JPS6289677A - 新規ポリ酸素化されたラブダン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリ酸素化されたラブダン誘導体は下記特許および刊行
物からすでに知られている、すなわち、西ドイツ特許公
開公報第２，５５４７８４号、同第２，６４０，２７５
号および同第２，６５４，７９６号、ヨーロツパ特許出
願公開番号第０．１８９，８０１号、同第０．１９１，
１６６号および同第０．１９３．１３２号、「Ｔｅｔｒ
ａ−ｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＪ　１９．１６６９
〜１６７２（１９７７）、および［Ｊ、ｏｈｅｍ、ｓｏ
ｃ、　、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｊ　Ｒ７６７（
１９８２）。

記載されるポリ酸素化されたラブダンおよびそれらの誘
導体はそれらの薬理学的性質により心臓疾患および循環
疾患、高血圧、緑内障、アレルギーおよび気管支収縮の
治療における使用および免疫眺節剤としての使用に適す
る。

本発明によるポリ酸素化されたラブダン誘導体はこれま
でに刊行された文献にはまだ記載されていない。本発明
による化合物と構造上関連する従来法記載の化合物は１
個またはそれ以上のヒドロキシル基がアシル化されてい
るラブダン誘導体である。これに対し本発明による化合
物はアミノアシル基な有する。その結果本発明による化
合物は従来法による化合物に欠けていた性質である水溶
性となっている。この水溶性のおかげで本発明による化
合物は水性ガレヌス製剤、例えば注射溶液中において非
常置好適に使用されうる。アミノアシル基を導入するこ
とのもう一つの長所は、かかる置換基の構造的な性質お
よび分子中におけるその位置の如何に応じその化合物の
薬理学的プロフィルが変えられて、すでに知られている
化合物と異なって例えばうつ血性心筋症のような疾患の
治療における場合あるいはその他高血圧または終りに緑
内障のような疾患における場合によシ効果的である化合
物を得ることができることにある。

それゆえ本発明はポリ酸素化されたラブダンの誘導体お
よびその製法に関する。この新規なポリ酸素化されたラ
ブダン誘導体およびその製剤上使用されうる塩は例えば
気管支痙嘲鎮痙、抗アレルギー、血圧降下、消炎および
正の変力性作用のような価値ある性質を有する。これら
はさらに緑内障における眼内圧の低下をひき起こす。

ポリ酸素化されたラブダンの新規誘導体は式を有する化
合物ならびに薬理学的に受容されうるその塩である、こ
こで上式■中Ｒは水素またはヒドロキシルであシ、置換
基Ｒ１、Ｒ２およびＲ５の３個全部または２個のみまた
は１個が基を表わしそしてその他のものが水素であり、
とこでＲ４およびＲ５は同じかまたは相異なって水素、
アルキルまたはアリール基を表わし、ｎは０または１〜
１０の整数を表わし、Ｒ６はＲ７が水素、アルキル、置
換アルキル、シクロアルキル、アリール−アルキル、ア
リール、複素環式炭化水素、アミノ、Ｉｔ換アミノ、ヒ
ドロキシル、アシル、ジ−アルキルアミノアルキル、カ
ルバミル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシカル
ボニル−アルキルである場合は水素を表わすか、または
Ｒ６とＲ７とが同じ意味を有しておりそしてアルキル、
置換アルキル、アリールまたはアラルキルを表わすか、
またはＲ６がアルキルでありそしてＲ７が置換アルキル
、シクロアルキル、アラルキルまたはジ−アルキルアミ
ノ−アルキルであるか、またはＲ６とＲ７とがそれらが
結合しているＮ−原子と一緒になって複素環式基〔ここ
でこの複素環式基は１個またはそれ以上のへテロ原子を
付加的に含有できそしてアルキシ、アラルキル、ヒドロ
キシ−アルキル、アリール、ヒドロキシまたは他の複素
環式基の１個またはそれ以上で置換されていることがで
きる〕を表わすものとする。

ポリ酸素化されたラブダンの誘導体についての前記定義
にはすべてのありうる立体異性体およびそれらの組み合
せが包含される。

Ｒがヒドロキシル基でありそして置換基Ｒ１〜Ｒ３がそ
れぞれアミノアシル基を表わしそしてｎが０または１〜
５の整数である式■の化合物が好ましい。

さらに、Ｒがヒドロキシル基であ夛、ｌが水素であ夛そ
してＲ２および／または狗が前記アミノアシル基を意味
しそしてｎが１〜５の整数である式夏の化合物が好まし
い。

置換基Ｒ４〜Ｒ７について前記された定義アルキル、ア
ルコキシおよびアルカノイルには６個までの炭素原子を
有する基が、そしてシクロアルキルなる定義には３〜７
個の炭素原子を有する基が包含される。複素環式炭化水
素基には、１個またはそれ以上、好ましくは窒素、酸素
および硫黄からなる群から選択される１〜！１個のへテ
ロ原子を有し、１個のベンゼン環または他の複素環式６
員環が縮合して〜・ることができる５ないし６員環系を
意味する。

Ｒ１−Ｒ７１ｃついてのアルキル基の適当な例は６個ま
で好ましくは４個までの炭素原子を有する直鎖または分
枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、インプロピル
、第三ブチルまたはｎ−ブチル基である。

Ｒ６およびＲ７についての置換アルキル基の適当な例は
、例えばヒドロキシエチルのようなヒドロキシアルキル
、例えばカルボキシエチルのようなカルボキシアルキル
、例えばカルボエトキシエチルのようなカルボアルコキ
シアルキルまたはエチル−インドール基である。

Ｒ６およびＲ７１ｃついてのシクロアルキル基の適機な
例は５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基好ま
しくはシクロヘキシル基でアル。

Ｒ６およびＲ７についてのアラルキル基の適当な例は、
そのフェニル基が１個またはそれ以上のｔ換基例えばハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロまたはトリフル
オロメチルによって置換されていることができるフェニ
ルアルキル基、例えばベンジル基である。

Ｒ４〜Ｒｙ　Ｋついてのアリール基の適当な例は１個ま
たはそれ以上の置換基例えばハロゲン、アルキル、アル
コキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルによって置換
されていることができるフェニル基である。

Ｒ７についてのａ素環式基の適当な例はキノリンおよび
ピリジンである。アシル基の適当な例としてはアルカノ
イル、アロイル、アラルカッイルまたは１０個までの炭
素原子および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択
された１個またはそれ以上のへテロ原子を有するヘテロ
アロイル基があけられうる。

アルカノイル基の例はホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、インブチリル、バレリル、パルミチルお
よびブロモイソブチリルである。アルカノイル基は例え
ばアクリリル、ｌステアリルまたはオレイル基における
ように１個またはそれ以上の二重結合を含有しうる。ア
ルカノイル基はまた１個またはそれ以上の三重結合およ
び付加的な１個またはそれ以上の二重結合を含有しうる
。かかるアルキル基の例はプロピオニル基である。アロ
イル基はそのフェニル基が１個またはそれ以上の置換基
例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロまたは
トリフルオロメチルによって置換されていることができ
るベンゾイル基により表わされろ。アラルカッイルまた
はヘテロアロイル基の例はフェニルアセチルまたはピリ
ジン−３−カルボニル基である。

Ｒ６およびＲ７についてのジアルキルアミノアルキル基
としてはジー（Ｃｌ−０４）−フルキルアミノ−（０１
〜０４）−アルキル基、例えばジエチルアミノエチル基
が適当である。

Ｒ６およびＲ７がそれらが結合している窒素原子と一緒
になって形成する複素環式基の適当な例は、ピペリジン
、ピロリジン、モルホリン、ピイラジン、チオモルホリ
ン、イミダゾールおよびテオフィリンであ夛、これらは
アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヒドロ
キシル、アミノ置換アルキル、アリールまたはアミノ基
の１個またはそれ以上により置換されていることができ
る。

本発明による化合物の無機および有機酸から形成される
塩についての適当な例は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩、酢酸塩、蓚酸塩。

酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩
である。

基 についての適当な例をあげれば次のとおりであるＯ Ｎ−エチルアミノアセチル。

Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアセチル、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル。

Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノアセチル。

４′−フ二二ルーピはリジノアセチル、アニリノアセチ
ル。

Ｎ−メチルアニリノアセチル。

Ｎ、Ｎ−ジフェニルアミノアセチル。

β−フェニルエチルアミノアセチル。

Ｎ−アセチルアミノアセチル。

Ｎ　７フエニルアシルアミノアセチル。

４′−ヒドロキシピペリジノアセチル。

チオモルホリノアセチル。

イソプロピルアミノアセチル。

ｔ−ブチルアミノアセチル。

ジェタノールアミノアセチル。

Ｎ　（Ｎ’、Ｎ’−ジエチルアミンエチル）−Ｎ−メチ
ルアミノアセチル。

ヒドラジノアセチル、 ヒドロキシアミノアセチル。

フェニルヒドラジノアセチル。

アミノアセチル。

ベンジルアミノアセチル。

Ｎ−ベンジル−Ｎβ−エタノールアミノアセチ乞 ４−ベンゾイルアミノビはリジノアセチル、４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピはリジノアセチル、 β−アラニノアセチル。

ｔ−ブチル−β−アラニノアセチル。

トリブタミノアセチル。

アミノキノリノアセチル。

イミダゾリルアセチル。

チオフイリノアセチル。

β−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピオニル。

β−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン）−プロピオニル。

β−（Ｎ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−プロピ
オニル。

β−（４′−フェニルピペリジノ）−プロピオニル、 β−（アニリノ）−プロピオニル。

β−（Ｎ−メチルアニリノ）−プロピオニル。

β−（Ｎ、Ｎ−ジフェニルアミノ）−プロピオニル。

β−（β′−フェニルエチルアミノ）−フロピオニル。

β−（Ｎ−アセチルアミノ）−プロピオニル。

β−（Ｎ−７エナシルアミノ）−プロピオニ乞 β−（４′−ヒドロキシピペリジン）−プロピオニル、 β−（チオモルホリノ）−プロピオニル。

β−（インプロピルアミン）−プロピオニル。

、β−（１−ブチルアミノ）−プロピオニル。

β−（ジェタノールアミノ）−フロピオニル。

β−Ｎ　−（Ｎ″、Ｎ′−ジエチルアミノ）−エチル−
Ｎ−メチルアミノ−プロピオニル。

β−ヒドラジノプロピオニル、 β−ヒドロキシルアミノ−プロピオニル。

β−フェニルヒドラジノ−プロピオニル、β−アミノプ
ロピオニル。

β−ベンジルアミノ−プロピオニル。

β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−エタノールアミノ）−プ
ロピオニル。

β−（Ｎ−インゾイルアミノピはリジン）−プロピオニ
ル。

β−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−プ
ロピオニル、 β−（β’−７２二））−フロピオニル。

β−（ｔ−ブチル−β′−アラ二））−プロピオニ乞 β−トリブタミノ−プロピオニル。

β−アミノキノリノ−プロピオニル。

β−イミダゾ−プロピオニル、 β−（チオフイリノ）−プロピオニル。

α−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピオニル。

α−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン）−プロピオニル、 α−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）−プロピオニ
ル、 α−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−プロピオニル α−（４′−フェニルピはリジン）−プロピオニ乞 α−（アニリノ）−プロピオニル。

α−（Ｎ−メチルアニリノ）−プロピオニル、α−（Ｎ
、Ｎ　−）フェニルアミノ）−プロピオニル、 α−（βｌ　−フェニルエテル７ミ／　）−プロピオニ
ル。

α−（Ｎ−アセチルアミノ）−プロピオニル。

α−（フェナシルアミノ）−プロピオニル。

α−（４′−ヒドロキシピペリジノ）−プロピオニル。

α−（チオモルホリノ）−プロピオニル。

α−（イノプロピルアミノ）−プロピオニル。

α−（ｔ−ブチルアミノ）−プロピオニル。

α−（ジェタノールアミノ）−プロピオニル。

α−（ｌｉ、Ｎ′−ジエチルアミノ）−エチル−Ｎ−メ
チルアミノ−プロピオニル。

α−（ヒドラジノ）−プロピオニル、 α−（ヒドロキシルアミノ）−プロピオニル。

α−（フェニルヒドラジノ）−フロピオニル、α−（ア
ミノ）−プロピオニル。

α−（ベンジルアミノ）−プロピオニル、α−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−β−エタノールアミノ）−プロピオニル。

α−（Ｎ−ペンゾイルアミノーピぼリジン）−プロピオ
ニル。

α−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン）−プ
ロピオニル、 α−（β−アラ二））−フロピオニル。

α−（ｔ−プチルアラニノ）−プロピオニル。

α−（トリブタミノ）−プロピオニル。

α−（アミノキノリノ）−プロピオニル。

α−イミダゾロ−プロピオニル。

α−テオフイリノープロピオニル。

γ−（Ｎ−エチルアミノ）−ブチリル。

γ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン）−ブチリル。

ｒ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−ブチリル。

γ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−ブチリル、 γ−（４′−フェニルピはリジン）−ブチリル。

γ−アニリノーブチリル。

γ−（Ｎ−メチルアニリノ）−ブチリル。

ｒ　−（Ｎ、Ｎ−ジフェニルアミノ）−ブチリル。

γ−（β′−フェニル−エチルアミノ）−ブチリル。

ｒ−（Ｎ−アセチルアミノ）−ブチリル、γ−（Ｎ−フ
ェナシルアミノ）−ブチリル。

γ−（４′−ヒドロキシピはリジン）−ブチリル。

ｒ−（チオモルホリノ）−ブチリル。

γ−（インゾロビルアミン）−ブチリル。

γ−（ｔ−ブチルアミノ）−ブチリル。

γ−（ジェタノールアミノ）−ブチリル、γ−（Ｎ　（
Ｎ’、Ｎ’−ジエチルアミノ）−エチル−Ｎ−メチルア
ミノ）−ブチリル。

γ−ヒト２シノーブチリル。

γ−ヒドロキシルアミノーブチリル。

γ−フェニルヒドラジノーブチリル。

γ−（アミノ）−ブチリル。

γ−（ベンジルアミノ）−ブチリル、 γ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−エタノールアミノ）−ブ
チリル、 γ−（４−ベンジルアミノ−ピペリジノ）−ブチリル、 γ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−ブ
チリル。

γ−（β′−アラ二））−ブチリル。

γ−（ｔ−ブチル−β′−アラ二））−ブチリ乞 ｒ−（トリブタミノ）−ブチリル。

γ−（アミノキノリノ）−ブチリル。

γ−イミダゾリノーブチリル。

δ−（テオフィリン）−ブチリル。

δ−（Ｎ−エチルアミノ）−バレリル。

δ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−バレリル。

δ−（Ｎ　−ヘンシル−Ｎ−メチルアミン）−バレリル
。

δ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン）−バレリル、 δ−（４′−フェニルピペリジノ）−バレリル。

δ−（アニリノ）−バレリル。

δ−（Ｎ−メチルアニリノ）−バレリル。

δ−（Ｎ、Ｎ−ジフェニルアミノ）−バレリル、δ−（
β−フェニルエチルアミノ）−バレリル。

δ−（Ｎ−アセチルアミノ）−バレリル。

δ−（Ｎ−フェナシルアミノ）−バレリル。

δ−（４′−ヒドロキシピペリジノ）−バレリル。

δ−（チオモルホリノ）−バレリル。

δ−（イソプロピルアミン）−バレリル。

δ−（ｔ−ブチルアミノ）−バレリル。

δ−（：）エタノールアミノ）−バレリル、δ−（Ｎ　
（Ｎ’、Ｎ’−ジエチルアミノ）−エチル−Ｎ−メチル
アミン）−バレリル。

δ−（ヒドラジノ）−バレリル。

δ−（アミノ）−バレリル、 δ−（ベンジルアミノ）−バレリル。

δ−（フェニルヒドラジノ）−バレリル。

δ−（Ｎ　−ヘンシル−Ｎ−β−エタノールアミノ）−
バレリル。

δ−（４−ベンジルアミノビベリジノ）−バレリル。

δ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピにリジン）−バ
レリル、 δ−（β−アラニノ）−バレリル、 δ−（ｔ−ブチル−β−アラニノ）−バレリル。

δ−（トリブタミノ）−バレリル。

δ−（アミノキノリノ）−バレリル。

δ−（イミダゾジノ）−バレリル。

δ−テオフィリノーバレリル。

１２−ピペリジノ−ラウロイル、 １２−モルホリノ−ラウロイル、 １２−ピロリジノ−２ウロイル。

１２−　（４’−メチルピベ２ジノ）−ラウリル。

本発明の好ましい化合物をあげれば以下のとおりである
が本発明はそれらのみに限定されるものではない。

８．１３−エポキシ−１−ピにリジンアセトキシ−６β
、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−
１１−オン。

８．１３−エポキシ−１−ピペリジンアセトキシ−６β
、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−
１１−オンー塩酸塩ヘミ水和物。

８．１６−エポキシ−６β−ピペリジンアセトキシ−１
α、７β、９α−トリヒドロヤシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン。

８．１６−エボキシー６β−モルホリノアセトキシ−１
α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン。

８．１６−エボキシー１−モルホリノアセトキシ−１α
、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−
１１−エン−塩酸塩。

８．１６−エボキシー６β−（Ｎ−メチルビはラジノア
セトキシ−１α、７β−９α−トリヒドロキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩。

８．１６−エポキシ−６β−ピロリトノアセトキシ−１
α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン。

８．１６−エボキシー６β−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘキシルアミノアセトキシ−１α、７β−９α−トリヒ
ドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン。

８．１６−エボキシー６β−（α’（Ｎ−モルホリノ）
プロピオニルオキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロ
キシーラ−ｙｖ−１４−エン−１１−１ｒ７−塩酸塩。

８．１３−エポキシ−６β−（α’−（４Ｎ−メチルビ
はラジノ）プロピオニルオキシ）−１α、７β、９α−
トリヒドロキシーラプド−１４−エン−１１−オン。

８．１３−エポキシ−６β−（α’（Ｎ−ピペリジノ）
プロピオニルオキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロ
キシ−ラブド−１４−エン−１１−オン−塩酸塩、 ８．１６−エボキシー７β−ピペリジノアセトキシ−１
α、６β、９α−トリヒドロヤシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン。

８．１５−エポキシ−７β−ピペリジノアセトキシ−１
α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン−塩酸塩。

８．１３−エポキシ−７β−モルホリノアセトキシ−１
α、６β、９α−トリヒトａキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン、 ８．１６−ニポキシー７β−モルホリノアセトキシ−１
α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラフ’Ｆ’−１４−
エンー１１−オン−塩酸塩、 ８．１３−エポキシ−７β−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘキシルアミノアセトキシ−１α、６β、９α−トリヒ
ドロキシラブド−１４−エン−１１−オン。

８．１３−エポキシ−７β−メチルビはラジノアセトキ
シ−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４
−エン−１１−オン−塩酸塩。

８．１３−エポキシ−７β−（ピロリジノアセトキシ）
−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オン−塩酸塩。

８．１３−エポキシ−７β−（ジエチルアミノアセトキ
シ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１
４−エン−１１−オン−塩酸塩。

８．１３−エポキシ−７β−〔α’（Ｎ−ピはリジン）
フロピオニルオキシ〕−１α、６β、９α−トリヒドロ
キシ−ラブｌ’−１４−エンー１１−オン、８．１３−
エポキシ−７β−（α’（Ｎ−モルホリノ（プロピオニ
ルオキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン。

８．１３−エポキシ−７β−（α（４Ｎ−メチルピペラ
ジノ）プロピオニルオキシ）−１α、６β、９α−トリ
ヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩
。

８．１３−エポキシ−７β−（ピペリジノブチリルオキ
シ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１
４−エン−１１−オンー塩酸塩ヘミ水和物、１α、６β
−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−７β（ピペリジ
ノアセトキシ）−ラブド−１４−エン−１１−オン−塩
酸塩、 １α、７β−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β
−（ピはリジンアセトキシ）−ラブド−１４−ニンー１
１−オン。

１α、７β−ジー（ピペリジノアセトキシ）−８，１３
−６β−ヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン
。

１α、６β、７β−トリー（ピペリジノアセトキシ）−
８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン
。

８．１３−エポキシ−６β（４′−ヒドロキシピはリジ
ンアセトキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−
ラブド−１４−エン−１１−オン−塩酸塩二水和物、 ８．１６−ニポキシー６β（チオモルホリノアセトキシ
）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４
−エン−１１−オンー塩酸塩セスキ永和物、８．１３−
エポキシ−６β（４′−メチルビはリジンアセトキシ）
−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オン−塩酸塩二水和物。

８．１３−エポキシ−６β（４′−ベンゾイルアミノビ
ベリジノアセトキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロ
キシ−ラブド−１４−エン−１１−オン−ヘミ水和物。

８．１３−エポキシ−６β（ホモピはリジンアセトキシ
）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラフト−１４
−エン−１１−オン−塩酸塩。

８．１６−エポキシ−６β（γ′−ピはリジノプチリル
オキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オフ４酸塩ヘミ水和物。

８，１３−エポキシ−６β（ジエチルアミノアセトキシ
）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４
−エン−１１−オン−モノ塩酸塩二水和物。

８．１３−エポキシ−６β（γＩ−モルホリノブチリル
オキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−２ブド
ー１４−エン−１１−オン−塩酸塩二水和物、８．１３
−エポキシ−６β（α′−アニリノプロピオニルオキシ
）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４
−エン−１１−オン ８．１３−エポキシ−６β（（４′−ヒドロキシ−４′
−フェニルピペリジノアセトキシ）−１α、７β、９α
−）　リヒドロキシーラプドー１４−エン−１１−オン
−水和物。

８．１３−エポキシ−６β（テオフィジノアセトキシ）
−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オン。

８．１３−エポキシ−６β（ベンジルアミノアセトキシ
）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４
−エン−１１−オンー塩酸塩七ノ水和物。

８．１３−エポキシ−６β（３′−メチルピペリジノ−
アセトキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラ
フ’ト−１４−エン−１１−オンー塩酸塩セスキ永和物
、 ８．１３−エポキシ−７β（テオフィジノアセトキシ）
−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オン−モノ水和物。

８．１３−エポキシ−７β（（ｒ’−モルホリノブチリ
ルオキシ）−１α、　６／、　９α−トリヒドロキシ−
ラブド−１４−エン−１１−オな塩酸塩〜ヘミ水和物。

８．１３−エポキシ−７β（α″−アニリノプロピオニ
ルオキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン。

８．１３−エポキシ−７β（（４′−ヒドロキシ−４′
−フェニルピペリジノアセトキシ）−１α、６／、９α
−）　ＩＪヒドロキシーラ−ｊド−１４−エン−１１−
オン−塩酸塩。

８．１３−エポキシ−７β（アニリノアセトキシ）−１
α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン。

７β（ｔ−ブチルアミノアセトキシ）−８，１３−エポ
キシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１
４−エン−１１−オンー塩酸塩モノ水和物。

８．１３−エポキシ−７β（（４′−ヒドロキシピはリ
ジノアセトキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ
ーラ−７’）’−１４−エンー１１−オンー塩酸ｊＪ［
。

８．１３−エポキシ−７β（γ’−Ｎ−メチルビはラジ
ノブテリルオキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキ
シ−ラブド−１４−エン−１１−オン・ジ塩酸塩−モノ
水和物、 ８．１３−エポキシ−７β（モルホリノラウリルオキシ
）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４
−工ン−１１−オン−塩酸塩−モノ水和物、８．１３−
エポキシ−７β（４′−メチルピペリジノアセトキシ）
−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オンー塩酸塩、８．１３−エポキシ−７β
（チオモルホリノアセトキシ）−１α、６β、９α−ト
リヒドロキシ−ラブド−１４−ニンー１１−オンー塩酸
塩セスキ水和物、８．１５−エポキシ−７β（６′−メ
チルビはリジノアセトキシ）−１α、６β、９α−トリ
ヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン−塩酸塩
、８．１５−エポキシ−７β（β−７タルイミドープロ
ピオニルオキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ
−ラブド−１４−工ン−１１−オン−モノ−水和物、 ８．１３−エポキシ−７β（モルホリノインブチリルオ
キシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−
１４−エン−１１−オン−塩酸塩。

６β−；９α−ジヒドロキシ−１α、７β−ジ（α″−
チオ七ルホリジノロピオニルオキシ）　−８，１３−エ
ポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩−
トリ水和物、融点１８６〜１８８℃。

８．１３−エポキシ−６β（δ′−ピはリジノパレリル
オキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン−モノ塩酸塩−モノ水和物、
融点１４８〜１５０℃。

８．１３−エポキシ−７β（δ′−ピイリリジパレリル
オキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン−モノ塩酸塩。

融点２２３〜２２４℃。

８．１３−エポキシ−６β−（ヘキサメチレンイミノア
セトキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン−塩酸塩−水和物、融点１
９２℃。

７β−〔α′−（１″２１．３１．６１−テトラヒドロ
−１’、３’−ジメチル−２’、　６’−ジオキソ−プ
リン−７′−イルンプロピオニルオキシ）　−８，１３
−エポキシ−１α。

６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−工ン−１
１−オン、融点２６４〜２６５℃、８．１３−エポキシ
−７β−〔α′−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ア
セトキシツー１α、６β、９α−トリヒドロキシ−２ブ
ドー１４−エン−１１−オン、融点１８３〜１８５℃。

本発明はさらに式■を有する新規な、ポリ酸素化され九
ラブダン誘導体の製法にも関する。

α５ （式中Ｒは水素またはヒドロキシル基であシそしてＲ１
およびＲ２は水素である）により表わされる２種類の化
合物である。式■（式中ＲはＯＨでありそしてＲ１およ
びＲ２は水素である）を有する化合物は植物コレウス・
フォースコーリイ（Ｃｏｌｅｕｓ　ｆｏｒａｋｏｈｌｉ
ｉ）の成分でありそしてその他に６−アセチル−７−ジ
アセチルフォースコリン（■、　Ｒ”ＯＨ，Ｒ１＝Ａｃ
、　Ｒ２＝ＯＨ）から加水分解により得られる。９−デ
オキシフォースコリン（■、Ｒ＝Ｈ，Ｒ１＝ＡＣ）と呼
ばれるこの植物のもう一つの成分から加水分解により他
の式■（式中ＲおよびＲ１は水素を表わす）の出発物質
が得られる。植物コレウス・フォースコーリイからのこ
れらの物質の取得は従来技術として前記した刊行物中に
報告されている。

式■（式中Ｒは水素であるかまたはヒドロキシル基を表
わしそして８１％Ｒ２およびＲ５はそれぞれヒドロキシ
ル基であるかまたは基 を表わしそしてＲ４８５％　Ｒ６およびＲ７は前記定義
に和尚する）を有するポリ酸素化されたラブダン誘導体
の製法には式■（式中Ｒ＝ＨまたはＯＨでありそしてＲ
１＝Ｒ２＝Ｈである）を有する化合物と式（式中Ｒ４Ｒ
５およびｎは式■のＲ４Ｒ５およびｎと同じ定義を有し
そしてＸおよびＹは）・ロゲン原子を表わす）を有する
ハロアルカノイルノ為ライドとの塩基の存在下における
反応が包含される。塩基としては例えばピリジンまたは
トリエチルアミンのような有機窒素含有化合物が用いら
れうる。この反応は０℃ないし室温で且つ溶媒例えばベ
ンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素または例
えばテトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエー
テルあるいはメチレンクロリドまたはクロロホルムのよ
うなノーロゲン化炭化水素中で実施されうる。反応時間
は３０分〜６時間である。生成物は反応混合物を蒸発さ
せることにより濃縮し１次に有機溶媒で抽出しそして抽
出液を希塩酸、水１重炭酸ナトリウム溶液および水で逐
次的に洗い、続いて無水硫酸ナトリウムのような乾燥剤
で乾燥しそして終りに真空下に蒸発させて濃縮すること
によシ単離される。残留物は化合物の混合物であり、こ
のものは場合により精製することなく式Ｖ（式中Ｒ６お
よびＲ７は式■中のＲ６およびＲ７と同じ意味を有する
）を有するアミンとさらに反応させる。この反応は室温
ないし１５０℃で溶媒を用いてまたは用いずして１〜６
時間行われる。溶媒としてはベンゼンまたはトルエンの
ような芳香族炭化水素またはテトラヒドロフランまたは
ジオキサンのようなエーテルが用いられる。この生成物
は反応混合物を濃縮し１次に酢酸エチルのような有機溶
媒を用いて抽出しそしてシリカゲルでクロマトグラフィ
ーしそして酢酸エチル／石油エーテルで溶離することに
より抽出物を精製することによシ反応混合物から単離さ
れる。

式Ｉ（式中Ｒは水素またはヒドロキシであり。

Ｒ１は水素または基 でありｓ　Ｒ２は同じくこの基を表わしｓ　Ｒ５は水素
を表わし、そしてＲ４−Ｒ７およびｎは式Ｉにおけると
同じ意味を有する）を有する化合物は式ｌ（式中Ｒおよ
びＲ１は前記した意味を有しｓ　　Ｒ２は水素でありそ
してＲ５は基 を表わす）を有する化合物を溶媒例えばベンゼンまたは
トルエンのような芳香族炭化水素または例えばテトラヒ
ドロフランまたはジオキサンのようなエーテルの存在下
に塩基例えばメトキシド、エトキシドまたは第三ブトキ
シドのようなアルコキシドと２〜１２時間反応させると
とＫよシ得られうる。この反応は反応混合物を使用され
ている溶媒の沸点まで加温することにより促進または終
了されうる。生成物は反応混合物から真空下に蒸発させ
て濃縮し１次に残留物をメチレンクロリドまたは酢酸エ
チルのような溶媒で抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸
ナトリウムのような乾燥剤で乾燥しそしてもう一回真空
下に蒸発させて濃縮することにより単離される。精製は
クロマトグラフィーおよび／または結晶化により行われ
る。

本発明の化合物およびそれらの塩はすでに知られたポリ
酸素化されたラブダンおよびそれらの誘導体に帰せられ
る薬理学的性質、特に置換基の性質および位置の如何に
応じ正の変力性作用、血圧降下作用ならびに眼内圧を低
下させる能力を有する。これは本発明化合物およびそれ
らの塩の評価のために企画された下記薬理学的研究結果
から明らかである。

正の変力性作用 下記２種類の方法が用いられた。

１）単離されたモルモットの心臓（ランゲンドルフ（Ｌ
ａｎｇｅｎｄｏｒｆ）法） 体Ｍ　３００〜４００９の雄または雌のモルモットを殺
しそして心臓を少部分の大動脈と共に刷出する。心臓を
直ちに潅流装置に移し、そこで大動脈をガラスカニユー
レに固定する。酸素添加されたリンゲル溶液からなる潅
流溶液を一定の圧力の下、サーモスタットから循環する
水により３７゛Ｃに加温されている貯蔵器から供給する
。

本発明の調査すべき化合物を既知濃度の溶液を調査する
ために化学量論の０．１　ｎ　Ｈｅρを用いるかまたは
その塩を直接水に溶解させる。得られる溶液をポリエチ
レンカニユーレを用いて直接大動脈に注射しそして収縮
力、６搏度数および冠血流に対する作用を３−チャネル
フィシオスクライブ（Ｐｈ、ｙｓ　ｉ、ｏ　５ｃｒｉｂ
ｅ）レコーダーに記録する。変力性作用の増加チまたは
減少チを初期出発値から計算する。

２）電気刺激された左心房 体重４００ｐの雄または雌のモルモットを殺し。

心臓を刷出しそして室温でリンゲル溶液中に入れる。次
に左心房を単離し、器官保持器にとりつけそしてこの標
本を室温のリンゲル溶液を含有する器官浴に入れる。こ
の器官浴中に二酸化炭素および酸素（０２９５％および
ｃｏ２　５％）の混合物の激しい気流を導入する。次に
左心房を電気的に刺激する。次に場合により化学量論の
０．１ｎ　ｌ−１０１水溶液を使用して本発明による化
合物からまたはその塩から既知濃度の水溶液を調製する
Ｏ この溶液を浴液に加えそして心房の収縮力を７〜１０分
間４−チャンネルコーチ°“ン（Ｋｏｈｄｅｎ）　−レ
コーダーに記録する。活性は測定データからＫＯ２）と
して計算される。

３）麻酔された犬での生体内試験 体Ｘ１０〜１５Ｊ４の雌雄のピーグル犬をベントパルビ
タールナトリウム（３５１！Ｉｇ／Ａｆ、　　静脈内）
で麻酔する。気道チューブを導入したのち大腿動脈およ
び静脈に血圧測定および薬剤投与用カニニーレを備えつ
ける。左心室の圧力をミラー（ｔＡｉｘｘａｒ）カテー
テルを用いて測定しそしてユーゴ（Ｈｕｇｏ）−サック
ス（Ｓａｃｈｇ　）示差計を用いてｄｐ／ａｔを計算す
る。６搏度数は６搏タコメーターによりｇｃｏ−シグナ
ルから測定される。すべての連続的に測定されたパラメ
ーターはヘリング（Ｈｅｌｌｉｇｅ）　６−チャンネル
レコーダーに記録される。

調査すべき本発明による化合物を蒸留水に溶解させる。

すべての実験において１チ溶液が用いられる。この溶液
を大腿静脈に注射しそして４量応答を計算する。

本発明の代表的な化合物について測定された結果を下記
第１表に示す。

Ｒ２Ｒ５ 第１表 １０　　３２　　２７　　４０　　２３　　　　［ＬＯ
５２１０４５２０１１４，７ １０１８２０−５１０ａ０４ ３０　２０　５２　４４　　［Ｌ２６（Ｓ　　ＣＬＯ４
１０５７３５１００（Ｌ３５　　　［１０３５３０２３
３４３５α５　α１１ ″″　　　　　　　ム　α３９ １０　３８　２４　５７　１．８　　α５Ｒ２Ｒ４ ＨＣｌ、捧Ｈ２０ ＨＣｔ・１．５　Ｒ２０ ＨＣｔ拳ｔ５Ｈ２０ −−１，２ １，５＞３ Ｒ２Ｒ５ １，５Ｈ２０ １，２５ＨＣ／、　２．５　Ｃ２゜ Ｃｔ Ｃ１ 一〉５ １．９− ３〇　　　　　　− −ａ９ −　　　　　　　　　　−　　　　　＞３０覚醒してい
る家兎での眼内圧の測定 この調査には体重２〜５ＫＩの雄または雌のｉが選択さ
れる。眼内圧（以下ｘｏｐと略記す。

は２％ノボカイン溶液を用いて予め角膜麻ｆたのちシエ
ツツ（Ｓｃｈｉｏｔｚ　）眼圧計を用いてえする。２チ
水溶液を調製するには式■の化〈を化学量論の（１１ｎ
　ＨＣＬ溶液を用いてまた番かる化合物の塩を直接水に
溶解させる。出二を測定したのち試験物質の２チ溶液１
００μを方の眼に、そしてもう一方の眼にビヒクル−注
する。工ｏｐをα５．１．２．３．４および５時間隔で
測定する。ＩＯＰ低下−を出発値に基−計算する。

このモデルで試験された本発明の代表的イ物についての
結果を下記の第■表に示す。

ＲＩ　　　　　　　　　Ｒ２ ＨＨ ＨＨ ＣＨ罵 第■表 Ｉ　　　　　　　　　　　　　ｌ０Ｐ−低下作用接続時
間 Ｒ５薬用量漫　ＩＯＰの降下　（時間）Ｈ２２７，５６ Ｈ２１８２ Ｈ２０ Ｈ１２３６ 覚醒した高血圧ラットでの血圧降下 血圧降下作用は自然発生高血圧（ＳＨ）のある覚醒ラッ
トで測定する。この目的には我々の研究所内で飼養した
ウィスター（Ｗｉ　５ｔａｒ　）−才力そト（Ｏｋａｍ
ｏｔｏ）系統の雄のＳＲラット（体重２５０〜３００ｆ
、１２〜１６週令〕が用いられる。血圧測定に先立ちラ
ットを１０分間３７℃の加温で温める。収縮期血圧を尾
部加圧帯使用法り覚醒ラットで測定し、その際圧脈搏を
示めに圧電性結晶を用い、圧力測定にアネロマノメータ
ーを用いそして圧脈搏の消失お　−′−出現を示すのに
心臓鏡（ＢＰＬ−インド）をる。

試験すべき本発明による化合物は化学量α１　ｎ　ＨＣ
２溶液を用いてまたはその塩の形接水中に溶解させそし
てこの形態でＳＨラツ１日１回回目日間２５岬／の量で
経口投与す−。

１群は対照として用いてビヒクルを与える。収縮期血圧
は薬剤の第１回目の投与前およびその２時間後に記録す
る。収縮期血圧の降下は処置後の血圧と出発値血圧との
間の差である。

本発明の代表的な化合物およびそれらの塩についての結
果を下記筒■表に示す。

Ｒ２Ｒ３経　　口　　血圧降下 しＭ　５　　　　　　　　　　　　　１．ｆｉ　５本発
明による化合物の有効量は例えば薬理学的に耐容されう
る助剤および担体物質と一緒にゼラチンカプセル、錠剤
、エリキシル、懸濁液、シロップ等の形態で経口投与さ
れうる。これら製剤は少くともα５％、しかし一般的に
は約４〜７０％の活性化合物を含有する。かかる製剤中
の活性化合物の量は適当な薬用量が得られるよう調整さ
れる。経口投与のためのかかる薬量単位は０．１〜３０
■の活性化合物を含有するのが好ましい。

非経口または局所投与目的には溶液、懸濁液、チンキ、
軟膏またはクリームのような製剤が調製され、これらは
少くとも［１０１％、ｕかし一般には約０５〜５重１％
の活性化合物を含有する。

かかる目的のための薬用量単位は００１〜１０”ｆの活
性化合物を含有するのが好ましい。

非経口投与のための溶液または懸濁液は下記の成分を含
有し５る、すなわち、滅菌希釈剤例えば水、塩化ナトリ
ウム溶液、植物油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒、抗
菌剤例えばベンジルアルコール、酸化防止剤例えばアス
コルビン酸または重亜硫酸ナトリウム、キレート形成剤
例えばＥＤＴＡおよび緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩
または燐酸塩。

本発明を下記実施例により説明する。

実施例　１ ８．１３−エポキシ−１α−ピペリジノア七トキシー６
β、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン ジクロロメタン（２−〕中のクロロアセチルクロライド
（Ｃｌ３４ｍｊ）の溶液を氷−塩浴中で冷却されたジク
ロロメタン（１０ａｇ）および乾燥ピリジン（ｃＬ４２
Ｗ１ｔ）中に溶解した８、１！＋４ポキシ−１ａ。

６β、７β、９α−テトラヒドロキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オン（１，Ｃ１）の混合物中に加えた。

この反応混合物を０℃で１Ａ時間攪拌しそして真空下に
濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層
を分離し、希塩酸（１（１）、飽和重炭酸ナトリウム溶
液および水で逐次的に洗いそして次に無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。

抽出液を濃縮して残留物（１，１？）を得た。この残留
物をピはリジン（ｉ　０ｍ／）で処理しそしてこの混合
物を２時間還流煮沸した。この反応混合物を次に真空下
に濃縮しそして残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水洗しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液
を濃縮したのち残留物は薄層クロマトグラフィーにより
検出されるように生成物の混合物から成っていた。

シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行ないモして
溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用
いて溶離することにより生成物の混合物を精製すると融
点８９〜９１℃を有する所望の８．１３−エポキシ−１
α−ピはリジンアセトキシ−６β、７β、９α−トリヒ
ドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オンが得られた
。混合物のもう一つの生成物も同様に単離された。詳細
は実施例３および４に記載されている。

実施例　２ ８．１３−エポキシ−１α−ピはリジンアセトキシ＝６
β、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン塩酸塩ヘミ水和物 ジエチルエーテル（１０ｄ、０℃で乾燥ＨＣｔガスを飽
和）を８．１３−エポキシ−１α−ピイリジノアセトキ
シ−６β、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４
−エン−１１−オンのメタノール性溶液（メタノールＳ
　ｍｅ中α５？〕に加えた。次にこの混合物を過剰の乾
燥ジエチルエーテルで希釈しモして次に析出した固形物
質を濾過により分離した。固形物質をメタノール／エー
テルから再結晶すると融点１４４〜１４６℃の８，１３
−エポキシ−１α−ピペリジノ−アセトキシ−６β。

７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１
１−オン塩酸塩ヘミ水和物が得られた。

実施例　３ ８．１３−エポキシ−７β−ピペリジノアセトキシー１
α１６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン 実施例１記載の操作を反復した。溶離剤として酢酸エチ
ル／石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲルカラ
ムでクロマトグラフィー精製することにより得られた生
成物の混合物から８．１３−エポキシ−１α−ピはリジ
ンアセトキシー６β、７β、９α−トリヒドロキシ−ラ
ブド−１４−エン−１１−オンが得られ、これを分離し
たのちさらに溶離すると融点１６２〜１６４℃を有する
／’Ｊ［の８，１３−エポキシ−７β−ピペリジノアセ
トキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−
１４−エン−１１−オンが得られた。

ピはリジンの代りに適当なアミンを使用することにより
同じ方法で下記化合物が製造された（これら化合物の塩
酸塩は実施例２記載の方法により製造された）。

８．１３−エポキシ−７β−ピはリジンアセトキシ−１
α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−ニン
ー１１−オン−塩酸塩、融点１９４〜１９７℃、 ８．１３−エポキシ−７β−モルホリノアセトキシ−１
α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−ニン
ー１１−オン−塩酸塩、融点１７４〜１７５℃、８．１
３−エポキシ−７β−モルホリノアセトキシ−１α、６
β、９α−トリヒト四キシーラブドー１４−エン−１１
−オン−塩酸塩、融点２０２〜２０４℃、８．１３−エ
ポキシ−７β−（Ｎ−シフ四へキシル−Ｎ−メチルアミ
ノアセトキシ）　−１ｆｆ、６β、９α−トリヒドロキ
シ−ラブド−１４−エン−１１−オン−塩酸塩、融点１
５！８〜２００℃、８．１３−エポキシ−７−−（Ｎ−
メチルビはラジノアセトキシ）−１α、６β、９α−ト
リヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オンー塩酸
塩、融点１９３〜１９４℃、 ８．１３−エポキシ−７β−ピロリジノアセトキシ−１
α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン−塩酸塩、融点１８９〜１９２℃、８．１
３−エポキシ−７β−ジエチルアミノアセトキシ−１α
、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−
１１−オン−塩酸塩、融点１６９〜１７２℃、８．１３
−エポキシ−７β−ビ堅すジノプチルオキシ−１α、６
β、９α−トリヒト冒キシーラブドー１４−エン−１１
−オン−塩酸塩、融点１７８〜１８１℃、８．１３−エ
ポキシ−７β−〔α／（Ｎ−ピはリジノ〕プロピオノキ
シ）　−１ｆｆ、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン、融点１９９〜２０１℃、 ８．１３−エポキシ−７β−〔α／（Ｎ−モルホリノ）
プロピオンキシ〕−１α、６β、９α−トリヒドロキシ
−ラブド−１４−エン−１１−オン、融点１９１〜１９
３℃、 ８．１３−エポキシ−７β−〔α′（４Ｎ−メチルビＲ
ラジノ）プロピオンキシ〕−１σ、６β、９α−トリヒ
ドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩
、融点２５８〜２６８℃、８．１３−エポキシ−７β（
テオフイジノアセトキシ〕−１α、６β、９α−トリヒ
ドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン−モノ水和
物、融点１９８ｅ。

８．１３−エポキシ−７β（γ′−モルホリノブチリル
オキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラフ”
）’−１４−エンー１１−オンー塩酸塩−ヘミ水和物、
融点２０３〜２０８０゜ ８．１３−エポキシ−７β（α′−アニリノプロピオニ
ルオキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン、融点１６８〜１６９℃、 ８．１３−エポキシ−７β（４′−ヒドロキシ−４′−
フェニルピぼりジノアセトキシ）−１α、６β、９α−
トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン−塩
酸塩、融点１１９〜１２１℃、８．１３−エポキシ−７
β（アニリノアセトキシ）−１α、６β、９α−トリヒ
ドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン、融点１８
６〜１９０℃、７β（ｔ−ブチルアミノアセトキシ）　
−８，１３−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒドロ
キシ−ラブド−１４−エン−１１−オンー塩酸塩モノ水
和物、融点１９５℃（分解〕、 ８．１３−エポキシ−７β（４′−ヒドロキシピはリジ
ノアセトキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−
ラブド−１４−エン−１１−オン−塩酸塩、融点１８５
〜１９０℃（分解）、 ８．１３−エポキシ−７β（γｌ−Ｎ−メチルビはラジ
ノブチリルオキシ）−１α１６β、９α−トリヒドロキ
シ−ラブド−１４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩モノ水
和物、融点２０３〜２０７℃、８．１３−エポキシ−７
β（モルホリノラウリルオキシ）−１α、６β１９α−
トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン−塩
酸塩、融点１３４〜１４０℃、 ８．１３−エポキシ−７β（チオモルホリノアセトキシ
〕−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−２ブドー１４
−エン−１１−オンー塩酸塩セスキ水和物、融点１６９
〜１７１℃、 ８．１３−エポキシ−７β（３′−メチルビはリジノア
セトキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−工ン−１１−オン−塩酸塩、融点２４７〜２
４９℃、 ８．１３−エポキシ−７β（４′−メチルピイリジノア
セトキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン−塩酸塩、融点１９６〜１
９９℃、 ８．１３−エポキシ−７β（β−７タルイミドープロピ
オニルオキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−
ラブド−１４−エン−１１−オン−モノ水和物、融点２
４５〜２４７℃、 ８．１３−エポキシ−７β（モルホリノイソブチリルオ
キシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブドル
１４−ニンー１１−オンー塩酸塩、２７４℃、 ８．１３−エポキシ−７β（δ′−ビハリジノバレリル
オキシ）−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン−モノ水和物。

融点２２３〜２２４℃。

実施例　４ ８．１３−エポキシ−６β−ピはリジノアセトキシ＝１
α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−ニン
ー１１−オン 方法　１ 実施例１記載の操作を反復した。得られた生成物の混合
物は溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）
を用いてシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーすることにより精製した。最初に溶離きれる化合物
は８，１３−エポキシ−１α−ピはリジノアセトキシ−
６β１７β。

９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オ
ンであり、続いて第２の化合物８，１３−エポキシ−７
β−ピペリジノアセトキシ−１α、６β、９α−トリヒ
ドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オンが得られ、
一方さらに溶離すると融点１１１〜１１３℃を有する生
成物８．１３−エポキシ−６β−ピはリジンアセトキシ
−１αＩ７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オンが得られた。

方法　２ ８．１３−エポキシ−７β−ピはリジンアセトキシ−１
α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン（αＩＩＪ）をナトリウムメトキシド（０
，１Ｍ）と乾燥ジオキサン（２５ｄ）中１２時間攪拌し
た。次にこの反応混合物を真空下に０℃で濃縮しそして
残留物をジクロロメタンで抽出した。この抽出液を水洗
しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後に残留
物が得られ、これを中圧で液体クロマトグラフィー精製
すると融点１１１〜１１３℃を有する８、１３−エポキ
シ−６β−ピペリジノアセトキシ−１α、７β、９α−
トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オンが得
られた。

方法　３ ８．１３−エポキシ−７β−ピはリジンアセトキシ−１
α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−ニン
ー１１−オン（１，Ｏｆ）を乾燥ピはリジン（１０ｍ）
中１２時間還流煮沸した。次にこの反応混合物を真空下
に蒸発させろことによりａ縮しそして残留物を酢酸エチ
ルで抽出した。この抽出液を水および塩化す）　ＩＪウ
ム溶液で洗いモして硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液
を濃縮すると残留物が得られ、これをフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製すると８．ｉ３−エポキ
シ−６β−ピはリジンアセトキシ−１α。

７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１
１−オン（融点１１１〜１１３℃〕が得られた。

ピペリジンの代りに適当なアミンを使用することＫより
同じ方法で下記化合物が製造された（これら化合物の塩
酸塩は実施例２記載の方法により製造された）。

８．１３−エポキシ−６β−モルホリノアセトキシ−１
α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オン、融点２１０〜２１２℃、８．１３−エポ
キシ−６β−モルホリノアセトキシ−１α、７β、９α
−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン、
融点１５２〜１５５℃、８．１３−エポキシ−６β−ピ
ロリジノアセトキシ−１α、７β、９α−トリヒドロキ
シ−ラブド−１４−エン−１１−オン、融点１１６〜１
１８Ｃ。

８．１３−エポキシ−６β−（Ｎ−メチルビはラジノア
セトキシ−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩、融点１８２〜１
８４℃、 ８．１３−エポキシ−６β−（Ｎ−メチル−シクロヘキ
シルアミノアセトキシ）−１α、７β、９α−トリヒド
ロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン、融点１３７
〜１３９℃、 ８．１３−エポキシ−６β−〔α’（Ｎ−モルホリノ）
プロビオンキシ〕−１α、７β、９α−トリヒドロキシ
−ラブド−１４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩、融点１
７９〜１８０℃、 ８．１３−エポキシ−６β−〔α’（Ｎ−ピペリジノ〕
プロピオンキシ〕−１α、７β、９α−トリヒドロキシ
−ラブド−１４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩、融点２
６０〜２６１℃、 ８．１３−エポキシ−６β−〔α′（４Ｎ−メチルヒホ
ラジノ）プロビオンキシ〕−１α、７β、９α−トリヒ
ドロキシルラブド−１４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩
、融点２０８〜２０９℃、８．１３−エポキシ−６β（
４′−ヒドロキシーピイリジノアセトキシノ−１α１７
β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１
−オン−塩酸塩−二水和物、融点１８７〜１９０℃、８
．１３−エポキシ−６β（チオモルホリノアセトキシ）
−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オンー塩酸塩セスキ水和物、融点１７３〜
１７６℃、 ８．１３−エポキシ−６β（４′−メチルビはリジノア
セトキシ）−１α７７β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン−塩酸塩−二水和物、融点
１２５〜１２８℃、 ８．１３−エポキシ−６β（４／−，５ンゾイルアミノ
ピはリジノアセトキシ）−１α、７β、９α−トリヒド
ロキシ−ラブド−１４−エン−１１−、オン−ヘミ水和
物、１２２〜１２４℃、 ８．１３−エポキシ−６β（ホモピペリジノアセトキシ
）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４
−エン−１１−オン−塩酸塩、１９２℃（分解）、８．
１３−エポキシ−６β（ｒ′−ピイリジノブチリルオキ
シ）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラフ’）’
−１４−エン−１１−オン−塩酸塩−ヘミ水和物、融点
１７８〜１８１℃、 ８．１３−エポキシ−６β（ジエチルアミノアセトキシ
）−１α、７β、９ａ−）リヒドロキシーラブドー１４
−エン−１１−オン−モノ塩酸塩−二水和物、融点１６
０〜１６３℃、 ８．１３−エポキシ−６β（ｒ′−モルホリノブチリル
オキシ〕−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン−塩酸塩−二水和物、融点２
３２〜２３３℃、 ８．１５−エポキシ−６β（α′−アニリノプロピオニ
ルオキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン、融点２１８〜２１９℃、 ８．１３−エポキシ−６β（４′−ヒドロキシ−４′−
フェニルビＲリジノアセトキシ）　−１ｇ、７β、９α
−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン−
水和物、融点１２３〜１２５℃、８．１３−エポキシ−
６β（テオフイジノアセトキシ）−１α、７β、９α−
トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン、融
点１４９〜１５３℃（分解）、 ８．１３−エポキシ−６β（ベンジルアミノアセトキシ
〕−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４
−エン−１１−オンー塩酸塩モノ水和物、融点１６９〜
１７２℃、 ８．１３−エポキシ−６β（３′−メチルビはリジノア
セトキシ〕−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−エン−１１−オンー塩酸塩セスキ水和物、融
点１８８〜１９０℃、 ８．１３−エポキシ−６β−（ヘキサメチレンイミノア
セトキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン−塩酸塩−水和物、融点１
９２℃、 ８．１３−エポキシ−６β（δ′−ピベリリジパレリル
オキシ）−１α、７β、９α−トリヒドロキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン−モノ塩酸塩−モノ水和物、
融点１４８〜１５０℃。

実施例　５ １α、６β−ジヒドロキシ−７β−（ピはリジノアセト
キシ＞　−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−
１１−オン 実施例１記載の操作を用い、８．１３−エポキシ−１α
、６β、９α−テトラヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オンの代りＫ　８．１３−エポキシ−１α、６
β、７β−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１
−オンを用いた。薄層クロマトグラフイーにより検出さ
れた生成物混合物を、溶離剤として酢酸エチル／石油エ
ーテル（１：１）を用いシリカゲルカラムでのクロマト
グラフィーにより精製し、そして融点１９７〜１９８℃
を有する所望の生成物１α、６β−ジヒドロキシ−７β
−（ピペリジノアセトキシ）　−８，１５−エポキシ−
ラブド−１４−エン−１１−オンが最初＜Ｓａされた。

混合物の他の生成物も同じく単陥された。

詳細は実施例６．７および８に記載されている。

実施例　６ １α、７β−ジヒドロキシ−６β−（ピはリジノアセト
キシ）　−８，１５−エポキシ−ラブド−１４−ニンー
１１−オン 実施例５記載の操作を反復した。薄層クロマトグラフィ
ーにより検出される生成物混合物をシリカゲルカラムで
溶離剤として酢酸エチル／石油エーテルを用いてクロマ
トグラフィーすることにより精製した。化合物１α、６
β−ジヒドロキシ−７β−ピはリジンアセトキシ−８，
１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オンが最
初に溶離され、さらに溶離すると融点１８４〜１８５℃
を有する生成物１α、７β−ジヒドロキシ−６−−ビベ
リジノー７セトキシーラブドー１４−エン−１１−オン
が得られた。

実施例　７ １α、７β−ジ（ピはリジノアセトキシ）　−８，１３
−エポキシ−６β−ヒドロキシ−２ブドー１４−エン−
１１−オン 実施例５記載の操作を反復した。溶離剤として酢酸エチ
ル／石油エーテルを使用してシリカゲルカラムでクロマ
トグラフィー精製することにより得られた生成物混合物
から化合物１α、６β−ジヒドロキシ−７β−ビはリジ
ノアセトキシ−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エ
ン−１１−オンおよび１α、７β−ジヒド四キシー６β
−ピはリグノアセトキシ−８，１３−ラブド−１４−エ
ン−１１−オンが得られ、これらは順次除去され、一方
さらに溶離すると融点７８〜ａｏ℃を有する化合物１α
、７β−ジ（ピはリジノアセトキシ）−８，１３−エポ
キシ−６β−ヒトルキシーラブド−１４−エン−１１−
オンが得られた。

実施例　８ １α、６β、７β−トリ（ピはリジノアセトキシ〕−８
，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン 実施例５記載の操作を反復した。溶離剤として酢酸エチ
ル／石油エーテルを使用してシリカゲルカラムでクロマ
トグラフィー精製することにより得られた生成物混合物
から化合物１α、６β−ジヒドロキシ−７β−ピペリジ
ノアセトキシ−８，１３−エポキシ−２ブドー１４−エ
ン−１１−オンおよび１α、７β−ジヒドロキシ−６β
−ピペリジノアセトキシ−ラブド−１４−エン−１１−
オンおよび１α、７β−ジ（ピペリジノアセトキシ）　
−８，１３−エポキシ−６β−ヒドロキシ−ラブド−１
４−エン−１１−オンが得られ、これらを順次除去しそ
してさらに溶離すると生成物１α、６β、７β−トリ（
ピペリジノアセトキシ）−８，１３−エポキシ−ラフ’
）’−１４−二ンー１１−オン（粘稠な油状物として）
が得られ、これをその塩酸塩に変換した。融点１２１〜
１２３℃。

実施例　９ ８．１６−エボキシー７β−テオフイジノアセトキシ−
１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エ
ン−１１−オンーモノ水和物 無水ジメチルホルムアミド（ａｙ）中のテオフィリン（
０，１９８ｆ、　１．１ミリモル）を炭酸カリウム（０
，１５２ｔ、　１．１　ミ！ｊモル）および無水ジメチ
ルホルムアミド（７−）の攪拌している混合物中に滴下
した。この反応混合物をそれからさらに２時間攪拌した
。次に無水ジメチルホルムアミド（４ｄ）中の７β−ク
ロロアセトキシ−８，１３−エポキシ−１α、６β、９
α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−工７−１１−オフ
（ＣＬ４４５Ｆ、１．０ミリモル）をこれに加えそして
この混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物を氷
に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。この抽出液を水お
よび塩化ナトリウム溶液で洗いそして無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濃縮することにより残留物が得られ、こ
れを溶離剤として酢酸エチル／ジインプロピルエーテル
を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製すると融点１９８℃を有する８、１３−エポキシ−７
β−テオフイリノーアセトキシ−１α、６β、９α−ト
リヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン−モノ
水和物が６５％の収率で得られた。

テオフィリンの代りに適当なアミンを使用することによ
り同じ方法で下記化合物が製造された。

７β−〔α′−（１′、２′、３′、６′−テトラヒド
ロ−１′、３′−ジメチル−２’、６’−ジオキソ−プ
リン−７′−イル）プロピオニルオキシ）　−８，１３
−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン、融点２６４〜２６５℃、
８．１３−エポキシ−７β−〔α′−（ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）アセトキシツー１α、６β、９α−ト
リヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン、融点
１８３〜１８５℃。

実施例　１０ １α、７β−ジモルホジノプロピオニルオキシー６β、
９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−ラブド−１
４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩モノ水和物 ２−ブロモプロピオニルクロライド（１，０Ｊをジクロ
ロメタン（３０ｍｇ、）中の７−アセチル７オースコリ
ン（１，ＯＦ）およびピリジン（１，０ｍｇ）の水冷混
合物中に加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌し
そして次に希塩酸、水および塩化ナトリウム溶液で逐次
的に洗った。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下に濃縮しそして得られる残留物を実施例
１の記載のようにしてモルホリンと反応させた。

この方法で得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチ
ル／石油エーテル／トリエチルアミン（５０：　５０　
：　ｃＬＯ５）を用いて力２ムクＯｆｆトゲラフイーす
ることにより精製しそして得られた生成物をエーテル性
ＨＣ２で処理して１α、７β−ジモルホジノプロビオニ
ルオキシ−６β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポ
キシ−ラブド−１４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩モノ
水和物を得た。融点１９５〜１９８℃（収率８０饅）。

実施例　１１ １α、７β−ジー（α′−モルホリノプロピオニルオキ
シ）−６β１９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ
−ラブド−１４−エン−１１−オン−ジ塩酸塩モノ水和
物 ２−ブロモプロピオニルクロライド（１，０ｍ）をジク
ロロメタン（３０ｍ）中の７−アセチルフォースコリン
（１，（１）およびピリジン（１，Ｍ）の氷冷混合物に
加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌しそして次
に希塩酸、水および塩化ナトリウム溶液で順次洗った。

ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下に濃縮しそして残留物を実施例１の記載と同様にして
モルホリンと反応させた。粗生成物を、溶離剤として酢
酸エチル／石油エーテル／トリエチルアミン（５０：５
０：［１０５）を用いてカラムクロマトグラフィーする
ことにより精製した。エーテル性ＨＣ２で処理すると融
点１９５〜１９８℃を有する標記化合物が８０％の収率
で得られた。

モルホリンの代りにチオモルホリンを使用することによ
り同じ方法で下記化合物が製造された。

６β−９α−ジヒドロキシ−１α、７β−ジ（α′−チ
オモルホリノプロピオニルオキシ）　−８，１３−エポ
キシ−ラブド−１４−エン−オン−ジ塩酸塩−トリ水和
物、融点１８６〜１８８℃。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する化合物ならびに薬理学的に受容されうるその塩
   、ここで上式 I 中Ｒは水素またはヒドロキシルであり
   、置換基Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の３個全部または
   ２個のみまたは１個が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わしそしてその他のものが水素であり、ここでＲ＿
   ４およびＲ＿５は同じかまたは相異なつて水素、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−アルキルまたはアリール基を表わし、ｎ
   は０または１〜１０の整数を表わし、Ｒ＿６はＲ＿７が
   水素、未置換のまたは置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、アリ
   ール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、アリール、複素
   環式炭化水素（ここでヘテロ原子は酸素、窒素または硫
   黄でありうる）、場合により置換されていてもよいアミ
   ノ、ヒドロキシル、アシル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アルキルアミノアルキル、カルバミル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキ
   ルである場合は水素を表わすか、またはＲ＿６とＲ＿７
   とが同じ意味を有しておりそして場合により置換されて
   いてもよい（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、アリールま
   たはアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルを表わす
   か、またはＲ＿６が（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルであ
   りそしてＲ＿７が置換（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、
   （Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、アリール−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルで
   あるか、またはＲ＿６とＲ＿７とがそれらが結合してい
   るＮ−原子と一緒になつて複素環式炭化水素〔ここでこ
   の複素環式炭化水素はＮ原子に加え、窒素、酸素および
   硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘ
   テロ原子を付加的に含有できそして（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルキル、アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
   、ヒドロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、アリー
   ル、ヒドロキシまたは他の複素環式炭化水素の１個また
   はそれ以上で置換されていることができる〕を表わすも
   のとする。 ２）ｎが１〜５の整数である前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３）置換基Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の２個または３
   個が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わしそしてもう一方が水素を意味し、ここでＲ＿４
   およびＲ＿５は同一または相異なつて水素または（Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿４）−アルキルを表わし、ｎは０または１〜５
   の整数を表わし、Ｒ＿６は水素であり、そしてＲ＿７は
   水素、未置換または置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキル、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニル−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル（ここでフェニル基はハロ
   ゲン、（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルコキシ、ニトロおよび／またはトリフルオロ
   メチルの１個またはそれ以上によつて置換されているこ
   とができる）、ピリジン、キノリン、場合により置換さ
   れていてもよいアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）−アルカノイル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケノイ
   ル、ベンゾイルまたはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アルカノイル（ここでフェニル基はハロゲン、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキ
   シ、ニトロまたはトリフルオロメチルの１個またはそれ
   以上で置換されていることができる）、１０個までの炭
   素原子を有するヘテロアロイル（このものはＯ、Ｎまた
   はＳ原子の１個またはそれ以上で置換されているものと
   する）、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、カ
   ルバミル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルであるか、またはＲ＿６とＲ＿
   ７とが同じ意味を有しておりかつ場合により置換されて
   いてもよい（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたはフェニ
   ルまたはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル（こ
   こでこれらフェニル基は前記したようにして置換されて
   いることができる）を表わすか、またはＲ＿６が（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルを意味しそしてＲ＿７が置換（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたはシクロヘキシル、フ
   ェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル（ここでフェニ
   ル基はハロゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ニトロおよび／またはト
   リフルオロメチルの１個またはそれ以上によつて置換さ
   れていることができる）、またはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルで
   あるか、またはＲ＿６とＲ＿７とがそれらが結合してい
   るＮ−原子と一緒になつてピペリジン、ピロリジン、モ
   ルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、イミダゾール
   またはテオフィリン（ここでこれらの基は（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、
   フェニル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、
   ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルまたは置換フェニルまたはアミノ基の１個
   またはそれ以上により置換されていることができる）を
   表わすことからなる前記特許請求の範囲第１項記載の式
   I を有する化合物ならびに薬理学的に受容されうるそ
   の塩。 ４）Ｒがヒドロキシル基でありそして置換基Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２およびＲ＿３がそれぞれ ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味することからなる前記特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ５）Ｒがヒドロキシルでありそして置換基Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２およびＲ＿３のそれぞれ１個が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿４およびＲ＿５は水素であるかまたはＲ＿４
   が水素でありそしてＲ＿５が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルであり、Ｒ＿６は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルで
   ありそしてＲ＿７がシクロヘキシルであるか、またはＲ
   ＿６とＲ＿７がそれらが結合しているＮ原子と一緒にな
   つてピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラ
   ジノ、イミダゾール、テオフィリノまたはピロリジノ基
   を表わしそしてｎは１〜５の整数である〕であることか
   らなる前記特許請求の範囲第１項記載の化合物ならびに
   その薬理学的に受容されうる酸付加塩。 ６）前記特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化
   合物および／またはその薬理学的に受容されうる塩を含
   有することからなる医薬。 ７）医薬の製造への式 I の化合物および／またはその
   薬理学的に受容されうる塩の使用。 ８）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （上式 I 中Ｒは水素またはヒドロキシルであり、置換
   基Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の３個全部または２個の
   みまたは１個が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わしそしてその他のものが水素であり、ここでＲ＿
   ４およびＲ＿５は同じかまたは相異なつて水素、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−アルキルまたはアリール基を表わし、ｎ
   は０または１〜１０の整数を表わし、Ｒ＿６はＲ＿７が
   水素、未置換のまたは置換（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキ
   ル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、アリール−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、アリール、複素環式炭
   化水素（ここでヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄であ
   りうる）、場合により置換されていてもよいアミノ、ヒ
   ドロキシル、アシル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキ
   ルアミノアルキル、カルバミル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アルコキシカルボニルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
   コキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルであ
   る場合は水素を表わすか、またはＲ＿６とＲ＿７とが同
   じ意味を有しておりそして場合により置換されていても
   よい（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、アリールまたはア
   リール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルを表わすか、ま
   たはＲ＿６が（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルでありそし
   てＲ＿７が置換（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿
   ５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）−アルキルまたはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
   ルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルであるか
   、またはＲ＿６とＲ＿７とがそれらが結合しているＮ−
   原子と一緒になつて複素環式炭化水素〔ここでこの複素
   環式炭化水素はＮ原子に加え、窒素、酸素および硫黄か
   らなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原
   子を付加的に含有できそして（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
   キル、アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、ヒド
   ロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、アリール、ヒ
   ドロキシまたは他の複素環式炭化水素の１個またはそれ
   以上で置換されていることができる〕を表わすものとす
   る）を有する化合物ならびに製剤上受容しうるその塩を
   製造するに当り、下記のことからなる方法、すなわち、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒは水素またはヒドロキシルを意味する）を有す
   る化合物を塩基の存在下に式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中ＸおよびＹはハロゲンを意味しそしてＲ＿４、Ｒ
   ＿５およびｎは前記した意味を有する）を有する化合物
   と反応させ、そして ｂ）得られる式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＿１′、Ｒ＿２′およびＲ＿３′は水素または
   基▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、ここで置換基Ｒ＿１〜Ｒ＿３の少くとも１個
   は前記した基を表わす）を有する化合物の混合物を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ＿６およびＲ＿７は前記した意味を有する）を
   有する化合物と反応させ、そして得られた式 I の化合
   物の混合物から慣用の方法で個々の化合物を単離し、そ
   して ｃ）場合により式 I 〔式中Ｒは水素またはヒドロキシ
   ルであり、Ｒ＿１は水素または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２は水素でありそしてＲ＿３は基▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４〜Ｒ＿７およびｎは前記した意味を有する
   ）である〕を有する化合物をアルカリ− （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシドと反応させて式 I
   （式中Ｒ＿１は水素または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２は前記と同じでありそしてＲ＿３は水素
   を意味する）を有する化合物となす。 ９）式IIの化合物と式IIIの化合物との反応を有機窒素
   塩基の存在下に０℃〜室温で芳香族炭化水素中かエーテ
   ル中かまたはハロゲン化炭化水素中で実施し、式IVの化
   合物と式Ｖの化合物との反応を室温〜１５０℃で溶媒を
   用いてまたは溶媒なしで１〜６時間実施することからな
   る前記特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０）式 I の化合物を溶媒としての芳香族炭化水素ま
   たはエーテルの存在下にナトリウムメトキシド、ナトリ
   ウムエトキシドまたはナトリウム第三ブトキシドで２〜
   １２時間処理することからなる前記特許請求の範囲第８
   項記載の方法。