JPS6323878A - ７−アシルオキシ−６−アミノアシルオキシポリオキシラブダンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−アシルオキシ−６−アミノアシルオキシポ
リオキシラブダンおよびその生理学的に受容されうる塩
、それらの製法および医薬としてのそれらの使用に関す
る。

ポリオキシラブダンおよびその誘導体はすでに西ドイツ
特許公開第２，５５７，７８４．２，６４０，２７５お
よび２，６５４，７９６号、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｊ黒１９．１６６９−１６７２頁（
１９７７）　：　「Ｊ、ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、Ｊ　ｉ、　７
６７　（１９８２）、およびヨーロッパ特許出願ＩＰ−
Ａ−０，２１７，３７２、ＨＰ−Ａ−店１９１，１６６
およびＥＰ−Ａ−Ｑ、１９　Ｌｌ　３２号に記載されて
いる。

その薬理学的性質ゆえに、前記従来法に記載されるポリ
オキシラブダンおよびその誘導体は心臓ならびに循環疾
患、高血圧、緑内障、アレルギーおよび気管支喘息の治
療への使用、ならびに免疫モジュレータ−としての使用
に適する。

本発明によるポリオキシラブダン誘導体は従来法にあげ
られた刊行物中に記載されておらず、またそれらに示唆
もされていない。本発明による化合物と一部構造的に関
連する従来法化合物は６−アミノアシルオキシ基を担持
する誘導体である。

本発明による化合物と従来法化合物との間の決定的な相
違は、本発明化合物においては６−位にアミノアシルオ
キシ基を有する他に７−位の置換基がアシルオキシ基で
あるが、一方従来法化合物では６−位にアミノアシルオ
キシ基を有する他に７−位の置換基はヒドロキシル基の
みかまたはアミノアシルオキシ基である点にある。驚く
べきことにこの構造上の変化によシこれら化合物の薬理
学的プロフィルが変えられ、それによシ、これら化合物
はポリオキシラブダン誘導体に典型的な他の薬理学的作
用をも同時に示す従来法の他の化合物に比べて高血圧の
治療に特に良好に適する。

これらおよび他の目的は以下の詳細な記載によシ理解で
きよう。

本発明はポリオキシラブダンの新規７−アシルオキシ−
６−アミノアシルオキシ誘導体およびその製法に関する
。ポリオキシラブダンの本発明による新規７−アジルオ
キシー６−７ミノアシルオキシ誘導体およびその製剤上
受容されうる墳は、従来法記載のよりに、価値ある薬理
学的性質を有するが、しかし特に血ＦＥ、降下性質を有
する。

本発明は式ｒｔ−有する新規ポリオキシラブダン誘導体
ならびにその生理学的に受容されつる塩に関する。

Ｒ２ ここで上式Ｉ中、 Ｒ１は直鎖または分枝鎖状の、場合によ）ヒドロキシル
またはハロゲンの１個またはそれ以上によって置換され
た０１〜Ｃ２Ｇ−アルキル基であシ、そして Ｒ２は基 〔式中Ｒ３およびＲ４は同一または相異なることができ
、水素またはアルキルまたはアリール基を表わし、 ｎは０〜１０の整数を表わし、そして Ｒ６が水素である場合は、Ｒ５は水素、アルキル、置換
アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、複
素環、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、アシル、ジ
アルキルアミノアルキル、カルバミル、カルボキシアル
キルまたはカルボアルコキシアルキルを表わすか、また
はＲ５とＲ６とが同一である場合はアルキル、置換アル
キル、アリールまたはアラルキルを表わすか、または Ｒ５がアルキル基である場合はＲ６は置換アルキル、シ
クロアルキル、アラルキルまたはジアルキルアミノアル
キルであるか、または Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって複素環（これはＮ原子に加え１個またはそれ以
上のへテロ原子を含有でき、そして場合によジアルキル
、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヒドロ
キシルまたは他の複素環式基の１個またはそれ以上で置
換されていることができる）を構成する〕を表わすもの
とする。

゛　前記ポリオキシラブダンの新規７−アシルオキシ−
６−アミノアシルオキシ誘導体の定義にはすべてのあ）
うる主体異性体およびそれらの混合物が包含される。

置換基Ｒ１〜＆に適するアルキル基は例えば２０個まで
、好ましくは６個まで、特に４個までの炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル、第三ブチルおよびｎ−ブチル基である。Ｒ
が置換アルキルの場合の適当な例をあげればヒドロキシ
メチル、２，３−：）ヒドロキシプロピルおよびクロロ
メチル基である。

珈およびＲ６に関する置換アルキル基としては、例えば
ヒドロキシアルキル例えばヒドロキシエチル、力・ホキ
シアルキル例えばカルボキシエチル、フ１ルボアルコキ
シアルキル例えばカルボエトキ　エチルまたはエチルイ
ンドール基が適当である。

シクロアルキル基としては３〜６個の炭素原子を有する
もの、特にシクロヘキシル基が適当である。

アラルキル基の適当な例をあげれば、フェニル−０１〜
Ｃ４−アルキル基、例えばそのフェニルｔｓカハロゲン
、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ニ
トロまたはトリフルオロメチル基のような置換基によっ
てモノ置換またはポリ置換されていることができるベン
ジル基である。

置換基Ｒ３−Ｒ４の７リール基としてはへロゲン、Ｃ１
〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、ニトロま
たはトリフルオロメチル基のような置換基によってモノ
置換またはポリ置換されていることができるフェニル基
が適当である。

Ｒ６の定義としての複素環に適当な例をあげればキノリ
ンおよびピリジンである。

アルカノイル基の例ヲアげれば、ホルミル、ア七チル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、パ
ルミチルおよびブロモイソブチリル基である。アルカノ
イル基は１個またはそれ以上の二重結合を例えばアクリ
リル、ステアリルまたはオレイル基として含有でき、１
個またはそれ以上の三重結合および付加的な１個または
それ以上の二重結合を含有しうる。かかるアルキニル基
の例はプロピオリル基である。

アロイル基の適当な例をあげればそのフェニル基が０１
〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ４−フルコキシ、ハロゲン
、ニトロまたはトリフルオロメチル基のような置換基の
１個またはそれ以上で置換されていることができるベン
ゾイル基である。アラルカッイルおよびヘテロアロイル
基の例をあげればそれぞれフェニルアセチルおよびピリ
ジン−３−カルボニル基である。

適当なジアルキルアミノアルキル基はジー（Ｃ１〜Ｃ４
−アルキル）−アミノ−０１〜Ｃ４−アルキル、例えば
、ジエチルアミノエチル基である。

Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子と一緒
になって構成する適当な複素環式基は例えば、場合によ
ｆｉ　Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ４−フルコキシ
、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−７ラルキル、ヒド
ロキシル、アミノまたは置換された０１〜Ｃ４−アルキ
ル、アリールまたはアミノ基例えばベンゾイルアミノ基
の１個またはそれ以上によって置換されていることがで
きるピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピはラジノ
、チオモルホリノ、イミダゾリノおよびテオフイリノ基
である。

ｎは０〜５の整数が好ましい。

本発明による化合物と無機または有機酸との適当な塩の
例をあげれば、塩１畝臭化水素酸塩、硫Ｑ壇、燐酸塩、
酢酢塩、蓚酢塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩
またはフマルθ塩である。

置換基Ｒ１にはメチル、ヒドロキシメチルまたはハロゲ
ンメチル基が好ましい。基 としては例えば下記にあげられる基が適当である。

Ｎ−エチルアミノアセチル、 Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアセチル、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルアミノアセチル、４′−フェニルピヘリジ
ノアセチル、 アニリノアセチル、 Ｎ−メチルアニリノアセチル、 Ｎ、Ｎ−ジフェニルアミノア七チル、 β−フェニルエチルアミノアセチル、 Ｎ−アセチルアミノアセチル、 Ｎ−フェニルアシルアミノア七チル、 ４′−ヒドロキシルはリジノアセチル、チオモルホリノ
アセチル、 イソ−プロピルアミノアセチル、 ｔ−ブチルアミノアセチル、 ジェタノールアミノアセチル、 Ｎ　−（Ｎ’、　Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−
メチルアミノアセチル、 ヒドラジノアセチル、 ヒトワキシアミ／アセチル、 フェニルヒドラジノアセチル、 アミノアセチル、 ベンジルアミノアセチル、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−エタノールアミノアセチル、 ４−ペンゾイルアミノヒハリジノアセチル、４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピベリジノアセチル、 β−アラニノアセチル、 ｔ−メチル−β−アラニノアセチル、 トリブタミノアセチル、 アミノキノリノアセチル、 イミダゾリルア七チル、 デオフイリノアセチル、 β−（Ｎ−エチルアミノ）−フロピオニル、β−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−フロピオニル、 β−（Ｎ、Ｎ−Ｕエチルアミノ）−フロピオニル、β−
（４′−フェニルピはリジン）−プロピオニル− β−（アニリノ）−フロピオニル、 β−（Ｎ−メチルアニリノ’）−−フロピオニル、β−
（Ｎ、Ｎ　−’、；フェニルアミノ）−フロピオニル１ β−（β′−フェニルエチルアミノ）−フロビオ　　−
ニル１ β−（Ｎ−アセチルアミノ）−ゾロピオニル、β−（Ｎ
−７エナシルアミノ）−フロピオニル、β−（４′−ヒ
ドロキシピはリジン）−ゾロピオニル、 β−（チオモルホリノ）−フロピオニル、β−（イソプ
ロピルアミノ）−プロピオニル、β−（ｔ−ブチルアミ
ノ）−−フロピオニル、β−（ジェタノールアミノ）−
プロピオニル、β−Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジエチルアミノ
エチル）−Ｎ−メチルアミノプロピオニル、 β−ヒドラジノゾロピオニル、 β−ヒドロキシルアミノプロピオニル、β−フェニルヒ
ドラジノプロヒオニル、β−７ミノプロピオニル、 β−ベンジルアミノプロピオニル、 β−（Ｎ　−ヘンシル−Ｎ−β−エタノールアミノ）−
プロピオニル、 β−（Ｎ−ベンゾイルアミノビはリジン）−フロピオニ
ル１ β−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピはリジン）−プ
ロピオニル、 β−（β′−アラニノ）−−フロピオニル、β−（１，
−ブチル−β′−アラニノ）−プロピオニル１ β−（トリブタミノ）−プロピオニル、β−アミノキノ
リノプロビオニル、 β−イミダゾリノプロピオニル、 β−（テオフィリン）−プロピオニル、β−（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−フロピオニル− α−（Ｎ−エチルアミノ）−フロピオニル、α−（Ｎ、
Ｎ−ジエチルアミノ）−フロピオニル、α−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−プロピオニル、 α−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−フロピオニル
、 α−（４′−フェニルピはリジン）−プロピオニル為 α−（アニリノ）−フロピオニル、 α−（Ｎ−メチルアニリノ）−プロピオニル、ｆｆ−（
Ｎ、Ｎ−’ｊフェニルアミノ）−−フロピオニル１ α−（β′−フェニルエチルアミノ’）−−フロピオニ
ル、 α−（Ｎ−アセチルアミノ）−プロピオニル、α−（Ｎ
−フェニルアシルアミノ”）−−フロピオニル１ α−（４′−ヒドロキシピはリジン）−／、ピオニル、 α−（チオモルホリノ）−プロピオニル、α−（イソプ
ロピルアミノ）−プロピオニル、α−（１−ブチルアミ
ノ）−プロピオニル、α−（ジェタノールアミノ）−フ
ロピオニル、α−（Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジエチルアミノ
エチル）−Ｎ−メチルアミノコ−フロピオニル、α−（
ヒドラジノ）−プロピオニル、 α−（ヒドロキシルアミノ）−フロピオニル、α−（フ
ェニルヒドラジノ）−フロピオニル、α−（アミノ）−
プロピオニル、 α−（ベンジルアミノ）−プロピオニル、α−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−β−エタノールアミノ）−プロピオニル、 α−（Ｎ−ベンゾイルアミノビはリジン）−プロピオニ
ル、 α−（４−ヒドロキシ−５−フェニルピにリジン）−プ
ロピオニル、 α−（β−アラ二））−フロピオニル、α−（ｔ−プチ
ルアラニノ）−プロピオニル、α−（トリブタミノ）−
プロピオニル、α−（アミノキノリ／）−プロピオニル
、α−イミダゾロゾロピオニル、 α−テオフイリノプロピオニル、 γ−（Ｎ−エチルアミノ）−ブチリル、γ−（Ｎ、Ｎ−
ジエチルアミノ）−ブチリル、γ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミン）−ブチリル１ ｒ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−ブチリル、 ｒ　−（４’−フェニルピペリジノ）−ブチリル、ｒ−
アニリノブチリル、 ｒ−（Ｎ−メチルアニリノ）−ブチリル、ｒ　−（Ｎ、
Ｎ　−’；フェニルアミノ）−ブチリル、ｒ−（β′−
フェニルエテルアミノ）−ブチリル、ｒ−（Ｎ−アセチ
ルアミノ）−ブチリル、γ−（Ｎ−フェナシルアミノ）
−ブチリル、γ−（４′−とドルキシピペリジノ）−ブ
チリル、ｒ−（チオモルホリノ）−ブチリル、 ｒ−（イソプロピルアミノ）−ブチリル、γ−（ｔ−ブ
チルアミノ）−ブチリル、γ−（ジェタノールアミノ）
−ブチリル、γ−（Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジエチルアミノ
エチル）−Ｎ−メチルアミノコ−ブチリル、 γ−ヒドラジノブチリル、 γ−ヒドロキシルアミノブチリル、 γ−フェニルヒドラジノブチリル、 ｒ−（アミノ）−ブチリル、 γ−（ベンジルアミノ）−ブチリル、 ｒ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−エタノールアミノ）−ブ
チリル、 γ−（４−ベンジルアミノピペリジノ）−ブチリル、 γ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルヒドラジノ）−ブ
チリル、 ｒ−（β′−アラ二））−ブチリル、 ｒ−（ｔ−ブチル−β′−アラニン）−アセチルブチリ
ル、 γ−（トリブタミノ）−ブチリル、 ｒ−（アミノキノリノ）−ブチリル、 γ−（イミダゾ）−ブチリル、 γ−（テオフィリン）−ブチリル、 δ−（Ｎ−エチルアミノ）−バレリル、δ−（Ｎ、Ｎ　
−ジエチルアミノ）−バレリル、δ−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−バレリル、 δ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−バレリル、 δ−（４′−フェニルピペリジノ）−バレリル、δ−（
アニリノ）−バレリル、 δ−（Ｎ−メチルアニリノ）−バレリル、δ−（Ｎ、Ｎ
　−’、）フェニルアミノ）−バレリル、δ−（β−フ
ェニルエチルアミノ）−バレリル、δ−（Ｎ−アセチル
アミノ）−バレリル、δ−（Ｎ−７エナシルアミノ）−
バレリル、δ−（４′−ヒドロキシピはリジン）−バレ
リル、δ−（チオモルホリノ）−パレＩＪ　／Ｌ／、δ
−（イソプロピルアミノ）−ノζレリル、δ−（ｔ−ブ
チルアミノ）−バレリル、δ−（ジェタノールアミノ）
−バレリル、δ−（（Ｎ−（Ｎ’ＩＮ’−ジエチルアミ
ノエチル）−Ｎ−メチルアミノコ−バレリル、 δ−（ヒドラジノ）−バレリル、 δ−（アミノ）−バレリル、 Ｊ−（ベンジルアミノ）−バレリル、 δ−（フェニルヒドラリノ）−バレリル、δ−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−β−エタノールアミ　　−））−バレリル
、 δ−（４−ベンゾイルアミノビはリジン）−バレリル、 δ−（４−ヒドロキシ−４−フエエルピはリジン）−バ
レリル、 δ−（β−アラニノ）−バレリル、 ａ−（ｔ−−エチル−β−アラニノ）−バレリル、δ−
（トリブタミノ）−バレリル、 δ−（アミノキノリノ）−バレリル、 Ｊ−（イミダゾ）−バレリル、 δ−（テオフィリン）−バレリル、 １２−ピペリジノラウロイル、 １２−モルホリノラウロイル、 １２−ピロリジノラウロイル、 １２−　（４’−メチルビはラジノ）−２ウロイル。

”本発明による好ましい化合物の例をあげれば以下のと
お）である。

７β−アセトキシ−６β−〔α’−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピオニルオキシ〕−１α、９α−ジヒドロ
キシ−８，１３−エポキシラブド−１４−ニンー１１−
オン塩酸塩（工具性体）。

７β−アセトキシ−６β−〔α’−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピオニルオキシ〕−１α、９ａ−ジヒドロ
キシ−８，１３−エポキシラブド−１４−エン−１１−
オン堰ｅ塩ヘミ水和物（■異性体）。

７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−ピロリジノアセトキシラブド−１
４−エン−１１−オン＃Ｘ酸塩。

７β−アセトキシ−６β−〔４′−ベンゾイルアミノビ
はリジノアセトキシ〕−１α、９α−ジヒドロキシ−８
，１３−エポキシ２ブドー１４−エン−１１−オン塩醇
塩ジ水和物。

７β−アセトキシ−ｊａ、９ａ−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−モルホリノーアセトキシラブド−
１４−エン−１１−オン塩酸環水和物。

７β−アセトキシー１α、９α−ジヒド、ロキシー８．
１５−エポキシ−６β−（Ｎ−メチルビば２ジノア七ト
キシ）−ラブド−１４−エン−１１−オンジ塩ｍ塩水和
物。

１α、９α−ジヒドロキシ−８，１５−エポキシ−６β
−ピペリジノアセトキシ−７β−プロピオニルオキシラ
ブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩。

７β−アセトキシー１α、９α−ジヒド四キシ−８，１
３−エポキシ−６β−〔α′−ピはリジノープロピオニ
ルオキシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩（
工具性体）。

７β−アセトキシ−１α、９ａ−ジヒドセキシー８．１
３−エポキシ−６β−〔α′−ピペリジノープロピオニ
ルオキシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩（
■異性体）。

７β−アセトキシー１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−〔α′−モルホリノープロピオニ
ルオキシ〕−ラブド−１４−エン−１フーオン塩ｍ＃ｉ
モノ水和物（工異性体）。

７β−アセトキシー１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−〔α′−モルホリノープロピオニ
ルオキシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩ト
リ水和物（■異性体）。

７β−アセトキシー１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エボキ−／−６７１−（α′−ピイリジノープｐピ
オニルオキシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸
塩。

７β−アセトキシー１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−〔α′−モルホリノープロピオニ
ルオキシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン堰酸塩。

７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−〔α′−ピはリジノープチリルオ
キシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩水和物
。

本発明はさらに、弐Ｉを有する新規７−アシルオキシ−
６−アミノアシルオキシーポリオキシラプダンの製法に
も関する。この方法は、式■に相当する化合物を慣用の
方法に従いアシル化して弐■の化合物となすことからな
る。

バ４ ■ （式中Ｒはヒドロキシル基の保護に使用される基、例工
ばエーテル、アセタール〜ケタールまたはエステル基、
好ましくはトリメチルシリル、メトキシエトキシメチル
またはメトキシメチルであシそして置換基Ｒ３〜Ｒ６は
前記した意味を有する）。例えば式■の化合物を常法に
よシ式Ｒ１Ｃ００ＣＯＲｔまたはＲ１Ｃｏ（Ｊ　ｋそれ
ぞれ有する相当するアシル無水物またはアシルクロライ
ドと反応させることができる。

好ましい態様においては式■の化合物を酸ｍエチルのよ
うな無水有機溶媒中１０〜４０°Ｃ１好ましくは２０〜
３０°Ｃで酢酸、ジシクロへキシルカルボジイミドおよ
び４−ジメチルアミノピリジンからなる混合物と反応さ
せる。式■（式中ＲおよびＲ３−現は前記した意味を有
する）を有する反応生成物は、反応混合物を過剰の酢俗
で処理し、酢酸エチル層七分離し、水および飽和炭醗ナ
トリウム溶液で洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥さ
せそして酢酸エチル層を濃縮することによシ単離される
。

１−位の保護基は常法によシ除去されうる。

従って例えば弐■（式中Ｒは第三ブチルジメチルシリル
基を表わす）を有する化合物は、テトラブチルアンモニ
ウムフルオライドのような薬剤と２０−３０°Ｃで処理
して１−位のヒドロキシル基を遊離させ所望の式１の化
合物を得る。弐■の化合物中のＲが１−位のメトキシメ
チル保護基を表わす場合は、所望の式■の化合物を得る
ためにはｐ−）ルエンスルホン酸での処理によシ遊離さ
せる。ＯＨ基に結合した保護基を除去するためのかかる
方法は文献に多数の記載があシそして当業者に知られて
いる（例えば［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ、第３章
、Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐｒｅｓｓ　、　Ｌｏｎｄｏｎ！Ｉ
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ１９７３、第９５頁以下参照）。

式■の化合物はヨーロツ／ξ特許ＥＰ−Ａ−Ｑ、２１７
，３７２号記載の方法に従い式■ ＯＨ ■ （式中Ｒは式■におけると同じ意味を有する）を有する
中間体から製造される。式■の化合物はフォースフリン
（７β−７セトキシー８．１３−エポキシ−１α、６β
、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−
オン）から下記反応順序に従い製造される。

ｖ■ この場合フォースコリンＭの１−ＯＨ基は当業者に知ら
れた方法「Ｒｅａｇｅｎｚｉｅｎ　ｚｕｒ　Ｏｒｇａｎ
ｉＳＣｈｅｎ８ｙｎｔｈｅｓｅ　Ｊ　、Ｌ、Ｆ、　Ｆｉ
ｅｓｓｒおよびＭ、　Ｆｉｅｓｅｒ　％Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、、Ｂａｎｄ　１〜
１１参照）に従い前記定義された基Ｒで保護される。式
■（式中Ｒは前記した意味を有する）ｔ−有する化合物
の７−位のアセチル基が次に同じく当業者に知られた方
法（「（、Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　Ｊ　７９６（
１９８２）参照）に従いアルカリ加水分解によシ除去さ
れる。かかる方法はここに記載される実施例中にも説明
される。

本発明による化合物およびその塩はポリオキシラブダン
およびその誘導体の種類に属する薬理学的性質を有する
が、しかし特に著明な選択的血圧降下作用を示す。これ
らの性質は、本発明による化合物およびその塩を評価す
るために実施された下記薬理試験によ）証明される。得
られる結果は表に示す。

１、猫の血圧 体重３〜４ＫＦを有する雌雄の猫をエーテルで麻酔しそ
してフロラローゼ麻酔（７０ダ／ゆ、静脈内）を保持し
た。血圧記録のためおよび薬剤投与のため大腿動脈およ
び静脈にカニユーレ挿入した。大腿動脈中の血圧はＳｔ
ａｔｈａｍ　２３　Ｄｂ　ｍ走用変換器を介し、生理学
的Ｎ１ｈｏｎ−Ｋｏｈｄｅｎ　　記録用装置に記録した
。試験すべき化合物を蒸留水中に溶解させて静脈内投与
し、そして血圧低下および血圧降下作用の持続時間を記
録した。

本発明による代表的化合物についてこの方法で得られた
結果を下記の表に示す。

２、犬の血圧 方法：雌雄のピーグル犬（体重１０〜１５に９）ｔペン
トパルビタールナトリウムで麻酔した（３５ダ／ＫＰ、
静脈内）。気管内チューブを導入したのち、血圧の測定
および化合物投与のために大腿動脈および静脈にカニユ
ーレ挿入した。左心室の圧力を測定用変換器（Ｍｉｌｌ
ａｒ−カテーテル）のカテーテル先端で測定しそしてＨ
ｕｇｏ−３ａｃｈｓデイフアレンシエーターによシ識別
した。すべての方法はＨｅｌｌｉｇｅ記録計上に６回路
で記録された。心電図シグナルはＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃ
ｋｉｎｓｏｎ　　装置で追跡した。

蒸留水中における本発明化合物の１％溶液を調製し、櫨
々の用量で静脈から投与した。

本発明による代表的な化合物を用いてこの方法で得られ
た結果を下記の表に示す。

自然発生高血圧ラットの血圧（テイルカフス法）この実
験、には、その血圧が１６０〜２４０ｓｓＨｇにある自
然発生高血圧ラツ）　（Ｏｋａｍｏｔｏ系統）が選択さ
れた。動物を３８°Ｃに保持された項境室に２０分ずつ
入れた。意識のある動物について尻尾の周囲管包囲した
ゴムカフス中の圧電性結晶によシ血圧を測定した。

１群当シロ匹ずつの動物に蒸留水中に溶解した本発明に
よる化合物を２５！／ＫＰなる経口−日量で３日間投与
し、そして血圧を投与２時間後に測定した。本発明によ
る代表的化合物についてこの方法で得られた結果を下記
の表に示す。

Ｒ２ ＲＩ　　　　　　Ｒ２ ＣＨｓ　　　異性体Ｉ　　　　　　　２５　　　　　１
１本発明を以下の実施例によシ説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。

実施例　１ ７β−アセトキシ−１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−６β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ
−ラブド−１４−エン−１１−オン（ＶＩ：Ｒ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル）第３ブチルクロロジメチルシラン
（ｉ６１）を、無水ジメチルホルムアミド（１２ｍ）中
のイミダゾール（２，５２，Ｆ）および７β−アセトキ
シー８，１３−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒド
ロキシラブド−１４−エン−１１−オン（６，０ｇ）の
混合物中に加え、７０℃で２２時間攪拌しそして真空下
に濃縮する。残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
および食塩溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して濃縮する。その両得られる残留物をシリカゲル上酢
酸エチル／ヘキサン（３ニア）ｔ−溶離剤とするフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによシ精製して、７β−
アセトキシー１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６
β、９α−ジヒド四キシー８，１３−エポキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オンを８０％の収率で得る。融点
１３７〜１３９°Ｃ０実施例　２ １α−１−ブチルジメチルシリルオキシ−８，１５−エ
ポキシ−６β−１７β、９α−トリヒトマキシラブドー
１４−エン−１１−オン （ＩＶ：Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリル）炭酸カリウム
（Ｚ４ｇ）を、メタノール（３４ｔｎｔ）および水（１
２ｓｄ）からなる混合物中の７β−アセトキシー１α−
１−ブチルジメチルシリルオキシ−６β、９α−ジヒド
ロキシ−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１
１−オン（０，４，Ｆ）の溶液中に加え、室温で２４時
間攪拌しそして次に真空下に濃縮する。かくして得られ
る残留物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水洗し、
無水硫醇す）　ＩＪウムで乾燥しそして濃縮後に得られ
る残留物を、りｐロホルム／ジイソプロピルエーテル（
５５：４５）ｔ−溶離剤とするフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによシ精製すると１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−８，ｉ　３−エポキシ−６β、７β、９
α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン
が９０％の収率で得られる。融点６０〜６２℃。

実施例　３ ｌ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７β、９α
−ジヒードロキシー８，１３−エポキシ−６β−ピはリ
ジンアセトキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン（Ｉ
Ｉ＋Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ５およびＲ４−
Ｈ％　ｎ−０、ＮＲ５Ｒ６−ピはリジノ） ジクロロメタン（２０ｖ）中の１α−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−８，１３−エポキシ−６β、７β、９
α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン
（１，Ｏ、Ｆ　）およびピリジン（（Ｌ３１　ｍ）の水
冷溶液中にはげしく攪拌しながらブロモアセチルブロマ
イド（α２５ゴ）を添加しそしてさらに１．５時間０°
Ｃで攪拌する。次に反応混合物を希塩諧、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、水および食塩溶液で洗い、有機Ｎを分離
し、無水硫［Ｆ］ナトリウムで乾燥し、そして真空下に
濃縮する。７β−ブロモアセトキシ−１α−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−６β、９α−ジヒドロキシ−８
，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン（
１，２１である残留物をピペリジン（１０ｍ）で希釈し
そして３時間還流加熱する。反応混合物を真空下に溶縮
し、残留物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層全水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。

かくして得られる残留物をシリカケ゛ル上酢醇工チル／
石油エーテル／トリエチルアミン（４５：５５：０５）
を溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よ！１ｍｇして１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−７β、９ａ−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６
β−ビスリジノアセトキシーラブド−１４−エン−１１
−オンを得る◇これをエーテル中に溶解させ、エーテル
性塩酸で処理して相当する塩酸塩を得る。

融点２００〜２０２℃。

相当する方法で下記化合物かに製された。

１α−１−ブチルジメチルシリルオキシ−７β。

９α−ジヒドロキシ−６β〔α’−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノゾロピオニルオキシ）　−８，１３−エポキシラ
ブド−１４−エン−１１−オン、１１１！−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−７β。

９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β−ピロ
リジノアセトキシラプド−１４−エン−１１−オン、 ６β−４１−ベンゾイルアミノピペリジノア七トキシ−
１α−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−７β、９ａ
−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシラブド−１４−エ
ン−１１−オン、 １α−１−ブチルジメチルシリルオキシ−７β。

９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β−モル
ホリノアセトキシラブド−１４−エン−１１−オン、 １α−１−ブチルジメチルシリルオキシ−７β。

９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β−（Ｎ
−メチルピペラジノアセトキシ）−ラブド−１４−エン
−１１−オン、 １４！−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β。

９α−ジヒドロキシ−８，１５−エポキシ−６β−（Ｑ
’−に：’＜９ジノプロピオニルオキシ〕−ラブド−１
４−エン−１１−オン、 １α−１−ブチルジメチルシリルオキシ−７β。

９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β−〔α
′−モルホリノプロピオニル〕−ラフ’）’−１４−エ
ンー１１−オン、 １ａ−ｔ、−ブチルジメチルシリルオキシ−７β。

９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β−〔ｒ
′−ピペリシップチリルオキシフ−乏プドー−１４−エ
ン−１１−オン。

実施例　４ ７β−アセトキシー１α〜ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−８，１３−エポキシ−９α−とドルキシ−６β−
ピペリジノア七トキシラプド−１４−ニンー１１−オン
（ＩＩＩ：Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ３および
Ｒ４−ＨｓそしてＮＲｓ　Ｒ６−ピペラジノ） 酢酸エチル（１５ｍ）中のジシクロへキシルカルボジイ
ミド（０，３４Ｉｉ）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（α１１１Ｉ）からなる混合物中に酢酸（α０６−）
を加え、室温で１０分間攪拌し、１α−１−ブチルジメ
チルシリルオキシ−７β。

９ａ−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β−ピは
リジノアセトキシーラプドー１４−エン−１１−オン（
αｓｙ＞を加え、そしてさらに−夜攪拌を！！続した。

反応混合物中の過剰のジシクロへキシルカルボジイミド
を酢酸の添加によシ分解しそして反応混合物を飽和重炭
酸す）　ＩＪウム溶液、水、および食塩溶液で洗う。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。

得られる残留物を酢Ｑエチル／石油エーテル／トリエチ
ルアミン（４５：５５：０．５＞を溶離剤とするフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによシ精製して、７β−
アセトキシ−１α−１−ブチルジメチルシリルオキシ−
８，１３−エポキシ−９α−ヒドロキシ−６β−ピベリ
ジノアセトキシーラブド−１４−エン−１１−オンを６
０％の収率で得る。融点１１５°Ｃ〜１１７°Ｃ０相当
する方法で下記化合物が調製された。

７β−アセトキシ−１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−６β−〔α’−（Ｎ、Ｎ　−’；メチルアミノ）
プロピオニルオキシ）　−８，１３−エポキシ−９α−
ヒト四キシラフ’ｌ’−１４−エン−１１−オン、（工
具性体）、 ７β−アセトキシ−１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−６β−（α’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロ
ピオニルオキシ）　−８，１３−エポキシ−９α−ヒド
ロキシラブド−１４−エン−１１−オン（■異性体）、 ７β−アセトキシ−１α−１−ブチルジメチルシリルオ
キシ−８，１３−エポキシ−９α−ヒドロキシ−６β−
ビ９リジノアセトキシラブド−１４−エン−１１−オン
、 ７β−アセトキシ−６β−〔４′−ベンゾイルアミノビ
ベリジノアセトキシ〕−１α−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−８，１３−エポキシ−９α−ヒドロキシラブ
ド−１４−エン−１１−オン、７β−アセトキシ−１α
−１−ブチルジメチルシリルオキシ−８，１３−エポキ
シ−９α−ヒドロキシ−６β−モルホリノアセトキシラ
ブド−１４−ニンー１１−オン、 ７β−アセトキシ−１α−１−プチルミンメチルシリル
オキシ−８，１３−エポキシ−９σ−ヒドロキシ−６β
−（Ｎ−メチルピペラジノアセトキシ）−ラブド−１４
−エン−１１−オン、１α−１−ブチルジメチルシリル
オキシ−８，１３−エポキシ−９α−ヒドロキシ−６β
−ピペリジノアセトキシ−７β−プロピオニルオキシラ
ブド−１４−エン−１１−オン、 ７β−アセトキシ−１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−８，１３−エポキシ−９α−ヒドロキシ−６β−
〔α′−ピペリジノプロピオニルオキシ〕−ラブド−１
４−エン−１１−オン、（工具性体）、 ７β−アセトキシ−１α−１−ブチルジメチルシリルオ
キシ−８，１５−エポキシ−９α−ヒドロキシ−６β−
〔α′−ピはリジノプロピオニルオキシ〕−ラブド−１
４−エン−１１−オン、（■異性体）、 ７β−アセトキシ−１α−１−ブチルジメチルシリルオ
キシ−８，１３−エポキシ−９α−ヒトマキシー６β−
〔α′−モルホリノプロピオニルオキシ〕−ラブド−１
４−エン−１１−オン、（工具性体）、 ７β−アセトキシー１α−１−ブチルジメチルシリルオ
キシ−８，１５−エポキシ−９α−ヒドロキシ−６β−
〔α′−モルホリノプロピオニルオ中シ〕−ラブド−１
４−エン−１１−オン、（■異性体）、 実施例　５ ７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒド四キシ−８，１
３−エポキシ−６β−ピはリジノアセトキシーラブドー
１４−エン−１１−オン（Ｉ　：　Ｒ１−ＣＨ３、Ｒ２
諺ピはリジノアセチル） 無水テトラヒドロフラン（５０ｍｇ）中の７β−アセト
キシ−１α−１−ブチルジメチルシリルオキシ−８，１
５−エポキシ−９α−ヒドロキシ−６β−ピはリジノア
七トキシーラブドー１４−エンー１１−オン（１，８ｇ
）をテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中
１ｍ溶液、４、１１Ｒｔ）と室温で３０分間攪拌し、濃
縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および
食塩溶液で洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥しそし
てａ縮する。得られる残留物を酢酸エチル７石泊エーテ
ル／トリエチルアミン（４５：５５：α５）を溶離剤と
するフラッシュカラムクロマトグラフィーによシ精製す
る。酢酸エチル／石油エーテルから再結晶して７β−７
セトキシー１α、９ａ−ジヒドロキシ−８，１３−エポ
キシ−６β−ピＲリジノアセトキシーラプド−１４−エ
ン−１１−オンを７０％の収率で得る。融点１４１−１
４３℃。

実施例　６ ７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−ピはリジノアセトキシーラプドー
１４−エン−１１−オン塩酸塩ヘミ水和物（Ｉ　：　Ｒ
１−ＣＨ３、Ｒ２−ピペリジノアセチル）メタノール（
２１１ｔ）中に７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒド
ロキシ−８，１３−エポキシ−６β−ピペリジノア七ト
キシーラブド−１４−エン−１１−オン（（Ｌ４Ｎ）を
溶解させそして０℃でエーテル性ＨＣ７で処理する。こ
れを無水　　−エーテルで希釈し、晶出した塩酸塩をｐ
過によシ集め、洗浄して７β−アセトキシ−１α、９α
−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β−ヒハリジ
ノアセトキシラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩ヘ
ミ水和物を得た。融点２３８〜２４０“Ｃ０ 相当する方法によシ下記化合物が調製された。

７β−アセトキシ−６β−〔α’−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピオニルオキシ〕−１α、９β−ジヒドロ
キシ−８，１３−エポキシラブド−１４−エン−１１−
ｔンｔ！Ｘｍ４（Ｉ異性体）、融点２５２−２５５℃。

７１−アセトキシ−６β−〔α’−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピオニルオキシ〕−１α、９α−ジヒドロ
キシ−８，１３−エポキシラブド−１４−エン−１１−
オン塩引〔■異性体）。

融点２１５−２１７℃。

７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−ピロリジノアセトキシラブド−１
４−エン−１１−オン塩ｎ塩、融点２４９℃。

７β−アセトキシ−１ａ、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−ピペリジノアセトキシラブド−１
４−エン−１１−オン塩ｒｒ！！塩ヘミ水和物、 融点２３８−２４０℃。

７β−アセトキシ−６β−〔４′−ベンゾイルアミノビ
ベリジノアセトキシ〕−１α、９α−ジヒドロキシ−８
，１５−エポキシラブド−１４−エン−１１−オン瓜澄
塩二水和物 融点１０４−１０６°Ｃ０ ７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−モルホリノアセトキシラブド−１
４−エン−１１−オン塩ｒＩＩ塩水和物融点１７３−１
７５℃０ ７β−アセトキシー１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−（Ｎ−メチルビはラジノアセトキ
シ）−ラブド−１４−エン−１１−オンジ塩酸塩水和物 融点１８０−１８６℃。

１α、９ａ−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β
−ピペリジノアセトキシ−７β−プロピオニルオキシラ
ブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩 融点２３０−２３１℃。

７β−アセトキシー１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−〔α′−ピはリジノープロピオニ
ルオキシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン壇酸塩（
■異性体） 融点２４５−２４７℃０ ７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−〔α′−ピはリジノープロピオニ
ルオキシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩（
■異性体） 融点２６Ｂ−２６９℃。

７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシー８．１
３−エポキシ−６β−〔α′−モルホリノープロピオニ
ルオキシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン塩［Ｆ］
塩モノ水和物（工具性体）融点１７８−１８０°Ｃ０ ７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β〔α′−モルホリノープロピオニル
オキシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩トリ
水和物（■異性体） 融点ｊ９０−１９８°Ｃ０ ７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−〔α′−ピはリジノープｂ６オニ
ルオキシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩 融点２０（５−２１０°Ｃ０ ７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−〔α′−モルホリノープロピオニ
ルオキシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩 融点１９８−２００″Ｃ０ ７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−（，１−ピイリジノープチリルオ
キシ〕−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩水和物 融点８１−８３℃。

実施例　７ ７β−アセトキシ−６β、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−１α−〔（２′−メトキシエトキシ）−
メトキシコーラブドー１４−エン−１１−オン（ＶＩ：
Ｒ−（２’−メトキシエトキシ）−メチル） 無水アセトニトリル（１００１Ｒｔ）中の新たに蒸留し
たメトキシエトキシメチルクロライド（五〇４ｍｌ　）
およびトリエチルアミン（３〜４ｍ）の混合物中に７β
−アセトキシ−８，１３−エポキシ−１α、６β−トリ
ヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン（５，Ｏ
Ｉ　）　ｔ−加える。この反応混合物を３０分間攪拌し
、次に１２時間還流加熱し、真空下に濃縮し、そして残
留物を酢酸エチルで抽比する。有機層を分離し、水およ
び食塩溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして
濃縮する。得られる残留物をクロロホルム／ジイソプレ
ビルエーテル（４：、５）ｋ溶離剤とするフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによ）精製して７β−アセトキ
シ−６β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−
１α−（（２’−メトキシエトキシ）−メトキシン−ラ
ブドー１４−二ンー１１−オンを７０％の収率で得る。

融点１２８℃。

実施例　８ ８．１３−エポキシ−１α−〔（２′−メトキシエトキ
シ）−メトキシツー６β、フβ、９α−トリヒドロキシ
−ラブド−１４−エン−１１−オン（■：Ｒ−（２’−
メトキシエトキシ）−メチル）７β−アセトキシ−６β
、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−１α−〔
（２′−メトキシエトキシ）−メトキシコーラブドー１
４−エン−１１−オン（１２，５！ｉ）、メタノール（
１６０ｒ／ｌｔ）および水酸化ナトリウム水溶液（２，
７５％、４０ｍ）からなる混合物ｔ−室温で２時間攪拌
し、濃縮し、そして残留物を酢酸エチルで抽出する。有
機層を水および食塩溶液で洗い、無水硫９ナトリウムで
乾燥しそして濃縮する。得られる残留物をア七トニトリ
ル／シイツブ胃ピルエーテル（２，５＝９７．５）を溶
離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによ勺
精製して８，１３−エポキシ−１α−（（２’−メトキ
シエトキシ）−メトキシ〕−６β、７β、９ｆｆ−）ジ
ヒドロン−−ラブド−１４−二ンー１１−オンｔ−８０
％の収率で粘稠な油状物として得る〇 実施例　９ ７β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−１ａ
−（（２’−メトキシエトキシ）−メトキシツー６β−
ピベリジノアセトキシーラプド−１４−エン−１１−オ
ン（ｎ：Ｒ−（２’−メトキシエトキシ）−メチル、Ｒ
３およびＲ４−Ｈｓ　ＮＲ５Ｒ４−ピペリジノ） ８．１３−エポキシ−１−（（２’−メトキシエトキシ
）−メトキシ〕−６β、７β、９α−トリヒドロキシラ
ブド−１４−エン−１１−オン（４，５６１＞、クロル
アセチルクロライド（０，９５ｗＬｔ）および無　　−
水ジグロワメタン（２０ｍ）からなり、氷／塩浴中で冷
却された混合物中にピリジン（０９ｄ）を加え、０℃で
３時間そして次に室温で１６時間攪拌し、水および食塩
溶液で洗い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て濃縮する。

高真空下に徹底的に乾燥させることによシ得られる残留
′物を乾燥ピはリジン（２０ｄ）中に溶解させそして３
時間還流加熱する。この反応混合物を真空下に濃縮し、
残留物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。得られる
残留物を酢酸エチル７石泊エーテル／トリエチルアミン
（４０：６０：α５）を溶離剤とするフラッシュカラム
クロマトグラフィーによシ精製して７β、９ａ−ジヒド
ロキシ−８，１３−エポキシ−１（１−（（２’−メト
キシエトキシ）−メトキシ〕−６β−ピはリジノア七ト
キシーラプドー１４−エン−１１−オンを得る。これを
メタノール中に溶解させ、エーテル性ＨＣ２で処理して
相当する塩酸塩を得る。融点２０３〜２０５℃。

実施例　１０ ７β−アセトキシ−８，１３−エポキシ−９α−ヒドロ
キシ−１α−（（２’−メトキシエトキシ）−メトキシ
ツー６β−ピベリジノアセトキシーラプド−１４−エン
−１１−オン（ｍ：Ｒ−（２′−メトキシエトキシ）−
メチル、Ｒ５およびＲ４りＨＳＮＲ５Ｒ６−ピペリジノ
） 実施例４の記載と同様に操作。ジシクロへキシルカルボ
ジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に酢Ｑ
を７β、９ａ−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−１
α−（２′−メトキシエトキシ）−メトキシ−６β−ピ
ペリジノアセトキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン
ト反応すせると７β−７セトキシー８，１３−エポキシ
−９α−とド四キシ−１α−（（２’−メトキシエトキ
シ）−メトキシ〕−６β−ピＲリジノア七トキシーラブ
ド−１４−エン−１１−オンが８０％の収率で得られる
。石油エーテル（沸点４０〜６０°Ｃ）からの再結晶後
で融点１１３〜１１４℃。

実施例　１１ ７β−アクリロイルオキシ−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−６β、９α−ジヒドロキシ−８，１５−エ
ポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン 酢酸エチル（１５０ｍ）中のジシクロへキシルカルボジ
イミド（１４５＜５ｇ、８０．３８ミリモル）および４
−ジｌ　ｆｋ７　”　／ピリジン（２，０２ＪＦＮ　１
６．５６ミリモル）からなる混合物中にアクリル酸（２
，２８ｍ、３３．２ミｌＪモル）を加え、この混合物を
室温で１０分間攪拌する。１α−１−ブチルジメチルシ
リルオキシ−８，１３−エポキシ−６β、７β、９α−
トリヒドロキシ−ラフ’ド１４−エンー１１−オン（８
，０Ｊ、　１６．１ミリモル）を加え、そして−夜攪拌
を継続する。反応混合物中の過剰のジシクロへキシルカ
ルボジイミドを酢酸の添加によシ分解し次にこの混合物
を一過する。ｐ液を飽和重炭醗ナトリウム溶液、水、そ
して食塩溶液で洗う。有機層を無水硫漕ナトリウムで乾
燥しそして蒸発させる。残留物を酢酸エチル／石油エー
テル（１：３）ｔ−溶離剤とするフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによシ精製する。

収率４０％。この方法で得られる化合物は結晶化させる
ことなく次の段階に用いられる。

実施例　１２ ６β−アクリロイルオキシ−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−７β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エ
ポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン アセトニトリル／水（２：１．１２０ゴ）中の７β−ア
クリロイルオキシ−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−６β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−
ラブド−１４−エン−１１−オン（２，４ｇ）の攪拌溶
液に水酸化ナトリウム溶液（Ｉ　Ｎ、　８．４ｍ）を室
温で加える。２５分間攪拌を続け、反応混合物を真空下
に蒸発させそして酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗
し、熱水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。残留
物を酢酸エチル／石油エーテル（９：４１）　ｅ溶離剤
とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによシ精製
する。収率６５％、融点１６４〜１６６℃。

実施例　１３ ７β−アセトキシ−６β−アクリロイルオキシ−１−１
−ブチル−ジメチルシリル−８，１３−エポキシ−９α
−ヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン 実施例３の記載と同様に操作する。６β−アクリロイル
オキシ−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β、
９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−ラブド−１
４−エン−１１−オンから出発して、化合物７β−アセ
トキシ−６β−アクリコイルオキシ−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−８，１３−エポキシ−９α−ヒドロキシ
−ラブド−１４−エン−１１−オンを８０％の収率で得
る。この化合物は結晶化させることなく次の段階に用い
られる。

実施例　１４ ７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−６β−（β′−ピペリジノプロピオニ□
ルオキシ）−２７’）’−１４−エンー１１−オン 乾燥エーテル（１０１Ｒ１）中の７β−アセトキシ−６
β−アクリロイルオキシ−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−８，１３−エポキシ−９α−ヒドロキシ−ラ
フ’）’−１４−エンー１１−オン（α３２１１１０．
５１ミリモル）の攪拌溶液中に乾燥ピペリジン（１ｔＲ
ｔ）を加える。この反応混合物を室温でさらに１時間攪
拌しそして次に高真空下に濃縮する。粗生成物を実施例
５記載のようにしてテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド（ＴＩ（Ｆ中１モル溶液、０．６１ｍ、０．６１ミ
リモル）で処理する。化合物は酢酸エチル／石油エーテ
ル＜４７６）ｋ、溶離剤とするフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによシ精製する。

収率８五８％、融点９３〜９６’Ｃ０ 相当する方法で下記化合物が１表される。

７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒドロキシー８．１
３−エポキシ−６β（β′−モルホリノプロピオニルオ
キシ）−ラブ）’−１４−エンー１１−オン（塩酸塩と
して単離） 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I を有する化合物ならびにその生理学的に受容
   されうる塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ここで上式 I 中、 Ｒ＿１は直鎖または分枝鎖状の、置換されていないかま
   たはヒドロキシルまたはハロゲンによつてモノ置換また
   はポリ置換されたＣ＿１〜Ｃ＿２＿０−アルキル基であ
   り、そして Ｒ＿２は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または相異なつて水素
   またはアルキルまたはアリール基を表わし、 ｎは０〜１０の整数を表わし、そして Ｒ＿６が水素であつてＲ＿５が水素、置換されていない
   かまたは置換アルキル、シクロアルキル、アラルキル、
   アリール、複素環、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル
   、アシル、ジアルキルアミノアルキル、カルバミル、カ
   ルボキシアルキルまたはカルボアルコキシアルキルを表
   わすか、または Ｒ＿５とＲ＿６とが同一であつて置換されていないかま
   たは置換アルキル、アリールまたはアラルキルを表わす
   か、または Ｒ＿５がアルキル基であつてＲ＿６が置換アルキル、シ
   クロアルキル、アラルキルまたはジアルキルアミノアル
   キルであるか、または Ｒ＿５およびＲ＿６はそれらが結合している窒素原子と
   一緒になつて複素環（これはＮ原子に加え１個またはそ
   れ以上のヘテロ原子を含有でき、そして場合によりアル
   キル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヒ
   ドロキシルまたは他の複素環式基の１個またはそれ以上
   で置換されていることができる）を構成する〕を表わす
   ものとする。 ２）Ｒ＿１が置換されていないＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル基であるかまたはメチル、ヒドロキシメチル、または
   ハロゲノメチルで置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＿１が置換されていないかまたはメチル、ヒドロ
   キシメチルまたはハロゲノメチルで置換されたＣ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキル基であり、そしてＲ＿２が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３およびＲ＿４は水素であり、ｎは０〜５の
   整数でありそしてＲ＿５およびＲ＿６は同一であるかま
   たは相異なつていてＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わす
   か、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になつて
   置換されていないかまたは置換されたピペリジノ、ピロ
   リジノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、イ
   ミダゾリノまたはテオフイリノ基を表わす）である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）Ｒ＿１が置換されていないかまたはメチル、ヒドロ
   キシメチルまたはハロゲノメチルで置換されたＣ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキル基であり、そしてＲ＿２が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３は水素であり、Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキルまたはアリール基であり、ｎは０〜５の整数で
   ありそしてＲ＿５およびＲ＿６は前記した意味を有する
   ）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）Ｒ＿５およびＲ＿６が同じかまたは相異なつていて
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わすか、またはそれら
   が結合しているＮ原子と一緒になつてピペリジノ、ピロ
   リジノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、イ
   ミダゾリノまたはテオフイリノ基を表わす特許請求の範
   囲第４項記載の化合物。 ６）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびｎは前
   記した意味を有しそしてＲはアルコール性ヒドロキシル
   基の保護基を表わす）を有する化合物を慣用法に従いア
   シル化して式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＿１は前記した意味を有する）を有する化合物
   となし、そして終りに慣用法で１位の保護基を除去する
   ことからなる特許請求の範囲第１項記載の化合物の製法
   。 ７）Ｒがトリメチルシリル、メトキシエトキシメチルま
   たはメトキシメチル基である特許請求の範囲第６項記載
   の方法。 ８）特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合物
   またはその生理学的に受容されうる塩を含有する医薬。 ９）血圧降下作用を有する医薬の製造への特許請求の範
   囲第１項記載の化合物の使用。