JPS60215688A - ペニシリン誘導体 - Google Patents
ペニシリン誘導体Info
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- JPS60215688A JPS60215688A JP59071499A JP7149984A JPS60215688A JP S60215688 A JPS60215688 A JP S60215688A JP 59071499 A JP59071499 A JP 59071499A JP 7149984 A JP7149984 A JP 7149984A JP S60215688 A JPS60215688 A JP S60215688A
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- JP
- Japan
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- group
- acid
- reaction
- compound
- methyl
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はペニシリン誘導体、その塩及びそのエステルに
関する。
関する。
本発明のペニシリン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表わ
される。
される。
（式中Ｒ□は水素原子、低級アルコ＋ジカルボニル基、
置換基として低級アルコ牛シ基もしくはニドＯ基を有す
ることのあるベシジルオ＋ジカルボニル基、トリフェニ
ルメチルオ＋ジカルボニル基又はジフェニルメチルオ士
ジカルボニル基を示す。）本発明のペニシリン誘導体、
その塩及びそのエステルは、いずれも新規化合物であり
、之等はβ−ラクタマーゼ阻害作用を有し、β−ラクタ
マーゼ阻害剤として有用である。
置換基として低級アルコ牛シ基もしくはニドＯ基を有す
ることのあるベシジルオ＋ジカルボニル基、トリフェニ
ルメチルオ＋ジカルボニル基又はジフェニルメチルオ士
ジカルボニル基を示す。）本発明のペニシリン誘導体、
その塩及びそのエステルは、いずれも新規化合物であり
、之等はβ−ラクタマーゼ阻害作用を有し、β−ラクタ
マーゼ阻害剤として有用である。
市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ−ラクタ
ム系抗生物賀即ちペニシリン類及びセファ０スポリン類
は、最もよく知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもかかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマーゼ、
即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂し
抗菌活性を有さない生成物とする酵素、によるものであ
る。従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分力効力を
現わすためには、β−ラクタマーゼの作用を々くするか
またはその作用を最小に抑えることが必要である。この
β−ラクタマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタ
マーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使
用することにょシ、該抗生物質の抗菌活性を上昇させる
ことができる。
ム系抗生物賀即ちペニシリン類及びセファ０スポリン類
は、最もよく知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもかかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマーゼ、
即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂し
抗菌活性を有さない生成物とする酵素、によるものであ
る。従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分力効力を
現わすためには、β−ラクタマーゼの作用を々くするか
またはその作用を最小に抑えることが必要である。この
β−ラクタマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタ
マーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使
用することにょシ、該抗生物質の抗菌活性を上昇させる
ことができる。
本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結果、上記
一般式（Ｉ）で示きれるペニシリン誘導体、その塩及び
そのエステルが、β−ラクタマーゼに対してすぐれた阻
害効果を有することを見い出し、本発明を完成するに至
った。
一般式（Ｉ）で示きれるペニシリン誘導体、その塩及び
そのエステルが、β−ラクタマーゼに対してすぐれた阻
害効果を有することを見い出し、本発明を完成するに至
った。
本発明化合物を表わす前記一般式（Ｉ）において、Ｒ□
で表わされる低級アルコ牛ジカルボニル基としては、具
体的にはメト中ジカルボニル、エト中ジカルボニル、イ
ソづ０ピルオ十ジカルボニル、づチルオ＋ジカルボニル
、へ＋シルオ牛ジカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖
状もしくは分校状のアルコ牛ジカルボニル基を例示でき
る。またベシジルオ士ジカルボニル基の置換基としての
低級アルコ＋シ基としては、例えばメト牛シ、エト＋シ
、″ｊＯピルオ牛シ、づト十シ基等の炭素数１〜４のア
ルコ牛シ基を例示できる。
で表わされる低級アルコ牛ジカルボニル基としては、具
体的にはメト中ジカルボニル、エト中ジカルボニル、イ
ソづ０ピルオ十ジカルボニル、づチルオ＋ジカルボニル
、へ＋シルオ牛ジカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖
状もしくは分校状のアルコ牛ジカルボニル基を例示でき
る。またベシジルオ士ジカルボニル基の置換基としての
低級アルコ＋シ基としては、例えばメト牛シ、エト＋シ
、″ｊＯピルオ牛シ、づト十シ基等の炭素数１〜４のア
ルコ牛シ基を例示できる。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物のうち、とりわ
け好ましいものとしては、以下の化合物を例示できる。
け好ましいものとしては、以下の化合物を例示できる。
３α−カルポジ酸 １．１−ジオ牛シト（２）２β−（
５−アミノ−１，２，３−トリアソール−Ｉ−イル）メ
チル−２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸 １．１
−ジオ十シト（３）２β−（４−エト中ジカルボニルア
ミノ−１，２，３−トリアソール−１−イル）メチル−
２α−メチルペナム−３α−カルボン酸！、１−ジオ十
シト ２α−メチルペナム−３α−カルボン酸１．１−ジオ牛
シト ルー２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸１．１−ジ
オ牛シト （６）２β−（５−ベシジルオ＋ジカルボニルアミノ−
１，２，３−トリアジ−ルーｌ−イル）メチル−２α−
メチルペナム−３α−カルボン酸１．１−ジオ牛シト （７）２β−（＋−＝；フェニルメチルオ士シヵルポル
ポン酸 １．１−ジオ牛シト カルボン酸 １．１−ジオ牛シト α−カルポジｅ ＋、＋−ジオ牛シト ３α−カルポジ酸 １．１−ジオ十シトまた本発明ペニ
シリン誘導体（Ｉ）のエステルとしては、通常よく知ら
れるペニシリシ力ルポ＋シル基の保護基により保膿され
たエステル及び生体内で加水分解されるエステルを挙げ
ることができる。２等エステル及び該エステルを形成す
る保訛基Ｓ、＜り他ゆ基としては、例えば特開昭４９−
８１３８０号公報やエッチ・イー・フライシ編セファＯ
スポリシ アンド ペニシリシズ、ケミストリー アン
ド バイオロジー（１９７２年 アカデミツクづレス発
行）に記載の１通常のβ−ラクタム系抗生物質に慣用さ
れるもののいずれであってもよい。その代表的具体例と
しては、例えはメチル、エチル、づ０ピル、づチル、ｔ
ｅｒｔ−づチル、トリクロロエチル等の置換又は非置換
アル＋ル基；ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロ
ベンジル等の置換又は非置換アラル＋ル基ニアｔト十ジ
メチル、アセト牛ジエチル、づロヒオニルオ士ジエチル
、ヒバロイルオ士ジメチル、ヒバ０イルオ牛シブ０じル
、ペンジイルオ士ジメチル、ベシジイルオ十ジエチル、
べ、７ジル力ルポニルオ士ジメチル、シクロへ士シルカ
ルボニルオ士ジメチル等のアシルオ＋シアル＋ル基：メ
ト＋ジメチル、エト＋ジメチル、ベシジルオ中ジメチル
等のアルコ＋シアル中ル基；３−フタリジル基、４−ク
ロトノラクトニル基、ｒ−づチロラクトシー４−イル基
等のラクトン及び置換又は非置換フェニル基；その他（
２−オ牛ソー１，３−ジオ十ソヂシ−４−イル）メチル
基、（５−メチル−２−オ＋ソーＬ３−′：／オ士ソヂ
ンー４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オ十ソ
ー１．３−、；オ牛ソヂシ−４−イル）メチル基、テト
ラヒトＯピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルジ
ノ００シリル、トリク０ロシリル等を例示することがで
きる。
５−アミノ−１，２，３−トリアソール−Ｉ−イル）メ
チル−２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸 １．１
−ジオ十シト（３）２β−（４−エト中ジカルボニルア
ミノ−１，２，３−トリアソール−１−イル）メチル−
２α−メチルペナム−３α−カルボン酸！、１−ジオ十
シト ２α−メチルペナム−３α−カルボン酸１．１−ジオ牛
シト ルー２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸１．１−ジ
オ牛シト （６）２β−（５−ベシジルオ＋ジカルボニルアミノ−
１，２，３−トリアジ−ルーｌ−イル）メチル−２α−
メチルペナム−３α−カルボン酸１．１−ジオ牛シト （７）２β−（＋−＝；フェニルメチルオ士シヵルポル
ポン酸 １．１−ジオ牛シト カルボン酸 １．１−ジオ牛シト α−カルポジｅ ＋、＋−ジオ牛シト ３α−カルポジ酸 １．１−ジオ十シトまた本発明ペニ
シリン誘導体（Ｉ）のエステルとしては、通常よく知ら
れるペニシリシ力ルポ＋シル基の保護基により保膿され
たエステル及び生体内で加水分解されるエステルを挙げ
ることができる。２等エステル及び該エステルを形成す
る保訛基Ｓ、＜り他ゆ基としては、例えば特開昭４９−
８１３８０号公報やエッチ・イー・フライシ編セファＯ
スポリシ アンド ペニシリシズ、ケミストリー アン
ド バイオロジー（１９７２年 アカデミツクづレス発
行）に記載の１通常のβ−ラクタム系抗生物質に慣用さ
れるもののいずれであってもよい。その代表的具体例と
しては、例えはメチル、エチル、づ０ピル、づチル、ｔ
ｅｒｔ−づチル、トリクロロエチル等の置換又は非置換
アル＋ル基；ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロ
ベンジル等の置換又は非置換アラル＋ル基ニアｔト十ジ
メチル、アセト牛ジエチル、づロヒオニルオ士ジエチル
、ヒバロイルオ士ジメチル、ヒバ０イルオ牛シブ０じル
、ペンジイルオ士ジメチル、ベシジイルオ十ジエチル、
べ、７ジル力ルポニルオ士ジメチル、シクロへ士シルカ
ルボニルオ士ジメチル等のアシルオ＋シアル＋ル基：メ
ト＋ジメチル、エト＋ジメチル、ベシジルオ中ジメチル
等のアルコ＋シアル中ル基；３−フタリジル基、４−ク
ロトノラクトニル基、ｒ−づチロラクトシー４−イル基
等のラクトン及び置換又は非置換フェニル基；その他（
２−オ牛ソー１，３−ジオ十ソヂシ−４−イル）メチル
基、（５−メチル−２−オ＋ソーＬ３−′：／オ士ソヂ
ンー４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オ十ソ
ー１．３−、；オ牛ソヂシ−４−イル）メチル基、テト
ラヒトＯピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルジ
ノ００シリル、トリク０ロシリル等を例示することがで
きる。
また前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の塩と
しては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のア
ルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属塩、ツク０へ＋シルアミシ、トリメチルアミシ
、ジエタノールア三シ等の有機アミシ塩、アル甲ニジ、
す、；シ等の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等が例
示される。
しては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のア
ルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属塩、ツク０へ＋シルアミシ、トリメチルアミシ
、ジエタノールア三シ等の有機アミシ塩、アル甲ニジ、
す、；シ等の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等が例
示される。
本発明化合物と併用され、抗菌活性を上昇され得る抗生
物質としては、通常のベニシリシ類例えばアシじシリン
、アｔ＋シシリシ、ヘタシリン、ツクラシリン、メシリ
ナム、カルベニシリシ、スルベニシリシ、チカルシリシ
、ピペラシリシ、アパルシリシ、メチシリン、メリロシ
リシ等及び之等の塩類やバカンピシリシ、カリンタシリ
ン、シリンごシリン、カルフエシリシ、ピづメシリナム
等のエステル顧並びにセファ０スポリシ類例えばセファ
０リジシ、セファロチル、セファトリク、セフアセドリ
ル、セファシリン％セフアレ＋シシ、ｔフラビン、セフ
オチアム、セファクロ−ル、ｔフＯ＋シム、セフオ十シ
シ、ｔフメタソール、セフスＯ，；シ、セフオペラソシ
、セフオタ＋シム、セフチソ＋シム、ｔフメノ＋シム、
ラタ七牛ｔフ、セファクロール、ｔフＤ牛すジシ、セフ
ァ０リジシ、セフアトＯ＋シル、セファ０クリシン等及
びこれらの塩類等の各ｆｆ！クラム陽性菌及びクラム陰
性菌に対して抗菌作用を示すβ−ラクタム抗生物質を例
示できる。本発明化合物及びこれと併用されるβ−ラク
タム抗生物質の配合割合は、重量比にて通常ｌ：約０．
１〜１０、好ましくはｌ：約０．２〜５とするのが良い
。
物質としては、通常のベニシリシ類例えばアシじシリン
、アｔ＋シシリシ、ヘタシリン、ツクラシリン、メシリ
ナム、カルベニシリシ、スルベニシリシ、チカルシリシ
、ピペラシリシ、アパルシリシ、メチシリン、メリロシ
リシ等及び之等の塩類やバカンピシリシ、カリンタシリ
ン、シリンごシリン、カルフエシリシ、ピづメシリナム
等のエステル顧並びにセファ０スポリシ類例えばセファ
０リジシ、セファロチル、セファトリク、セフアセドリ
ル、セファシリン％セフアレ＋シシ、ｔフラビン、セフ
オチアム、セファクロ−ル、ｔフＯ＋シム、セフオ十シ
シ、ｔフメタソール、セフスＯ，；シ、セフオペラソシ
、セフオタ＋シム、セフチソ＋シム、ｔフメノ＋シム、
ラタ七牛ｔフ、セファクロール、ｔフＤ牛すジシ、セフ
ァ０リジシ、セフアトＯ＋シル、セファ０クリシン等及
びこれらの塩類等の各ｆｆ！クラム陽性菌及びクラム陰
性菌に対して抗菌作用を示すβ−ラクタム抗生物質を例
示できる。本発明化合物及びこれと併用されるβ−ラク
タム抗生物質の配合割合は、重量比にて通常ｌ：約０．
１〜１０、好ましくはｌ：約０．２〜５とするのが良い
。
本発明のベニシリン誘導体（■）は、例えば下記反応工
程式に示す方法に従い製造することができる。
程式に示す方法に従い製造することができる。
〈反応工程式〉
（ｎ）
（Ｉ−ａ＞
（Ｉ−ｂ）
（式中Ｒ３は水素原子以外のＲ□基を示し、Ｒ４は水素
原子を示す。またＲ２はベニシリコカルボ牛シル保祿基
を示す。） 上記においてＲ２で表わされるペニシリンカルボ十シル
保設基としては、通常公知のものでよく、具体的には、
例えば前記特開昭４９−８１３８０号公報及びエッチ・
イー・フライシ編セファロスポリシ アンド ペニシリ
ンズ、ケミストリーアンド バイオ０ジー（１９７２年
アカデミツクプレス発行）に記載のものをいずれも使
用できる。好ましいる基としては、例えばメチル、エチ
ル、プＯじル、づチル、ｔｅｒｔ−づチル、トリクロロ
エチル等の置換又は非置換アル＋ル基；ベシジル、ジフ
ェニルメチル、ｐ−二ト０ベニ、／シル等の置換又は非
置換アラル＋ル基；アｔト士ジメチル、アセト＋ジエチ
ル、づ０ヒオ二〇＋ジエチル、ヒバロイルオ士ジエチル
、ヒバ０イ０＋シづ０ピル。
原子を示す。またＲ２はベニシリコカルボ牛シル保祿基
を示す。） 上記においてＲ２で表わされるペニシリンカルボ十シル
保設基としては、通常公知のものでよく、具体的には、
例えば前記特開昭４９−８１３８０号公報及びエッチ・
イー・フライシ編セファロスポリシ アンド ペニシリ
ンズ、ケミストリーアンド バイオ０ジー（１９７２年
アカデミツクプレス発行）に記載のものをいずれも使
用できる。好ましいる基としては、例えばメチル、エチ
ル、プＯじル、づチル、ｔｅｒｔ−づチル、トリクロロ
エチル等の置換又は非置換アル＋ル基；ベシジル、ジフ
ェニルメチル、ｐ−二ト０ベニ、／シル等の置換又は非
置換アラル＋ル基；アｔト士ジメチル、アセト＋ジエチ
ル、づ０ヒオ二〇＋ジエチル、ヒバロイルオ士ジエチル
、ヒバ０イ０＋シづ０ピル。
ベシジイルオ士ジメチル、ベシジイルオ牛ジエチル、ベ
シじル力ルポニルオ＋ジメチル、ツク０へ中シルカルボ
ニルオ士ジメチル等のアシルオ士シアル＋ル基；メト＋
ジメチル、エト中ジメチル、べ、７．；ルオ十ジメチル
等のアルコ＋シアル＋ル基；その他テトラしドロヒラニ
ル、ジメチルアミノエチル１．；メチルジグ００シリル
、トリクロ０シリル等が例示される。
シじル力ルポニルオ＋ジメチル、ツク０へ中シルカルボ
ニルオ士ジメチル等のアシルオ士シアル＋ル基；メト＋
ジメチル、エト中ジメチル、べ、７．；ルオ十ジメチル
等のアルコ＋シアル＋ル基；その他テトラしドロヒラニ
ル、ジメチルアミノエチル１．；メチルジグ００シリル
、トリクロ０シリル等が例示される。
上記反応工程式における各工程は、より詳細には以下の
如くして実施される。
如くして実施される。
〈Ａ工程〉
一般式（ＩＩ）で表わされるベニシラシ酸誘導体のカル
ボ＋シル基をハロゲン化剤を用いる反応（以下ハロゲン
化反応という）により酸ハライドとし、次いで得られる
酸ハライドにアジド化剤を反応させて酸アジドとし、こ
れにアルクールを作用させて一般式（Ｉ−ａ）の本発明
ベニシリシ誘導体を得る。
ボ＋シル基をハロゲン化剤を用いる反応（以下ハロゲン
化反応という）により酸ハライドとし、次いで得られる
酸ハライドにアジド化剤を反応させて酸アジドとし、こ
れにアルクールを作用させて一般式（Ｉ−ａ）の本発明
ベニシリシ誘導体を得る。
上記ハロゲン化反応において、使用されるへ０ゲシ化剤
としては、例えば塩化チオニル、オ牛シ塩化リン、三塩
化リシ、三臭化リシ、五塩化リシ、ホスゲシ、塩化オ＋
サリル等を例示できる。該ハロゲン化反応は適当な溶媒
中、必要に応じ塩基を用いて行なわれる。溶媒としては
エーテル、テトラしドロフラジ等のエーテル類；ベシゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ツク０ルメタシ、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素帖などを例示でき
、使用されるハロゲン化剤によっては溶媒を兼用するこ
ともできる。必要に応じ使用される塩基としてはトリエ
チルアミノ等の有機三級アミノを挙げることができる。
としては、例えば塩化チオニル、オ牛シ塩化リン、三塩
化リシ、三臭化リシ、五塩化リシ、ホスゲシ、塩化オ＋
サリル等を例示できる。該ハロゲン化反応は適当な溶媒
中、必要に応じ塩基を用いて行なわれる。溶媒としては
エーテル、テトラしドロフラジ等のエーテル類；ベシゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ツク０ルメタシ、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素帖などを例示でき
、使用されるハロゲン化剤によっては溶媒を兼用するこ
ともできる。必要に応じ使用される塩基としてはトリエ
チルアミノ等の有機三級アミノを挙げることができる。
該反応は０℃から溶媒の沸点付近までの温度で行なうの
がよく、約０．５〜５時間で完結する。
がよく、約０．５〜５時間で完結する。
上記に引き続くアジド化反応は、得られる酸ハライドを
反応系より単離するか或いは単離しないで、適当な溶媒
中アジド化剤を用いて行なわれる。
反応系より単離するか或いは単離しないで、適当な溶媒
中アジド化剤を用いて行なわれる。
としでは、前記ハロゲン化反応において用いたと同一の
各種溶媒をいずれも使用できる。反応は０〜４０℃の温
度下に約０．５〜５時間で完結する。
各種溶媒をいずれも使用できる。反応は０〜４０℃の温
度下に約０．５〜５時間で完結する。
上記で得られる酸アジドにアルコールを作用きせるに当
り、酸アジドは反応系より単離する必要はない。作用さ
せるアルコールは、一般式（Ｉ−ａ）の化合物に導かれ
る限り特に限定はなく、具体的にはメタノール、エタノ
ール、イソづ０パノール、づタノール、へ牛シルアルコ
ール、ベシジルアルコール、トリフェニルメタノール、
ｐ−ニド０ベシジルアルコール、ｐ−メト牛シベ、、／
ジルアルコール、ジフェニルメタノール等のアルコール
類を例示することができる。該アルコールと酸アジドと
の反応は、窒素雰囲気下、上記と同様の溶媒中還流下に
約０．５〜５時間を要して行なわれる。
り、酸アジドは反応系より単離する必要はない。作用さ
せるアルコールは、一般式（Ｉ−ａ）の化合物に導かれ
る限り特に限定はなく、具体的にはメタノール、エタノ
ール、イソづ０パノール、づタノール、へ牛シルアルコ
ール、ベシジルアルコール、トリフェニルメタノール、
ｐ−ニド０ベシジルアルコール、ｐ−メト牛シベ、、／
ジルアルコール、ジフェニルメタノール等のアルコール
類を例示することができる。該アルコールと酸アジドと
の反応は、窒素雰囲気下、上記と同様の溶媒中還流下に
約０．５〜５時間を要して行なわれる。
かくして得られる一般式（Ｉ−／２）で表わされる化合
物は、その有するＲ２で示されるベニシリυカルボ＋シ
ル保護基の種類によって、本発明の好ましい目的物、即
ち一般式（Ｉ）で表わされるペニシリシ誘導体の生体内
で加水分解されるエステルであ・る場合もあり、またこ
れを直接常法に従いエステル交換反応に供することによ
り、本発明で定義されるエステルとすることもできる。
物は、その有するＲ２で示されるベニシリυカルボ＋シ
ル保護基の種類によって、本発明の好ましい目的物、即
ち一般式（Ｉ）で表わされるペニシリシ誘導体の生体内
で加水分解されるエステルであ・る場合もあり、またこ
れを直接常法に従いエステル交換反応に供することによ
り、本発明で定義されるエステルとすることもできる。
くＢ工程〉
一般式（Ｉ−ａ）で表わされる化合物を接触還元するこ
とによって、一般式（Ｉ−ｂ）で表わされる本発明ペニ
シリシ誘導体を得る。接触還元反応は通常の方法により
行なわれ、触媒としてはたとえば白金、酸化白金、パラ
ジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パ
ラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等が使用される。溶媒としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はないがメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン
、ジオ中サシ等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル
類、酢酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶
媒を好適に使用できる。
とによって、一般式（Ｉ−ｂ）で表わされる本発明ペニ
シリシ誘導体を得る。接触還元反応は通常の方法により
行なわれ、触媒としてはたとえば白金、酸化白金、パラ
ジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パ
ラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等が使用される。溶媒としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はないがメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン
、ジオ中サシ等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル
類、酢酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶
媒を好適に使用できる。
上記反応忙より、Ｒ２のへニシリシ力ルポ＋シル保護基
がベンジル、ｐ−ニドＯベンジル、ジフェニルメチル等
である場合には、遊離酸形態の一般式（Ｉ−ｂ）の化合
物が得られ、これは通常の当分野で慣用される塩形成反
応及び（又は）エステル化反応に従って、所望の塩及び
エステルに変換することができる。
がベンジル、ｐ−ニドＯベンジル、ジフェニルメチル等
である場合には、遊離酸形態の一般式（Ｉ−ｂ）の化合
物が得られ、これは通常の当分野で慣用される塩形成反
応及び（又は）エステル化反応に従って、所望の塩及び
エステルに変換することができる。
またエステル残基が、たとえば３−フタリジル、４−り
Ｏトノラクトニル、γ−づチロラクトシー４−イル基等
の場合は、一般式（Ｉ−ｂ）で示されるペニシリシ誘導
体を、３−ハロゲン化フタリド、４−へ０ゲシ化クロト
ノラクトン、４−ハロゲン化−γ−づチロラクトン等で
アル＋ル化することができる。ここで上記ハロゲン化物
におけるハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用
される。
Ｏトノラクトニル、γ−づチロラクトシー４−イル基等
の場合は、一般式（Ｉ−ｂ）で示されるペニシリシ誘導
体を、３−ハロゲン化フタリド、４−へ０ゲシ化クロト
ノラクトン、４−ハロゲン化−γ−づチロラクトン等で
アル＋ル化することができる。ここで上記ハロゲン化物
におけるハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用
される。
該反応は一般式（Ｉ−ｂ）で示されるペニシリシ誘導体
の塩を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な
極性有機溶媒中に溶解させて、約当七ル量のハロゲシ化
物を加えることによって行なわれる。
の塩を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な
極性有機溶媒中に溶解させて、約当七ル量のハロゲシ化
物を加えることによって行なわれる。
反応温度は通常約０〜１００℃、好ましくは約１５〜３
５℃とするのが良い。本エステル化反応で用いられるペ
ニシリシ誘導体の塩としては、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属塩及びトリエチルアミシ、エチルジイソ
づＯヒルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリシ、Ｎ−メチル七ルホリン等の第３アミシ塩
を例示することができる。反応完了後、従来公知の方法
により、目的物を容易に単離することができる。
５℃とするのが良い。本エステル化反応で用いられるペ
ニシリシ誘導体の塩としては、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属塩及びトリエチルアミシ、エチルジイソ
づＯヒルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリシ、Ｎ−メチル七ルホリン等の第３アミシ塩
を例示することができる。反応完了後、従来公知の方法
により、目的物を容易に単離することができる。
上記各工程により得られる目的化合物、並びに本発明ペ
ニシリシ誘導体、その塩及びエステルは、各工程での反
応完了後に、常法に従い分離採取され％また必要に応じ
て再結晶法、薄層り０マドグラフイー、カラムク０マド
クラフイーなどにより精製することができる。尚前記Ａ
工程において出発原料とする一般式（ｎ）で表わされる
化合物は文献未記載の新規化合物であり、その製造方法
については、後記参考例において詳述する。
ニシリシ誘導体、その塩及びエステルは、各工程での反
応完了後に、常法に従い分離採取され％また必要に応じ
て再結晶法、薄層り０マドグラフイー、カラムク０マド
クラフイーなどにより精製することができる。尚前記Ａ
工程において出発原料とする一般式（ｎ）で表わされる
化合物は文献未記載の新規化合物であり、その製造方法
については、後記参考例において詳述する。
実 施 例
次に参考例及び実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。
る。
参考例 １
２β−（４−カルボ士シー１．２．３−１−リアジール
ー１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸１．１−ジオ十シト ベシズしドリルエステルの
製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸１．１−ジオ十シト ベンズヒドリルエステル０
．５０ｔとアセチレジカルポジ酸０．０８３９とをジグ
０ルメタ、フ２ｄ中、室温にて、窒素気流下に２４時間
攪拌した。溶媒を減圧下留去して、残渣のオイルにベシ
ゼシを加えて不溶物をＰ別後、へ＋サンを加えて析出し
てきた結晶を戸数し、融点１２０〜１２１℃の白色結晶
を０．２３９得た。
ー１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸１．１−ジオ十シト ベシズしドリルエステルの
製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸１．１−ジオ十シト ベンズヒドリルエステル０
．５０ｔとアセチレジカルポジ酸０．０８３９とをジグ
０ルメタ、フ２ｄ中、室温にて、窒素気流下に２４時間
攪拌した。溶媒を減圧下留去して、残渣のオイルにベシ
ゼシを加えて不溶物をＰ別後、へ＋サンを加えて析出し
てきた結晶を戸数し、融点１２０〜１２１℃の白色結晶
を０．２３９得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ ）
νｐｐｚａｘ （ａｒｒ−’ ） ；Ｉ ８０５．１７
４５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δ（ｐｆｉｍ ） ＝ １．０７ （３１１，ｓ ）、
３．２〜３．８（２ｙ、ｍ）、４．５〜４．７ （ＩＨ
。
４５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δ（ｐｆｉｍ ） ＝ １．０７ （３１１，ｓ ）、
３．２〜３．８（２ｙ、ｍ）、４．５〜４．７ （ＩＨ
。
ｔｎ）、４．６９ （ＩＨ，ｓ ）、５．１２（２Ｈ，
ｂｓ）、７．０２（ＩＨ，ｓ）、７．１〜７．６（１０
Ｈ，ｍ）、 ８．３３ （ＩＨ，ｓ ） 実施例 １ ２β−（４−ペンジルオ十ジカルボニルアミノ−１，２
，３−トリアジールー１−イル）メチル−２α−メチル
ペナム−３α−カルポジ酸１．１−ジオ十シト へ：、
ｌズヒドリルエステルの製造２β−（４−カルボ＋シー
１．２．３−１−リアジールー１−イル）メチル−２α
−メチルペナム−３α−カルボン酸＋、＋−ジオ＋シト
ベンズヒドリルエステル０．２５ｆｔ−ジグ０ルメタ
ン１５ｍ１にとかし、これにジグ０ルメタン５ ｍｌに
とかしたトリエチルアミシ１．２３ ｍを水冷攪拌下に
加え、ついで同温度でジグ０ルメタン５ｄ中塩化オ＋サ
リル２−２０＋＋＋ｌを加え、０℃にて２時間、次いで
室温にて３０分間攪拌した。ついでテトラづチルアシ七
ニウムアジド０．２１３９のベシゼシ１０プ溶液を３０
分間を要して加え、室温で３時間攪拌した。
ｂｓ）、７．０２（ＩＨ，ｓ）、７．１〜７．６（１０
Ｈ，ｍ）、 ８．３３ （ＩＨ，ｓ ） 実施例 １ ２β−（４−ペンジルオ十ジカルボニルアミノ−１，２
，３−トリアジールー１−イル）メチル−２α−メチル
ペナム−３α−カルポジ酸１．１−ジオ十シト へ：、
ｌズヒドリルエステルの製造２β−（４−カルボ＋シー
１．２．３−１−リアジールー１−イル）メチル−２α
−メチルペナム−３α−カルボン酸＋、＋−ジオ＋シト
ベンズヒドリルエステル０．２５ｆｔ−ジグ０ルメタ
ン１５ｍ１にとかし、これにジグ０ルメタン５ ｍｌに
とかしたトリエチルアミシ１．２３ ｍを水冷攪拌下に
加え、ついで同温度でジグ０ルメタン５ｄ中塩化オ＋サ
リル２−２０＋＋＋ｌを加え、０℃にて２時間、次いで
室温にて３０分間攪拌した。ついでテトラづチルアシ七
ニウムアジド０．２１３９のベシゼシ１０プ溶液を３０
分間を要して加え、室温で３時間攪拌した。
次にベンジルアルコールＯ，ｌ６３９を加え窒素雰囲気
下に２時間、浴温１６０℃の油浴上で還流した。
下に２時間、浴温１６０℃の油浴上で還流した。
反応混合物を窒素雰囲気下−夜室温に放置した後、１５
０ｍの水に反応液をそそぎ、ジク０ルメタシにて３回抽
出し、合した有機層を水で３回洗い、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、濾過し、原液を減圧下に濃縮し、ねばりけ
のあるかつ色の固体を得た。これをジクロルメタシにと
かし、３チ重ソウ水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾
燥後、濾過し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカブルカラムクＯマドクラフィーにて精製して６７．
３■の目的化合物を得た。このものをさらにエーテル・
へ＋サシ・酢酸エチルにて再結晶して３６．３■の白色
結晶を得た。
０ｍの水に反応液をそそぎ、ジク０ルメタシにて３回抽
出し、合した有機層を水で３回洗い、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、濾過し、原液を減圧下に濃縮し、ねばりけ
のあるかつ色の固体を得た。これをジクロルメタシにと
かし、３チ重ソウ水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾
燥後、濾過し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカブルカラムクＯマドクラフィーにて精製して６７．
３■の目的化合物を得た。このものをさらにエーテル・
へ＋サシ・酢酸エチルにて再結晶して３６．３■の白色
結晶を得た。
融点 ７８〜８０℃
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ ）
νｍａｘ ”” ）、 ＝ Ｉ ８０５．１７４０核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δ（ｐｐｍ ） −１，０４（３Ｈ，ｓ ）、３．５２
〜３．５７（２Ｈ，ｍ）、４．５９〜４．６５ （ＩＨ
。
気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δ（ｐｐｍ ） −１，０４（３Ｈ，ｓ ）、３．５２
〜３．５７（２Ｈ，ｍ）、４．５９〜４．６５ （ＩＨ
。
ｍ）、 ４−６４ （ＩＨ、ｓ ）％５．０９（２Ｈ，
ｓ）、５．３９ （２Ｈ、ｍ＞、７．０１ （ＩＨ，り
、７．２６〜７．５０（ｌｏＨ，ｍ）、８．２３ （Ｉ
Ｈ，ｓ ）実施例 ２ ２β−（４−エト＋シカルボニルア三ノー１，２゜３−
トリアジ−ルーｌ−イル）メチル−２α−メチルペナム
−３α−カルポジ酸１．１−ジオ士シト ベンズヒドリ
ルエステルのＭ造 実施例１においてべ、７．；ルアルコールに代えエタノ
ールを用いて同様にして標記目的化合物を得た。
ｓ）、５．３９ （２Ｈ、ｍ＞、７．０１ （ＩＨ，り
、７．２６〜７．５０（ｌｏＨ，ｍ）、８．２３ （Ｉ
Ｈ，ｓ ）実施例 ２ ２β−（４−エト＋シカルボニルア三ノー１，２゜３−
トリアジ−ルーｌ−イル）メチル−２α−メチルペナム
−３α−カルポジ酸１．１−ジオ士シト ベンズヒドリ
ルエステルのＭ造 実施例１においてべ、７．；ルアルコールに代えエタノ
ールを用いて同様にして標記目的化合物を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ ）
ν （譚−１）＝ １８０５．１７４５ａｘ
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）
δ（ｐｐｍ） ＝ １．０６ （３Ｈ，ｓ ）、１．旧
（３Ｈ９ｔ）、 ３．３８〜３．６７（２Ｈ，ｍ）、今
、今３Ｃ２Ｈ，ｑ ）、４．６〜４．７（ＩＨ，ｍ）、
４．６４ＣＩＨ，ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｙｙｒ）、７
．０２（１＃。
（３Ｈ９ｔ）、 ３．３８〜３．６７（２Ｈ，ｍ）、今
、今３Ｃ２Ｈ，ｑ ）、４．６〜４．７（ＩＨ，ｍ）、
４．６４ＣＩＨ，ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｙｙｒ）、７
．０２（１＃。
Ｓ）、７．２６〜７．４１（ＩＯ＃、ｙｙｒ）、８．２
４（１７／、 ｓ） 実施例 ３ ２β−（４−アミノ−１，２，３−１−リアジールー１
−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン
酸 １．１−ジオ士シトの製造酢酸エチル２０ｒｎｌと
水２Ｑｍｌ中、２β−（４−ベシジルオ十シカルポニル
ア三ノー１．２．３−トリアジールー１−イル）メチル
−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸１．１−、；
オ＋シト ベシズヒドリル江ステル０．０？Ｏｆ及び１
０％パラジウム炭素０．０１４ ｆを用いて低圧下、室
温にて水素添加を行なった。水素吸収が認められなくな
った後、反応液を濾過し、水層を分取し、酢酸エチルで
洗浄後凍結乾燥を行ない、白色粉末０．０３Ｏｆを得た
。
４（１７／、 ｓ） 実施例 ３ ２β−（４−アミノ−１，２，３−１−リアジールー１
−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン
酸 １．１−ジオ士シトの製造酢酸エチル２０ｒｎｌと
水２Ｑｍｌ中、２β−（４−ベシジルオ十シカルポニル
ア三ノー１．２．３−トリアジールー１−イル）メチル
−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸１．１−、；
オ＋シト ベシズヒドリル江ステル０．０？Ｏｆ及び１
０％パラジウム炭素０．０１４ ｆを用いて低圧下、室
温にて水素添加を行なった。水素吸収が認められなくな
った後、反応液を濾過し、水層を分取し、酢酸エチルで
洗浄後凍結乾燥を行ない、白色粉末０．０３Ｏｆを得た
。
融点 １８０℃以上（分解）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ ）
ｖ （ｃｒｎ−１）＝Ｉ７９５．１７３５ｍａχ
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）
δ（ｐｐｍ ） −１，４７（３Ｈ−、ｓ ）、３．３
９〜３．８４（２Ｈ，ｍ）、４．７５（１＃、ｓ＞。
９〜３．８４（２Ｈ，ｍ）、４．７５（１＃、ｓ＞。
５．０６〜５−１０ （ＩＨ，ｙｙ＋）、５．２８（２
Ｈ，ｍ＞、８．６９（ＩＨ，Ｓ） 以下上記実施例で得た本発明化合物につき行なつたβ−
ラクタマーゼ阻害活性試験につき詳述する。
Ｈ，ｍ＞、８．６９（ＩＨ，Ｓ） 以下上記実施例で得た本発明化合物につき行なつたβ−
ラクタマーゼ阻害活性試験につき詳述する。
β−ラクタマーゼ阻害活性試験
本発明化合物（実施例３の化合物）のバチルス属由来ベ
ニシリナーゼ（β−ラクタマーゼ）に対する阻害活性を
、ペニシリシＧを基質として三り０ヨード法〔蛋白質核
酸酵素第２３巻、第５号、第３９１−４００頁、１９７
８年参照〕により測定した。その結果５０％阻害濃度は
７．ＯＸ Ｉ Ｏ”−７Ｍであった。
ニシリナーゼ（β−ラクタマーゼ）に対する阻害活性を
、ペニシリシＧを基質として三り０ヨード法〔蛋白質核
酸酵素第２３巻、第５号、第３９１−４００頁、１９７
８年参照〕により測定した。その結果５０％阻害濃度は
７．ＯＸ Ｉ Ｏ”−７Ｍであった。
（以 上）
手 続 補 正゛書（自制
（
昭和６０年４月４日
媚
２・５″Ａ０′″ ＜：＞’ＪｙｉｉｍＫ嘲
３、補正をする者
喝
４、代 理 人 。
大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ビル電話０６−２０３
−０９４１（代）８、補正の内容 別紙添附の通り ２愁 ６）・ 補 正 の 内 容 １）明細書第８頁第６行及び第１２頁第６行に「ジメチ
ルジグ００シリル」とあるを、夫々「ジメチルクロ０シ
リル」と訂正する。
−０９４１（代）８、補正の内容 別紙添附の通り ２愁 ６）・ 補 正 の 内 容 １）明細書第８頁第６行及び第１２頁第６行に「ジメチ
ルジグ００シリル」とあるを、夫々「ジメチルクロ０シ
リル」と訂正する。
２）明細書第９頁第２行に「ノリ０シリン」とあるを「
メス０シリン」と訂正する。
メス０シリン」と訂正する。
３） 明細書第９頁第９行に「ｔフオ牛シン」とあるを
「ｔフオ牛シチン」と訂正する。
「ｔフオ牛シチン」と訂正する。
４）明細書第１１頁第１６行に「プロピオ二〇牛ジエチ
ル」とあるを「プ０じオ二ルオ牛ジエチル」と訂正する
。
ル」とあるを「プ０じオ二ルオ牛ジエチル」と訂正する
。
５）明細書第１１頁第１７行に「じバ０イ０牛シブ０ピ
ル」とあるを「じバＯイルオ士シづ０ピル」と訂正する
。
ル」とあるを「じバＯイルオ士シづ０ピル」と訂正する
。
（以 上）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 一般式 （式中Ｒ□は水素原子、低級アルコ＋ジカルボニル基、
置換基として低級アルコ＋シ基もしくはニド０基を有す
ることのあるベシジルオ＋ジカルボニル基、トリフェニ
ルメチルオ牛ジカルボニル基又はジフェニルメチルオ＋
ジカルボニル基を示す。） で表わされるペニシリン誘導体、その塩及びそのエステ
ル。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59071499A JPS60215688A (ja) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | ペニシリン誘導体 |
| CA000464517A CA1239392A (en) | 1983-10-13 | 1984-10-02 | Penicillin derivatives and process for preparing the same |
| AU33787/84A AU550560B2 (en) | 1983-10-13 | 1984-10-03 | Penicillin derivative with 3beta-triazolyl-methyl substituent |
| US06/658,373 US4668514A (en) | 1983-10-13 | 1984-10-05 | Penicillin derivatives |
| EP84306788A EP0138523B1 (en) | 1983-10-13 | 1984-10-05 | Penicillin derivatives and process for preparing the same (11111) |
| DE8484306788T DE3465475D1 (en) | 1983-10-13 | 1984-10-05 | Penicillin derivatives and process for preparing the same (11111) |
| ES536964A ES8604601A1 (es) | 1983-10-13 | 1984-10-11 | Procedimiento de preparar derivados de penicilina |
| KR1019840006357A KR900007183B1 (ko) | 1983-10-13 | 1984-10-13 | 페니실린 유도체의 제조방법 |
| ES548129A ES8605276A1 (es) | 1983-10-13 | 1985-10-01 | Procedimiento de preparar derivados de penicilina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59071499A JPS60215688A (ja) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | ペニシリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60215688A true JPS60215688A (ja) | 1985-10-29 |
| JPH041752B2 JPH041752B2 (ja) | 1992-01-14 |
Family
ID=13462420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59071499A Granted JPS60215688A (ja) | 1983-10-13 | 1984-04-09 | ペニシリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60215688A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008010048A3 (en) * | 2006-07-12 | 2008-04-03 | Orchid Chemicals & Pharm Ltd | Novel 2-substituted methyl penam derivatives |
| JP2014504279A (ja) * | 2010-11-25 | 2014-02-20 | アレクラ セラピューティクス ゲーエムベーハー | 化合物及びその使用 |
-
1984
- 1984-04-09 JP JP59071499A patent/JPS60215688A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008010048A3 (en) * | 2006-07-12 | 2008-04-03 | Orchid Chemicals & Pharm Ltd | Novel 2-substituted methyl penam derivatives |
| JP2014504279A (ja) * | 2010-11-25 | 2014-02-20 | アレクラ セラピューティクス ゲーエムベーハー | 化合物及びその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH041752B2 (ja) | 1992-01-14 |
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