JPH0341068A - インドールカルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分封〕 本発明は、製薬工業における中間体として好適なインド
ールカルボ／駿濤導体をアニリン向導体−Ｄ１ら製造す
ることに関する。

〔従来の技術〕

インドールカルボン酸誘導体は、製薬に使用できる作用
物質の製造のための中間体として、使用することができ
る。例えば、８−アザ−ビシクロ−（３，２，１）−オ
クタンの楢造型の双環式アルカロイド基を有するインド
ールカルボン酸訪導体會、例えばトロピン又は、３−ア
ミノ−８−メチル−８−アずビシクロ−Ｃ６，２，１〕
−オクタンと反応さぞて、セロトニンによシ怠きかこさ
れた胃腸障害の治療のために好適である５　−ＨＴ３−
拮抗特性′＋ｉＩ−有する薬理学的作用物質くすること
ができる（欧州特許（ＩＰ）ＩＩ０１８９００２人２号
参ｆｉ）。３ｆｆｉｌＣ１，７−位で融合したインドー
ルカルボン酸ｖｇ専体及び前記双環式アルカロイド基か
ら得られる薬理学的作用物質は５ＨＴ−受容器の過剰刺
激によシ惹きｐこされる障害の治療・に好適な神経５Ｈ
Ｔ−受容器の強力刀ふり選択的な拮抗剤である（吠州特
許（Ｅｌ））第０３２２０１６ＡＩ号参照）。

１．７−位で融合しｆｃＩＨ−シフドールー２−カルボ
ン酸肪導体と３−アミノ−１，４−ベンゾクアゼをン誘
導体との反応によシ０ＣｉＫ−括抗特性を有する薬理学
的作用物質を得ることができる。

インドールカルボン酸誘導体は特に１フ工ニルヒドツゾ
ン誘導体とピルビン＃１ｔｆｓ導体との反応によシ、製
造することかできる。このために必要なフェニルヒドラ
クン誘導体そのものは、相応するフェニルｊトロサミン
Ｕ辱体ηユら得られるはすである。後巻はアニリン誘導
体の＝トロ化によう製造される。

〔発明が解決しようとする諌馳〕

本発明の課題は、前記製造法の欠点を避ける、アニリン
騎導体から出発するインドールカルボン酸誘導体の製造
法を開発することである。

〔課電を解決するための手段〕

ところで、アニリン肪導体を、ワンショット法（！ｌ！
１ｎｔｏｐｆｖｅｒｆａｈｒｅｎ　）で、形成された中
間体を単離することなく、ｒｍａインドールカルボン酸
誘導体にかえることのできる方法を発見した・ 本発明の対象は、−数式Ｘ： 〔式中 Ｒ１は水素又は低級アルキルを表わし、Ｒ３は低級アル
キル基又は、場合によジ低級アルキル、ハロゲン又は低
級アルコキシによジ置換された炭素環状アリール−又は
アリール低級アルキル基を表わし、刀りつ Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルコキシ基又は場合
によジ低級アルキル、／１１０ゲン又り低級アルコキシ
によジ置換された炭素塊状アリール−又はアリール低級
アルキル基を表わす−Ｄ１又は、 Ｈ＆及びＲ３は一稲になって場合によう、低級アルキル
で置換された炭素原子２〜４＠七有するアル中しン鎖を
形威し、このアルキレン鎮に、場合によシ、５〜６−負
の炭素珈状塊が融合していてよいか又は　Ｒ２及びＲ３
は一緒Ｋ　７にっテ、−Ｘ−ｃＨ２−ｃＨ，−＠　（こ
こでＸはインドール骨格のフェニル環に結合して釦シ、
酸素又は硫黄を表わす）ｔ−形成し、 Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
又はトリフルオルメチル七表わす〕のインドールカルボ
ン酸誘導体の製造法であり、これは、 ａ）−数式ｌ： Ｒ３ＲＷ 〔式中Ｒ”　　Ｒ３＆びＲ４は前記のもの１１Ｃ表わす
〕のアニリン誘導体ｔ、液体臂機戚中又は式１の化合物
に対して少くとも当量の叡及び吻合により水と混ざシう
る有機浴剤を含有する水性媒体中で亜硝酸ナトリウムと
、０〜６０℃の温度で反応させ、相応するニトロサミン
にし、ｂ）　　ａ）で魯ら九たニトロサズン含有反応溶
液に、場合□よシ、水と混ざシうる１ｒ機浴剤の添加の
もとに、式Ｉの化合物に対して少くとも２倍のモル量の
金属亜鉛を添加し、かつ場合にようニトロサミンを還元
して相応するヒドラクンにするため□十分な触重か存在
する１で史に酸１に添加し、その除亜鉛を１すてに全峨
量鷺宮有する溶液に、又は＠七亜鉛の会加後に、冷却し
ながら、反応溶液の温度が０〜３０℃に保たれるようゆ
つ＜ｂ＃ｉ加し、かつこの反応温合物ｔｌこの温度で、
ニトロサミン′５を還元して相応するヒドラゾンにする
の□十分な時間反応させ、場合によシ、反応混合物中に
仕る過剰の金属亜鉛の反応を完了させるために史に酸を
碩加し、ｃ）　　ｂ）で得られたヒドラゾン含有反応毎
欣七ピルビン戚低級アルキルエステルと室濾〜１２０℃
の温度で反応とぜ、所望の場合には、引きつづき、生じ
た式Ｉａ： 〔式中Ｒλ及びＲｏは前記のものでるシ、Ｒ五′は低級
アルキルを表わす〕のインドールカルボン酸エステル訪
導体を加水分所して遊離酸にすることよシなる。

本発明の方＠ホ、妹に、インドール−２−カルボンａ、
Ｕ４体及び４Ｈ−ピ’Ｃ”［６，２，１゜−ｉｊ　）　
−５、６−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の
製造に好適である。

本発明の方法では、式ｌの出発ア＝　１７ン誘導体を、
先づ酸性媒体中で亜硝酸ナトリウムと反応させる。七の
際、反応浴液中に弐Ｉの化合物に相応する式Ｉ： 〔式中Ｒ５１Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わす〕のニ
トロサミンが生じる。この反応は酸性媒体（即ち、媒体
の一一値はｐ）ｉ−４以下であるべきである）甲で行な
う。弐厘のアニリン誘導体を、例えば有機酸中に漕力１
すか又は場合によっては水と混ざシうる別の有機溶剤が
添加されていてもよい敗／水−混合物中□全て又は一部
分を浴解させ、ついでこの反応溶液に冷却下に、亜硝酸
ナトリウム水浴液を添加する。亜硝敵ナトリウムを式厘
の化合物に対して当モルｋ又は、偏力ｌに＜ＳＳまで）
過剰に使用することは有利である。酸としては、発生期
の水素を形成しながら金Ａ４亜鉛と反応するために十分
な績度の、水と混さυうる有機釦よび無機の酸がこれに
該当する。酸の磯度は、出発アニリン及びそれから中間
的に形成されるべきフェニルヒドラノン誘導体のｆｉｔ
類及び安定性にＬ＃）変動しうる。好適な有ｄ鍮として
は、場合にニジ、ハロゲン又はトリフルオルメチルで置
換された低ＲＭｈ肪波カルボン酸、例えば酢酸又はハロ
ゲン１￥１：酸が挙げられる。無機酸としては、例えば
ハロゲン化水素酸又は傭鎗がこれに該当する。酢酸、塩
酸水又はこれらの混合物が有利に使用とれる。

溶解度の改良のために、反応混合物に、所望の場合には
亜硝酸ナトリウムとの反応の際に、又は、後の金属亜鉛
を用いての還元の際にも初めて、水と湿ざ９うる、反応
条件下で不活性の別の有機溶剤？！”　ｔｉ加すること
ができる。この丸めに、殊に低級アルキルアルコールが
好適である。液体′；４ｉ機ｆＩＲｈそれ自体浴剤とし
ても役立つことができる。アルコール添加は、反応混合
物の酸成分が主として水性無機酸から形成される際に殊
に有利であ多うる。亜硝駿ナトリウムとの反応は、０〜
３０℃、有利に５〜２０℃Ｏ温度で行なう。反応時間は
、約３０分〜２時間でφつでよい。反応浴液中０出発ア
ニリン騨導体の偵度は、反応進行にとっては、＊要では
なく、かつ化合物の溶解度によシ変動しうる。アニリン
誘導体は反応溶液中に完全□溶ける力）又は−部分のみ
が溶は刀＼つ一部懸濁して存在しりる。

０．５〜２−モル、殊に約１〜１．５−モルの出晃物質
の溶液が有利であると判明した。

ニトロサミンの還元のために、反応混合物に金属亜鉛、
有利に金属亜鉛粉末を添加する。金属亜鉛を、式ｌの出
発化合物に対して少くとも２倍のモル量で、有利に過剰
で、例えば２〜５倍、殊に２．５〜４倍のモル量で使用
する。

反応混合物がニトロサミン化の終了後に、引きつづきニ
トロサミン′に還元してヒト２クンにするための十分な
憧のｒｔｔｔｔ含有しない場合には、反応混合物に、史
に少くとも、出発化合物に対して少くとも４当量、有利
に少くとも５当量の十分な酸量に達するように史にＭｔ
を添加する。

主に無機酸の使用の除には、例えば弐巴の出発化合物に
対して５〜ｇ当童の＆−ｆｆｉが好適で必る。

有機酸全溶剤として％共□使用する場合には、もちろん
反応混合物中にはるρｂに大量のこれらのものが存在し
うる。

この際、反応温合物に先づ全てのｍｆ＆ｔｂｔ加し、次
いで亜鉛を小童宛、冷却下に、有利に水冷下に、反応混
合物中の温度が０〜３０℃、有利に５〜２５℃に保たれ
る保ゆつくシ添加するように行なうことができる。しか
しながら、先づ亜鉛ｔ−添加し、欠いでＩＡシの酸を、
冷却下に、偏度が３０℃を越えないようゆつくシと添加
することもできる。亜鉛及び酸の反応混合物への添加は
、例えは１〜３時間の間にわたって分けて行なうことが
てきる。添加終了後にこの反応混合物を、有利に艷に引
き続き、有利に蚕温で、二トロサくン金相応する式■： 〔式中Ｒ２Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わす〕の７エ
二ルヒドラゾン３ζ完全に変えるため攪拌する。反応混
合物中に存在する過剰の金属亜鉛の完全な反応を保障し
、所望の場合には、生じた亜鉛塩を完全に溢鱗さぜるた
めに、反応混合物にもう一度酸、例えば塩酸水を添加す
ることは、有利であシうる。

引き続き、この反応混合物を式■： 　　０ 〔式中Ｒ１／は前記のものを表わす〕Ｑピルビン酸低級
アルキルエステルと反応させる。弐ｌの化合物に対して
当モル量の又は３倍ｌで過剰のピルビン酸低級アルキル
エステル、特にピルビン酸エテルエステル１に便用する
ことができる。

どの反応は、室龜〜１２０℃のに度で、有利に反応混合
物の沸騰塩度で実施することかできる。

この反応時間は、例えば０．５〜２時間でｌりｚアッテ
よい。式■のフェニルヒドラゾン化合物を含有する反応
混合物へ、ピルビン酸エステル１−添加する際に、中間
的に、式■： 〔式中Ｒム’　　Ｒ２Ｒ３及びＲ４は前記のもの乞表わ
す〕のヒドラゾン化合物が生じ、これはこの反応条件下
で更に縮合してＩａ式のエステルになる。

式１ａの化合物は、自体公知の方法で、反応混合物中ｈ
ら単隠し、精製することができる。例えば、この化合物
を反応混合物中為らノ・ロゲン炭化水系、有利にジクロ
ルメタンを用いて抽出することができる。浴剤の除去佼
に伸られる粗生成物を、１９′ｒ望の場合には、自体公
知の方法で、クロマトグラフィーによりｗ製することが
できる。

式１ａのエステルは自体公知の方法で加水分解して相応
する酸にすることができる。

本発明の方法は、相応するアニリン訴導体ｐ１らのイン
ドールカルボン戚誘導体を製造する従来の慣用の方法に
比べて、多くの中間体に経る反応ｔ、ワンショット法（
知１ｎｔ、ｏｐｆｖｅｒｆａｈｒｅｎ　）で実施して、
中間生成物の単離が必要でないという長所ｔ−有する。

従って、ニトロサミン−友び７工二ルヒドラゾン誘尋体
を用いる作条を避けることができる。

穴口の化合物は公知である刀ｈ１又は自体公知の方法で
製造することができる。

〔夷′ＭＡ例〕

欠の例で、本発明をより詳細に説明するが、この発明は
、その範囲に駆足されるものではない。

例１： ４Ｂ−ピロロＣ３、２、１−ｉｊ　］　−５、６−ジヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸エチルエステル １．２．３．４−テトラヒドロキノリ７１５０ｇを米酢
＠　１．２５　Ｊ中に溶方＼した。この浴液に水浴中で
冷却下に、内部磯度約１５“Ｇで、不６００社中の亜珀
社ナトリウム８０９の鹸准金麟加し、ｐ＞つこの反応混
合物を４５分間史に＆拌した。生じ一７ｃ　Ｎ　−ｓ−
）ロン−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを含有
する反応＆液に、１．５時間刀）ηムつて、初禾血鉛６
００９を小量苑添加し、−４：Ｏ際、この反応混合物を
、水浴中で冷却することによシ、内部温度１５〜６０°
０に保持した。引き続き、水１，７５１及び３２％壜酸
水１．２５１　’ｔこの混合物＆’Ｃ添加し、更に１．
５時間攪拌した。この生じ７′ｃＮ−アくノー１．２゜
３．４−テトラヒドロキノリン及び亜鉛塩を含有する敵
性反応α合物にピルビン酸エチルエステル１３０　ｆｉ
　’ｃ　ｖｔｈ加し、この混合物乞１１／２時間、遠沌
とゼながら加熱し、引き就き史に１６時間放置した。こ
の際、中間的に虫取されπヒドラシンはすぐにその場で
４−ピロロＣ３，２゜１−ｔ、１〕−ｂ＊６−７ヒドロ
キノリンー２−カルボン酸エチルエステルに縮合された
。後処理のために、この反応混合物上２度合計５Ｂのジ
クロルメタンで抽出し、このククロルメタン抽出物を集
め、合計１１の本で２−況沖し、硫酸ナトリウムを通し
て乾課させ、無発磯紬とぜた。粗製４Ｈ−ピロロ（３、
２、１−１ｊ）　−５，６−ゾヒドーロキノリンー２−
カルボン酸エテルエステル２８０１１が祷られ、これ２
ｉｌ−浴艦液としてジクロルメタンを使用して、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにρ１けてｎ製した。７０〜
７２℃のＭ点金有する精製された表勉化合物１５１．８
　、！ｉｌが得られた。

例２　： ４Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｘ、１，１−５．６−ジヒ
ドロキノリン−２−カルボフ敗 ４Ｂ−ピロロＬ　３　、２　、１−１：ｒ　）　−５、
６−７ヒドロキノリンー２−カルボン酸エチルエステル
３９．９をエタノール４ｏＩＩｊ甲に溶η）し、この溶
液を室温で、水２０１Ｌｌ及びエタノール１４５ｔｊの
混合物中の水酸化カリシム１１．３＆の溶液に添加した
。反応混合物上室温で９０分攪拌し、次いで１ｏ−ｃ’
ｘで冷却しｌこ。沈紙した面体を吸引［過し、それぞｆ
１３０ｇｊのエタノールで３１！Ｊ洗浄しに。この世故
を牛６７　Ｖこ１で常兄洟縮し、七の際にλ戚した固体
ｔ−１１η休にガ陥し′Ｃ１エータノールでｖｃ浄した
。

全ての固体乞°、久に７に１５０ｄ中に浴２７ムし、磯
塩酸でこの溶液上−１〜２１で敵性にすることによシ表
地化曾物金、これ〃ｌら沈殿さゼ／こ。

この沈峯し７′ｃ酸七分陥し、それぞれ４０ｄの本で６
助洗浄し、６０’Ｕで乾燥させた。い点２１２〜２１３
℃（分解）全仔する表題化合物３２．４ｇが得られた。

例３： ４Ｈ−ピロロＣ６、２、１−１ｊ）　−５、６−ジヒド
ロキノリン−２−カルボン触エチルエステル テトラヒドロキノリン４０　、Ｖ　ｋｍｒＭで、磯楓酸
（６２％）　２９．５−及び水１４０ｄからなる混合物
中にとかした。この溶液に、水浴でＯ冷却下に、水６〇
−中Ｏ史硝酸ナトリウム２１．５ｇの溶ｇを、温度が１
０〜２０℃に保持とれる様に滴加した。引きｋＦｃき、
この反応徂合物に−ｉ１にらに４０分間、冷却せずに後
投拌し穴。その後で亜鉛８禾４９９七碕加した。この反
応混合物上１５°ａｔで冷却した。砿塩敗１７７ｄを、
反応混合物が１５〜６０℃の温度に保たれるよう、ゆり
くｂと瀾加した。

亜鉛が完全に反応した後、エタノール０．４ｊを添加し
、反応混合物を加島沸騰させた。次いで、６０分間にわ
たってピルビン酸エチルエステル３５．９　＆を添加し
た。鶴加昶了後に、この反応混合物上沸点で更に６０分
間攪拌し、次いで室温で１２時間放置した。引き続き、
アルコール七減圧下で留去し、残色している水性反応混
合＠をトルエンで抽出した。トルエン抽出物を水で洗浄
し、４ｈ＊ｍナトリウムに通して乾燥とせ、蒸発虚縮さ
せた。和製表組化合物七宮有する残分を、シリカゲルの
クロマトグラフィーによシミ製した。Ｉ？１ｇ１点７０
〜７２℃を有する精製表勉化合物２８．７　＆が得られ
た。

例４： １−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル Ｎ−メチルアニリン３０９を氷酢酸３００　ｍｌ中に溶
かし、その浴液に、水冷下、１０〜２０℃の温度で、水
７５ｊＩｊ中の亜他酸ナトリウム１９．９ｇの溶成１ｃ
紬加した。引き続き１０〜２０℃で２０分史に攪拌した
。生じたＮ−二？ロソーＮ−メチルアニリンを含有する
反応溶液に、引き続き、史に冷却しながら、約４０分間
ρｈ刀）って亜鉛粉末７５ｇ’に小量宛添加し、その際
、反応温度を２５℃に保持した。その後、ｈ−塩酸７２
０．１混合物に添加し、１時間史に撹拌した。生じ７ｉ
（Ｎ−アミノ−Ｎ−メチルアニリン反び血鉛塩を含有す
る酸性反応浪合物七７０℃１で加熱した。ピルビン酸エ
チルエステル３４１１　ｋｍ加し、この混合物乞７０℃
で更に５０分挽拌し、欠いて室温で１６時間放置した。

この際、中間的に生じたヒドラゾンは、すぐ七の場で１
−メチルインドール−２−カルボン叛エチルエステルに
縮合とれた。後処理のために、この反応混合物を合計１
．５１のトルエンでろｂ抽出した。集めたトルエン抽出
物を合計５００−の水で２ｂ洗浄し、仇酸ナトリウムを
畑して乾燥とＪｔ！：＃発猷縮さゼπ。和製１−メチル
インドールー２−カルボン敵エチルエステル３６０９が
得られるから、これを、浴廃液としてのンクロルメタン
を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーによ！Ｄ
和装した。和製された生成物を、エタノール／石油エー
テルから晶出させた。−点６２〜ｂ ドール−２−カルボン瞭エテルエステル２７．２９が得
られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｒ＾１は水素又は低級アルキルを表わし、 Ｒ＾２は低級アルキル基又は低級アルキル、ハロゲン又
   は低級アルコキシによつて置換又は非置換の炭素塊状ア
   リール−又はアリール低級アルキル基を表わし、 Ｒ＾３は水素、低級アルキル、低級アルコキシ基又は、
   非置換又は低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシ
   によつて置換された炭素環状アリール−又はアリール低
   級アルキル基を表わすか又は Ｒ＾２及びＲ＾３は一緒になつて、低級アルキルによつ
   て置換又は非置換の炭素原子２〜４個を有するアルキレ
   ン鎖を形成し、これに５〜６員の炭素環が融合していて
   もよいか又は、Ｒ＾２及びＲ＾３は一緒になつて−Ｘ−
   ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−鎖（式中Ｘはインドール骨格のフ
   ェニル環に結合し、酸素、又は硫黄を表わす）を形成し
   かつ Ｒ＾４は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
   ン又はトリフルオルメチルを表わす〕のインドールカル
   ボン酸誘導体の製造において、 ａ）一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記のものを表わす
   〕 のアニリン誘導体を液体有機酸中又は式IIの化合物に対
   して、少くとも当量の酸及び場合により、水と混ざりう
   る有機溶剤を含有する水性媒体中で亜硝酸ナトリウムと
   ０〜３０℃の温度で反応させて相応するニトロサミンに
   し、 ｂ）ａ）で得られたニトロサミン含有反応溶液に場合に
   より、水と混ざりうる有機溶剤の添加のもとに式IIの化
   合物に対して少くとも２倍のモル量の金属亜鉛を添加し
   、かつ場合によりニトロサミンを還元して相応するヒド
   ラジンにするために十分な酸量が存在するまで更に酸を
   添加し、その際、亜鉛を、すでに全酸量を含有する溶液
   に、又は酸を亜鉛の添加後に、冷却しながら、反応溶液
   の温度が０〜３０℃に保たれるようゆつくりと添加し、
   かつこの反応混合物をこの温度で、ニトロサミンを還元
   して相応するヒドラジンにするのに十分な時間反応させ
   、かつ、場合により、反応混合物中に存在する過剰の金
   属亜鉛の反応を完了させるために更に酸を添加し、 ｃ）ｂ）で得られたヒドラジン含有反応溶液をピルビン
   酸低級アルキルエステルと、室温〜１２０℃の温度で反
   応させ、所望の場合には、引きつづき、形成された式
   I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中Ｒ＾２及びＲ＾３は前記のものを表わし、Ｒ＾１
   ′は低級アルキルを表わす〕のインドールカルボン酸エ
   ステル誘導体を加水分解して遊離酸にすることを特徴と
   する、インドールカルボン酸誘導体の製造法。 ２、酸として、酢酸及び／又は塩酸本溶液を使用する、
   請求項１記載の方法。 ３、式中のＲ＾２及びＲ＾３が一緒になつて低級アルキ
   ルによつて置換又は非置換の炭素原子２〜４個を有する
   アルキレン鎖を形成している式IIの化合物を使用する、
   請求項１記載の方法。 ４、水と混ざりうる有機溶剤として、低級アルコールを
   使用する、請求項１記載の方法。５、式IIの化合物に対
   して当モル量の亜硝酸ナトリウムを使用する、請求項１
   記載の方法。 ６、工程ｂにおいて、反応溶液中に、工程で使用された
   式IIの化合物に対して少くとも５当量の酸量が存在する
   、請求項１記載の方法。