JP3512236B2 - ピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、気道に選択的で、強力
な気管支拡張作用を有する新規なピラゾロピリジンオキ
ソアルキレン酸誘導体及びそれらの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アデノシン拮抗作用を有し、多様な用途
が申し述べられているピラゾロピリジン誘導体として
は、特開昭64-45385号公報、特開平3-141222号公報並び
に特開平4-244084号公報記載の化合物群（Ａ群）及び特
開平2-243689号公報並びに特開平4-253978号公報記載の
化合物群（Ｂ群）が知られているが、本発明化合物とは
構造的に異なるものである。

【０００３】即ち、Ａ群はピラゾロピリジン骨格の３位
置換基はアクリル酸誘導体であり、有用性ある化合物で
の２位置換基はアリール基、特にフェニル基であること
を特徴としている。一方、Ｂ群での３位置換基は不飽和
複素環、特に３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン
誘導体であり、２位置換基はアリール基に限定されてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従来、気管支拡張作用
は細胞内のサイクリックＡＭＰ上昇によって引き起こさ
れると考えられ、気管支拡張薬の研究はサイクリックＡ
ＭＰを分解する、ホスホジエステラーゼの阻害薬の開発
に向けられてきている。ホスホジエステラーゼの阻害薬
としてもっとも一般的な薬物にテオフィリンがあげられ
るが、テオフィリンは標的器官に対する選択性が低い。
そのためテオフィリンを気管支拡張用途に用いた場合、
心拍数増加、嘔吐、中枢作用等の望ましくない作用を示
すため、非常に使用しにくい薬剤である。気道に選択的
で、強力な気管支拡張作用を有する薬剤の開発が望まれ
ている。

【０００５】本発明者らは、気管支拡張作用を有する化
合物について鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られ
ている気管支拡張薬とは構造を異にした新規なピラゾロ
ピリジンオキソアルキレン酸誘導体が気道に選択的で強
力な気管支拡張作用を有することを見い出し、発明を完
成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】即ち本発明は、一般式
（１） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素
数３〜６のシクロアルキル基を示し、Ｒ² ，Ｒ³ は同一
又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の
低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を示し、Ａは−Ｃ
Ｒ⁵ Ｒ⁶ −（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）_n −（式中Ｒ⁵，Ｒ⁶ ，
Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ は同一又は異なって水素原子、メチル基又は
エチル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す）を示し、Ｒ
⁴ は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示
し、点線は二重結合又は単結合を示す］で表されるピラ
ゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及びその薬理学
的に許容しうる塩である。

【０００７】本発明における一般式（１）で表される化
合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が
挙げられる。

【０００８】また、本発明における一般式（１）には、
二重結合及び不斉炭素に基づく立体異性体１個以上が含
まれることがあるが、そのような異性体及びそれらの混
合物はすべてこの発明の範囲内に包含されるものとす
る。

【０００９】本発明の一般式（１）において、「低級ア
ルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル等、直鎖も
しくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げられる。「低
級アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げ
られる。「低級アルキルチオ基」とはメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ等、直鎖もしくは分岐した炭素数
１〜４のものが挙げられる。「ハロゲン原子」とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。

【００１０】本発明によれば上記一般式（１）である化
合物は以下の方法により製造することができる。

【００１１】一般式（１ａ）である化合物は下記一般式
（２）の化合物に下記一般式（３）の化合物を作用させ
ることにより製造することができる。

【００１２】 ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素
数３〜６のシクロアルキル基を示し、Ｒ² ，Ｒ³ は同一
又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の
低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を示し、Ａは−Ｃ
Ｒ⁵ Ｒ⁶ −（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）_n −（式中Ｒ⁵，Ｒ⁶ ，
Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ は同一又は異なって水素原子、メチル基又は
エチル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す）を示し、Ｒ
⁴ は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示
す］

【００１３】 ［式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は前述の通り］

【００１４】 ［式中、Ａ及びＲ⁴ は前述の通り］

【００１５】反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン又はキシレン等中で、反応温度としては、室温〜溶媒
還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好まし
い。また触媒として二級アミン（ピペリジン等）の添加
も好適である。更に酢酸の添加も好ましい。あるいは有
機溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等中で反応温度としては−78℃〜室温でリチウムジイソ
プロピルアミド等の塩基の存在下得られるアルドール型
中間体を、ｐ−トルエンスルホン酸等酸触媒存在下室温
〜加熱下脱水させることによっても行うことができる。

【００１６】また、一般式（１ｂ）である化合物は一般
式（１ａ）の化合物を還元することにより製造すること
ができる。 ［式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ 及びＡは前述の通り］ 反応は有機溶媒、例えばエタノール等中、又は水との混
合溶媒中で、室温〜加熱下にナトリウムアマルガムと処
理することにより行うことができる。あるいは有機溶
媒、例えばエタノール等中で、室温〜加熱下、パラジウ
ム／炭素等の触媒の存在下に水素添加することにより行
うことができる。

【００１７】下記一般式（１ｄ）である化合物は、下記
一般式（１ｃ）の化合物を加水分解することにより製造
することができる。

【００１８】 ［式中Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＡは前述の通り］

【００１９】 ［式中Ｒ⁹ は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ
¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＡは前述の通り］

【００２０】反応は、酸性、又はアルカリ性条件下でい
ずれも常法により行うことができる。例えば、水あるい
は低級アルコール（メタノール、エタノール等）中水酸
化アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム）、炭酸カリウム等を作用させることが好ましい。反
応温度としては、冷却下、室温、加温で行うことができ
る。

【００２１】また一般式（１ｃ）である化合物は一般式
（１ｄ）の化合物と低級アルコールを酸触媒下作用させ
ることにより製造することができる。

【００２２】 ［式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁹ は前述の通り］

【００２３】 ［式中Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＡは前述の通り］

【００２４】反応は、低級アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール等中、酸触媒例えば
硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の存在下行うことがで
きる。また塩化チオニルの使用も有効である。反応温度
は室温−溶媒還流温度で行うことができるが溶媒還流温
度が好ましい。

【００２５】本発明における一般式（２）の化合物のう
ち、Ｒ¹ が炭素数３〜６のシクロアルキル基である化合
物は新規化合物であり、Ｒ¹ が炭素数１〜４の低級アル
キル基である化合物と同様、以下の方法により製造する
ことができる。

【００２６】

【００２７】上記の通り一般式（５）である化合物は、
一般式（６）の化合物に対して一般式（７）あるいは
（８）の化合物を作用させることにより製造することが
できる。

【００２８】 ［式中、Ｒ¹⁰はメチル基、エチル基を示し、Ｒ¹ ，Ｒ²
及びＲ³ は前述の通り］

【００２９】 ［式中、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、
Ｒ² 及びＲ³ は前述の通り］

【００３０】

【００３１】 ［式中、Ｒ¹ 及びＲ¹⁰は前述の通り］

【００３２】反応は、水及び有機溶媒例えばエタノー
ル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等又は
それらの混合溶媒中、反応温度としては特に限定されず
冷却下室温、加温もしくは溶媒還流温度で行うことがで
きる。また無機塩基例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム等の存在が好ましい。一般式
（７）あるいは（８）の化合物のうち、Ｒ¹ が炭素数３
〜６のシクロアルキル基の化合物は、Ｒ¹ が炭素数１〜
４の低級アルキル基の化合物の場合に準じて合成でき
る。

【００３３】ついで、一般式（４）である化合物は前記
一般式（５）の化合物に対して、そのままあるいは加水
分解してカルボン酸（一般式（５）においてＲ¹⁰が水
素）とした後、酸性条件下脱炭酸することにより製造す
ることができる。

【００３４】 ［式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は前述の通り］

【００３５】反応は、水又は有機溶媒例えばメタノー
ル、エタノール等中又は、無溶媒で濃塩酸、濃硫酸、濃
臭化水素酸により、行うことができる。反応温度として
は、室温〜加温で行うことが好ましい。また一般式
（５）の化合物をアルカリ性条件下加水分解した後、当
反応を行うこともできる。アルカリとしては、水酸化ナ
トリウム等が好ましく、水あるいは含水メタノール、含
水エタノール等中反応温度としては、室温〜溶媒還流温
度で行うことが好ましい。

【００３６】一般式（２）である化合物は前記一般式
（４）の化合物に対して、ビルスマイヤー反応を行うこ
とにより製造することができる。

【００３７】 ［式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，及びＲ³ は前述の通り］

【００３８】反応は、有機溶媒例えば塩化メチレン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、ジアルキルホル
ムアミド例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとオキシ
塩化リン、塩化チオニルなどにより調製したビルスマイ
ヤー試薬を作用することによって行うことができる。反
応温度は特に限定されないが冷却〜室温もしくは加温で
行うことが好ましい。

【００３９】また原料化合物（２）のうち、環７位に低
級アルキル基又は低級アルキルチオ基をもつ化合物につ
いてはジャーナル オブ オルガニック ケミストリー
（57巻5538ページ、1992年）に開示の方法によっても製
造することができる。

【００４０】

【実施例】次に本発明を具体例によって説明するがこれ
らの例によって本発明が限定されるものではない。

【００４１】参考例１ ２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル

【００４２】ヨウ化１−アミノピリジニウム(163.5
ｇ）、炭酸カリウム(203.5ｇ）、エタノール(1.3リット
ル）の混合物を室温で30分間攪拌後、シクロプロピルカ
ルボニル酢酸エチル(138ｇ）のエタノール(200ml）溶液
を加え、16時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮
し、残渣に１Ｎ−塩酸(1.3リットル）を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、目的物(112ｇ、収率66％）を得た。このものをジ
エチルエーテルより再結晶すると無色粉状晶なる。融点
88〜89℃

【００４３】

【００４４】参考例２ ２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−
３−カルボン酸メチル

【００４５】ヨウ化１−アミノピリジニウム（10.7ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(200ml）溶液に、炭酸
カリウム（13.3ｇ）を室温で加え、１時間攪拌した後、
３−シクロヘキシルプロピン酸メチル(8.0ｇ）を室温で
滴下し、 1.5時間同温で攪拌した。さらに１晩静置後、
２時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的物（4.
98ｇ、収率40.1％）を得た。このものをシクロヘキサン
とｎ−ヘキサンの混合溶媒にて再結晶し、無色粉状晶を
得た。融点 105〜106 ℃

【００４６】

【００４７】参考例３ ２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−
３−カルボン酸

【００４８】２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル(110
ｇ）、水酸化ナトリウム（40ｇ）、エタノール(150m
l）、水(300ml）の混合物を８時間加熱還流した。反応
液を濃縮し、残渣に水（１リットル）を加え、エーテル
にて洗浄した。水層に氷冷下濃塩酸を加えて酸性とし、
析出結晶をろ取、水洗後乾燥し、目的物（38ｇ、収率39
％）を得た。このものをエタノールより再結晶し、無色
粉状晶として目的物を得た。融点 195〜198 ℃（dec.）

【００４９】

【００５０】参考例４〜９ 参考例１，２，３と同様にして表１及び２の化合物を得
た。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】参考例11 ２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

【００５４】２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−カルボン酸（38ｇ）、47％臭化水素
酸(350ml）の混合物を 120℃にて25分間加熱攪拌した。
反応液を氷水（１リットル）に注ぎクロロホルムにて抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製し、目的物(29.76
ｇ，収率 定量的）を得た。融点54〜56℃

【００５５】

【００５６】参考例12〜16 参考例11と同様にして表３の化合物を得た。

【００５７】

【表３】

【００５８】参考例17 ２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−
３−カルバルデヒド

【００５９】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（28.4ml）
に氷冷下、オキシ塩化リン(42.13ｇ）を加え、室温にて
１時間攪拌後、２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン(28.98ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（80ml）溶液を氷冷下滴下し、そのまま１時間、室温
にて30分間攪拌した。反応液を氷水（１リットル）に注
ぎ、炭酸カリウムにて中和後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶を得た。こ
のものをエタノールより再結晶し、無色針状晶として目
的物(28.32ｇ、収率83％）を得た。融点 112〜113 ℃

【００６０】

【００６１】参考例18〜23 参考例15と同様にして表４の化合物を得た。

【００６２】

【表４】

【００６３】実施例１ （Ｅ）−６−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−イル）−４−オキソ−５−ヘキセン
酸

【００６４】２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン−３−カルバルデヒド（20ｇ）、ピペリジン
（10.5ml）のトルエン(400ml）溶液中に、レブリン酸
（12.4ｇ）を滴下し、ディーンスターク脱水装置を付
し、５時間加熱還流した後、さらにレブリン酸(6.2ｇ）
を追加し、３時間加熱還流した。10％水酸化ナトリウム
で抽出し、水層を10％塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を、減圧留去し、得られた残渣
を酢酸エチルにて再結晶し、目的物(18.15ｇ、収率59.8
％）を得た。融点 179〜183 ℃

【００６５】

【００６６】実施例２ （Ｅ）−６−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−
５−ヘキセン酸

【００６７】２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（10ｇ）、α−メチ
ルレブリン酸メチルエステル(11.61ｇ）、ピペリジン
（2.66ml）、酢酸（2.66ml）、トルエン(200ml）の混合
物をディーンスターク脱水装置を付して、15時間加熱還
流した。途中、α−メチルレブリン酸メチルエステル
（3.87ｇ）を追加した。反応液をトルエンで希釈し、
0.5Ｎ−塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣にエタノー
ル（50ml）、10％水酸化ナトリウム水溶液（50ml）を加
え、１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に溶解
後、トルエンにて洗浄した。水層に氷冷下、濃塩酸を加
えて酸性とし、析出結晶をろ取、水洗乾燥した。このも
のをエタノールより再結晶し、黄色プリズム状晶として
目的物(13.24ｇ、収率82.6％）を得た。融点 182〜183
℃

【００６８】

【００６９】実施例３〜38 実施例１あるいは２と同様にして実施例３〜31は表５及
び表６の化合物を、実施例32〜38は表７の化合物を得
た。

【００７０】

【表５】

【００７１】

【表６】

【００７２】

【表７】

【００７３】実施例39 （Ｅ）−６−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−
５−ヘキセン酸メチルエステル

【００７４】（Ｅ）−６−（２−イソプロピルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−４
−オキソ−５−ヘキセン酸(300mg）、濃硫酸(0.2ml）、
メタノール（10ml）の混合物を２時間加熱還流した。反
応液に水(100ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒 酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）
にて精製し目的物(310mg、収率98.7％）を得た。このも
のをイソプロピルエーテルより再結晶すると淡黄色粉状
晶となる。融点58〜59.5℃

【００７５】

【００７６】実施例40〜42 実施例39と同様にして表８の化合物を得た。

【００７７】

【表８】

【００７８】実施例43 （Ｅ）−（−）−６−（２−シクロプロピルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−４
−オキソ−５−ヘキセン酸

【００７９】（Ｅ）−６−（２−シクロプロピルピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−
４−オキソ−５−ヘキセン酸(5.0ｇ）の酢酸エチル(270
ml）溶液に（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチ
ルアミン（2.87ｇ）を加え、室温で１時間、冷所で16時
間静置した。析出した結晶をろ取し、冷酢酸エチルで洗
浄後乾燥し、粗塩（2.65ｇ）を得た。粗塩を酢酸エ
チルにて２回再結晶し、（Ｅ）−（−）−６−（２−シ
クロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ
ル）−２−メチル−４−オキソ−５−ヘキセン酸の
（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン精
製塩の結晶（1.14ｇ、［α］_D ²⁰− 51.20°（Ｃ1.00、
エタノール）、m.p. 102〜103 ℃）を得た。

【００８０】この精製塩に氷冷下 1.2Ｎ−塩酸を加えて
酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。これを酢酸エチルにて再結晶し、目的物(5
50mg、収率22.0％、［α］_D ²⁰−52.8°（Ｃ0.80、エタ
ノール））を得た。融点 161〜162 ℃

【００８１】

【００８２】実施例44 （Ｅ）−（＋）−６−（２−シクロプロピルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−４
−オキソ−５−ヘキセン酸

【００８３】実施例43において粗塩を得たろ液に、氷
冷下 1.2Ｎ−塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣（3.32ｇ）
を酢酸エチル(150ml）に溶解し、（Ｒ）−（＋）−１−
（１−ナフチル）エチルアミン（1.90ｇ）を加え、室温
で１時間、冷所で３日間静置した。析出した結晶をろ取
し、冷酢酸エチルで洗浄後乾燥し、粗塩（2.65ｇ）を
得た。粗塩を酢酸エチルにて２回再結晶し、（Ｅ）−
（＋）−６−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−
５−ヘキセン酸の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン精製塩の結晶（1.40ｇ、［α］_D ²⁰＋
52.1 °（Ｃ1.04、エタノール）、m.p. 100〜101 ℃）
を得た。

【００８４】この精製塩に氷冷下 1.2Ｎ−塩酸を加えて
酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。これを酢酸エチルにて再結晶し、目的物(7
00mg、収率28％、［α］_D ²⁰＋52.0°（Ｃ 0.8、エタノ
ール））を得た。融点 159.5〜160.5 ℃

【００８５】

【００８６】実施例45 （Ｅ）−（−）−６−（２−イソプロピルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−４
−オキソ−５−ヘキセン酸

【００８７】（Ｅ）−６−（２−イソプロピルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−４
−オキソ−５−ヘキセン酸を原料として用い、実施例43
と同様に処理して目的物を得た。融点 177〜178 ℃、
［α］_D ²⁴−49.8°（Ｃ1.00、エタノール）

【００８８】

【００８９】実施例46 （Ｅ）−（＋）−６−（２−イソプロピルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−４
−オキソ−５−ヘキセン酸

【００９０】実施例45で得られた対掌体を含む液を、実
施例44と同様に処理して目的物を得た。融点 175〜177
℃、［α］_D ²⁵＋50.0°（Ｃ1.00、エタノール）

【００９１】

【００９２】実施例47 （Ｅ）−５−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソ−４−ペンテン
酸エチルエステル

【００９３】アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
（2.38ml）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に、−78
℃にてｎ−ブチルリチウムの 2.5Ｍヘキサン溶液(6.8m
l）を滴下し、氷冷下30分間攪拌後、アセト酢酸エチル
エステル（1.04ｇ）を加え、１時間攪拌した。同温に
て、２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
−３−カルバルデヒド(1.0ｇ）のテトラヒドロフラン
（10ml）溶液を滴下し、２時間攪拌した。氷冷下、反応
液に 1.2Ｎ−塩酸、水、エーテルを加え、室温にて数分
間攪拌し、有機層を分取した。水層をエーテルにて抽出
し、先の有機層とあわせて、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。

【００９４】溶媒を減圧留去して得た黄色油状物（1.95
ｇ）に、ベンゼン（50ml）、ｐ−トルエンスルホン酸・
一水和物（10mg）を加えてディーンスターク脱水装置を
付して12時間加熱還流した。反応液を、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒 酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）
にて精製し、目的物として、黄色結晶(950mg、収率59.5
％）を得た。このものをイソプロピルエーテルにて再結
晶すると黄色針状晶となる。融点82〜83℃

【００９５】

【００９６】実施例48 ６−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−５−ヘキ
セン酸

【００９７】（Ｅ）−６−（２−イソプロピルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−４
−オキソ−５−ヘキセン酸(720mg）、メタノール（24m
l）、水（12ml）の懸濁液に５％ナトリウムアマルガム
（6.66ｇ）を加え、約９時間室温にて撹拌した。反応液
をセライト濾過し不溶物を除去、濾液を減圧濃縮し、残
渣を水で希釈、１Ｎ塩酸にて弱酸性とした後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。

【００９８】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＥｔＯＨ＝97：３）にて精
製した。得られた油状物を10％水酸化ナトリウム水に溶
解、エーテル抽出後水層を氷冷下、２Ｎ塩酸にて酸性と
し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮し、更に減圧下乾燥すると結晶化し
た。得られた結晶をヘキサンにて洗浄後乾燥して無色粉
状の目的物(280mg、収率39％）を得た。融点 113〜114
℃

【００９９】

【０１００】実施例49〜53 実施例48と同様にして表９の化合物を得た。

【０１０１】

【表９】

【０１０２】

【発明の効果】

実験例１．モルモットアナフィラキシー性気道収縮抑制
試験 体重 500ｇ前後の雄性ハートレイ（Hartley)系モルモッ
トに卵アルブミンを筋肉内及び腹腔内にそれぞれ100mg/
kg投与して感作し、３日後にさらに卵アルブミン100mg/
kg（腹腔内）を投与して追加感作した。感作動物を初回
感作３〜５週間後にペントバルビタール・ナトリウム 2
5mg/kg（腹腔内）で麻酔し、気道内圧の変化をコンツェ
ットレスラー変法（J.Harvey, et al.; J. Pharmacol.
Method,9, 147-155,1983)に従って測定した。アナフィ
ラキシー性気道収縮は、卵アルブミン（５mg/kg)を左外
頸静脈に挿入したカニューレより投与することにより惹
起した。被験化合物はナトリウム塩溶液又はアラビアゴ
ムを用いた懸濁液とし、卵アルブミン投与１時間前に経
口投与した。最小有効量を求めその結果を表10に示し
た。

【０１０３】

【表１０】

【０１０４】実験例２．モルモット摘出気管筋標本にお
ける弛緩作用 体重 400ｇ前後の雄性ハートレイ（Hartley)系モルモッ
トから気管筋を摘出し、37℃に保温し、混合ガス（95％
Ｏ₂ ＋５％ＣＯ₂ ）を通気したTyrode液中に１ｇの負荷
をかけて懸垂した。ヒスタミン、Ｕ−４６６１９、カル
バコール、ＬＴＤ₄ 及びサブスタンスＰにより気管筋を
収縮させた後、被験化合物を累積的に添加して、弛緩反
応を記録した。気管筋を50％弛緩させる濃度（ＩＣ₅₀）
を表11に示した。

【０１０５】

【表１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松澤 加代子 埼玉県上尾市原市611−16 (56)参考文献 特開 平３−141222（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−244084（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 106 A61K 31/435

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素
   数３〜６のシクロアルキル基を示し、Ｒ² ，Ｒ³ は同一
   又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の
   低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を示し、Ａは−Ｃ
   Ｒ⁵ Ｒ⁶ −（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）_n −（式中Ｒ⁵，Ｒ⁶ ，
   Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ は同一又は異なって水素原子、メチル基又は
   エチル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す）を示し、Ｒ
   ⁴ は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示
   し、点線は二重結合又は単結合を示す］で表されること
   を特徴とするピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導
   体及びその薬理学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 化合物が（Ｅ）−６−（２−シクロプロ
   ピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２
   −メチル−４−オキソ−５−ヘキセン酸である、請求項
   １記載のピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及
   びその薬理学的に許容しうる塩。
3. 【請求項３】 化合物が（Ｅ）−（−）−６−（２−シ
   クロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ
   ル）−２−メチル−４−オキソ−５−ヘキセン酸であ
   る、請求項１記載のピラゾロピリジンオキソアルキレン
   酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。
4. 【請求項４】 化合物が（Ｅ）−（＋）−６−（２−シ
   クロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ
   ル）−２−メチル−４−オキソ−５−ヘキセン酸であ
   る、請求項１記載のピラゾロピリジンオキソアルキレン
   酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。
5. 【請求項５】 一般式（２） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素
   数３〜６のシクロアルキル基を示し、Ｒ² ，Ｒ³ は同一
   又は異なって水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の
   低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を示す］で表され
   る化合物に一般式（３） ［式中、Ａは−ＣＲ⁵ Ｒ⁶ −（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）_n −（式中
   Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁸は同一又は異なって水素原子、
   メチル基又はエチル基を表し、ｎは０〜５の整数を表
   す）を示し、Ｒ⁴ は水素原子、又は炭素数１〜４の低級
   アルキル基を示す］で表される化合物を作用させること
   を特徴とする一般式（１ａ） ［式中Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ 及びＡは前述の通り］で
   表されるピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体の
   製造法。
6. 【請求項６】 一般式（１ａ） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素
   数３〜６のシクロアルキル基を示し、Ｒ² ，Ｒ³ は同一
   又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の
   低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を示し、Ａは−Ｃ
   Ｒ⁵ Ｒ⁶ −（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）_n −（式中Ｒ⁵，Ｒ⁶ ，
   Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ は同一又は異なって水素原子、メチル基又は
   エチル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す）を示し、Ｒ
   ⁴ は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示
   す］で表される化合物を還元することを特徴とする一般
   式（１ｂ） ［式中Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ 及びＡは前述の通り］で
   表されるピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体の
   製造法。
7. 【請求項７】 一般式（１ｃ） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素
   数３〜６のシクロアルキル基を示し、Ｒ² ，Ｒ³ は同一
   又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の
   低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を示し、Ａは−Ｃ
   Ｒ⁵ Ｒ⁶ −（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）_n −（式中Ｒ⁵，Ｒ⁶ ，
   Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ は同一又は異なって水素原子、メチル基又は
   エチル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す）を示し、Ｒ
   ⁹ は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、点線は二重
   結合又は単結合を示す］で表される化合物を加水分解す
   ることを特徴とする一般式（１ｄ） ［式中Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＡは前述の通り］で表され
   るピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体の製造
   法。
8. 【請求項８】 一般式（１ｄ） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素
   数３〜６のシクロアルキル基を示し、Ｒ² ，Ｒ³ は同一
   又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の
   低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を示し、Ａは−Ｃ
   Ｒ⁵ Ｒ⁶ −（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）_n −（式中Ｒ⁵，Ｒ⁶ ，
   Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ は同一又は異なって水素原子、メチル基又は
   エチル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す）を示し、点
   線は二重結合又は単結合を示す］で表される化合物を必
   要ならば活性体とした後、炭素数１〜４の低級アルコー
   ルを作用させエステル化することを特徴とする一般式
   （１ｃ） ［式中、Ｒ⁹ は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、
   Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＡは前述の通り］で表されるピラ
   ゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体の製造法。
9. 【請求項９】 一般式（１） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素
   数３〜６のシクロアルキル基を示し、Ｒ² ，Ｒ³ は同一
   又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の
   低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を示し、Ａは−Ｃ
   Ｒ⁵ Ｒ⁶ −（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）_n −（式中Ｒ⁵，Ｒ⁶ ，
   Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ は同一又は異なって水素原子、メチル基又は
   エチル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す）を示し、Ｒ
   ⁴ は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示
   し、点線は二重結合又は単結合を示す］で表されるピラ
   ゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及びその薬理学
   的に許容しうる塩の少なくとも１種以上を有効成分とす
   る気管支拡張薬。