TWI404531B - 石杉鹼甲化合物及包含此化合物之醫藥組合物 - Google Patents

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石杉鹼甲化合物及包含此化合物之醫藥組合物
本發明係有關於一種藥物，特別是有關於一種用於治療阿茲海默症之石杉鹼甲化合物。
目前老人失智(aged dementia)的病症中以阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)最為常見，大約佔75%。此種中樞神經系統病變有不同病理特徵，例如神經元退化、出現類澱粉斑(amyloid plaque)及神經纖維結(neurofibrillary tangle)、乙醯膽鹼(acetylcholine)濃度下降或大腦皮質萎縮(atrophy of cerebral cortex)等。阿茲海默症患者初期會出現短期記憶喪失的現象，接著認知功能逐漸下降，嚴重者到最後會失去照顧自身的行為能力。
阿茲海默症影響著10% 65歲以上的人口，尤其是19%75~85歲及45%85歲以上的老人。阿茲海默症為成年人死亡率的第四位，緊接心血管疾病、癌症及中風之後。每年用於照顧阿茲海默症病人的費用大約為400~900億美元，包括診療、照護、居家看護及所造成的薪水損失。
雖然目前對阿茲海默症的病理生理機制(pathophysiologic mechanism)已有相當程度的了解，但真正的致病原因仍不清楚。可能的病因包括基因傾向(genetic predisposition)、神經傳導物質缺陷(neurotransmitter defect)、發炎(inflammation)、代謝衰退(metabolic decline)、氧化壓力(oxidative stress)或興奮性氨基酸毒性(excitatory amino acid toxicity)等。然而，上述沒有任何一者單獨為決定性的病因。
根據病因，臨床上已開發出一些化合物用來治療阿茲海默症。目前各國一般所使用治療阿茲海默症的藥物主要為乙醯膽鹼酯酶抑制劑(acetylcholinesterase(AChE)inhibitor)，例如donepezil、rivastigmine、tacrine、galantamine及石杉鹼甲(huperzine A)。
石杉鹼甲(huperzine A)係為一分離自中草藥千層塔(Lycopodium serratum)的生物鹼(alkaloid)。與tacrine與donepezil相較，石杉鹼甲在體外及動物試驗上對抑制乙醯膽鹼酯酶(acetylcholinesterase,AChE)均有較佳的專一性及抑制效果。乙醯膽鹼酯酶/石杉鹼甲錯合物的三維晶體結構顯示石杉鹼甲與乙醯膽鹼酯酶的活性部位之間有相當強的親脂性交互作用力。另石杉鹼甲可通過血腦障壁(blood－brain barrier)，使進行全身性或局部給藥時，老鼠大腦皮質內的乙醯膽鹼(acetylcholine,ACh)、正腎上腺素(norepinephrine)及多巴胺(dopamine)濃度會隨石杉鹼甲濃度的增加而增加。此外，石杉鹼甲可有效保護神經元免於神經毒素(neurotoxin)的毒害。由老鼠胚胎(rat embryo)的海馬廻(hippocampus)及小腦(cerebellum)培養細胞經實驗所得的證據顯示，石杉鹼甲可降低神經細胞因毒性級麩胺酸(toxic－level glutamate)造成的死亡。由自願受試者經單次口服石杉鹼甲後進行的藥物動力學評估顯示，石杉鹼甲在體內的吸收快、分布廣，且有適當的代謝速率。在一中國地區進行的小規模雙盲臨床試驗(double blind clinical study)顯示，一天口服二次共0.2毫克的石杉鹼甲持續八週後，58%的受試者在記憶、認知及行為上均有顯著改善，且沒有出現嚴重副作用。
石杉鹼甲(huperzine A)可自腎臟快速代謝，其在血漿中的半生期(half－life)大約僅4~5小時。因此，臨床上以口服石杉鹼甲治療阿茲海默症時，可選擇一天2~4次不同的給藥頻率，口服劑量5~20毫克。以藥物治療阿茲海默症的重要考量之一為病患本身進行自我醫療(self－medication)及看護者照護病患時的便利性，特別對於失智或記憶喪失的老人。此類病人常因忘記服藥時間，而有重複服藥的情況發生。因此，如何達到方便服藥、確保正確服藥時間及一日量一次給藥是必要的。
另一決定阿茲海默症病患是否可確保正確服藥時間的重要因素為藥物不良反應(adverse reaction)。根據可用數據顯示，石杉鹼甲(huperzine A)造成的不良副作用包括噁心、嘔吐、腹瀉、過動、頭暈及厭食，而對患有心臟病的病人來說，心搏徐緩(bradycardia)亦是重要的臨床徵兆之一。上述該些副作用可能是由於體內對石杉鹼甲極佳的吸收力、藥物分布範圍廣及可快速通過進入腦部，迅速提高乙醯膽鹼(acetylcholine,ACh)濃度所致。因此，如何有效控制石杉鹼甲釋出速率，以降低不良副作用亦是相當重要的課題。
目前已有多件關於石杉鹼甲(huperzine A)化合物結構及應用的專利發表，例如US Pat.No 4,929,731、US Pat.No 5,104,880、US Pat.No 5,106,979、US Pat.No 5,177,082、US Pat.No 5,547,960、US Pat.No 5,663,344、US Pat.No 5,869,672、US Pat.No 5,929,084、US Pat.No RE38460、WO 99/11625及WO 2007/014498。
本發明之一實施例，提供一種石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
其中X包括氧或硫；Y包括-O-、-S-、-CH(R4 )-、-C(R4 )(R5 )-、-C(R4 )=C(R5 )-、-C≡C-、-NH-或-N(R4 )-；n為0、1或2；R3 為C(=X)-(Y)n -R1 ；以及R2 為H或R2 與R3 鍵結形成=CH-Ar，其中R1 、R4 與R5 獨立地包括氫、C1 -C32 烷基、C2 -C32 烯基、C2 -C32 炔基、C6 -C32 芳基或C6 -C32 異芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基或異芳基上具有一或多個取代基，包括鹵素、羥基、烷氧基(alkoxy)、芳氧基(aryloxyl)、胺基、烷胺基(alkylamino)、芳胺基(arylamino)、二烷胺基(dialkylamino)、二芳胺基(diarylamino)、亞胺基(imino)、烷亞胺基(alkylimino)、芳亞胺基(arylimino)、醯胺基(acylamido)、二醯胺基(diacylamido)、醯亞胺基(acylimido)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、硫醇基(mercapto)、脲基(carbamido)、胺甲醯基(carbamoyl)、羧基、硫脲基(thioureido)、硫氰基(thiocyanato)、磺醯胺基(sulfonamido)、硫基(thio)、磺酸基(sulfonyl)或亞磺醯基(sulfinyl)，以及Ar包括芳基或異芳基，其中芳基或異芳基上具有一或多個取代基，包括鹵素、羥基、烷氧基(alkoxy)、芳氧基(aryloxyl)、胺基、烷胺基(alkylamino)、芳胺基(arylamino)、二烷胺基(dialkylamino)、二芳胺基(diarylamino)、亞胺基(imino)、烷亞胺基(alkylimino)、芳亞胺基(arylimino)、醯胺基(acylamido)、二醯胺基(diacylamido)、醯亞胺基(acylimido)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、硫醇基(mercapto)、脲基(carbamido)、胺甲醯基(carbamoyl)、羧基、硫脲基(thioureido)、硫氰基(thiocyanato)、磺醯胺基(sulfonamido)、硫基(thio)、磺酸基(sulfonyl)或亞磺醯基(sulfinyl)。
本發明之一實施例，提供一種醫藥組合物，包括一上述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物；以及一藥學上可接受之鹽類、錯合物或溶劑化物。
本發明之一實施例，提供一種藉由抑制膽鹼酯酶(cholinesterase)，以治療因中樞膽鹼能系統(central cholinergic system)失調導致記憶障礙之醫藥組合物，包括一上述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物；以及一藥學上可接受之鹽類、錯合物或溶劑化物。
本發明之一實施例，提供一種藉由抑制膽鹼酯酶(cholinesterase)，以治療肌無力(myasthenia)之醫藥組合物，包括一上述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物；以及一藥學上可接受之鹽類、錯合物或溶劑化物。
本發明之一實施例，提供一種抑制膽鹼酯酶(cholinesterase)之醫藥組合物，包括一上述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物；以及一藥學上可接受之鹽類、錯合物或溶劑化物。
本發明之一實施例，提供一種改善記憶力減退(memory impairment)之醫藥組合物，包括一上述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物；以及一藥學上可接受之鹽類、錯合物或溶劑化物。
本發明之一實施例，提供一種具解毒(detoxification)功效並可阻斷毒物與膽鹼酯酶(cholinesterase)結合之醫藥組合物，包括一上述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物；以及一藥學上可接受之鹽類、錯合物或溶劑化物。
為讓本發明之上述目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉一較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：
本發明之一實施例，提供一種石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
上述結構中，X可包括氧或硫。Y可包括-O-、-S-、-CH(R4 )-、-C(R4 )(R5 )-、-C(R4 )=C(R5 )-、-C≡C-、-NH-或-N(R4 )-。R4 與R5 可獨立地包括氫、C1 -C32 烷基、C2 -C32 烯基、C2 -C32 炔基、C6 -C32 芳基或C6 -C32 異芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基或異芳基上具有一或多個取代基，例如鹵素、羥基、烷氧基(alkoxy)、芳氧基(aryloxyl)、胺基、烷胺基(alkylamino)、芳胺基(arylamino)、二烷胺基(dialkylamino)、二芳胺基(diarylamino)、亞胺基(imino)、烷亞胺基(alkylimino)、芳亞胺基(arylimino)、醯胺基(acylamido)、二醯胺基(diacylamido)、醯亞胺基(acylimido)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、硫醇基(mercapto)、脲基(carbamido)、胺甲醯基(carbamoyl)、羧基、硫脲基(thioureido)、硫氰基(thiocyanato)、磺醯胺基(sulfonamido)、硫基(thio)、磺酸基(sulfonyl)或亞磺醯基(sulfinyl)。
n可為0、1或2。R3 可為C(=X)-(Y)n -R1 。R2 可為H或R2 與R3 鍵結形成=CH-Ar。R1 可包括氫、C1 -C32 烷基、C2 -C32 烯基、C2 -C32 炔基、C6 -C32 芳基或C6 -C32 異芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基或異芳基上具有一或多個取代基，例如鹵素、羥基、烷氧基(alkoxy)、芳氧基(aryloxyl)、胺基、烷胺基(alkylamino)、芳胺基(arylamino)、二烷胺基(dialkylamino)、二芳胺基(diarylamino)、亞胺基(imino)、烷亞胺基(alkylimino)、芳亞胺基(arylimino)、醯胺基(acylamido)、二醯胺基(diacylamido)、醯亞胺基(acylimido)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、硫醇基(mercapto)、脲基(carbamido)、胺甲醯基(carbamoyl)、羧基、硫脲基(thioureido)、硫氰基(thiocyanato)、磺醯胺基(sulfonamido)、硫基(thio)、磺酸基(sulfonyl)或亞磺醯基(sulfinyl)。Ar可包括芳基或異芳基，其中芳基或異芳基上具有一或多個取代基，例如鹵素、羥基、烷氧基(alkoxy)、芳氧基(aryloxyl)、胺基、烷胺基(alkylamino)、芳胺基(arylamino)、二烷胺基(dialkylamino)、二芳胺基(diarylamino)、亞胺基(imino)、烷亞胺基(alkylimino)、芳亞胺基(arylimino)、醯胺基(acylamido)、二醯胺基(diacylamido)、醯亞胺基(acylimido)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、硫醇基(mercapto)、脲基(carbamido)、胺甲醯基(carbamoyl)、羧基、硫脲基(thioureido)、硫氰基(thiocyanato)、磺醯胺基(sulfonamido)、硫基(thio)、磺酸基(sulfonyl)或亞磺醯基(sulfinyl)。
上述實施例亦可包含一藥學上可接受鹽類(pharmaceutically acceptable salt)。任何已知或開發中的藥學上可接受鹽類皆可適用本發明，包括但不限定於，衍生自例如鹽酸、氫溴酸(hydrobromic acid)、硫酸、磺胺酸(sulfamic acid)、磷酸、碳酸、硝酸或其類似物的無機酸，或由例如醋酸、丙酸(propionic acid)、琥珀酸(succinic acid)、甘醇酸(glycolic acid)、硬脂酸(stearic acid)、乳酸、蘋果酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、抗壞血酸(ascorbic acid)、撲酸(pamoic acid)、馬來酸(maleic acid)、羥基馬來酸(hydroxymaleic acid)、苯乙酸(phenylacetic acid)、麩胺酸(glutarnic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、水楊酸(salicylic acid)、氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、乙醯氧基苯甲酸(2－acetoxybenzoic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、甲苯磺酸(toluenesulfonic acid)、甲基磺酸(methanesulfonic)、乙基二磺酸(ethanedisulfonic acid)、草酸(oxalic acid)、羧基乙磺酸(isethionic acid)、三氟乙酸(trifluoroacetic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)或其類似物的有機酸所製備。製備方法可為本領域具有通常知識者所熟悉的任何製備方法。
上述實施例亦可包含一藥學上可接受錯合物(pharmaceutically acceptable complex)。任何已知或開發中的藥學上可接受錯合物皆可適用本發明，包括但不限定於，衍生自例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鈧、鈦、鎳、鈷、鐵、稀土金屬或其類似物的金屬陽離子，或由例如環糊精(cyclodextrins)、calixirenes或其類似物的有機化合物所製備。製備方法可為本領域具有通常知識者所熟悉的任何製備方法。
上述實施例亦可包含一藥學上可接受溶劑化物(pharmaceutically acceptable solvate)。任何已知或開發中的藥學上可接受溶劑化物皆可適用本發明，包括但不限定於，衍生自例如水、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯(ethyl acetate)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、二乙基甲醯胺(diethylformamide)、二甲基砒喀酮(N－methylpyrrolidone)、二甲基亞楓(dimethylsulfoxide)、烯碸(sulfolene)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、丙酮、丁酮(methyl ethyl ketone)、環己酮(cyclohexanone)、甲苯(toluene)、二甲苯(xylene)或其類似物的溶劑，或由本領域具有通常知識者所熟悉的任何製備方法所製備。
具有上述化學式的化合物可以外消旋(racemic)或光學異構物(optical isomer)的型式存在。
本發明實施例的化合物可累積在體內某些區域，例如腦部、肝、肺、腎的脂肪部位、脂肪組織或血漿中的白蛋白。在該些區域中，本發明化合物抑制乙醯膽鹼酯酶(acetylcholinesterase,AChE)及治療與乙醯膽鹼酯酶相關的疾病，例如失智症(dementia)、肌無力(myasthenia)、老化有關的記憶力減退(memory impairment)、唐氏症(Down's syndrome)及青光眼(glaucoma)。
此外，在上述該些區域中，本發明化合物因酯酶(esterase)或其他代謝酵素的存在而緩慢水解形成可抑制乙醯膽鹼酯酶(acetylcholinesterase,AChE)及治療與乙醯膽鹼酯酶相關疾病的石杉鹼甲(huperzine A)化合物，可治療的疾病例如失智症(dementia)、肌無力(myasthenia)、老化有關的記憶力減退(memory impairment)、唐氏症(Down's syndrome)及青光眼(glaucoma)。因此，本發明實施例的化合物可視為石杉鹼甲化合物的前驅藥物(prodrug)，或可說是石杉鹼甲化合物的衍生物。當施予一哺乳動物，尤其是人類時，前驅藥物藉由酯酶(esterase)或其他水解或代謝酵素的作用而水解，累積在腦部、肝、腎、血漿或其他組織中，以使石杉鹼甲化合物出現於目標區域(target site)。由於本發明實施例化合物緩慢的水解過程，使石杉鹼甲化合物得以較佳緩慢地從化合物釋放出來。
與石杉鹼甲(huperzine A)化合物僅被哺乳動物輕微代謝及無活性代謝物生成排出的情況相比，本發明實施例的化合物存在於體內循及任何上述所指特定區域中達一段相對較長的時間，一直到被所述酵素水解，釋出石杉鹼甲化合物以治療與乙醯膽鹼酯酶相關的疾病為止。
本發明之一實施例，提供一種藉由抑制膽鹼酯酶(cholinesterase)，以治療肌無力(myasthenia)的醫藥組合物，包括一上述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，以及一藥學上可接受之鹽類、錯合物或溶劑化物。
本發明之一實施例，提供一種藉由抑制膽鹼酯酶(cholinesterase)，以治療因中樞膽鹼能系統(central cholinergic system)失調導致記憶障礙(dysmnesia)的醫藥組合物，包括一上述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，以及一藥學上可接受之鹽類、錯合物或溶劑化物。
本發明之一實施例，提供一種改善記憶力減退(memory impairment)的醫藥組合物，包括一上述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，以及一藥學上可接受之鹽類、錯合物或溶劑化物。
本發明之一實施例，提供一種抑制膽鹼酯酶(cholinesterase)的醫藥組合物，包括一上述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，以及一藥學上可接受之鹽類、錯合物或溶劑化物。
本發明之一實施例，提供一種具解毒(detoxification)功效並可阻斷毒物與膽鹼酯酶(cholinesterase)結合的醫藥組合物，包括一上述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，以及一藥學上可接受之鹽類、錯合物或溶劑化物。
本發明實施例的化合物適合一日量一次給藥(once－daily administration)的方式，以提供阿茲海默症病患較佳的治療效果。再者，該藥物係緩慢釋放，以避免藥物在血漿與腦部中的濃度激增，如此，可減少阿茲海默症患者不良副作用(adverse effects)的發生率。
本發明實施例的化合物在例如胃液(gastric juice)的酸性環境、例如腸液(intestinal juice)或循環血液(circulated blood)的弱鹼性環境或在例如酯酶(esterase)、脂解酶(lipase)、胜肽酶(peptidase)、醯胺酶(amidase)或胃蛋白酶(pepsin)等酵素作用下的水解環境中是不穩定的。上述酵素可見於腸胃道(gastrointestinal tract)、肝、循環血液或中樞神經系統。在一控制過程，本發明新穎性前驅藥物可經由自發性水解或酵素分解，使阿茲海默症病患適當地獲得石杉鹼甲(huperzine A)化合物。本發明新穎性前驅藥物的水解速率可藉由石杉鹼甲化合物併入適當基團加以調整。當本發明新穎性前驅藥物在一控制條件下水解時，石杉鹼甲化合物出現在循環系統與神經系統會較直接給予的方式來得緩慢，可避免活性藥物的過度攝取及代謝。
【實施例】 【實施例1】
O,N－雙(苯氧羰基)石杉鹼甲化合物 (O,N－bis(phenoxycarbonyl)huperzine A compound)之合成
首先,將0.38毫升的氯甲酸苯酯(phenyl chloroformate)(3.00mmol)加入10毫升含242毫克(－)－石杉鹼甲化合物(1.00mmol)與0.52毫升N,N－二異丙乙胺(N,N－diisopropylethylamine)(3.00mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)。接著，將混合物置於室溫下攪拌過夜。之後，利用矽膠層析法(silica gel chromatography,乙酸乙酯：己烷＝1：1)進行純化，以獲得透明狀的O,N－雙(苯氧羰基)石杉鹼甲化合物。
1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz)：δ 7.91(d,1H,J＝8 Hz,Pyridine－H),7.59－6.88(m,10H,phenyl－H),6.81(d,1H,J＝8 Hz,Pyridine－H),5.53(q,1H,J＝6.5 Hz,vinyl－H),5.43(br d,1H,J＝5 Hz,vinyl－H),3.68－1.51(m,11H,other H)。
【實施例2】
O,N－雙(甲氧苯氧羰基)石杉鹼甲化合物 (O,N－bis(p－methoxyphenoxycarbonyl)huperzine A compound)之合成
該化合物的製備方法與實施例1相同，其中僅以氯甲酸甲氧苯酯(p－methoxyphenyl chloroformate)取代氯甲酸苯酯(phenyl chloroformate)。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
【實施例3】
O,N－雙(己氧羰基)石杉鹼甲化合物 (O,N－bis(hexyloxycarbonyl)huperzine A compound)之合成
該化合物的製備方法與實施例1相同，其中僅以氯甲酸己酯(hexyl chloroformate)取代氯甲酸苯酯(phenyl chloroformate)。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
【實施例4】
O,N－雙(辛氧羰基)石杉鹼甲化合物 (O,N－bis(octyloxycarbonyl)huperzine A compound)之合成
該化合物的製備方法與實施例1相同，其中僅以氯甲酸辛酯(octyl chloroformate)取代氯甲酸苯酯(phenyl chloroformate)。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
【實施例5】
O,N－雙(2－乙基己氧羰基)石杉鹼甲化合物 (O,N－bis(2－ethylhexyloxycarbonyl)huperzine A compound)之合成
該化合物的製備方法與實施例1相同，其中僅以氯甲酸－2－乙基己酯(2－ethylhexyl chloroformate)取代氯甲酸苯酯(phenyl chloroformate)。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
【實施例6】
O,N－雙(十二烷氧羰基)石杉鹼甲化合物 (O,N－bis(dodecyloxycarbonyl)huperzine A compound)之合成
該化合物的製備方法與實施例1相同，其中僅以氯甲酸十二烷酯(dodecyl chloroformate)取代氯甲酸苯酯(phenyl chloroformate)。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
【實施例7】
O,N－雙(膽固醇氧羰基)石杉鹼甲化合物 (O,N－bis(cholesteryloxycarbonyl)huperzine A compound)之合成
該化合物的製備方法與實施例1相同，其中僅以氯甲酸膽固醇酯(cholesteryl chloroformate)取代氯甲酸苯酯(phenyl chloroformate)。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
【實施例8】
O,N－雙(3－(乙氧羰基)丙醯基)石杉鹼甲化合物 (O,N－bis(3－(ethoxycarbonyl)propionyl)huperzine A compound)之合成
該化合物的製備方法與實施例1相同，其中僅以乙基琥珀氯(ethyl succinyl chloride)取代氯甲酸苯酯(phenyl chloroformate)。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
【實施例9】
(O－辛氧羰基－N－苯亞甲基)石杉鹼甲化合物 ((O－octyloxycarbonyl－N－benzylidene)huperzine A compound)之合成
起始物(N－苯亞甲基)石杉鹼甲((N－benzylidene)huperzine A)化合物係根據U.S.Pat.No.RE38460的合成方法所製備。接著，進行(O－辛氧羰基－N－苯亞甲基)石杉鹼甲化合物的合成。首先，在10毫升的THF溶液中加入303毫克的(N－苯亞甲基)石杉鹼甲((N－benzylidene)huperzine A)化合物(1.00mmol)。之後，在冰浴中加入123毫克的t－丁基氧鉀(potassium t－butoxide)粉末(1.10mmol)。接著，加入202毫克的氯甲酸辛酯(octyl chloroformate)(1.05mmol)。之後，將混合物置於室溫下攪拌過夜。接著，利用矽膠層析法(silica gel chromatography,乙酸乙酯：己烷＝1：4)進行純化，以獲得(O－辛氧羰基－N－苯亞甲基)石杉鹼甲化合物。
1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz)：8.47(s,1H,N＝CH),7.87(d,2H,J＝8 Hz,phenyl－H),7.47－7.42(m,3H,phenyl－H),7.41(d,1H,J＝8 Hz,pyridine－H),6.90(d,1H,J＝8 Hz,Pyridine－H),5.52(br d,1H,J＝5 Hz,vinyl－H),5.24(q,1H,J＝6.5H z,vinyl－H),4.23(t,H,J＝7 Hz,OCOOCH2 ),3.78－0.87(m,26H,other H)。
【實施例10】
化合物10之合成
該化合物的製備方法與實施例9相同，其中僅以氯甲酸四亞甲基酯(tetramethylene chloroformate)取代氯甲酸辛酯(octyl chloroformate)。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
【實施例11】
化合物11之合成
該化合物的製備方法與實施例9相同，其中僅以二氯甲酸雙酚A酯(bisphenol A bis(chloroformate))取代氯甲酸辛酯(octyl chloroformate)。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
【實施例12】
(O－(3－(乙氧羰基)丙醯基)－N－雙酚－4－基－亞甲基)石杉鹼甲化合物 ((O－(3－(ethoxycarbonyl)propionyl)－N－biphenyl－4－yl－methylene)huperzine A compound)之合成
該化合物的製備方法與實施例9相同，其中係以N－雙酚－4－基－亞甲基石杉鹼甲((N－biphenyl－4－yl－methylene)huperzine A)化合物及乙基琥珀氯(ethyl succinyl chloride)作為起始物。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz)：8.48(s,1H,N＝CH),7.95－7.35(m,10H,Pyridine－H and biphenyl－H),6.88(d,1H,J＝8 Hz,Pyridine－H),5.50(br d,1H,J＝4 Hz,vinyl－H),5.24(q,1H,J＝6.5 Hz,vinyl－H),4.14(t,2H,J＝7 Hz,COOCH2 ),3.77－1.81(m,18H,other H)。
【實施例13】
化合物13之合成
該化合物的製備方法與實施例9相同，其中僅以己二酸二醯氯(adipoyl dichloride)取代氯甲酸辛酯(octyl chloroformate)。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
【實施例14】
(O－二甲基胺羰基)－N－苯亞甲基)石杉鹼甲化合物 ((O－dimethylaminocarbonyl－N－benzylidene)huperzine A compound)之合成
該化合物的製備方法與實施例9相同，其中僅以N,N－二甲基胺甲醯氯(N,N－dimethylcarbamoyl chloride)取代氯甲酸辛酯(octyl chloroformate)。純化後之化合物亦以NMR鑑定之。
1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz)：8.46(s,1H,N＝CH),7.87(d,2H,J＝8 Hz,phenyl－H),7.48－7.47(m,3H,phenyl－H),7.39(d,1H,J＝8 Hz,pyridine－H),6.90(d,1H,J＝8 Hz,Pyridine－H),5.52(br d,1H,J＝5 Hz,vinyl－H),5.24(q,1H,J＝6.5 Hz,vinyl－H),3.77－1.61(m,17H,other H)。
將所合成之化合物製備成10mM的stock溶液(50% DMSO)。以Tris－HCl(pH 7.0)稀釋成所需之濃度，利用acetylcholinesterase(AChE)活性分析方法，評估Huperzine A前驅藥物本身是否具有抑制AChE活性的能力。結果如表一所示，推測化合物於pH 7.0的緩衝溶液中不易轉換成Huperzine A。
以SD大鼠進行化合物活體藥動試驗，探討所合成的前驅物在動物體內是否可轉變為huperzine A。以5mg/kg口服給予大鼠，並在8小時內的適當時間點採集大鼠血液，取得血漿進行樣品前處理，並以LC－MS/MS進行分析。如表二所示，除了實施例四外，其餘實施例皆可在大鼠體內測得huperzine A的存在，顯示大部分前驅物在動物體內皆可轉變為huperzine A。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此項技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (21)

  1. 一種石杉鹼甲(huperzine A)化合物，係選自下列所組成之群組： 、以及 。
  2. 一種醫藥組合物，包括：一如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物；以及一藥學上可接受之鹽類。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組合物，其係藉由抑制膽鹼酯酶(cholinesterase)，以治療因中樞膽鹼能系統(central cholinergic system)失調導致記憶障礙(dysmnesia)。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組合物，其係藉由抑制膽鹼酯酶(cholinesterase)，以治療肌無力(myasthenia)。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組合物，其係抑制膽鹼酯酶(cholinesterase)。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組合物，其係改 善記憶力減退(memory impairment)。
  7. 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組合物，其係具解毒(detoxification)功效並可阻斷毒物與膽鹼酯酶(cholinesterase)結合。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
  9. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
  10. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
  11. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
  12. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
  13. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式： 。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
  15. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
  16. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
  17. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式： 。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式： 。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
  20. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式： 。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之石杉鹼甲(huperzine A)化合物，具有下列化學式：
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1996020176A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-04 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Derives d'huperzine a, leur preparation et leur emploi
WO1999011625A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Macro Hi-Tech Jv, Ltd. Huperzine a derivatives

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