HU203234B - Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU203234B
HU203234B HU864152A HU415286A HU203234B HU 203234 B HU203234 B HU 203234B HU 864152 A HU864152 A HU 864152A HU 415286 A HU415286 A HU 415286A HU 203234 B HU203234 B HU 203234B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
epoxy
alkyl
Prior art date
Application number
HU864152A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46319A (en
Inventor
Souza Noel John De
Alihussein Nomanbha Dohadwalla
Yatendra Khandelwal
Richard Helmut Rupp
Ramanujam Rajgopalan
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT46319A publication Critical patent/HUT46319A/hu
Publication of HU203234B publication Critical patent/HU203234B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Többszörösen oxigénezett labdánszármazékokat ismertetnek a 25 57 784,26 40 275 és 26 54 796 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban, a 0 189 801,0 191 166 és 0 193 132 számú európai szabadalmi leírásokban, valamint a Tetrahedron Letters 19,1669-1672 (1977) és a J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,767 (1982) irodalmi helyeken.
A fenti irodalmi helyeken ismertetett többszörösen oxigénezett labdánszármazékok szív- és keringési betegségek, magas vérnyomás, glaukóma, allergia, hörgőszűkület kezelésére, valamint immunmodulátorként használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok a szakirodalomból még nem ismertek A fenti irodalmi helyeken ismertetett, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez szerkezetileg leginkább hasonló labdánszármazékokban egy vagy több hidroxilcsoport acelizve van. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben viszont amino-acü-csoportok találhatók Ezáltal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vízben oldhatók ami a technika állásából ismert vegyületekről nem mondható el. A vízoldhatóság következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például igen előnyösen használhatók vizes galenusi gyógyszerkészítmények előállítására, például injekciós oldatok készítésére. Az acüamino-csoportok jelenlétének további előnye, hogy a fenti szubsztituensek szerkezete és molekulán belüli helyzete szerint a vegyületek farmakológiai profilja úgy megváltozik, hogy az ismert vegyületekkel ellentétben olyan vegyületeket állíthatunk elő, amelyek például az egyes betegségek, így a szívizom-szűkület, vagy magas vérnyomás, vagy glaukomás betegségek kezelésére hatásosabbak, mint az ismert vegyületek
A találmány szerinti eljárással előállított új, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok és gyógyászatüag elfogadható sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal, például hörgőgörcsoldó, allergiaellenes, vérnyomáscsökkentő, gyulladáscsökkentő és pozitív inotróp hatással rendelkeznek. Ezenkívül glaukóma esetén csökkentik a szem belső nyomását is.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az 0) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Rj, R2 és R3 közül egy vagy kettő, vagy mindhárom jelentése azonos (a) általános képletű csoport, míg a többi jelentése hidrogénatom, az utóbbi képletben
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám,
R6 jelentése hidrogénatom, és ekkor R7 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenü-( 1 -2 széna tomos)alkilcsoport, vagy
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ekkor
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenü-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
Ró és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú telített heterociklusos csoportot képeznek, amely a fenti nitrogénatomon kívül még egy nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazhat, és adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, hidroxicsoporttal, oxocsoporttal vagy benzoü-amino-csoporttal van szubsztituálva; vagy adott esetben a fentiek szerint helyettesített izoindolo-, benztriazolü- vagy purinilcsoport vagy teofillinocsoport és gyógyászatüag elfogadható sóik előállítására vonatkozik.
A fentiekben definiált többszörösen oxigénezett labdánszármazékok alatt a lehetséges optikai izomerek és azok elegyei is értendők.
Előnyösek azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidroxilcsoport, és az Rj-R3 szubsztituensek mind amino-acü-csoportot jelentenek, míg n értéke 1 és 5 közötti egész szám.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidroxilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom és R2 és/vagy R3 jelentése egy fenti amino-acü-csoport, míg n értéke 1 és 5 közötti egész szám.
Az R4, R6 és R7 jelentésére fent megadott alkilcsoportok legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelentenek, a cikloalkilcsoportok 5-7 szénatomot tartalmazhatnak. R6 és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos, telített csoportot is jelenthet, amely egy benzolgyűrűhöz, vagy egy további hattagú heterociklusos gyűrűhöz lehet kondenzálva a fent megadott módon, és további nitrogén-, oxigén- vagy kén-heteroatomot is tartalmazhatnak, szintén a megadott módon.
Az Rj-R7 jelentésére megadott alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -4 szénatomos csoportok lehetnek, például metü-, etil-, izopropü-, tercbutü- vagy n-butü-csoport.
Az R7 jelentésére megadott cikloalkilcsoport 5-7 szénatomos csoportot, előnyösen ciklohexilcsoportot jelenthet.
Az R7 jelentésére megadott fenil-alkü-csoport fenü-(l-4 szénatomos)alkü-csoport, például benzücsoport lehet.
Ha Ró és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkotnak, a fenti csoport például piperidinü-, pirrolidinü-, morfolinü-, piperazinü-, tiomorfolinilcsoport, amelyek egy vagy két alkü-, hidroxil-, fenil- vagy oxocsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy teofillinocsoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek sói alatt szervetlen vagy szerves savakkal - például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal, foszforsawal,
HU 203 234 Β ecetsavval, oxálsawal, borkősavval, citromsavval, maleinsawal vagy fumársavval - képzett savaddíciós sókat értünk.
Az (a) általános képletű csoport például az alábbi csoportokat jelentheti:
N-etil-aqiino-acetil-,
Ν,Ν-dietil-amino-acetil-,
N-benzil-N-metil-amino-acetil-,
N-etil-N-metil-amino-acetil-,
4’-fenil-piperidino-acetil-, anilino-acetil-,
N-metil-anilino-acetil-,
4’-hidroxi-piperidino-acetil-, tiomorfolino-acetil-, izopropil-amino-acetil-, terc-butil-amino-acetil-, benzil-amino-acetil-,
4-benzo-amino-piperidino-acetil-,
4-hidroxi-4-fenil-piperidino-acetil-, teofillino-acetil-, p-(etil-amino)-propionil-, p-(dietil-amino)-propionil-, p-(N-benzil-N-metil-amino)-propionil-, p-(4’-fenil-piperidino)-propionil-, β-anilino-propionil-, p-(p’-fenil-etil-amino)-propionil-, p-(4’-hidroxi-piperidino)-propionil-, p-(izopropil-amino)-propionil-, p-(terc-butil-amino)-propionil-, β-benzil-amino-propionil-,
P-(N-benzoil-amino-piperidino)-propionil-, p-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propionil-,
P-(teofillino)-propionil-, a-(etil-amino)-propionil-, a-(dietil-amino)-propionil-, a-(N -benzil-N -metil-amino)-propionil-, a-(N-etil-N-metil-amino)-propionil-, a-(4’-fenil-piperidino)-propionil-, α-anilino-propionil-, a-(P’-fenil-etil-amino)-propionil-, a-(4’-hidroxi-piperidino)-propionil-, α-tiomorfolino-propionil-, a-(izopropil-amino)-propionil-, a-(terc-butil-amino)-propionil-, a-(benzil-amino)-propionil-, a-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propionil-, α-teofillino-propionil-, y-(benzoil-amino-piperidino)-propionil-, y-(N-benzil-N-metil-amino)-butiril-, y-(N-etil-N-metil-amino)-butiril-, γ-anilino-butiril-, a-(4’-fenil-piperidino)-butinil-, y-(P’-fenil-etil-amino)-butiril-, y-(etil-amino)-butirily-(dietil-amino)-butiril-, γ-(4 ’-hidroxi-piperidmo)-butiril-, y-(tiomorfolmo)-butiril-,
-y-(izopropil-ammo)-butiril-, y-(terc-butil-amino)-butiril-, y-(benzil-amino)-butiril-, δ-teofillino-butiril-,
6-(etil-amino)-valeril-,
8-(dietil-amino)-valeril-, b-(N-benzil-N-metil-amino)-valeril-,
8-(N-etil-N-metil-amino)-valeril-,
6-(4’-fenil-piperidino)-valeril-, δ-anilino-valeril-,
8-(p-fenil-etil-amino)-valeril-,
6-(4’-hidroxi-piperidino)-valeril-, ö-(tiomorfolino)-valeril-,
6-(izopropil-amino)-valeril-,
8-(terc-butil-amino)-valeril-,
6-(benzil-amino)-valeril-,
6-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-valeril-, δ-teofillino-valeril-,
12-piperidino-lauroil-,
12-morfolino-lauroil-,
12-pirrolidino-lauroil-, vagy 12-(4’-metil-piperazino)-lauroil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előnyösen például az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő:
8.13- epoxi-l-(piperidino-acetoxi-)-6p, 7β, 9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on,
8.13- epoxi-l -(piperidino-acetoxi)-6p, 7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid-hemihidrát,
8.13- epoxi-6p-(morfolino-acetoxi)-l a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on,
8.13- epoxi-6p-(piperidino-acetoxi)-la, 7β, 9a-trihidroxi-labda-14-én-l 1-on,
8.13- epoxi-l-(morfolino-acetoxi)-la,7p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid,
8.13- epoxi-óp-(N-metil-piperazino-acetoxi)1 a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-di(hidrogén-klorid),
8.13- epoxi-óp-(pirrolidino-acetoxi)-l a,7p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on,
8.13- epoxi-6p-(N-metil,N-ciklohexil-ammo-acetoxi)-l a,7 p,9a-trihidroxi-labd-l 4-én-11-on,
8.13- epoxi-6p-[a’-(morfolino)-propionil-oxi]1 a,7 p,9a-tr ihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid,
8.13- epoxi-6p-[a’-(4-metil-piperazino)-propioniloxi]-1 a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on,
8.13- epoxi-6p-[a’-(piperidino)-propionil-oxi]1 a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid,
8.13- epoxi-7p-(piperidino-acetoxi)-lo',6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on,
8.13- epoxi-7 p-(piperidino-acetoxi)-1 a,6 p,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidrogén-klorid,
8,13-epoxi-7 p-(morfolino-acetoxi)-l a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on,
8,13-epoxi-7 p-(morfolino-acetoxi)-l a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid,
8.13- epoxi-7 β-(Ν-metil ,Ν-ciklohexil-amino-acetoxi)-l a,6p,9a-trihidroxi-labd-l 1 -én-11 -on,
8.13- epoxi-7p-(N-metil-piperazino-acetoxi)1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-11 -én-11 -on-hidrogén-klorid,
HU 203 234 Β
8,13-epoxi-7 p-(pirrolidino-acetoxi) 1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-klorid,
8,13-epoxi-7 p-(dietil-amino-acetoxi)-1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid,
8,13-epoxi-7 p-[a’-(piperidino)-propionil-oxi)la,6p,9a-trihi<iroxi-labd-14-én-l 1-on,
8,13-epoxi-7 6-[a’-(morfolino)-proionil-oxi]1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on,
8.13- epoxi-7 B-[a’-(4-metil-piperazino)-propioniloxi]-1 a,63,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -ondi(hidrogén-klorid),
8.13- epoxi-7p-(piperidino-butiril-oxi)-l α,6β,9α-ίτΐhidroxi-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-klorid-hemihidrát, a,6p-dihidroxi-8,13-epoxi-7 p-(piperidino-acetoxi)labd-14-én-l 1-on, hidrogén-klorid, a,7p-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(píperidino-acetoxi)labd-14-én-l 1-on,
a.7 p-di(piperidino-acetoxi)-8,13-epoxi-6p-hidroxilabd-14-én-l 1-on,
1α,6β,7 p-tri-(piperidino-acetoxi)-8,13-epoxi-labd14-én-l 1-on,
8.13- epoxi-6p-(4’-hidroxi-piperidino-acetoxi)la,7p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-klorid-dihidrát,
8.13- epoxi-6p-(tiomorfolino-acetoxi)-l a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-kloridszeszkvíhidrát,
8.13- epoxi-6p-(4 ’-metil-píperidino-acetoxi)1 a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid-dihidrát,
8.13- epoxi-6p-(4’-benzoil-ainino-piperidino-acetoxl)-1 a,7 p,9a-trihldroxi-labd-14-én-11 -on-hemihidrát,
8.13- epoxi-6p-(homopiperidino-acetoxi)-1 α,7β,9αtrihidroxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-klorid,
8.13- epoxi-6p-(y-piperidino-butiril-oxi)-1 a, 7p, 9atrihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-kloridhemihidrát,
8.13- epoxi^-(dietil-amino-acetoxi)-1 a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid-dihidrát,
8.13- epoxi-6p-(-Y’-morfolino-butiril-oxi)-1 a,7 β,9αtrihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-kloriddihidrát,
8,13 -epoxi-6p-(a’-anilino-propionil-oxi)-1 a,7 β,9αtrihidroxi-labd-14-én-11 -on,
8.13- epoxi-6p-(4’-hidroxiM’-fenil-piperidino-acetoxi) 1 a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrát,
8.13- epoxi-6p-(teofillino-acetoxi)-1 a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on,
8.13- epoxi-6p-(benzil-amino-acetoxi)-1 α,7β,9α-1πhidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-kloridmonohidrát,
8,13 -epoxi-6p-(3’-metil-piperidino-acetoxi)la,7p,9a-trihidrűxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-klorid-szeszkvihidrát,
8.13- epoxi-7 3-(teofillino-acetoxi)-1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on-monohidrát,
8.13- epoxi-7p-(y’-morfolino-butiril-oxi)-lo,6p,9atrihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidrogén-kloridhemihidrát,
8.13- epoxi-7p-(a’-anilino-propionil-oxi)-la,6p,9atrihídroxi-labd-14-én-l 1-on,
8.13- epoxi-7p-(4’-hidroxi-4’-fenil-piperidino-acetoxi)-la,6p,9a-trihidroxi-labd-l 4-én-l 1 -on-hidrogén-klorid,
8.13- epoxi-7 p-(anÍlino-acetoxi)-l a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on,
7p-(terc-butil-ammo-acetoxi)-8,13-epoxi-la,6p,9atrihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-kloridmonohidrát,
8.13- epoxi-7 p-(4’-hidroxi-plperidino-acetoxi)1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid,
8.13- epoxi-7p-(y’-N-metil-píperazino-butiril-oxi)1 a,6p,9a-tríhidroxi-labd- 14-én-11 -on-di(hidrogén-klorid)-monohidrát,
8.13- epoxi-7 p-(morfolino-lauroÍl-oxi)-l α,6β,9α-ϋϊhidroxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-kloridmonohidrát
8,13-epoxi-7 p-(4’-metil-piperidino-acetoxi)1 a,6p,9o-trihídroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid,
8,13-epoxi-7 p-(tiomorfolino-acetoxi)-l α,6β,9α-ΐηhidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-kloridszeszkvlhidrát,
8,13-epoxi-7 p-(3’-metil-piperidino-acetoxi)1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid,
8,13 -epoxi-7 β-(β-f tálimido-propionil-oxi)-1 α,6β,9αtrihidroxi-labd-14-én-11-on-monohidrát,
8.13- epoxi-7 p-(morfolino-izobutiril-oxi)-l α,6β,9αtrihidroxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-klorid,
6p,9a-dihidroxi-la,7p-di(a’-tiomorfolino-propioniloxi)-8,13-epoxi-labd-l 4-én-l 1 -on-di(hidrogénklorid)-trihidrát, olvadáspontja: 186-188 °C,
8.13- epoxi-6p-(ő’-piperidino-valeril-oxi)-l α,7β,9αtrihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-kloridmonohidrát, olvadáspontja:: 148-150 °C,
8.13- epoxi-7 p-(8’-pÍperidlno-valeril-oxi)-l ο,6β,9αtrihidroxi-labd- 14-én-11 -on-mono(hidrogénklorid), olvadáspontja: 223-224 °C,
8.13- epoxi-6p-(hexametilén-imino-acetoxi)1 a,7 p,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidrogén-klorid-hidrát, olvadáspontja: 192 °C, β-[α’-( Γ,2’,3 ’,6’-tetrahidro-1 ’,3 ’-dimetil-2’,6’-dioxopurin-7’-il)-propionil-oxi]-8,13-epoxi1 a,6p,9o-trihidroxi-labd- 14-én-l 1 -on, olvadáspontja: 264-265 °C,
8.13- epoxi-7p-[(benzotriazol-1 -il)-acetóxi)]la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on, olvadáspontja: 183-185°C.
Az (I) általános képletű, többszörösen oxigénezett labdánszármazékokat a találmány értelmében a (H) általános képletű két kiindulási vegyület valamelyikéből állítjuk elő, a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxücsoport és R<j és R10 jelentése hidrogénatom.
HU 203 234 Β
Az a (H) általános képletű vegyület, amelynek képletében R jelentése hidroxilcsoport, és Rg és R]0 jelentése hidrogénatom, a Coleus forskohlii növényben található, és ezenkívül 6-acetil-7-dezacetil-forskolin [(Π) általános képletben R jelentése hidroxilcsoport, Rg jelentése acetilcsoport és R10 jelentése hidrogénatom] hidrolízisével is előállítható. A fenti növényben található másik vegyület, a 9-dezoxiforskolin [(Π) általános képletben R és Rg jelentése hidrogénatom, ésR10 jelentése acetücsoport] hidrolízisével állítható elő a másik kiindulási vegyület, amelynek képletében R, R9 és R10 jelentése hidrogénatom. A fenti kiindulási vegyületek Coleus forskohlii növényből való előállítását a technika állásának ismertetésénél említett irodalmi források szerint végezhetjük
Az (I) általános képletű polioxigénezett labdánszármazékokat, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Rj, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy azonos (a) általános képletű csoportot jelentenek - az utóbbi képletben R4, R6, R7 és n jelentése a fent megadott - a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Rg és R j 0 jelentése hidrogénatom egy (ΙΠ) általános képletű halogén-alkanoil-halogeniddel - a képletben
R4 és n jelentése a fent megadott, és
X és Y jelentése halogénatom reagáltatunk bázis jelenlétében.
Bázisként például szerves nitrogéntartalmú vegyületet, így piridint vagy trietil-amint használhatunk A reakcióhőmérséklet 0 °C és szobahőmérséklet között változhat, és a reakciót oldószerben - például aromás szénhidrogénekben, így benzolban, toluolban; vagy éterekben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy halogénezett szénhidrogénekben, így metilénkloridban vagy kloroformban játszathatjuk le. A reakcióidő fél óra és 6 óra között változhat. A reakcióterméket a reakcióelegy bepárlásával, szerves oldószerrel való extrahálásával, az extraktum híg sósavas, vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldatos, majd vizes mosásával, és végül szárítóanyagok így vízmentes nátrium-szulfát feletti szárításával, majd vákuumbepárlásával választjuk el.
A bepárlási maradékként kapott termék-elegyet adott esetben további tisztítás nélkül reagáltatjuk egy (V) általános képletű aminnal - a képletben
R6 és R7 jelentése az (I) általános képletre fent megadott -, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten, 1 -6 óra alatt, oldószer jelenlétében vagy anélkül
Oldószerként aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt; étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt használhatunk A terméket a reakcióelegyből az elegy koncentrálásával, majd szerves oldószerrel, például etü-acetáttal való extrahálásával, és az extraktum szüikagélen végzett kromatográfiás tisztításával, és etü-acetát-petroléter eleggyel való eluálásával izoláljuk
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R j jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, R2 jelentése (a) általános képletű csoport és R3 jelentése hidrogénatom - az utóbbi képletben R4-R7 és n jelentése a fent megadott - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és Rj jelentése a fent megadott, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése (a) általános képletű csoport, egy bázissal, például egy alkoxiddal - így metoxiddal, etoxiddal vagy terc-butoxiddal - reagáltatunk, oldószer jelenlétében. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt; étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt használhatunk, a reakció időtartama 2-12 óra lehet. A reakciót a reakcióelegy forráspontjáig való melegítéssel meggyorsíthatjuk vagy teljessé tehetjük. A terméket a reakcióelegyből úgy nyerjük ki, hogy az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot oldószerrel például metilén-kloriddal vagy etil-acetáttal - extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárító anyag - például vízmentes nátrium-szulfát - felett szárítjuk, és vákuumban újra bepároljuk. A tisztítást kromatográfiásan és/vagy kristályosítással végezhetjük
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik a már ismert polioxigénezett labdánszármazékokhoz hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek azonban a szubsztituensek fajtájától és helyétől függően szelektív pozitív inotróp hatást, vérnyomáscsökkentő hatást, valamint a szem belső nyomását csökkentő hatást mutatnak A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai vizsgálatát és annak eredményeit az alábbiakban részletesen ismertetjük
1. Pozitív inotróp hatás vizsgálata [E. Linder és munkatársai, Arzheim. Forsch. Drug. Res„ 28 (1) 284 (1978)] Izolált tengerimalac-szfwel végzett vizsgálat (Langendorff-módszer)
300-400 g tömegű, hím vagy nőstény tengerimalacokat leölünk és a szívet az aorta egy kis részével együtt kivesszük A szívet perfúziós készülékbe helyezzük, amelyben az aortát az üvegkanülön rögzítjük Az oxigénezett Ringer-oldatból álló perfúziós oldatot egy termosztáttal 37 °C-on tartott tartályból állandó nyomással vezetjük a perfúziós készülékbe.
A vizsgálandó vegyületekből úgy állítjuk elő a meghatározott koncentrációjú oldatokat, hogy a vegyületeket sztöchiometrikus mennyiségű 0,1 n sósav alkalmazásával, illetve a sókat közvetlenül vízben oldjuk. A kapott oldatot polietilén kanül segítségével közvetlenül az aortába injektáljuk, és az összehúzóerőre, szívfrekvenciára és koszorúér-vérátáramlásra kifejtett hatást háromcsatornás Physioscribe-kiíró segítségével regisztráljuk. Az inotróp hatás %-os változását a kiindulási értékekből számítjuk ki.
HU 203 234 Β
2. Elektromosan stimulált balpitvar vizsgálata
400 g-os, hím vagy nőstény tengerimalacokat leölünk, a szívet kivesszük és szobahőmérsékleten Ringer-oldatba helyezzük. Ezután a balpitvart izoláljuk, szervtartóra erősítjük, és a preparátumot szobahőmérsékletű, Ringer-oldatos szervfürdőbe helyezzük. Aszervfürdőbe 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyét vezetjük erőteljes áramban. Ezután a balpitvart elektromosan stimuláljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületből, vagy annak sójából adott esetben sztöchiometrikus mennyiségű 0,1 n sósavoldatot használva meghatározott koncentrációjú vizes oldatot készítünk.
A kapott oldatot a szervfürdőhöz adjuk, és a szívpitvar kontrakciós erejét 7-10 percen át négycsatornás Kohden-kiíró segítségével regisztráljuk. A kapott adatokból kiszámítjuk az ED50-ben kifejezett hatást.
3. In vivő vizsgálat altatott kutyán
10-15 kg-os, hím vagy nőstény vadászkopókat 35 mg/kg intravénás nátrium-pentobarbitállal altatunk. Légcső-szonda bevezetése után a comb-artériát és -vénát a vérnyomás mérése, illetve a gyógyszer beadása céljából kanülökkel látjuk el. A balkamrai nyomást Millar-katéter segítségével mérjük, és a dp/dt max értéket Hugo-Sachs-differenciométer segítségével kiszámítjuk. A szívfrekvenciát kardiotachométer segítségével határozzuk meg az EKG-jelekből. Minden folyamatosan mért paramétert Hellige-Sechs csatornás kiíró segítségével rögzítünk.
A vizsgálandó vegyületeket desztillált vízben oldjuk. Minden egyes kísérletben 1%-os oldatokat hasz15 nálunk. Az oldatokat a combvénába injektáljuk, és a dózis-hatás görbét kiszámítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fenti vizsgálatokkal meghatározott hatását az I. táblázatban ismertetjük.
I. táblázat (la) általános képletű vegyületek pozitív inotróp hatása
r2 r3 Dózis (μ8) Izolált tengerimalacszív Tengeri- malac- szívpitvar ed50 (pg/ml) Altatott kutya dp/dt max ED50 (mg/kg) iv.
Inotróp hatás %-os növekedés
Kronotróp hatás Koszorúér vérát- áramlás
piperidino- H 10 32 27 40 2,3 0,052
acetil
morfolino- H 10 45 20 11 4,7 —
propionü-
H piperidino- 10 18 1 31 22 -
acetil
H a-morfolino- 10 18 20 -5 10 0,04
propionil-
H a-morfolino-
propionü- 30 20 32 44 0,266 0,04
-hcih2o
H morfolino- 10 37 35 100 0,35 0,0035
acetil-
HQ
morfolino- H 30 23 34 35 0,5 0,11
acetü-
-HC1
(4-metil- H — — — — 2,6 0,39
piperidino)-
acetü-HCL
H pirrolidino- 10 38 24 57 1.8 0,5
acetü
4-(benzoü- H 10 38 24 57 1,2 —
amino)-pipe-
ridino-acetil
pirrolidino- H - - - - 3 -
acetil
HU 203 234 Β
*2 r3 Dózis (με) Izolált tengerímalacszív %-os növekedés Tengeri- malac- szívpitvar ED50 (gg/ml) Altatott kutya dp/dt max ED50 (mg/kg) iv.
Inotróp hatás Kronotróp hatás Koszorúér vérátár amiás
H -y-morfolino- __ __ 3 —
butiril-
HC1-1/2H2O
H timorfolino- — - 30 —
acetil-
HC11,5H2O
timorfolino- H — - 1,5 >3
-acetil-
-HC11,5H2O
H (3-metil- .. - - 30 --
piperidmo)acetil-HCl
H (3-metilpiperidino)acetil-l,5H2O (hexametilénimino)-acetil1,25HG-2,5H2O
H δ-piperidinovaleril-HCl β-ftálimidopropionil-H2O
H δ-piperidinovaleril-HG
H >3
1,9
3C
H a-(l,2,3,4-tetrahidro-l,3-dimetil-2,4-dioxopurin-7-il)propionil
H (benzotriazoll-il)-acetil
0,9 >30
Szem belső nyomásának meghatározása éber nyálon
A vizsgálatokat 2-3 kg tömegű, hím vagy nőstény nyulakon végezzük A szem belső nyomását (IOP) előzetesen 2%-os novokainoldattal végzett szaruhártyaérzéstelenítés után Schioetz-tonométerrel mérjük. A vizsgálandó vegyűletekből 2%-os oldatot készítünk, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet sztöchiometrikus mennyiségű 0,1 n sósavoldat segítségével, vagy a vegyület sóját közvetlenül vízben oldjuk A kiindulási nyomásértékek meghatározása után a vizsgálandó anyag 2%-os oldatából 100 μΙ-t az egyik szembe, a hordozóanyagot a másik szembe visszük Az IOP-t 0,5,1,2,3 és 4 óra múlva mérjük A szem belső nyomásának csökkenését %-ban a kiindulási értékek ismeretében számítjuk ki [J. Capríoli és munkatársai, Invest. Oph. and Vis. Sci, 25,268 (1984); R. Rajagopalan és munkatársai, Proc. Int. Symp. on Ocular Pharmacology and Therapeutics, 1985, 41. old., dr. R. P. Centre, AHMS, New Delhi].
A találmány szerinti eljár .al előállított vegyületek egyes képviselőivel végzett vizsgálatok eredményeit a következő oldalon a Π. táblázatban ismertetjük
Vérnyomáscsökkentő hatás éber, hipertóniás patkányon
A vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálatára éber, spontán hipertóniás (SH) patkányokat használunk Saját tenyészetünkből válogatunk ki hozzá 250-300 g tömegű, 12-16 hetes hím Wistar-Okamoto-törzsbe tartozó SH-patkányokat. A vérnyomásmérés előtt az állatokat 37 °C melegítőkamrában 10 percen át tartjuk A szisztolés vérnyomást az éber állatokon farokmandzsetta módszerrel mérjük, oly módon, hogy a pulzus kimutatására piezoelektromos kristályt, a nyomás mérésére aneroid manométert, és a pulzus eltűnésének és/vagy meglétének kimutatására kardioszkópot (BPL-India) használunk
A találmány szerinti eljárással előállító’ *' sgálan7
HU 203 234 Β
Π. táblázat (I) általános képletű vegyületek szem belső nyomását (IOP) csökkentő hatása
R1 Rz P-3 IOP-t csökkentő hatás
Dózis (%) IOP-csökkkenés (%) Hatás időtartama (óra)
H (N-ciklohexilJ4- metil)-aminoí acetil H 2 27,5 6
piperidino- acetil H H 2 18 2
H H piperidino- acetil 2 0
H piperidino- acetil H 2 0 —
H H (1,2,3,4-tetrahidro-l,3-dimetil2,4-dioxo-purin7-il)-il]-acetil 2 21 >6
H δ-piperidino valeril H 11 23 6
a-timorfolino- H atimorfolino- 1 19 6
propionil propionil- -2Ηα·3Η2Ο
dó vegyületeket 0,1 n sósavoldat alkalmazásával, vagy a sókat közvetlenül vízben oldjuk, és az oldattal naponta egy alkalommal, 5 napon át 25 mg/kg dózisban orálisan kezeljük az SH-patkányokat. A kontrollcsoport csak a hordozóanyagot kapja. A szisztolés vérnyomást az első gyógyszeres kezelés előtt, és azután 2 órával mérjük. A szisztolés vérnyomás csökkenése a kezelés utáni és a kiindulási érték közötti különbség.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek néhány képviselőjével kapott értékeket a ΠΙ. táblázatban foglaljuk össze.
III. Táblázat (la) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása
R2 R3 Dózis (mg/kg) orális Szisztolés vérnyomás csökkentése
piperidino-acetil H 25 14
H piperidino-acetil 25 35
a-morfolino- a-morfolino-
propionil propionil 25 38
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket például orális gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk, amelyeket gyógyászatilag elfogadható hordozó- és egyéb segédanyagok felhasználásával állíthatunk elő, például zselatinkapszula, tablet- 55 ta, elixír, szuszpenzió, szirup vagy egyéb hasonló készítmény formájában. A fenti készítmények legalább 0,5 tőmeg%, általában 4-70 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak A hatóanyag mennyiségét úgy állapítjuk meg, hogy megfelelő dózist kapjunk A dózi8 segység előnyösen 0,1-30 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, orális alkalmazás esetén.
Parenterális vagy helyi alkalmazás esetén a hatóanyagot például oldattá, szuszpenzióvá, tinkturává, kenőccsé vagy krémmé formálhatjuk A hatóanyag mennyisége a fenti készítményekben legalább 0,01 tömeg%, előnyösen 0,5-5 tömeg%. A dózisegység előnyösen 0,01 -10 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A parenterális alkalmazásra szánt oldatok vagy 60 szuszpenziók az alábbi komponenseket tartalmazhat-81
HU 203 234 Β ják: steril hígítószert, például vizet, konyhasóoldatot, növényi olajokat, polietilénglikolt, glicerint, propilénglikolt vagy más szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, például benzil-alkoholt; antioxidánst, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogénszulfitot; kelátképző anyagot, például EDTA-t- és puffért, például acetát-, citrát-vagy foszfát-puffereket.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa
8,13-Epoxi-l a-(piperidino-acetoxi)-6 β,7β,9αtrihidroxi-labd-14-én-l 1-on előállítása 0,24 ml klór-acetil-klorid 2 ml diklór-metánnal készült oldatát l,0g 8,13-epoxi-la,6p,7p,9a-tetrahidroxi-labd-14-én-l 1-on 10 ml diklór-metánnal és 0,42 ml vízmentes piridinnel készült, sós jeges fürdőn hűtött oldatához adjuk A reakcióelegyet 1,5 órán át 0 °C-on tartjuk, és vákuumban bepároljuk A maradékot diklór-metánnal extraháljuk A szerves fázist elválasztjuk 10%-os sósavoldattal, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk Az extraktumot bepároljuk A kapott 1,1 g maradékot 10 ml piperidinnel kezeljük és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk Az extraktum bepárlásával vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint termékelegyet kapunk Az elegyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük A cím szerinti termék olvadáspontja 89-91 °C, a hozam 8,95%.
Az elegyből izoláljuk a többi terméket is, amelyet részletesen a 3. és 4. példában ismertetünk
2. példa
8.13- Epoxi-l a-(piperidino-acetoxi)-6 β,7β,9αtrihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-kloridhemihidrát előállítása ml, 0 °C-on száraz hidrogén-klorid-gázzal telített dietil-étert adunk 0,5 g 9,13-epoxi-la-(piperidinoacetoxi)-63,73,9a-trihídroxi-labd-14-én-ll-on 5 ml metanollal készült oldatához. Az elegyet ezután vízmentes dietil-éterrel hígítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk A csapadékot metanol-dietiléter elegyéből átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 144-146 °C, a hozam 70%.
3. példa
8.13- Epoxi-7 $-(piperidino-acetoxi)-l α,6β,9αtrihidroxi-Iabd-14-én-l 1-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el. A szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítással 1:1 térfogatarányú etil-acetát-petroléter eleggyel eluálva a termékelegyből 8,13-epoxi-la-(piperidino-acetoxi)-6p,7p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -ont kapunk, amelynek elválasztása után további eluálással cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 162-164 °C, a hozam 20,89%.
Piperidin helyett a megfelelő aminokat használva a fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket is (amelyeket a 2. példában ismertetett módon alakítunk kívánt esetben hidrogénklorid-sóvá):
8,13-epoxi-7 O-(piperidino-acetoxi)-1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 194-197 °C,ahozam 20,89%,
8,13-epoxi-7 O-(morfolino-acetoxi)-1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 174-175 °C, a hozam 13,45%,
8,13-epoxi-7 O(-morfolino-acetoxi-)-1 a, p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on olvadáspontja 202-204 °C, a hozam 20%,
8.13- epoxi-7 p-(N-ciklohexil Jí-metil-amino-acetoxi)-1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 198-200 °C, a hozam 8,7%,
8.13- epoxi-73-(morfolino-acetoxi)-l α, 6β, 9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on, olvadáspontja: 202-204 °C, a hozam 20%,
8.13- epoxi-7 3-(N-metil-piperazino-ace toxi)1 a^,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 193-194 °C, a hozam 12,24%,
8,13-epoxi-7 O-(pirrolidino-acetoxi)-1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 189-192 °C, a hozam 7,2%,
8,13-epoxi-7 β-(dietü-amino-acetoxi)-1 α,6β,9α-1τίhidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 169-172 °C, a hozam 60%,
8,13-epoxi-7 O-(piperidino-butiril-oxi)-1 a,60,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 178-181 °C, a hozam 20%,
8,13-epoxi-7 0-[a’-(piperidino)-propionil-oxi]la^,9a-trihídroxi-labd-l 4-én-l 1-on, olvadáspontja 199-201 °C, a hozam 20,02%,
8,13-epoxi-7 β-[α’-(ιηοΗο1ϊηο)-ρΓορΐοιιϊ1-οχί]la^,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on, olvadáspontja 191 -193 °C, a hozam 22%,
8,13-epoxi-7 β-[α,-(4-metil-piperazino)-pΓopioniloxi]-1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -ondi(hidrogén-klorid), olvadáspontja 258-268 °C, a hozam 30%,
8,13-epoxi-7 β-(ίβοί illino-acetoxi)-1 a^,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on-monohidrát, olvadáspontja 198 °C, a hozam 65%,
8,13-epoxi-7 3-(y’-morfolmo-butiril-oxi)-l α,6β,9αtrihidroxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-kloridhemihidrát, olvadáspontja 203-208 °C, a hozam 24,2%,
8,13-epoxi-7 B-(a’-anilino-propionil-oxi)- 1α,6β,9αtrihidroxi-labd-14-én-11 -on, olvadáspontja 168-169 °C, a hozam 28%,
8,13-epoxi-7 β-(4 ’-hidroxi-4’-fenil-piperidmo-acetoxi)-1 a,6B,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 119-121 °C, a hozam 32%,
HU 203 234 Β
8,13-epoxi-7 p-(anilino-acetoxi)-1 a,6B,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on, olvadáspontja 186—
190’C, a hozam 30%,
7p-(terc-butil-amino-acetoxi)-8,13-epoxi-la,6p,9atrihidroxi-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-kloridmonohidrát, olvadáspontja 195 ’C (bomlás közben), a hozam 18%,
8,13-epoxi-7 p-(4’-hidroxi-piperidino-acetoxi)1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-ldorid, olvadáspontja 185-190’C (bomlás közben), a hozam 45%,
8,13-epoxi-7 β-(γ’-Ν -metil -piperazino-butil-oxi)1 ci,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-di(hidrogén-klorid)-monohidrát, olvadáspontja 203207 ’C, a hozam 29%,
8,13-epoxi-7 ^-(morfolmo-lauroil-oxi)-1 α,6β,9α-1ηhidroxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 134-140 ’C, a hozam 30%,
8,13-epoxi-7 β-φοιηοΓίοΙΐηο-βοεΙοχΐ)-1 α,6β,9α-Μhidroxi-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-kloridszeszkvihidrát, olvadáspont ja 169-171 ’C, a hozam 42,9%,
8,13-epoxi-7 B-(3’-metil-piperidino-acetoxi)1 a,6B,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 247-249 ’C, a hozam 30%,
8,13-epoxi-7 B-(4’-metil-piperidino-acetoxi)1 a^,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-ldorid, olvadáspontja 196-199 ’C, a hozam 37,8%,
8,13-epoxi-7 p-(B-ftálimido-propionil-oxi)-l α,6β,9αtrihidroxi-labd-14-én-11 -on-monohidrát, olvadáspontja 245-247 “C, a hozam 20%,
8.13- epoxi-7 β-(morfolino-izobutiril-oxi)-1 α,6β,9αtrihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 274 ’C, a hozam 40%,
8,13 -epoxi-7 βΧδ-ρΐρετίίϋηο-νβΙεπΙ-οχΐ)-1 α,6β,9α4πhidroxi-Iabd-14-én-11 -on-mono(hidrogén-klorid), olvadáspontja 223-224 ’C, a hozam 19,02%.
4. példa
8,13-Epoxi-6 $-(piperidino-acetoxi)-l α,7β,9αtrihidroxi-labd-14-én-ll-on előállítása
1. módszer
Az 1, példában leírtak szerint járunk el. A kapott termékelegyet szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük Elsőként a
8.13- epoxi-1 a-(piperidino-acetoxi)-^,7 β,9α-ϋΊΐηύroxi-labd-14-én-11-on eluálódik másodikként a
8.13- epoxi-7 β-φΐρβι^ΐηο-αοείοχΐ)-1 a,6B,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on és további eluálással kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 111113 ’C, a hozam 38,81 %.
2. módszer
0,1 mól 8,13-epoxi-7b-(piperidino-acetoxi)1 a,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -ont és 0,1 mól nátrium-metoxidot 25 ml vízmentes dioxánban 12 órán át keverünk. A reakcióelegyet 0 ’C-on, vákuumban bepá10 roljuk, és a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktum bepárlásával kapott maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk Cím szerinti vegyületet kapunk amelynek olvadáspontja 111-113’C, a hozam 44,09%.
3. módszer
1,0 g 8,13-epoxi-7 B-(piperidino-acetoxi)-1 α,6β,9 a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on és 10 ml piperidin elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etü-acetáttal extraháljuk Az extraktumot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk Az extraktumot bepároljuk és a maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk Cím szerinti vegyületet kapunk olvadáspontja 111 -113 ’C, a hozam 42%.
A piperidin helyett a megfelelő aminokat használva, a fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket is, amelyeket kívánt esetben a 2. példában ismertetett módon alakítunk hidrogén-klorid-sóvá:
8.13- epoxi-6B-(morfolino-acetoxi)-1 a,7 B,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on, olvadáspontja 210212 ’C, a hozam 29%,
8.13- epoxi^-(morfolino-acetoxi)-l a,7 B,9o-trihidroxí-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid-hemihidrát, olvadáspontja 152-155 ’C, a hozam 30%,
8.13- epoxi^-(pirrolidino-acetoxi-1 a,7 B,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on, olvadáspontja 116-118 ’C, a hozam 14%,
8.13- epoxi^-(N-metil-piperazino-acetoxi)la,73,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on di(hidrogén-klorid), olvadáspontja 182-184 ’C, a hozam 28,02%,
8.13- epoxi^-(N-metil-N-ciklohexil-amino-acetoxi)-l α.7 3,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on, olvadáspontja 137-139 ’C, a hozam 22,38%,
8.13- epoxi -6B-[a’-(morfolino)-propionü-oxi]1 a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on -di(hidrogén-klorid), olvadáspontja 179-180 ’C, a hozam 28,76%,
8.13- epoxi^-[a’-(piperidino)-propionü-oxi]la,7B,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on -di(hidrogén-klorid), olvadáspontja 260-261 ’C, a hozam 32,08%
8.13- epoxi-6p-[a’(4-metil-piperazino)-propioniloxi]-la^,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on di(hidrogén-klorid), olvadáspontja 208-209 ’C, a hozam 29,21%,
8.13- epoxi-óp-(4'-hidroxi-piperidino-acetoxi)1 a,7 B,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on -hidrogén-klorid-dihidrát, olvadáspontja 187-190 ’C, a hozam 11,09%,
8.13- epoxi-6B-(tiomorfolino-acetoxi)-l α,7β,9α-ΐΓΐhidroxi-labd-14-én-l 1-on -hidrogén-kloridszeszkvihidrát, olvadáspontja 173-176 ’C, a hozam 27,25%,
-101
HU 203 234 Β
8.13- epoxi-6p-(4’-metil-piperidino-acetoxi)1 α,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid-dihidrát, olvadáspontja 125-128 °C, a hozam 28,52%,
8.13- epoxi-6p-(4’-benzoil-amino-piperidmo-acetoxi)1 ct.7 3,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hemihidrát, olvadáspontja 122-124°C, a hozam 25%,
8.13- epoxi-6p-(homopiperidino-acetoxi)-l a,7 β,9αtrihidroxi-labd-14-én-l 1-on -hidrogén-klorid, olvadáspontja 192 °C (bomlás közben), a hozam 8,02%,
8.13- epoxi-63-(y’-piperidino-butiril-oxi)-la,73,9oítrihidroxi-labd-14-én-l 1-on -hidrogén-kloridhemihidrát, olvadáspontja 178-181 °C, a hozam 13,43%,
8.13- epoxi-6p-(dietil-amino-acetoxi)-l a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on -mono(hidrogén-klorid)-dihidrát, olvadáspontja 160-163 °C, a hozam 22,32%,
8.13- epoxi-63-(y’-morfolino-butiril-oxi)-l a,7 β,9αtrihidroxi-labd- 14-én-11-on -hidrogén-kloriddihidrát, olvadáspontja 232-233 °C, a hozam 21,34%,
8.13- epoxi-63-(a’-anilino-propionil-oxi)-l α.7 β,9αtrihidroxi-labd-14-én-l 1 -on, olvadáspontja 218-219 °C, a hozam 22,83%,
8.13- epoxi-63-(4’-hi(lroxi^4,-fenil-piperidino-acetoxi)-1 α,7 β,9α-ΐΓΪ1ή(ΐΓθχί-ΐΗΐχ1-14-én-11 -on -hidrát, olvadáspontja 123-125 °C, ahozam 24,38%,
8.13- epoxi-6p-(teofillino-acetoxi)-l a,7 p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on, olvadáspontja 149—
153 °C (bomlás közben), a hozam 32%,
8.13- epoxi-6p-(benzil-amino-acetoxi)-1 α,7 β,9α-ίτΐhidroxi-labd-14-én-l 1-on -hidrogén-kloridmonohidrát, olvadáspontja 162-172 °C, a hozam 29,57%,
8.13- epoxi-6p-(3’-metil-piperidino-acetoxi)la^,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on -hidrogén-klorid-szeszkvihidrát, olvadáspontja 188—
190 °C, a hozam 32,18 %,
8.13- epoxi-6p-(8’-piperidino-valeril-oxi)-1 α,7 β,9αtrihidroxi-labd-14-én-l 1-on -mono(hidrogénklorid)-monohidrát, olvadáspontja 148-150 °C, a hozam 8,32%.
5. példa a-6 $-Dihidroxi-7 p-(piperidino-acetoxi)-8,13epoxi-labd-14-én-ll-on előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8,13-epoxi-la,6p,73,9a-tetrahÍdroxilabd-14-én-11-on helyett 8,13-εροχϊ-1α-6β,7β-ίηhidroxi-labd-14-én-11-ont használunk. A vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrzött termékelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük Elsőként a cím szerinti vegyületet eluáljuk olvadáspontja 197-198 °C,a hozam 10,06%.
A termékelegy többi komponensét is izoláljuk amelyet részleteiben a 6., 7. és 8. példában ismertetünk
6. példa u,7$-Dihidroxi-6 $(piperidino-acetoxi)-8,13epoxi-labd-14-én-11 -on előállítása
Az 5. példában leírtak szerint járunk el. A vékonyréteg-kromatográfiásan megvizsgált termékelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és petroléter elegyével végezzük Elsőként az la,6p-dihidroxi-7p-(piperidinoacetoxi)-8,13-epoxi-labd-14-én-l 1-on eluálódik, majd további eluálással cím szerinti vegyületet kapunk olvadáspontja 184-185 °C, a hozam 8,38%.
7. példa la,7$-Di(piperidino-acetoxi)-8,13-epoxi-6 βhidroxi-labd-14-én-l 1-on előállítása
Az 5. példában leírtak szerint járunk el. A szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás során az etil-acetát-petroléter eleggyel végzett eluálással az 1 a,63-dihidroxi-7 3-(piperidino-acetoxi)-8,13-epoxilabd-14-én-l 1-on és la^-dihidroxi-6p-(piperidinoacetoxi)-8,16-epoxi-labd-14-én-l 1-on elválasztása után további elúcióval cím szerinti vegyületet kapunk amelynek olvadáspontja 78-80 °C, a hozam 6,04%.
8. példa α,ό β, 7 fi-Tri(piperidino-acetoxi)-8,13-epoxilabd-14-én-ll-on előállítása
Az 5. példában leírtak szerint járunk el. A reakcióelegy oszlopkromatográfiás tisztítása során a szilikagéloszlop etil-acetát-petroléter eleggyel végzett eluálásával az la,63-dihidroxi-7p-(piperidino-acetoxi)-8,13epoxi-labd-14-én-l 1 -on, 1 a,7p-dihidroxi^-(piperidino-acetoxi)-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on és 1α,7βdi(piperidino-acetoxi)-8,13-epoxi-63-hidroxi-labd14-én-ll-on elválasztása után további elúcióval cím szerinti vegyületet kapunk, sűrű olaj formájában, amelyet hidrogén-klorid-sóvá alakítunk, a só olvadáspontja 121-123 °C, ahozam 6,7%.
9. példa
8,13-Epoxi-7 β- (teofillino-acetoxi)-1 a, 6 β,9αtrihidroxi-labd-14-én-ll-on előállítása
0,198 g (1,1 mmól) teoffllin 8 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát 0,152 g (1,1 mmól) kálium-karbonát 7 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, kevert oldatába csepegtetjük A reakcióelegyet 2 órán át tovább keverjük Ezután 0,445 g (1,0 mmól) 7β(klór-acetoxi)-8,l 3-epoxi-l a,6p,9a-trihidroxi-labd14-én-l 1-on 4 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk az elegyhez, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk Az extraktumot vízzel, majd NaCl -oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk Az oldatot bepároljuk, és a kapott maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk az eluálást etü-acetát és diizopropil-éter elegyével végezzük 8,13-epoxi-7p-(teofillino-acetoxi)la^,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on-monohidrátot kapunk olvadáspontja 198 °C, a hozam 65%.
-111
HU 203 234 Β
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő kiindulási aminokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: 7β-[α’-(1 ’,2’,3’,6’-tetrahidro-l ’,3’-dimetü-2’,6’-dioxo-purin-7’-il)-propionil-oxi]-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on, olvadáspontja 264-265 °C, a hozam 52%,
8,13-epoxi-7 p-[a’-(benzotriazol-l -ü)-acetoxi]la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on, olvadáspontja 183-185 °C,ahozam 43,12%.
10. példa la,7$-Di(á-rnorfolino-propioniI-oxi)-6 β,9αdihidroxi-l,13-epoxi-labd-14-én-l 1-ondi(hidrogén-klorid)-monohidrát előállítása 1,0 ml 2-bróm-propionil-kloridot adunk 1,0 g 7-deacetil-forskolin és 1,0 ml piridin 30 ml diklór-metánnal készült, jéghideg oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd egymás után híg sósavoldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot az 1. példában ismertetett módon morfolinnal reagáltatjuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát, petroléter és trietil-amin 50:50:0,05 térfogatarányú elegyével végezzük. A terméket dietil-éteres hidrogén-kloriddal kezelve cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 195-198 °C, a hozam 80%.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő tiomorfóimnál morf olin helyett az alábbi vegyületet: 6p,9a-dihidroxi-la,7p-di(a’-tiomorfolino-propioniloxi)-8,13-epoxi-labd-14-én-11 -on-di(hidrogénklorid)-trihidrát, olvadáspontja 186-188 °C,a hozam 75%.
SZABADALMI IGÉNYPONOK

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű többszörösen oxigénezett labdánszármazékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Rp R2 és R3 közül egy vagy kettő, vagy mindhárom jelentése azonos (a) általános képletű csoport, míg a többi jelentése hidrogénatom, az utóbbi képletben
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám,
R6 jelentése hidrogénatom, és ekkor
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l-2 szénatomos)alkilcsoport, vagy
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ekkor
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
Re és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú telített heterociklusos csoportot képeznek, amely a fenti nitro12 génatomon kívül még egy nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazhat, és adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, vagy benzoilamino-csoporttal van szubsztituálva; vagy adott esetben a fentiek szerint helyettesített izoindolo-, benztriazolil- vagy purinilcsoport, vagy teofillinocsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy egy (Π) általános képletű vegyületet -a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport R9 és Rj0 jelentése hidrogénatomegy (ΙΠ) általános képletű vegyűlettel - a képletben X és Y jelentése halogénatom és R4 és n jelentése a fent megadott reagáltatunk, bázis jelenlétében, és a kapott (IV) általános képletű vegyületek elegyét - a képletben Rj.,R2· és R3- jelentése hidrogénatom vagy (b) általános képletű csoport, mi mellett az R j .-R3. szubsztituensek közül legalább egy a fenti (b) általános képletű csoportot jelenti, az utóbbi képletben r4,y és n jelentése a fent megadott egy (V) általános képletű aminnal - a képletben R^ és
R7 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és a kapott, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó rekcióelegyből az egyes vegyületeket izoláljuk, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, R2 jelentése (a) általános képletű csoport - az utóbbi képletben R4, R6, R7 és n jelentése a tárgyi körben megadott -, és R3 jelentése hidrogénatom, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R! jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R4, R^, R7 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy bázissal reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) általános képletű vegyületet a (EH) általános képletű vegyűlettel egy szerves nitrogén-bázis jelenlétében reagáltatjuk 0 °C és 28 °C közötti hőmérsékleten aromás szénhidrogénben, éterben vagy halogénezett szénhidrogénben, és a kapott (TV) általános képletű vegyületet az (V) általános képletű vegyűlettel 1-6 órán át reagáltatjuk 25 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten oldószerben vagy anélkül.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 jelentésében hidrogénatomot és R2 jelentésében (a) csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy R2 jelentésében hidrogénatomot és R3 jelentésében (a) csoprotot tartalmazó az (I) általános képletű vegyületet nátrium-metoxiddal, nátrium-etoxiddal
-121
HU 203 234 Β vagy nátrium-terc-butoxiddal aromás szénhidrogén vagy éter oldószer jelenlétében reagáltatjuk, 2—12 óránát.
4. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rp R2 és/vagy R3 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportban n értéke 1 és 5 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében n értéke a tárgyi körben megadott.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rp R2 és R3 közül egy, vagy kettő vagy három jelentése azonos (a) általános képletű csoport, míg a többi jelentése hidrogénatom, és az utóbbi képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 és 5 közötti egész szám,
R6 jelentése hidrogénatom; és ekkor R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport-ciklohexilcsoport; fenilcsoport vagy fenil-(l-2 szénatomos)alkil-csoport, vagy
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ekkor
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexilcsoport vagy fenil- (1-4 szénatomos)alkil -csoport, vagy
R6 és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino- vagy tiomorfolinocsoportot alkot, amely csoportok adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva vannak; vagy teofillinocsoport;
azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (ΙΠ) és (V) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében R4, Ró, R7 és n jelentése a tárgyi körben megadott.
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület - a képletben R, Rj, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU864152A 1985-10-02 1986-10-01 Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU203234B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853535086 DE3535086A1 (de) 1985-10-02 1985-10-02 Neue polyoxygenierte labdan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als medikamente

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46319A HUT46319A (en) 1988-10-28
HU203234B true HU203234B (en) 1991-06-28

Family

ID=6282512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864152A HU203234B (en) 1985-10-02 1986-10-01 Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0217372B1 (hu)
JP (1) JPS6289677A (hu)
KR (1) KR870004051A (hu)
AT (1) ATE60054T1 (hu)
AU (1) AU606036B2 (hu)
DE (2) DE3535086A1 (hu)
DK (1) DK468186A (hu)
ES (1) ES2019863B3 (hu)
GR (1) GR3001559T3 (hu)
HU (1) HU203234B (hu)
IL (1) IL80201A0 (hu)
IN (2) IN163242B (hu)
PT (1) PT83478B (hu)
ZA (1) ZA867495B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE62683T1 (de) * 1985-03-01 1991-05-15 Hoechst Roussel Pharma Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel.
US4963537A (en) * 1985-03-01 1990-10-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS6310783A (ja) * 1985-11-15 1988-01-18 Nippon Kayaku Co Ltd 新規フオルスコリン誘導体
AU591196B2 (en) * 1985-11-15 1989-11-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel forskolin derivatives
DE3623300A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-21 Hoechst Ag 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4920146A (en) * 1986-12-29 1990-04-24 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Carbamoyloxylabdane compounds useful in reducing intraocular pressure
US5646175A (en) * 1987-12-28 1997-07-08 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carbamoyloxylabdane compounds
IN166900B (hu) * 1987-06-03 1990-08-04 Hoechst India
JP2504934B2 (ja) * 1987-06-29 1996-06-05 日本化薬株式会社 １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体
JPH0684367B2 (ja) * 1987-06-29 1994-10-26 日本化薬株式会社 フオルスコリン誘導体の新規製造法
US5846992A (en) * 1987-10-08 1998-12-08 Hoechst Marion Roussel, Inc. Synergistic intraocular pressure lowering combinations
US4902696A (en) * 1987-10-08 1990-02-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Synergistic intraocular pressure lowering combinations
US4883793A (en) * 1988-05-09 1989-11-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure
EP0447962A1 (en) * 1990-03-17 1991-09-25 Hoechst Aktiengesellschaft Labdanes and process for their preparation
YU128291A (sh) * 1990-07-24 1994-09-09 Joechst Aktiengesellschaft Postpak za dobijanje 6-(3-substituisanih aminopropionil) 7-deacetilforskolinskih derivata
JP3557095B2 (ja) * 1998-04-20 2004-08-25 高砂香料工業株式会社 メラニン産生抑制剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557784C2 (de) 1975-12-22 1986-04-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Forskolin, Verfahren zu dessen Gewinnung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2640275A1 (de) 1976-09-08 1978-03-09 Hoechst Ag Pharmakologisch wirksame substanz aus labiaten
DE2654796A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Hoechst Ag Polyoxygenierte labdan-derivate
FR2460397A1 (fr) * 1979-07-05 1981-01-23 Ducellier & Cie Demarreur electrique pour moteurs a combustion interne notamment de vehicules automobiles
DE3502685A1 (de) 1985-01-26 1986-09-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Forskolin, seine analoge und derivate, verfahren zu deren herstellung mittels mikrobieller umwandlungen und die anwendung dieser verbindungen als arzneimittel
DE3581725D1 (de) * 1984-12-14 1991-03-14 Hoechst Roussel Pharma Aminoacyllabdane, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
ATE62683T1 (de) * 1985-03-01 1991-05-15 Hoechst Roussel Pharma Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel.
US4639443A (en) * 1985-03-01 1987-01-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use
AU591196B2 (en) * 1985-11-15 1989-11-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel forskolin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE60054T1 (de) 1991-02-15
DE3676922D1 (de) 1991-02-21
HUT46319A (en) 1988-10-28
PT83478B (pt) 1989-05-31
EP0217372B1 (de) 1991-01-16
EP0217372A3 (en) 1988-03-30
ES2019863B3 (es) 1991-07-16
IN163242B (hu) 1988-08-27
DK468186A (da) 1987-04-03
JPS6289677A (ja) 1987-04-24
KR870004051A (ko) 1987-05-07
IN164680B (hu) 1989-05-06
ZA867495B (en) 1987-05-27
EP0217372A2 (de) 1987-04-08
AU6327086A (en) 1987-04-09
PT83478A (de) 1986-11-01
DK468186D0 (da) 1986-10-01
AU606036B2 (en) 1991-01-31
DE3535086A1 (de) 1987-04-16
IL80201A0 (en) 1986-12-31
GR3001559T3 (en) 1992-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203234B (en) Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
FI90343B (fi) Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi
JPS62201882A (ja) イソフラボン誘導体
JP3545416B2 (ja) フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用
US5229378A (en) Glycyrrhetic acid derivatives
JPH10510281A (ja) イミダゾール誘導体
US20080108657A1 (en) Ethanol Solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one
AU647964B2 (en) New trimetazidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4224342A (en) Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same
DE69006872T2 (de) 1H,3H,7-Pyrrolo [1,2-c]thiazolcarbonsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
HU211961A9 (en) 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof
US4749701A (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same
EP0191166A2 (en) Aminoacyllabdanes, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
US4970301A (en) 2-(piperazinyl)-2-oxoethylene-substituted flavonoid compounds
US4269851A (en) 8-Aminoalkyl-4-alkylpsoralens
HU186650B (en) Process for producing phenol-esters
DE69221634T2 (de) 5-Piperazinylalkyl)-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten
HU211579A9 (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments
US5075317A (en) Spirofurane derivatives
DE4210942A1 (de) 7-Oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
US5849745A (en) N-benzylpiperazine compounds
US4430342A (en) N-Acyl-3-[4-(benzoylalkyl)piperazin-1-yl]-sydnonimine compound, process for prodction thereof, and use thereof
US4797498A (en) Flavonoxypropanolamines and esters of flavonoxypropanolamines as antiarrhythmic agents

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee