＃、Ｊ）、７．１−７．６（ｌｏＨ，ｍ）
、８．３３（ＩＨ，、？）実施例　１２ ２β−（４−カルボ士シー１，２．３−１−リアゾール
−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボジ酸・ニナトリウム塩（化合物＋３）の製造 ２β−（４−カルボ士シー１．２．３−１−リアゾール
）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボ、７１Ｇ
−ｒ、１−ジオ牛シト　ベニＪ、２しドリルエステル４
９１１．１０％パラジウム−炭素１５〜及び炭酸水素ナ
トリウム２４■を酢酸エチルｌ０ｍ１及び水ＩＱ＋ａ／
中、室温にて３０分間水添した。反応混合物より水層を
分取し、酢酸エチルにて洗浄した。

水層をＭＣＩゲル（ＣＩＩＰ−２０Ｐ、三菱化成Ｆ）に
て精製し、凍結乾燥後融点２２０〜２５０℃（分解）の
白色無定形晶宿得た。

上記で得た化合物の赤外吸収スペクトルおよび核磁気共
鳴スペクトルは実施例９で得た化合物１３と同一のパタ
ーシを示した。

実施例　１３ ２α−メチル−２β−（４−トリメチルシリル−１，２
，３−）リアソール−１−イル）メチルペナム−３α−
カルボン酸−１，１−ジオ牛シト　ベシズヒドリルエス
テル（化合物！６）の製造２β−アジドメチル−２α−
メチルペナム−３α−カ）ｂポジＭ−１，１−ジオ十シ
ト°　ベシズヒドリルエステル１５０ｍｇとトリメチル
シリルアセチレン３００■を封管中、９０〜９５℃で２
０時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮して融点１
７２〜１７５℃の白色結晶１７０■を得た。以下これを
化合物１６と呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｘ（ｃｍ　　）　−１８０５，１７５５核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ（ＰＰｍ）　＝　０．３２（９Ｂ、　、ｒ）、１．０
５（３Ｂ、ｓ）、３．３〜３．７（２Ｈ，ｍ）、４．５
〜４．７（ＩＬｍ）、４．６５（ｌＢ、Ｓ）、５．０８
（２Ｂ’、ＡＢ−９）、７−００（ＩＨ’、　、Ｑ、７
．３−７．５（１０Ｈ。

ｍ）、７．６７（１＃、　ｓ） 実施例　１４ ２α−メチル−２β−（＋、２．３−トリアソールー１
−イル）メチルペナムー３α−カルポジ酸−１，１−ジ
オ十シト　ベシズヒドリルエステル（化合物１７）の製
造 ２α−メチル−２β−（４−トリメチルシリル−１，２
，３−トリアジールー１−イル）メチルペナム−３α−
カルボン酸−１，１−ジオ十シト　ベシズしドリルエス
テル１３３η、１８−クラウン−６（１，４，７，ＩＯ
，！３．＋６−へ＋すオ中すツク０オクタデカシ）３．
２６■及びフッ化カリウム１５．８■をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド０．７ｄ中、５０〜６０℃で５．５時間
攪拌した。反応混合物を過剰の氷水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで数回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わして硫酸マ
クネシウムにより乾燥後、溶媒を減圧下留去して、残渣
をシリカゲルカラムクロマトクラフィーによシ精製して
融点２０６〜２０８℃（分解）の白色物を得た。以下こ
れを化合物１７と呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ν展α！（ｃｒｎ−１）　＝　１８００．１７６０核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３”）δＣＰＰｍ）　＝　
１．０５（３Ｈ，ｒ）、３．３〜３．７（２Ｈ，ｍ）、
４．５〜４．７（ＩＨ，ｆｉ）、４．６５（ＩＨ，Ｓ）
、５．１０（２Ｈ，ＡＢ−ｑ）、７．００（ＩＮ、り、
７．３〜７．５（１０Ｈ，ｙｘ）、７．７３（１′Ｈ，
、？）、７．７４（ＩＨ，−ｔ） 実施例　！５ ２α−メチル−２β−（＋、２．３−　）リアジールー
１−イル）メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−
ジオ牛シト　ベ、７ズしドリルエステル（化合物１７）
の製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α＝カル
ポジ酸−１，１−ジオ牛シト　ベンズヒドリルエステル
５００■、トリメチルシリルアセチレン３３５■及び塩
化メチレ、７２ｍ１ｋ、封管中９５℃で２０時間反応さ
せた。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムク０マドクラフイーにより精製して融点２０３〜２
０４℃（分解）の白色固体を得た。

ＦＡＢ−ＭＳ　（ファーストアトミックポジバードメン
トーマススベクトル）法 ｍ／ｌ＝４６７（Ｍ＋） 赤外吸収スペクトル及び核磁気共゛鳴スペクトルは、実
施例１４で得た化合物１７と一致した。

実施例　１６ ２α−ヌチル−２β−（１，２，３−トリアシール・−
１−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１−
ジオ牛シト　ベシズしドリルエステル（化合物＋７）の
製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸−１，１−ジオ十シト　ベンズヒドリルエステル
２００　ｍｙとビニールアセテート１０ｍ１とを、封管
中！００〜１１０℃で３０時間反応させた。それから反
応混合物を減圧下濃縮した。

残渣を冷り００ホルムにて結晶化させた。

こうして得られた白色結晶は融点（分解）および核磁気
共鳴スペクトルが実施例１４で得た化合物１７と一致し
た。

実施例　１７ ２α−メチル−２β−（＋、２．３−　トリアソール−
１−イル）メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−
ジオ中シトナトリウム塩（化合物＋８）の製造 ２α−メチル−２β−（＋、２．３−トリアジールー１
−イル）メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，ｌ−ジ
オ牛シト　ベンズヒドリルエステル４５■、１０％パラ
−ジウム炭素１５■及び炭酸水素ナトリウム１６■を酢
酸エチルｌＱｍｅ及び水１０ｍ１中、室温にて３０分間
水添した。反応混合物より水層を分取し、酢酸エチルに
て一回洗浄した。その水溶液をＭＣＩゲル（ＣＥ’Ｐ　
−２’ＯＰ、三菱化成製）にて精製し、凍結乾燥後、融
点１７０℃以上（分解）の無定形晶を得た。以下これを
化合物１８と呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ””（ｔＹｎ−１）　＝　３４３０．１７８０．１６３
０核磁気共鳴スペクトル（Ｉ？２０） δ（ＰＰｒＩＬ）　＝　１．４１（３Ｈ，、ｒ）、３．
４５（ｌＢ’、　ｄｔｌ）、３．７２（ＩＨ，ｃｏｄ）
、４．４８（ＩＨ，！　）、４．９６〜５：ｌ０ＣＩＨ
，ｍ）、 ５．２５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ）、 ７．８５（ＩＨ，ｄ）、８．１３（Ｌｆｆ、ｄ）実施例
　１８ ２ｄ−メチル−２β−（４−トリメチルシリル−１，２
，３−トリアソール−１−イル）メチルペナム−３α−
カルポジ酸−１，１−ジオ牛シトナトリウム塩（化合物
１９）の製造 ２α−メチル−２β−（４−トリメチルシリル−１，２
，３−）リアジールー１−イル）メチルペナム−３α−
カルポジ酸−１，１−ジオ十シト　ベシズヒドリルエス
テル２００■、１０％パラジウム炭素５０■及び炭酸水
素ナトリウム９８■を酢酸エチル１５ｒｎｌ及び水１５
ｍ１中、室温にて３０分間水添した。反応混合物よシ水
層を分取し、酢酸エチルにて一回洗浄した。その水溶液
をＭＣＩゲル（ＣＨｐ−２０Ｐ、三菱化成製）にて精製
し、凍結乾燥後、融点１７０℃以上（分解）の無定形晶
を得た。以下これを化合物１９と呼ぶ。

赤外吸収スペクトル（ｕ３ｒ　） ν＝’Ｅ”（ｃｒｎ−１）　＝　３４４０．１７８０、
＋６３０核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０） δ（ＰＰ”　）　＝　０．３２（９Ｊ７．　ｚ）、１．
３８（３＃、＃）、３、　Ｉ〜３．７（２Ｈ，ｍ）、４
．４６（ＩＨ，、？）、４．９〜５．０（ＩＨ，ｍ）、
５．２３Ｃ２Ｈ，ＡＢ−ｑ）、８．１６（ｌＨ，ｓ） 以下上記各実施例で得た本発明化合物につき行なったβ
−ラクタマーゼ阻害活性試験及び抗菌活性試験につき詳
述する。

β−ラクタマーゼ阻害活性試験 本発明化合物のバチルス属由来ペニシリナーゼ（β−ラ
クタマーゼ）（（対する阻害活性を、ぺ二シリシＧを基
質としてミクロヨード法〔蛋白質核酸酵素第２３巻、第
５号、第３９１−４００頁、１９７８年参照〕により測
定した。結果を表１に示す。

表　　１ 抗菌活性試験 １）アシピシリンとの併用効果 本発明化合物並びにアシピシリ・シ単独での各種細菌に
対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）と共に、本発明化合
物ｌＯμｆ／ｍｌを併用した時のアシピシリンの各種細
菌に対するＭＩＣを三り０液体希釈法〔例えばアメリカ
′Ｊ　ジャーナル　クリニカル　パソＯジー　第７３巻
、第３号、３７４〜３７９頁、１９８０年参照〕により
測定した。すなわち％各所定濃度ごアシピシリン及び本
発明の化合物を含む三ユラーヒシトンづ０ス（ディフコ
。

社！Ｒ）を用い、これに同培地で増菌させた各被検菌を
ｌ０ＣＦＵ／ｖＪに希釈して接種し、３７℃で２０時間
培養した後、被検菌の生育状況を観察し、濁度の認めら
れない最小濃度を測定した。結果を表２に示す。尚本発
明化合物単独のＭＩＣは全て２５μｆ　／　ｍ１以上で
あった。又、ここで用いた細菌はすべてβ−ラクタマー
ゼ産生菌であり、これらの菌のうち米は臨床分離株であ
り、その他は公知の保存菌である。

２）各ぴ抗生剤との併用効果 りと同様の方法で、本発明の化合物並びにアシピシリン
、メシリナム、ピペラシリシ及びセファし＋シン各単独
での、臨床分離の大腸菌３０株に対するＭＩＣと共に、
本発明化合物ｌＯμＰ　／　ｍｌｆ併用した時の各抗生
剤のＭＩＣを測定した。表３〜６にこれらの結果を７１
／　Ｉ　Ｃ−ｓｏ　ｓ　Ｍ　Ｉ　Ｃ−ｐｏ　（それぞれ
全菌株の５０チ又は７０％の株を発育阻止させる最小濃
度）として示した。尚本発明化合物単独のＭ　Ｉ　Ｃは
全て２５μｙ７ｍ１以上であった。

表　　３ 表　　４ 表　　５ 表　　６ （以　上） 手続補正書（鋏） ｈ、許庁長官　若杉和夫　　殿 １、事件の表示 昭和５８年　特　許　願第２１２００　５２、発明の名
称 ペニシリシ誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人　　　　　　　　　　　　　
−・−ｍ−′ 大鵬薬品工業株式会社　　　　　　　′−′−４、代理
人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ヒル電話０（ｉ−２０
３−０９４１（勺５、補正命令の日付　　　　　　　　
　　　　　　　　　°−″自　　　発 ６、補正により増加する発明の数 々し 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書中の記載を下記正誤表の通シ訂正する。

２　明ｍ書第５６頁第８行にｒ　８．１６　（１”、　
Ｓ’）　Ｊとあるを次の通υ訂正する。

’　　　　　　８．１６　（ＩＥ、　、ｒ）実施例　１
９ ２α〜メチル−２β−（＋、２．３−）リアソール−１
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１−ジ
オ牛シト　戸−ニド０ベンジルエステルの製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸−１，１−ジオ牛シト　戸−二トＤべ？７．；ル
エステル　１．０２ｆと酢酸ビニル５０肩ｌとを、封管
中、１００〜１１０°Ｃで３０時間反応させた。反応混
合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ乙りａマド
タラフィーにより精製して融点１８２〜１８４℃の無定
形晶０．７３ｇ（収率６７％）を得た。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｘ　＠）＝　１８００．１７６０核磁気□共鳴ス
ペクトル（ＣＤＣ、ｇ　３）δ　（、ｌ’ｐｍ”）＝　
　１．２６　Ｃ３Ｈ，リ、３、５−３．６　Ｃ２Ｈ，ｖ
ｒ’）、 ４、６６　ＣＩＨ，す、 ４、６−４．７　（１／／、　ｍ）、 ５、０７　Ｃ２Ｍ、す、５．３６　（２Ｎ、す、７、６
　Ｉ　Ｃ２Ｈ，ｄ）　、７．７４　（１＃、　ｄ）、７
、８０　（ＩＮ、　ｄ）　、８．２８　Ｃ２Ｈ，ｄ）実
施例　２０ ２β−（４−エト＋ジカルボニル−１，２，３−トリア
ジールー１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルボン酸−１，１−ジオ牛シトの製造 ２β−（４−エト＋ジカルボニル−１，２，３−トリア
ソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルボン酸−１，１−ジオ牛シト　ｌ−ニド０ベンジ
ルエステル４．ＳＭ、炭酸水素ナトリウム１．４ｆ及び
１０％パラジウム炭素８００ηを、酢酸エチルＩ　ＯＯ
ｍｌ及び水１００ゴ中に加え、室温下３気圧で水素添加
した。水素吸収が認められなくなった後反応液を沖過し
、水層を分取、ベニＪ１！ンにて洗浄した。水層を塩酸
で１）Ｈ１〜２とし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マ
タネシウムで乾燥した。溶媒を留去して無定形晶の目的
化合物３．Ｏｆを得た（収率９７％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｙｍａｘ　（０１１−１）　　＝　Ｉ　７９８．１７２
６核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−４６）δ　（戸ｐ
ｍ）＝　　１．３１　　（３／／、Ｏ，１，４２Ｃ３Ｈ
，ｓ）、３、３１　（１／／、　ｄｄ）　、３．７３　
Ｃｌｌ１．　ｄｄ）、４、３２　Ｃ２Ｈ，ｑ’）、 ４、７５−５．３８　Ｃ４Ｈ，ｍ）、 ８、７６　ＣＩＲ，Ｓ＞ 実施例　２１ ２β−（４−エト牛ジカルボニル−１，２，３−トリア
ソール−！−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルボ：、Ｉ酸−１，！−ジオ十シト　り０ルメチル
エステルの製造 ２β−（４−エト牛ジカルボニル−１，２，３−トリア
ソール−１−イル）−メチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボ：／　ＥＦｆ　−１＋　Ｉ−ジオ牛シト２．
４ｙに、ジクロルメタン１３．５ｇ？及び水１３．５＊
／中、攪拌下、１０°Ｃ以下で、炭酸水素ナトリウム２
．２ｙ及び硫酔水素テトラブチルアン七ニウム０．２９
を加え、次に同温度でクロルスルホン酸りＯルメチルエ
ステル１．２５ｆを滴下し、その後室温で３０分間攪拌
した。有機層を分取［７、一度水洗後、硫酸マタネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマドタラフィーにて精製して無定形晶の目的化合
物２．２ｇを得た（収率８１％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｘ　（Ｑ’１−１）　＝　＋　７９８．１７２３
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δＣ１’／ｒ’ｌ）　＝　１．４２　（３Ｈ，ｔ＞　、
１．４８　Ｃ３Ｈ，す、３、５２−３．６５　Ｃ２Ｈ，
ｔｎ）、４．３６　（２／／、ｖ）、 ４．６０−４．７８　＜２Ｈ，ｍ）、 ５、　Ｉ　Ｏ（２Ｈ，ｓ）、５．７３　（＋＃、　ｔｔ
）、”　５．９０　ＣＩＨ，ｄ）　、８．３１　（１＃
、　１）実施例　２２ ２β−（４−エト牛ジカルボニル−１，２，３−トリア
ソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルポジｌｉ？−１．１−ジオ牛シト　ヨードメチル
エステルの製造 ２β＝（４−エト牛ジカルボニル−１，２，３−トリア
ソール−１−イル）−メチル−２α−メチルペすムー３
α−カルボン酸−１，１−，；１士シト　りＯルメチル
エステル１．７３Ｆとヨウ°化ナトリウム１．３ｆとを
、アセトン３．４ｗｌ中、１８時間、室温で攪拌した。

次に反応混合物に水２．９ｇ／を加え、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にてＩＢ７〜８とした。水２．９ｇ／’４再
度加えた後、０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液にて脱
色させて・ジクＯルメタシよシ抽出し、水洗後硫酸マタ
ネシウムにて乾燥させた。溶媒を留失し、無定形晶の目
的化合物！、９ｆを得た（収率９ｏ％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｘ　＠’−１）　　＝　ｌ　７９８．１７２５核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δＣｐｐｍ）　＝　１．４２　Ｃ３Ｈ，Ｑ　、１．４９
　（３／／、　Ｑ、３、５２−３．６８　（２Ｈ，ｆｆ
１）、４、４３　（２Ｈ，ｆ）、 ４、５９−４．７８　（２＃、　ｍ）、５、０９　（２
Ｈ，す、５．’９６　ＣＩＨ，ｄ）、６、０７　（１／
／、　ｄ）　、８．３２（＋／／、　１＞　　Ｊ（以　
上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 ％式％ （式中Ｒ□は水素原子又はトリアルキルシリル基金、Ｒ
   ２は水素原子、トリアルキルシリル基、カルボ＋シル基
   又はエステル化されたカルボ＋シル基を示す。） で表わされるペニシリン誘導体、その医薬として許容さ
   れる塩及びそのエステル。