JP3545416B2 - フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用 - Google Patents

フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、天然の産物の半合成、および特にアルカロイドおよびその類似体に関する。
10年来、外国において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を利用し、脳内のコリン作動システム機能を向上させ、アルツハイマー病を治療する研究が大々的に行われている。その結果として喜ばしい研究結果は得られているが、問題点も少なからず存在している。特に重要な問題は、治療効果が現れると同時に、強い毒性や副作用も現れ、その上治療効果の持続時間も短いという点である。
近年では、中国において、中草薬の千層塔（トウゲシバ）から分離して得られる、新規なアルカロイドである下記式（Ｉ）
Figure 0003545416
で示されるフペルジンＡ（Huperzine A）〔（5R,9R,11E）−５−アミノ−11−エチリデン−5,6,9,10−テトラヒドロ−７−メチル−5,9−メタノシクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−２（1H）−オン化合物〕が単離された。薬理学的研究の結果、これは強い可逆的なコリンエステラーゼ阻害作用を持ち、脳内のアセチルコリンエステラーゼに対し選択的な阻害作用を持っていることが証明されている（米国特許第5177082号）。外国においては、フペルジンＡに対する化学修飾およびフペルジンＡ誘導体の合成に関する研究が進められており、それらの中からコリンエステラーゼ阻害作用を持つ化合物〔J.Org.Chem.56 1991（4636−4645）〕を見出すための研究がされ、またフペルジンＡを全合成する方法を見付けだそうとする努力が続けられている。しかし、未だ有望な方法は発見されておらず、よりよい効果を持つ類似体も発見されていない。
本発明は、多くのフペルジン誘導体のうちから、既存のフペルジンＡよりも治療効果が高く、毒性の低い化合物を見出すことを目指して、中国の中草薬の優れた供給源を用いてフペルジンＡから出発する半合成を企図したものである。
本発明は、下記の工程を通じて実施される。
1. 千層塔（タウゲシバ）からエタノールなどのアルコール類を抽出溶媒として用いて得られる抽出物を濃縮し、得られたエキスを無機酸（例えば塩酸）により処理し、水層をアルカリ（例えば、アンモニア水またはNaOH）でアルカリ性にし、有機溶媒（例えば、クロロホルム）を利用して全てのアルカロイドを抽出し、次いでクロマトグラフィーにより分離することにより式（Ｉ）の化合物を生成する。
2. 無水溶剤中で、式（Ｉ）の化合物と対応する置換アルデヒドまたは対応する置換アシルクロリドもしくは酸無水物との縮合を実施すると、下記式（II）の化合物が得られる。
Figure 0003545416
上式中、Ｙは−Ｃ＝Ｏであるか、または−Ｒ″、Ｙは＝CHであり、ＲはC1〜C5低級アルキル、
Figure 0003545416
Figure 0003545416
（ここで、ｎ＝0,1であり、Ｘは水素、C1〜C5低級アルキル、C1〜C5低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、ビス−C1〜C5低級アルキル置換アミノを表す）、−（CH2）mCOOZ基（ここで、ｍ＝０〜５であり、Ｚは水素またはC1〜C5低級アルキルを表す）、−CH＝CH−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルを表す）、または窒素原子においてC1〜C5低級アルキルにより置換されたジヒドロもしくはテトラヒドロピリジルを表し、Ｒ′は水素、C1〜C5低級アルキル、ピリドイル、C1〜C5低級アルコキシ置換ベンゾイルを表し、Ｒ″は水素およびC1〜C5低級アルキルを表す。
ＹがＣ＝Ｏである場合、ＲはC1〜C5低級アルキル、
Figure 0003545416
（ここで、ｎ＝0,1であり、Ｘは水素、C1〜C5低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ピリジル、窒素原子においてC1〜C5により置換されたジヒドロもしくはテトラヒドロピリジル、−（CH2）mCOOZ基（ここで、ｍ＝０〜５であり、Ｚは水素またはC1〜C5低級アルキルを表す）、−CH＝CH−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルを表す）を表し、Ｒ′は水素、C1〜C5低級アルキル、ピリドイル、C1〜C5低級アルコキシ置換ベンゾイルを表し、Ｒ″は水素およびC1〜C5低級アルキルを表す。
Ｒ″,Yが＝CHである場合、Ｒは
Figure 0003545416
Figure 0003545416
（ここで、ｎ＝０であり、Ｘは水素、C1〜C5低級アルキル、C1〜C5低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ビス−C1〜C5低級アルキル置換アミノを表す）、−CH＝CH−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニルを表す）を表し、Ｒ′は水素およびC1〜C5低級アルキルを表す。
フペルジンＡ誘導体：
Figure 0003545416
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フペルジンＡ誘導体の薬理作用：
本発明において、Ellmanが報告した比色法をフペルジンＡ誘導体（測定試薬）の酵素活性に対する阻害作用の測定に用いた。酵素活性反応液の総容量は4mlであり、その内訳はヨウ化チオアセチルコリン（アセチルコリンエステラーゼ基質）0.3mmol/lまたはヨウ化チオブチリルコリン（ブチリルコリンエステラーゼ基質）0.4mmol/lとリン酸塩25mmol/lのpH7.4の緩衝液1mlである。最後に4mlまで水を加える（追加する酵素溶液および被検薬物も含む）。37℃で５分間保温した後、酵素溶液（ラット赤血球細胞膜またはラットの血清）0.1〜0.2mlを加える。また、同時に被検薬物0.1〜0.3mlを加える。再度、８分間保温した後、３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液1mlを加えて反応を停止させる。最後に、0.2％の5,5−ジスルフィド−2,2−ジニトロ安息香酸1mlを加えて発色させる。そして、“721"分光光度計により440nmの波長で吸光度を測定する。被検薬物を加えない場合の酵素の活性（100％）を対照とし、被検薬物を加えたときの酵素活性（％）と被検薬物のモル濃度について作図する。ここで、酵素活性阻害率50％のときの被検薬物量すなわちIC50が得られる。試験結果によれば、全ての誘導体が、アセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用を持っていることが確認された。誘導体No.1,17,18および19はアセチルコリンエステラーゼに対する明らかな阻害作用を示したが、それらの阻害作用は、フペルジンＡよりもわずかに弱く、ただしフィゾスチグミンやガランタミンよりは明らかに強力である。これらの誘導体のブチリルコリンエステラーゼ（偽酵素）に対する阻害作用は、フペルジンＡよりも劣っている。誘導体No.1および17は、フペルジンＡより大きいアセチルコリンエステラーゼに対する選択的阻害作用を示す（表1,2および６参照）。酵素反応速度的研究によれば、誘導体No.17,18および19のそれぞれとアセチルコリンエステラーゼとの結合は可逆的であることが確認された。
マウスの受動的回避反応試験（ステップダウン法）およびラットの八方迷路空間認知反応試験の２種類の記憶モデルを利用した試験結果によれば、誘導体No.18および19は、ともに非常に強力な記憶改善作用（表３および４参照）を持っており、これらの作用の強度は式（Ｉ）の化合物と近似していることが確認された。
マウスの急性毒性試験によれば、誘導体No.18および19のLD50は、式（Ｉ）の化合物よりも低く、後者の1/3である（表５参照）ことが確認された。
Figure 0003545416
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上記の薬理研究の結果によれば、誘導体No.17,18および19は高度に有効なアセチルコリンエステラーゼの選択的阻害剤であり、その急性毒性は式（Ｉ）の化合物よりも低いことが確認された。従って、その臨床応用への前途は開かれており、重症筋無力症の緩解治療および中枢コリン作動システム機能の衰弱により引起こされる記憶障害の治療に利用可能である。
実施例１ 誘導体No.2の製造
化合物（Ｉ）（0.50mmol）を秤量し、50mlの三ツ口フラスコに入れる。20mlの無水ピリジンを加え、式（Ｉ）の化合物を溶解し、氷浴で冷却しながら、フェニルアセチルクロリド（0.55mmol）を滴下した。次いで、混合物全体を室温（25℃）で一夜間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより原料が消失したことを確認した後、ウオーターポンプにより減圧下してピリジンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン：アセトン：メタノール＝50:45:5を展開剤として用いて分離し、溶出して、粗生成物を得た。次いで、アセトン／石油エーテル混合溶剤で再結晶し、生成物を得た。収率は75％であった。
Figure 0003545416
Figure 0003545416
上記と同様の方法により、誘導体No.3,5,6,7,8,9,10,11,13を製造することができる。
実施例２ 誘導体No.4の製造
化合物（Ｉ）（0.50mmol）を秤量し、50mlの三ツ口フラスコに入れ、20mlの無水ピリジンを加えて溶解させる。氷浴で冷却しながら、まずDBU（0.6mmol）を加え、次に0.55mmolのピリジン−２−ホルミルクロリド塩酸塩を加え、全体を室温で１夜間放置した。薄層クロマトグラフィーにより反応が完了したことを確認した後、ウオーターポンプにより減圧下してピリジンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン：アセトン：メタノール＝50:45:5の混合液を展開溶媒として溶出して、粗生成物を得た。次いで、アセトン／石油エーテル混合溶剤で再結晶し、生成物を得た。収率は74％であった。
Figure 0003545416
Figure 0003545416
上記と同様の方法により、誘導体No.12および14を製造することができる。
実施例3:誘導体No.19の製造
化合物（Ｉ）（0.50mmol）を秤量し、50mlの三ツ口フラスコに入れる。無水エタノールを加え、次いで２−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシベンズアルデヒド（0.50mmol）を加え、微かに加熱して還流させた。分流管により常時一部のエタノールを蒸発させ、併せて反応の間に随時溶剤を補充する。数時間反応させる間に、随時薄層クロマトグラフィーにより反応状況を監視し、反応の完了を待って、減圧してエタノールを除去し、固体を得た。次いで、アセトン／石油エーテル混合溶剤で再結晶し、生成物を得た。収率は92％であった。
上記と同様の方法により、誘導体No.17,18,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42および43を製造することができる。
Figure 0003545416
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実施例４ 誘導体No.15の製造
化合物（Ｉ）（0.5mmol）を計量し、50mlの三ツ口フラスコに入れ、20mlの無水ピリジンを加えて溶解させる。氷浴で冷却しながら等モル量の無水ｏ−フタル酸を加え、混合物を撹拌し、一夜間放置した。薄膜クロマトグラフィーによる測定で反応が完了したことを確認した後、ウオーターポンプにより減圧下してピリジンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：メタノール＝3:1を展開溶媒として用いて溶出し、粗生成物を得た。プロパノールにより再結晶し、誘導体No.15を白色粉末状で得た。
収率は78％であった。
同じ方法を誘導体No.1および16の製造に用いることができた。
Figure 0003545416
実施例５ 誘導体No.44の製造
アルゴン気流下に、150mg（0.620mmol）のフペルジンＡおよび200mgの4Aモレキュラーシーブを4mlのベンゼンに懸濁し、76μl（0.86mmol）のピリジン−３−アセトアルデヒドおよび20mgのｐ−トルエンスルホン酸を加え、３時間加熱還流した。混合物を放冷後、トリエチルアミンで中和し、セライトで濾過の後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝1:20）で精製し、誘導体No.44を無色固体（183mg、収率89％）として得た。
同じ方法を用いて、誘導体No.45および46をそれぞれ84％および82％の収率で製造した。
Figure 0003545416
Figure 0003545416

Claims (8)

  1. 下記一般式で示されるフペルジンＡ誘導体。
    Figure 0003545416
    上式中、Ｚはハロゲンまたはニトロを表す。
  2. Ｚが塩素、臭素またはニトロである、請求項１に記載したフペルジンＡ誘導体。
  3. 下記式で示されるフペルジンＡ誘導体。
    Figure 0003545416
  4. 無水溶剤中で、フペルジンＡと対応する置換アルデヒドとの縮合を実施することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のフペルジンＡ誘導体の製造方法。
  5. 請求項１〜３のいずれかに記載したフペルジンＡ誘導体および製薬上許容される賦形剤を含む製薬組成物。
  6. 製薬剤として使用するための、請求項１〜３のいずれかに記載のフペルジンＡ誘導体。
  7. アルツハイマー病の治療に用いるための、請求項６記載のフペルジンＡ誘導体。
  8. 請求項１〜３のいずれかに記載したフペルジンＡ誘導体の、アルツハイマー病の治療のための薬剤の製造における使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
NL1009437C2 (nl) * 1998-06-18 1999-12-21 Xenobiosis Extractiewerkwijze.
EP1118322A4 (en) 1998-09-30 2004-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd MEDICINES FOR IMPROVING BUBBLE EMPTYING STRENGTH
US6159986A (en) * 1999-11-02 2000-12-12 Altman; David A. Compounds and therapy for resisting memory loss in humans
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
WO2001085985A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 United States Army Medical Research And Material Command Assay for detecting, measuring and monitoring the activities and concentrations of proteins and methods of use thereof
US6369052B1 (en) 2000-08-07 2002-04-09 Georgetown University Combination of huperzine and nicotinic compounds as a neuroprotective agent
KR100390777B1 (ko) * 2000-12-19 2003-07-10 한국화학연구원 피리돈 유도체의 제조방법
DE10144041B9 (de) * 2001-09-07 2012-07-26 Leica Mikrosysteme Gmbh Gerät zum selbsttätigen Zuführen von Objektträgern zu einem Eindeckautomaten
EP1603532B1 (en) 2003-03-14 2008-08-13 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders
CN100398093C (zh) * 2003-03-14 2008-07-02 德比欧药物研究有限公司 皮下给药系统、其制备方法及其治疗胆碱能缺乏障碍的用途
CN1308312C (zh) * 2003-11-13 2007-04-04 中国科学院上海药物研究所 石杉碱乙双分子和双功能团衍生物、制备方法及它的用途
US20050222123A1 (en) 2004-01-27 2005-10-06 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
EP1812007B1 (en) * 2004-11-02 2011-09-07 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
WO2006127748A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 President & Fellows Of Harvard College Use of huperzine for disorders
WO2007056580A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Pharmadyn, Inc. Methods and compositions for treating diseases associated with pathogenic proteins
US8158627B2 (en) * 2006-04-28 2012-04-17 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
US8097726B2 (en) * 2006-05-17 2012-01-17 Industrial Technology Research Institute Huperzine a compound for treatment of alzheimer's disease
CN101100455B (zh) * 2006-07-05 2015-08-05 天津合美医药科技有限公司 具有镇痛作用的5,9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮衍生物及其制备和应用
CN100528844C (zh) * 2007-04-20 2009-08-19 中国科学院昆明植物研究所 石杉碱甲衍生物,其制备方法和其应用
TWI404531B (zh) * 2007-05-17 2013-08-11 Ind Tech Res Inst 石杉鹼甲化合物及包含此化合物之醫藥組合物
EP2328584A4 (en) * 2008-09-04 2012-01-18 Harvard College TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS USING HUPERZINE
CN101797223B (zh) * 2009-02-06 2012-05-23 上海交通大学医学院 石杉碱甲眼用制剂及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177082A (en) * 1985-11-05 1993-01-05 Yu Chao Mei Huperzines and analogs
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4929731A (en) * 1989-02-21 1990-05-29 University Of Pittsburgh Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein
US5104880A (en) * 1991-05-01 1992-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
US5684018A (en) * 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs

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