KR20190110106A - 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 중성 스핑고미엘리나제 2(nSMAse2)의 저분자 억제제 - Google Patents

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 중성 스핑고미엘리나제 2(nSMAse2)의 저분자 억제제 Download PDF

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바바라 슬러셔
카밀로 로자스
아지트 쥐 토마스
라딤 넨카
미카엘 살라
허버트 레바베키
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더 존스 홉킨스 유니버시티
인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이.
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Abstract

알츠하이머 병(AD), HIV-관련 신경인지 장애(HAND), 다발성 경화증(MS) 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함하나 이에 제한되지 않는 높은 수준의 세라미드와 관련된 신경 인지 장애와 같은, 신경 인지 장애, 다른 측명에서는 암을 치료하기 위한 중성 스핑고미엘리나제2 (nSMASE2)의 저분자 억제제가 제공된다.

Description

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 중성 스핑고미엘리나제 2(nSMAse2)의 저분자 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 1월 6일자로 제출된 미국 특허 출원 제62/443,324호에 대한 이익과 우선권을 주장하며, 전체 내용은 여기에서 참조로 포함된다.
연방 정부에 의해 후원된 연구 또는 개발
본 발명은 부분적으로 미국 국립 보건원(NIH)이 수여한 RO1 MH107659 및 P30 MH075673-06하에 미국 정부의 지원으로 일부 제조되었다. 미국 정부는 발명의 특정 권리를 갖는다.
세라미드는 세포자멸사, 세포 성장 중지, 분화를 유도하는 스트레스 반응에 있어 중요한 역할을 하는 생체활성 지질이다. 세라미드 생산은 부분적으로 스핑고미엘리나제 (sphingomyelinase)에 의한 스핑고미엘린 (sphingomyelin) 가수분해에 기인한다. 뇌에서 중성 스핑고미엘리나제 2 (nSMase2)는 뉴런에서 발현되고, 이의 활성과 발현의 증가는 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 인간 면역 결핍 바이러스(HIV-1)에 걸린 환자들에게서 관찰되는 전염증성 상태와 연관된다. 증가된 nSMase2 활성은 더 높은 세라미드 수준들과 신경 세포 사멸로 바뀌게 되고, 이는 nSMase2의 활성이나 발현의 화학적 또는 유전적 억제에 의해 예방될 수 있다.
하지만 지금까지 체내(in vivo) 연구에 사용하거나 의료 화학 최적화를 위한 시작점으로서, 용해성이 있으며 구체적이고 잠재적인 저분자 억제제 도구 화합물은 없다. 게다가 알려진 억제제의 대부분은 세균, 소 또는 쥐의 nSMase2를 사용하는 것으로 확인되었다. 따라서 지금까지 인간의 중성 스핑고미엘리나제 2 (nSMase2)의 알려진 약물-유사 억제제는 없었다. 가장 널리 사용되는 억제제인 즉, GW4869는 14년 전에 쥐의 중성 스핑고미엘리나제(sphingomyelinase)를 사용하는 초기의 스크린(screen)으로부터 확인되었다 (J Biol Chem 277, 41128 (2002)). 하지만 GW4869는 낮은 용해도를 보이고, 결과적으로 약리학적 도구로서 또는 임상 개발의 시작점으로서 역할을 하기에 매우 제한된 능력을 가진다.
요약
본원에서 개시된 주제는 중성 스핑고미엘리나제 2(nSMase2)의 저분자 억제제 및 이들의 사용을 제공하는 것이고, 일부 측면에서, 높은 수준의 세라미드와 연관된 신경퇴행성 질환으로서 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD), HIV 관련 신경인지 장애(HIV-associated neurocognitive disorder, HAND), 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS) 및 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)를 포함하나 이에 제한되지 않는 신경퇴행성 질환을 치료하기 위함이며, 다른 측면에서, 암을 치료하기 위함이다.
따라서, 일부 측면에서 본원에서 개시된 주제는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00001
여기서
R1과 R2는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 이들이 결합되어 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 싸이오알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 다환 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1과 R2가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피리디닐 또는 모르폴리닐인 경우의 조건 하에서, R5는 수소, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴일 수 없다.
특정한 측면에서, 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00002
여기서
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
Rx는 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 싸이오알킬, 시아노, 아미노, -N3, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -X-(C=O)-C1-6 알킬(여기서 X는 O나 S이며) 및 -NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서
R6은 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -C(=O)-(CRyRz)m-R8, -C(=O)-(CRyRz)m-O-R8, -C(=O)-O-(CRyRz)m-R8, 및 -S(=O)2-R9로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소. 알콕실 또는 할로겐이며, R8 및 R9은 치환되거나 비치환된 알킬, -CF3, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 헤테로아릴 고리 및 NR10R11로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R10및 R11은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
보다 특정한 측면에서, 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00003
보다 더 특정한 측면에서, 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00004
여기서
p는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 각각의 R12는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록실, 알콕실, 할로겐, 시아노, 아미노, -CF3, -O-CF3, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로알킬, -NR13(C=O)R14, -S(=O)2-R15, -S(=O)2-NR15R16, -SR16, -C(=O)-R17, -C(=O)-O-R18 및 -C(=O)-NR19R20로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R13는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬 또는 -O-R21이고, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이다.
다른 측면에서, 본원에서 개시된 주제는 증가된 중성 스핑고미엘리나제 2 (nSMase2) 활성 또는 발현과 관련된 상태, 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 화학식 1의 nSMase2 억제제의 유효량을 이의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 측면에서, 상태, 질병 또는 장애는 신경퇴행성 질환을 포함한다. 특정한 측면에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD), HIV-관련 신경인지 장애(HIV-associated neurocognitive disorder, HAND), 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS) 및 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 측면에서, 상태, 질병, 또는 장애는 암이다.
여전히 다른 측면에서는, 본원에서 개시된 주제는 중성 스핑고미엘리나제 2 (nSMase2)를 억제하기 위한 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 nSMase2를 억제하기 위해 유효한 화학식 1의 화합물의 양을 대상, 세포 또는 조직에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 진술된 본원에서 개시된 주제의 특정 측면은 본원에서 개시된 주제의 전체 또는 일부에 의해 다루어지며, 하기에서 가장 잘 설명한 바와 같이 첨부된 실시예 및 도면과 관련된 설명이 진행됨에 따라 다른 측면은 명백해질 것이다.
따라서 본원에서 개시된 주제를 일반적인 용어로 설명하였으므로, 참조는 이제 반드시 스케일에 맞게 그려질 필요는 없는 동반된 도면일 것이다:
도 1은 인간 중성 스핑고미엘리나제 2 (hnSMase2)에 대한 유기화학 및 생화학 연구소(Institute of Organic Chemistry and Biochemistry, IOCB) 화합물 라이브러리의 편향되지 않은 선별에서 확인된 두 가지 화합물, 1 (I35MCK380)과 2 (I35MCK388)를 나타낸다;
도 2는 이미다조[1, 2-b]피리다진 스캐폴드(scaffold)를 나타내며, 이로부터이미다조[1, 2-b]피리다진 코어의 다양한 위치 변경을 수행하여 hnSMase2의 잠재적 억제제의 라이브러리를 얻었다;
도. 3A, 도 3B 및 도 3C는 인간 nSMase2를 사용한 형광 기반 활성 분석의 특성을 나타낸다;
도 4A 및 도 4B는 화합물 38, 30 및 65(상행, 왼쪽 패널, 도 4A) 및 44 및 62(상행, 오른쪽 패널, FIG. 4B)에 의한 시험관 내 엑소좀 방출 억제를 나타낸다;
도 5는 선택된 nSMase2 억제제의 1단계 대사 안정성을 나타낸다;
도 6은 화합물 38의 억제 메커니즘을 나타낸다;
도 7A 및 도 7B는 쥐 내에 10 mg/kg i.p. (도. 7A) 및 경구 10 mg/kg (도 7B) 투여에 따른 화합물 38의 약물동태학을 나타낸다;
FIG. 8은 화합물 38 에 의한 생체 내 엑소좀 방출 억제를 나타낸다.
본원에서 개시된 주제는 이제 첨부된 도면들과 관련하여 이후에 더 충분히 설명될 것인데, 어떤 도면들에서, 이는 발명의 구체예의 전부는 아니나 일부를 나타낸다. 같은 숫자는 전체적으로 같은 요소들을 지칭한다. 본원에서 개시된 주제는 많은 상이한 형태들로 실시될 수 있으며, 여기서 제시한 구체예에 제한된 것으로 해석되어서는 안 된다; 오히려 이러한 구체예들은 이 개시가 적용 가능한 법적 요건을 충족하도록 하기 위해 제공된다. 실제로, 본원에 제시된 본원에서 개시된 주제의 많은 변형과 다른 구체예들은 전술한 설명들 및 관련 도면들 내에 제시된 교시의 이점을 갖는 것과 관련된 본원에서 개시된 주제에 대해 통상의 기술자에게 생각이 나게 할 것이다. 따라서 본원에서 개시된 주제는 개시된 특정 구체예에 제한되지 않으며, 변형 및 다른 구체예는 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되도록 의도된 것으로 이해된다.
Ⅰ. 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 중성 스핑고미엘리나제 2 (nSMase2)의 저분자 억제제들
새로 개발된 인간 중성 스핑고미엘리나제 (sphingomyelinase) 분석을 사용한 유기화학 및 생화학 연구소(Institute of Organic Chemistry and Biochemistry, IOCB) 화학 라이브러리의 편향되지 않은 선별은 이전에 개시되지 않은 I35MCK380 및 I35MCK388이 nSMase2의 강력한 억제제 (IC50 = 1 μM)임을 확인하였다. 후속 구조-활성 관계 (Subsequent structure-activity relationship, SAR) 연구는 알려진 억제제들에 대해 마이크로몰 이하의 효능과 향상된 용해도를 가진 추가의 새로운 유사체를 제공했고, 중성 스핑고미엘리나제 2 (sphingomyelinase 2) 억제에 필요한 화학적 특징들을 이해하게 유도했다. 지금까지 알려진 잠재적인 약물-유사 nSMase 2 억제제가 없으므로, 이러한 억제제는 현장에서 및/또는 임상적으로 개발될 수 있는 중요한 도구 화합물로서 역할을 할 수 있다.
따라서 일부 구체예에 있어서, 본원에서 개시된 주제는 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD), 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 및 HIV-관련 신경인지 장애(HIV-associated neurocognitive disorder, HAND)를 포함하나 이에 제한되지 않는, 높은 수준의 세라미드와 연관된 신경퇴행성 질환과 같은 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 중성 스핑고미엘리나제 2 (nSMase2)의 저분자 억제제를 제공한다. 본원에서 개시된 nSMase2 억제제는 암 치료에도 이용될 수 있다.
A. 화학식 1의 대표 화합물
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 주제는 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00005
여기서
R1과 R2는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 이들이 결합되어 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 싸이오알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 다환 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1과 R2가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피리디닐 또는 모르폴리닐인 경우의 조건 하에서, R5는 수소, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴일 수 없다.
본원에서 개시된 주제를 검토할 때 이 분야 통상의 기술자 중 하나는 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체에 대해 미국 특허 출원 공개 번호 US20120220581A1 내에 개시된 화합물들과 2012년 8월 30일에 발행된 파스토르-페르난데스(Pastor-Fern
Figure pct00006
ndez)의 PDE 10 억제제로서 이들의 사용이 본원에서 개시된 화합물에 포함되지 않는다는 점을 인식할 것이다.
특정한 구체예에서, 화학식 1의 R1, R2, R3, R4 및 R5로 대표되는 치환된 알킬 또는 비치환된 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 선형 또는 분지된 알킬일 수 있고, 일부 구체예에서, C1-4 치환되거나 비치환된 알킬일 수 있고, 일부 구체예에서, C1-6 치환되거나 비치환된 알킬일 수 있고, 일부 구체예에서 C1-8 알킬 치환되거나 비치환된 알킬일 수 있는데, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이들 각각은 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 대표적인 치환기는 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 하이드록실, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설페이트, 시아노, 머캅토 및 알킬싸이오를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가적인 구체예에서 R1과 R2가 이들이 결합되는 질소와 함께 형성하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 3-피롤리닐, 모르폴리닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 구체예에서, 화학식 1의 R5로 대표되는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 다환 헤테로아릴 고리는 페닐, 싸이오펜-2-일, 퓨라닐, 싸이아졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 벤조[d][1, 3]다이옥솔릴 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00007
;
여기서
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다; RX는 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 싸이오알킬, 시아노, 아미노, -N3, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -X-(C=O)-C1-6 알킬 (여기서 X는 O나 S이며) 및 -NR6R7이고, 여기서
R6는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이고; 및
R7은 -C(=O)-(CRyRz)m-R8, -C(=O)-(CRyRz)m-O-R8, -C(=O)-O-(CRyRz)m-R8, 및 -S(=O)2-R9로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알콕실 또는 할로겐이고, R8 및 R9는 치환되거나 비치환된 알킬, -CF3, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 헤테로아릴 고리 및 NR10R11로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R10 및 R11은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
특정한 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00008
보다 더 특정한 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음과 같다
Figure pct00009
여기서
p는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다;
각각의 R12는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록실, 알콕실, 할로겐, 시아노, 아미노, -CF3, -O-CF3, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로알킬, -NR13(C=O)R14, -S(=O)2-R15, -S(=O)2-NR15R16, -SR16, -C(=O)-R17, -C(=O)-O-R18, 및 -C(=O)-NR19R20로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R13은 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬 또는 -O-R21이고, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이다.
특정의 구체예에서, R6은 수소이고 R7은 -C(=O)-(CRyRz)m-R8이며, 여기서 m은 0이고, R8은 C1-6 알킬이다. 특정한 구체예에서 화학식 1의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00010
;
Figure pct00011
;
Figure pct00012
;
Figure pct00013
;
Figure pct00014
;
Figure pct00015
;
Figure pct00016
;
Figure pct00017
;
Figure pct00018
;
Figure pct00019
;
Figure pct00020
;
Figure pct00021
;
Figure pct00022
;
Figure pct00023
;
Figure pct00024
;
Figure pct00025
;
Figure pct00026
;
Figure pct00027
;
Figure pct00028
;
Figure pct00029
;
Figure pct00030
;
Figure pct00031
;
Figure pct00032
;
Figure pct00033
;
Figure pct00034
;
Figure pct00035
; 및
Figure pct00036
.
특정의 구체예에서, R6는 수소이고 R7는 -C(=O)-(CRyRz)m-R8, -C(=O)-(CRyRz)m-O-R8, -C(=O)-O-(CRyRz)m-R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, Ry 및 Rz은 각각 독립적으로 수소, 알콕실 또는 할로겐이고, R8은 치환되거나 비치환된 알킬, -CF3, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 헤테로아릴 고리 및 NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R10 및 R11은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00037
;
Figure pct00038
;
Figure pct00039
;
Figure pct00040
;
Figure pct00041
;
Figure pct00042
;
Figure pct00043
;
Figure pct00044
;
Figure pct00045
;
Figure pct00046
;
Figure pct00047
;
Figure pct00048
;
Figure pct00049
;
Figure pct00050
;
Figure pct00051
; 및
Figure pct00052
.
특정의 구체예에서, R6은 수소이고 R7은 -S(=O)2-R9이다. 특정한 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00053
;
Figure pct00054
;
Figure pct00055
;
Figure pct00056
;
Figure pct00057
;
Figure pct00058
;
Figure pct00059
; ;
Figure pct00061
;
Figure pct00062
;
Figure pct00063
;
Figure pct00064
; 및
Figure pct00065
.
특정 구체예에서, R5는 수소, 할로겐 및 치환되거나 비치환된 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 구체예에서 화학식 1의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00066
;
Figure pct00067
;
Figure pct00068
;
Figure pct00069
; 및
Figure pct00070
.
특정 구체예에서, R5은 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 다환 헤테로아릴 고리이다. 특정한 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00071
;
Figure pct00072
; 및
Figure pct00073
.
특정 구체예에서, R5-는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00074
;
Figure pct00075
;
Figure pct00076
; 및
Figure pct00077
.
특정 구체예에서, n은 0, 1, 또는 2이고 RX는 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 싸이오알킬, 시아노, 아미노, -N3, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 및 -X-(C=O)-C1-6 알킬 (여기서 X는 O 또는 S임) 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00078
;
Figure pct00079
;
Figure pct00080
;
Figure pct00081
;
Figure pct00082
;
Figure pct00083
;
Figure pct00084
;
Figure pct00085
;
Figure pct00086
; 및
Figure pct00087
.
특정 구체예에서, R1 및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00088
;
Figure pct00089
;
Figure pct00090
;
Figure pct00091
; 및
Figure pct00092
;
여기서
u는 0, 1, 2, 3, 4 및 5으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
각각의 v는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
w는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R22, R23, R24, R25, R26, R27 및 R28은 수소, -(C=O)-R29, -(C=O)-O-R30, -S(=O)2-R31, 및 -NR32-C(=O)-R33로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R29, R30, R31, R32, 및 R33은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 사이클로알킬으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00093
;
Figure pct00094
;
Figure pct00095
;
Figure pct00096
;
Figure pct00097
;
Figure pct00098
;
Figure pct00099
;
Figure pct00100
; 및
Figure pct00101
.
특정 구체예에서, R1과 R2는 치환되거나 비치환된 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 구체예에서, 화학식 1의 화합물을 다음과 같다:
Figure pct00102
.
화학식 1의 대표 화합물과 이들의 활성을 표 1A에 요약했다.
[표 1A]
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
다른 구체예에서, 본원에서 개시된 주제는 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pct00130
;
여기서, 각 X는 C(H)0-1, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1과 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R3는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 싸이오알킬, 치환된거나 비치환된 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재할 때 수소, 치환되거나 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 구체예에서, 화학식 2의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00131
;
Figure pct00132
;
Figure pct00133
;
Figure pct00134
;
Figure pct00135
;
Figure pct00136
; 및
Figure pct00137
.
화학식 2의 대표 화합물과 이들의 활성을 표 1B에 요약했다.
[표 1B]
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
화합물들의 활성은 다음과 같이 4군(A-D)으로 규모를 조절하였다:
분류 D IC50 > 100 μM; 분류 C IC50 > 10 μM; 분류 B IC50 > 1 μM;
분류 A IC50 ≤ 1 μM.
A. 증가된 중성 스핑고미엘리나제 2 (Nsmase2) 활성 또는 발현과 관련된상태, 질병 또는 장애를 치료하는 방법
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 주제는 증가된 중성 스핑고미엘리나제(nSMase2) 활성 또는 발현과 관련된 상태, 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 nSMase2 억제제의 유효량을 이의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 1]
Figure pct00145
;
여기서
R1과 R2는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 이들이 결합되어 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 싸이오알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 다환 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1과 R2가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피리디닐 또는 모르폴리닐인 경우의 조건 하에서, R5는 수소, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴일 수 없다.
다른 구체예에서, 본원에서 개시된 주제는 증가된 중성 스핑고미엘리나제(nSMase2) 활성 또는 발현과 관련된 상태, 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 nSMase2 억제제의 유효량을 이의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 2]
Figure pct00146
;
여기서: 각 X는 C(H)0-1, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1과 R2가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R3는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 싸이오알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재할 때 수소, 치환되거나 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 2의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00147
;
Figure pct00148
;
Figure pct00149
;
Figure pct00150
;
Figure pct00151
;
Figure pct00152
; 및
Figure pct00153
.
일부 구체예에서, 상태, 질병 또는 장애에 걸리지 않은 대조군 대상과 비교하여 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 상태, 질병 또는 장애는 높은 수준의 세라미드와 관련이 있다.
일부 구체예에서, 상태, 질병 또는 장애는 신경퇴행성 질환을 포함한다. 특정한 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병 (Alzheimer's disease, AD), HIV-관련 신경인지 장애 (HIV-associated neurodegenerative disorder, HAND), 다발성 경화증 (multiple sclerosis, MS) 및 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
여전히 다른 구체예에서, 상태, 질병 또는 장애는 암이다.
특정한 구체예에서, 대상에 대한 화학식 1의 화합물의 유효량 투여는 (nSMase2) 활성 또는 발현을 감소시키거나 대상 내의 세라미드 수준을 감소시킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, “치료”라는 용어는 그러한 용어가 적용되는 질병, 장애 또는 상태 또는 그러한 질병, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상이나 징후의 가능성을 방지하거나 감소시키면서, 진전을 역전시키고, 경감시키고, 억제하는 것을 포함할 수 있다. 예방은 질병, 장애, 상태 또는 증상 또는 그러한 것들의 징후를 유발하거나 발생하지 않도록 고통을 악화시키는 것을 말한다. 따라서 본원에서 개시된 화합물은 질병, 장애 또는 상태의 발생 또는 재발을 예방하거나 줄이기 위해 예방적으로 투여될 수 있다.
이는 본원에 설명된 방법이 모든 척추 동물 종에 대해 효과적이고 그것이 “대상”이라는 용어에 포함되는 것으로 의도되는 것으로 이해하더라도 다수의 구체예의 본원에서 개시된 방법에 의해 치료된 "대상"은 바람직하게는 인간 대상이다. 따라서 “대상”은 현존하는 상태 또는 질병에 대한 치료를 위해서나 상태 또는 질병의 발병을 예방하기 위한 예방적 치료와 같은 의학적 목적으로 인간 대상, 또는 의학적, 수의적 목적 또는 개발 목적으로 동물 대상을 포함할 수 있다. 적합한 동물 대상은 포유류를 포함하며, 포유류는 예를 들어 인류, 원숭이류, 유인원류 등인 영장류; 예를 들어 소 (cattle), 황소 (oxen) 등인 소류(bovines); 예를 들어 양(sheep) 등인 양류(ovines); 예를 들어 염소 (goats) 등인 염소류 (caprines); 예를 들어 돼지 (pigs), 돼지 (hogs) 및 등인 돼지류 (porcines); 예를 들어 말(horses), 당나귀, 얼룩말 등인 말류 (equines); 야생 및 집 고양이(cats)를 포함하는 고양이류 (felines); 개(dogs)를 포함하는 개류 (canines); 토끼 (rabbits), 토끼 (hares) 등을 포함하는 토끼류 (lagomorph); 쥐 (mice), 쥐 (rat) 등을 포함하는 설치류 (rodents)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 동물은 유전자 도입 동물일 수 있다. 일부 구체예에서, 대상은 태아, 신생아, 유아, 소년 및 성인 대상을 포함하나 이에 제한되지 않는 인간이다. 또한 “대상”은 상태 또는 질병에 걸렸거나 걸린 것으로 의심받는 환자를 포함할 수 있다. 따라서 “대상” 및 “환자”라는 용어는 본원에서 상호 교환가능하게 사용된다. “대상”이라는 용어는 또한 대상의 유기체, 조직, 세포 또는 세포의 집합을 지칭한다.
일반적으로, 활성제나 약물 전달 장치의 “유효량”은 원하는 생물학적 반응을 이끌어내는데 필요한 양을 말한다. 이 분야 통상의 기술자들이라면 높이 평가할 것처럼, 제제 또는 장치의 유효량은 원하는 생물학적 최종점, 전달될 제제, 제약 조성의 구성, 목표 조직 등의 요인에 따라 달라질 수 있다.
“조합”이라는 용어는 용어의 가장 넓은 의미로 사용되며, 대상에 적어도 두 개의 제제, 특히 화학식 1의 화합물과, 적어도 하나의 베타-락탐 항생제와, 선택적으로 하나 이상의 항균제를 투여한다는 것을 의미한다. 보다 특히, “조합하여”라는 용어는 예를 들어 단일 질환 상태와 같은 것의 치료를 위한 두 개(또는 그 이상)의 활성제에 수반되는 투여를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 활성제는 단일 제형으로 조합 및 투여될 수 있으며, 동시에 별도의 제형으로 투여될 수도 있고, 또는 같은 날 또는 별도의 날에 번갈아 또는 순차적으로 투여되는 별도의 제형으로 투여될 수 있다. 본원에서 개시된 주제의 일 구체예에서, 활성제는 단일 제형으로 조합 및 투여된다. 다른 구체예에서, 활성제를 별도의 제형으로 투여한다. (예를 들어 여기서 한 가지 양을 변경하나 다른 것은 변경하지 않는 것이 바람직하다.) 단일 제형은 질병 상태의 치료를 위한 추가 활성제를 포함할 수 있다.
또한 본원에 설명된 화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 화학식 1의 화합물의 안정성을 높이는 보조제, 단독으로 또는 하나 이상의 항균제와 투여될 수 있으며, 특정 구체예에서 이들을 함유하는 약학 조성물의 투여를 용이하게 하며, 용해 또는 분산의 증가, 억제 활성의 증가를 제공하고, 보조 요법 등을 제공하며, 다른 활성 성분을 포함한다. 유리하게도, 이러한 병용 요법은 종래 용법의 낮은 투여량을 이용하므로 이들 제제가 단일요법으로 사용될 때 야기되는 가능한 독성 및 부작용을 피하게 한다.
화학식 1의 화합물과 적어도 하나의 추가 치료제의 투여 시점은 이러한 약물의 조합의 유익한 효과가 달성되는 한 달라질 수 있다. 따라서 “~와 조합하여”라는 문구는 화학식 1의 화합물과 적어도 하나의 추가적인 치료제를 동시에, 순차적으로 또는 이들의 조합으로 투여하는 것을 말한다. 따라서 모든 제제의 조합의 효과가 대상에게 달성되는 한, 화학식 1의 화합물과 적어도 하나의 추가 치료제를 함께 투여한 대상은 같은 시간에 (즉, 동시에) 또는 다른 시간에 (즉, 같은 날에 또는 다른날에, 순차적으로 또는 다른 순서로) 화학식 1의 화합물과 적어도 하나의 추가 치료제를 받을 수 있다.
순차적으로 투여했을 때, 제제는 서로 1, 5, 10, 30, 60, 120, 180, 240분 내에 또는 그보다 후에 투여될 수 있다 다른 구체예에서, 순차적으로 투여되는 제제는 1, 5, 10, 15, 20일 내에 또는 그보다 후에 투여될 수 있다. 화학식 1의 화합물과 적어도 하나의 추가적인 치료제를 동시에 투여하는 경우, 이들은 별도의 약학 조성물로서 대상에게 투여될 수 있으며, 각각 화학식 1의 화합물 또는 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하며, 이들은 모든 제제를 포함하는 단일 약학 조성물로서 대상에게 투여될 수 있다.
조합으로 투여되는 경우, 특정 생물학적 반응을 유도하기 위한 각 제제의 유효 농도는 단독으로 투여했을 때의 각 제제의 유효 농도보다 적을 수 있으므로, 제제가 단일 제제로 투여되는 경우 필요로 하는 복용량에 대해 하나 이상의 제제의 복용량을 줄이는 것을 허용한다. 복합 제제의 영향이 추가적이거나 시너지적일 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 제제는 복수 회 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 조합하여 투여될 때, 둘 이상의 제제는 시너지 효과를 낼 수 있다. 여기에서 사용된 바와 같이, “시너지”, “시너지적”, “시너지적으로” 및 “시너지 효과” 또는 “시너지 조합” 또는 “시너지 조성”에서와 같은 이들의 파생어와 같은 용어들은 화학식 1 화합물과 적어도 하나의 추가 치료제의 조합의 생물학적 활성이 개인에게 투여될 때 개개 화합물의 생물학적 활성의 합보다 커지는 상황을 지칭한다.
시너지는 “시너지 지수 (Synergy Index, SI)”를 이용하여 표현될 수 있고, 이는 일반적으로 F. C. Kull et al., Applied Microbiology 9, 538 (1961)에서 설명된 방법에 의해 결정되고, 다음에 의해 결정된 비율로부터 결정된다.
Qa/QA + Qb/QB = 시너지 지수 (Synergy Index, SI)
여기서:
QA는 단독 작용 시 성분 A의 농도이고, 이는 성분 A와 관련하여 최종점을 생성하고;
Qa는 혼합물에서 성분 A의 농도이고, 이는 최종점을 생성하고;
QB는 단독 작용 시 성분 B의 농도이고, 이는 성분 B와 관련하여 최종점을 생성하고;
Qb는 혼합물에서 성분 B의 농도이고, 이는 최종점을 생성한다.
일반적으로 Qa/QA와 Qb/QB의 합이 1보다 크면 길항작용이 나타난다. 합이 1과 같으면 가산성이 나타난다. 합이 1보다 작으면 시너지 효과가 나타난다. SI가 낮을수록, 특정 혼합물에서 나타나는 시너지가 커진다. 따라서 “시너지 조합”은 단독으로 사용될 때 개별 성분의 관찰되는 활성에 기반하여 예상될 수 있는 것보다 높은 활성을 가진다. 또한 성분의 “시너지적 유효량”은 예를 들어 조성 내에 존재하는 다른 치료제로부터의 시너지 효과를 이끌어 내기 위해 필요한 성분의 양을 나타낸다.
C. 중성 스핑고미엘리나제 2 (nSMase2)를 억제하는 방법
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 주제는 중성 스핑고미엘리나제 2 (nSMase2)를 억제하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 nSMase2를 억제하기 위해 대상, 세포 또는 조직에 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양을 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 1]
Figure pct00154
;
여기서
R1과 R2는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 이들이 결합되어 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 싸이오알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 다환 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1과 R2가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피리디닐 또는 모르폴리닐인 경우의 조건 하에서, R5는 수소, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴일 수 없다.
다른 구체예에서, 본원에서 개시된 주제는 중성 스핑고미엘리나제 2 (nSMase 2)를 억제하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 nSMase2를 억제하기 위해 대상, 세포 또는 조직에 상당한 양의 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 2]
Figure pct00155
;
여기서: 각 X는 C(H)0-1, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1과 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; R3은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 싸이오알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R4는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재할 때 수소, 치환되거나 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00156
;
Figure pct00157
;
Figure pct00158
;
Figure pct00159
;
Figure pct00160
;
Figure pct00161
;
Figure pct00162
; 및
Figure pct00163
.
특정한 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00164
.
보다 더 특정한 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00165
;
여기서: R6은 수소 또는 C1-6 치환되거나 비치환된 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 -C(=O)-R8, -S(=O)2-R9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8과 R9는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 및 NR10R11으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R10과 R11은 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
특정 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00166
;
여기서: n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군에서 선택되는 정수이고; 각각의 R12는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록실, 알콕실, 할로겐, 시아노, 아미노, -CF3, -O-CF3, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로알킬,-NR13(C=O)R14, -S(=O)2-R15, -S(=O)2-NR15R16, -SR16, -C(=O)-R17, -C(=O)-O-R18 및 -C(=O)-NR19R20로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R13은 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬 또는 -O-R21이고, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, “억제”라는 용어와 이들의 문법적 파생어는본원에서 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 1의 본원에서 개시된 화합물이 박테리아 또는 박테리아 감염의 성장을 차단, 부분적으로 차단, 방해, 감소 또는 축소시키는 능력을 말한다. 따라서 통상의 기술자는“억제”라는 용어를 박테리아 또는 박테리아 감염의 성장을 전체 및/또는 부분적 감소, 예를 들어 적어도 10%의 감소, 일부 구체예에서, 적어도 20%, 30%, 50%, 75%, 95%, 98% 및 100% 까지의 감소를 아우르는 것으로 인식할 것이다.
D. 약학적 조성물 및 투여
또 다른 측면에서, 본원에서 개시는 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 하나의 화학식 1 화합물 단독 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 것을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 통상의 기술자는 약학적 조성물이 상기 설명된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다고 인식하게 될 것이다. 약학적으로 허용가능한 염은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 조제된 활성 화합물의 염을 포함하고, 이는 본원에 설명된 화합물에서 발견되는 특정 치환 잔기 부분에 달려있다. 본원에서 개시된 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유할 때, 염기 첨가 염은 그러한 화합물의 중성 형태와 순수하거나 적합한 비활성 용매에서 또는 이온 교환으로 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 수득할 수 있고, 이는 이온결합물에서 하나의 염기성 짝이온 (염기)이 또 다른 것으로 치환되는 것에 의해 일어난다. 약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염의 실시예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사 염이 있다.
본원에서 개시된 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유할 때, 산 첨가 염은 그러한 화합물의 중성 형태와 순수하거나 적합한 비활성 용매에서 또는 이온 교환으로 충분한 양의 원하는 산과 접촉함시켜 수득할 수 있고, 이는 이온결합물에서 하나의 산성 짝이온 (산)이 또 다른 것으로 치환되는 것에 의해 일어난다. 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 예시는 염산, 브롬화수소, 질산, 탄산, 단수소탄산, 인산(phosphoric), 단수소인산, 디히드로인산, 황산, 단수소황산, 요오드화수소산 또는 인산(phosphorous) 및 기타 등등과 같은 무기산으로부터 파생된 염 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산, 메탄술폰산 및 기타 등등과 같은 비교적 비독성 유기산류로부터 파생된 염을 포함한다. 또한 알긴산 및 기타 등등과 같은 아미노산염과 글루쿠론산 또는 갈락투론산 및 기타 등등과 같은 유기산염이 포함된다. (예를 들어, Berge et al, “Salts” 참조). 본원에서 개시된 임의의 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 첨가 염으로 변환될 수 있게 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유한다.
따라서 본원에서 개시된 주제의 용도로 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비트아트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타미네이트, 글리콜일아르사니레이트, 헤실리레소르시네이트, 하이드라바민, 히드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오드, 이세타이오네이트, 락테이트, 락토바이네이트, 말레이트, 만델레이트, 메실레이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트 또는 티오클레이트를 예시로 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)에서 확인할 수 있다.
치료 및/또는 진단 적용 시, 개시된 화합물은 다양한 투여 방식로 제형화될 수 있으며, 이는 전신 및 국소 또는 국부적인 투여를 포함한다 일반적으로 기술 및 제형은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott. Wiliams & Wilikins (2000)에서 확인할 수 있다.
치료되는 특정 상태에 따라, 이러한 제제는 액체 또는 고체 복용 형태로 제형화되고 전신 또는 국부적으로 투여된다. 예를 들어, 제제는 통상의 기술자들에게 알려진 대로 시기적절 또는 지속적인 느리게 방출되는 형태로 전달될 수 있다. 제형화 및 투여 기술은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott. Wiliams & Wilikins (2000)에서 확인할 수 있다. 적합한 경로는 구두, 구강, 스프레이에 의한 흡입, 혀 밑, 직장, 경피, 질, 점막, 비강 또는 장 투여; 근육 내, 피하, 척수 내를 포함하는 비경구 전달 뿐만 아니라, 척추 강 내, 심실 내, 정맥, 관절 내, 흉골 내, 활막 내, 간 내, 병소 내, 두개 내, 복막 내, 비강 내 또는 안내 주입또는 다른 형태의 전달을 포함할 수 있다.
주입의 경우, 개시된 제제는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 완충제와 같이 생리적으로 호환되는 완충제와 같은 수용액 내에서 제형화되고 희석될 수 있다. 이러한 점막경유의 투여에 있어, 침투될 장벽에 적합한 침투제가 제형 내에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 분야에 알려져 있다.
본 발명의 실시를 위해 본원에 개시된 화합물을 전신 투여에 적합한 투여량으로 제형화하기 위한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체의 용도는 본 발명의 범위 내에 있다. 적절한 담체의 선택 및 적합한 제조 실행과 함께, 본원에서 개시된 조성물, 특히 용액으로 제형화된 것들은 정맥주사와 같이, 비경구로 투여될 수 있다. 화합물은 당 기술 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 담체의 경구 투여를 위한 적합한 복용량으로 용이하게 제형화될 수 있다.이러한 담체는 치료될 대상 (예: 환자)에 대한 경구 주입에 있어 개시된 화합물이 정제, 알약, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 기타 등등으로 제형화될 수 있게 한다.
비강 또는 흡입 전달에 있어서, 개시된 제제는 또한 당 기술분야에서 잘 알려진 방법들로 제형화될 수 있고, 예를 들어 식염수와 같은 용해, 희석 또는 분산 물질의 예시; 벤질 알코올과 같은 방부제; 흡수 촉진제; 및 불화탄소를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 개시에 사용되기 적합한 약학적 조성물은 활성 성분이 그 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량이 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 유효량의 결정은 통상의 기술자의 능력 범위 내에 있고, 특히 본원에 제공된 상세한 개시에 비추어 그러하다. 일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 넓은 복용량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어 성인 인간의 치료에 있어, 1일 0.01 내지 1000 mg, 1일 0.5 내지 100 mg, 1일 1 내지 50mg 복용량 및 1일 5 내지 40 mg 복용량은 사용될 수 있는 복용량의 예시이다. 제한 없는 복용량은 1일 10 내지 30 mg이다. 정확한 복용량은 투여 경로, 투여되는 화합물의 형태, 치료 대상, 치료 대상의 체중, 화합물의 생물학적 이용 가능성, 화합물의 흡착, 분포, 대사 및 배설(adsorption, distribution, metabolism, and excretion, ADME) 독성 및 주치의의 선호도와 경험에 따라 달라진다.
활성 성분 외에도, 이러한 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물을 제조하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다.경구 투여를 위한 제형화된 제제는 정제류, 당제류, 캡슐류 또는 용액류의 형태내 일 수 있다.
경구용 약학적 제제는 활성 화합물과 고체 부형제의 결합에 의해 수득할 수 있고, 선택적으로 생성 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물을 제조하고, 적합한 보조제를 첨가한 후, 원한다면 정제류 또는 당제류 코어를 수득할 수 있다. 적합한 첨가제는, 특히, 젖당, 자당, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충전제이며; 셀룰로오스 제제류 물질, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가간트 검, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸-셀룰로오스 (CMC) 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone, PVP: 포비돈)이다. 원하는 경우, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이들의 염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당제 코어는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 선택적으로 아라빅 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틴렌 글리콜 (polyethylene glycol, PEG) 및/또는 티타늄 이산화물, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료류 또는 색소류는 식별을 위해 또는 활성 화합물 복용량의 다른 조합을 특징짓기 위해서 정제류 또는 당제류 코팅에 첨가될 수 있다.
경구용으로 사용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-핏 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질의 봉인된 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 젖당과 같은 충진제, 녹말과 같은 결합제 및/또는 탈크나 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycols, PEGs)과 같은 적합한 액체류에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한 안정제를 추가할 수 있다.
Ⅱ. 정의
본원에 특정 용어가 사용되지만, 이들은 제한의 목적이 아닌 일반적이고 서술적인 의미로 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원에서 설명된 주제에 속하는 분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다.
화학식 1의 화합물과 관련하여 다음과 같은 용어는 통상의 기술자에게 잘 이해된다고 여겨지지만, 다음과 같은 정의는 본원에서 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 제시된다. 이러한 정의들은 보충하고 설명하기 위한 의도이며 배제하고자 하는 것이 아니며, 본 개시를 검토할 때 통상의 기술자에게 명백한 것이다.
“선택적으로”라는 용어가 선행하여 있든 없든, 용어 치환된 및 치환체는, 본원에서 사용된 바와 같이, 통상의 기술자에게 인식되는 것처럼, 모든 원자의 원자가가 유지된다면, 분자상 다른 작용기에 대해 하나의 작용기를 변화시키는 능력을 지칭한다. 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 자리가 특정 군으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 대체될 때, 치환체는 모든 위치에서 같거나 다를 수 있다. 또한 치환체들은 추가로 치환될 수 있다. (예를 들어, 아릴기 치환체는 하나 이상의 자리에서 추가 치환되는 다른 아릴기와 같이 다른 치환체를 가질 수 있다.)
치환기 또는 연결기가 왼쪽에서 오른쪽으로 작성된, 통상적인 화학식에 의해 특정된 경우, 이들은 오른쪽에서 왼쪽으로의 구조를 작성하여 초래되는 화학적으로 동일한 치환체를 동등하게 포함하는데, 예를 들어 -CH2O-는 -OCH2-와 동일하고; -C(=O)O-는 -OC(=O)-와 동일하고; -OC(=O)NR-는 -NRC(=O)O와 동일하다.
“독립적으로 선택된”이라는 용어를 사용하는 경우, (예를 들어, R1, R2 및 기타 등등의 기와 같은 R기 또는 “m”및 “n”과 같은 변수) 지칭되는 치환체는 동일하거나 다를 수 있다. 예를 들어, R1과 R2는 모두 알킬로 치환될 수 있거나, R1은 수소일 수 있고 R2는 알킬로 치환되는 등일 수 있다.
본원에서 치환체의 기에 관해 사용되는 “하나(a)”, “하나(an)” 또는 “하나(a(n))”라는 용어는 적어도 하나를 의미한다. 예를 들어, 화합물이 “하나(an)”의 알킬 또는 아릴로 치환된 경우, 화합물은 선택적으로 적어도 하나의 알킬 및/또는 적어도 하나의 아릴로 치환된다. 또한, R 치환체로 치환된 경우, 해당 기는 “R-치환된”으로 언급된다. 모이어티가 R-치환된 경우, 모이어티는 적어도 하나의 R 치환체로 치환되고 각 R 치환체는 선택적으로 상이하다.
“R” 또는 기(group)라는 명칭은 본원에 특정되지 않는 한, 해당 명칭을 갖는 기에 대응하는 것으로 당 분야에서 일반적으로 인식되는 구조를 갖는다. 예증의 목적으로, 위에서 제시된 임의의 대표적인 “R”기가 하기에 정의되어 있다.
본 개시의 화합물의 설명은 통상의 기술자들에게 알려진 화학 결합 원칙에 의해 제한된다. 따라서 하나 이상의 많은 치환체들에 의해 치환된 기에서, 이러한 치환체들은 화학 결합 원칙을 준수하고 본질적으로 불안정하지 않거나 및/또는 수용성, 중성 및 여러 알려진 생리적 조건과 같은 주위 조건하에서 불안정한 것으로 통상의 기술자에게 알려져 있는 화합물을 제공하기 위해 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 통상의 기술자들에게 알려진 화학 결합 원칙에 따라 고리 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되어 본질적으로 불안정한 화합물을 방지한다.
달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 여기서 사용된 “치환기(substituent group)”는 하나 이상의 하기 부분으로부터 선택된 작용기를 포함하며, 이는 다음과 같이 정의된다:
본원에서 사용된 탄화수소라는 용어는 수소와 탄소를 포함하는 화학적 기를 말한다. 탄화수소는 치환되거나 비치환될 수 있다. 통상의 기술자에게 알려진 것처럼, 모든 원자가는 임의의 치환체의 생성을 만족하여야 한다. 탄화수소는 불포화, 포화, 분지된, 분지되지 않은, 고리, 다환 또는 이형고리일 수 있다. 예시적인 탄화수소는 추가로 하기에 정의되며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 알릴, 비닐, n-부틸, 터트-부틸, 에티닐, 사이클로헥실 및 기타 등등을 포함한다.
“알킬”이라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 달리 명시되지 않는 한 직쇄(즉, 분지되지 않은) 또는 분지된 사슬, 비고리 또는 고리 탄화수소 기 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 완전히 포화, 단일 또는 고도불포화되어 있을 수 있고 2가 또는 다가의 기를 포함할 수 있고, 이는 지정된 탄소 원자의 수를 가진다. (즉, C1-10은 1부터 10 개의 탄소를 의미하고, 이는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10 개의 탄소를 포함한다.) 특정한 구체예에서, “알킬”이라는 용어는, 선형 (즉, 직쇄), 분지 또는 고리, 포화 또는 적어도 부분적으로 포화되거나 어떤 경우에는 완전히 불포화된 탄화수소 라디칼, 단일 수소 원자 제거에 의해 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 부분으로부터 유래된 탄화수소 라디칼을 포함하는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 탄소를 포함하는 포괄적인 C1-20을 지칭한다.
대표적인 포화 탄화수소 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-데실, n-운데실, 도데실, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸 및 이들의 동족체 및 이성질체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
“분지된”은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬기가 선형 알킬 사슬에 부착된 알킬기를 지칭한다. “저급 알킬”은 1 내지 약 8 개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. “고급 알킬”은 약 10 내지 약 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 임의의 구체예에서, “알킬”은 특히 C1-8 직쇄 알킬을 지칭한다. 다른 구체예에서, “알킬”은 특히 C1-8- 분기 사슬 알킬을 지칭한다.
알킬기는 선택적으로 하나 이상의 알킬기 치환체로 치환될 수 있고 (“치환된 알킬”), 이는 같거나 다를 수 있다. “알킬기 치환체”라는 용어는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 아릴아미노, 아실, 하이드록실, 아릴옥실, 알콕실, 알킬싸이오, 아릴싸이로, 아랄킬옥실, 아랄킬싸이오, 카복실, 알콕시카보닐, 옥소 및 사이클로알킬을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알킬 사슬을 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자가 선택적으로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 수소, 저급 알킬 (본원에서 “알킬아미노알킬”로 지칭된다) 또는 아릴이다.
따라서 본원에서 사용된 바와 같이, “치환된 알킬”이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같이 알킬기를 포함하고, 여기서 알킬기의 하나 이상의 원자 또는 작용기는 다른 원자 또는 작용기로 대체되고, 이는 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 하이드록실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설페이트, 시아노 및 머캅토를 포함한다.
“헤테로 알킬”이라는 용어는 그 자체 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 개시되지 않는 한, 1 내지 20 탄소 원자 또는 헤테로원자를 갖는 안정한 직선의 또는 분지된 사슬 또는 3 내지 10 탄소 원자 또는 헤테로원자를 갖는 탄화수소기 또는 이들의 조합들을 의미하고, 이는 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 적어 하나의 헤테로원자를 포함하며 질소, 인 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로원자인 O, N, P 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 예시는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)- CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3 및 -CN를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 2 또는 3 이하의 헤테로원자는 예를 들어 CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속적일 수 있다.
위에서 설명한 바와 같이, 본원에서 사용하는 헤테로알킬기는 -C(O)NR', -NR'R''”, -OR', -SR, -S(O)R 및/또는 -S(O2)R'와 같은 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 기를 포함한다. “헤테로알킬”이 인용되고, 이어서 -NR'R 또는 기타 등등과 같은 특정 헤테로알킬기가 인용된 경우, 헤테로알킬과 같은 용어는 -NR'R은 중복되거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해될 것이다. 오히려 특정 헤테로알킬기는 명료성을 더하기 위해 인용된다. 따라서 여기서 “헤테로알킬”과 같은 용어는 -NR'R 또는 기타 등등과 같은 특정 헤테로알킬기를 제외하는 것으로 본원에서 해석되어서는 안 된다.
“사이클릭” 및 “사이클로알킬”은 약 3 내지 약 10 개의 탄소 원자, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소원자의 비방향족, 단일 또는 다환 고리 체계를 말한다. 사이클로알킬기는 선택적으로 부분적 불포화될 수 있다. 또한 사이클로알킬기는 옥소 및/또는 알킬렌으로 본원에서 정의된 것과 같은 알킬기 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클릭 알킬 사슬을 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자가 선택적으로 삽입될 수 있고, 여기서 질소 치환체는 수소, 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고, 따라서 헤테로사이클릭 기를 제공한다. 대표적인 단일고리 사이클로알킬 고리는 사이클로펜틸, 사이틀로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 다환 사이클로알킬 고리는 아다만틸, 옥타히드로나프틸, 데칼린, 캠퍼, 캄판 및 노르아다만틸 및 디히드로 및 테트라히드로나프탈렌 기타 등등과 같은 융합된 고리 체계를 포함한다.
본원에서 사용된 “사이클로알킬알킬”이라는 용어는 상기 전술한 정의한 대로 사이클로 알킬기를 지칭하고, 이는 알킬렌 부분을 통해 모체 분자 부분에 부착되며, 또한 위에서 정의한, 예를 들어 C1-20 알킬렌 부분과 같은 것에 부착한다. 사이클로알킬알킬 기의 예시는 사이클로프로필메틸 및 사이클로펜틸에틸을 포함한다.
“사이클로헤테로알킬” 또는 “헤테로사이클로알킬”이라는 용어는 비방향족 고리 체계, 3-내지 10-원의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 고리 체계와 같은 불포화 또는 부분적 불포화 고리 체계를 지칭하며, 이는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 이는 같거나 다를 수 있고 질소 (N), 산소 (O), 황 (S), 인 (P) 및 실리콘(Si)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
사이클로헤테로알킬 고리는 선택적으로 다른 사이클로헤테로알킬 고리 및/또는 비방향족 탄화수소 고리에 융합되거나 부착될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 것들을 포함하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 임의의 구체예에서, 헤테로사이클릭이라는 용어는 비방향족 5-, 6-, 또는 7원 고리 또는 폴리사이클릭 기를 말하고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 O, S 및 N 으로부터 선택되고(여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다), 이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 사이의 헤테로원자를 갖는 융합된 6원 고리를 포함하는 바이- 또는 트리-사이클릭기를 포함하나 이에 제한되지 않고, 여기서 (ⅰ) 각 5원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 각 6원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 각 7원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 가지고, (ⅱ) 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, (ⅲ) 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화될 수 있고, 및 (ⅳ) 위의 헤테로사이클릭 고리 중 어떤 것도 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 수 있다. 대표적인 사이클로헤테로알킬 고리 체계는 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 싸이오모르폴리닐, 싸이아디아지나닐, 테트라히드로퓨라닐 및 기타 등등을 포함하되 이에 제한되지 않는다.
“사이클로알킬” 및 “헤테로사이클로알킬”이라는 용어는 그 자체 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 명시되지 않는 한, “알킬” 및 “헤테로알킬”의 사이클릭 버전을 대표한다. 또한 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 분자의 나머지 부분에 헤테로사이클이 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예시는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 기타 등등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예시는 1-(1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 테트라히드로싸이엔-2-일, 테트라히드로싸이엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 및 기타 등등을 포함하나 제한되지 않는다. “사이클로알킬렌” 및 “헤테로사이클로알킬렌”이라는 용어는 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬의 2가 유도체를 지칭한다.
불포화 탄화수소는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지고 있다. 불포화 알킬기의 예시는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2, 4-펜타디에닐, 3-(1, 4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 고단위의 동족체 및 이성질체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 탄화수소기에 한정된 알킬기는 “호모알킬”이라고 불린다.
더 특히, 본원에서 사용된 “알케닐”이라는 용어는 단일 수소 분자의 제거로 인해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 포괄적 C2-20의 직쇄 또는 분지된 탄화수소 부분으로부터 유도된 1가 기를 지칭한다. 예를 들어, 알케닐 기는 에테닐 (즉, 비닐), 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 알레닐 및 부타디에닐을 포함한다.
본원에서 사용된 “사이클로알케닐”이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 고리 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알케닐 기의 예시는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디엔, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타트리에닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
본원에서 사용된 “알키닐”이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지정된 수의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 C2-20 탄화수소로부터 유도된 1가 기를 지칭한다. “알키닐”의 예시는 에티닐, 2-프로피닐 (프로파질), 1-프로피닐, 펜티닐, 헥시닐 및 헵티닐 기 및 기타 등등을 포함한다.
“알킬렌”이라는 용어는 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부분으로, 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로부터 유래된 직쇄 또는 분지된 2가의 지방성 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌기는 직쇄이거나 분지되어있거나 고리일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 선택적으로 불포화 및/또는 하나 이상의 “알킬기 치환체”로 치환될 수 있다. 알킬렌 기를 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자 (“알킬아미노알킬”로 본원에서 지칭됨)를 선택적으로 삽입할 수 있고, 여기서 질소 치환체는 전술된 알킬이다. 예시적인 알킬렌 기는 메틸렌 (-CH2-); 에틸렌 (-CH2-CH2-); 프로필렌 (-(CH2)3-); 사이클로헥실렌 (-C6H10-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CsCCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-, -(CH2)q-N(R)-(CH2)r-, 여기서 q 및 r은 각각 독립적으로 0에서 20까지의 정수이고, 예를 들어 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이고, R은 수소 또는 저급 알킬이며; 메틸렌디옥실 (-O-CH2-O-); 및 에틸렌디옥실 (-O-(CH2)2-O-) 을 포함한다. 알킬렌 기는 약 2 내지 약 3개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 6 내지 20개의 탄소를 추가로 가질 수 있다. 일반적으로 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1~24개의 탄소 원자를 가지며, 10개 이하의 탄소 원자를 갖고 있는 이러한 기는 본원에서 개시된 어떤 구체예이다. “저급 알킬” 또는 “저급 알킬렌”은 더 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 기이고, 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
“헤테로알킬렌”이라는 용어는 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 헤테로알킬로부터 유래된 2가의 기를 의미하고, 이는 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자도 사슬의 말단 (예를 들어, 알킬렌옥소, 알킬렌디옥소, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 및 기타 등등) 중 일부 또는 모두를 차지할 수 있다. 여전히 더 나아가, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기의 경우, 연결 기의 어떠한 배향도 연결 기의 화학식이 작성되는 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)OR'-은 -C(O)OR'- 및 -R'OC(O)-를 나타낸다.
“아릴”이라는 용어는, 달리 명시되지 않는 한, 함께 융합되었거나 공유 결합을 하고 있는 단일 고리 또는 복수 고리 (1~3개의 고리와 같은)일 수 있는 방향족 탄화수소 치환체를 의미한다. “헤테로아릴”이라는 용어는 N, O 및 S로부터 선택된 1~4개의 헤테로원자 (복수 고리의 경우에 각 분리된 고리에서)를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자 (들)은 선택적으로 4급화되어 있다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 따라 분자의 나머지에 부착되어 있을 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적인 예시는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 5-싸이아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-싸이에닐, 3-싸이에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조싸이아졸릴, 퓨리닐, 2-벤지미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급한 아릴 및 헤테로아릴 고리 체계의 치환체는 하기 설명된 허용 가능한 치환체로부터 선택된다. “아릴렌” 및 “헤테로아릴렌”이라는 용어는 각각 아릴 및 헤테로아릴의 2가 형태를 지칭한다.
간결성을 위해, “아릴”이라는 용어는 다른 용어 (예를 들어, 아릴록시, 아릴티옥시, 아릴알킬)와 조합하여 사용되는 경우에 상기 정의된 것과 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리를 모두 포함한다. 따라서 “아릴알킬” 및 “헤테로아릴알킬”이라는 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 기가 알킬 기 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸, 퓨리메틸 및 기타 등등)에 부착된 기를 포함하는 것을 의미하고, 탄소 원자(예를 들어, 메틸렌 기)는 예를 들어, 산소 원자 (예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 및 기타 등등)에 의해 대체된다. 하지만 본원에서 사용되는 “할로아릴”이라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴만을 포함하는 의미이다.
헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이 특정 수의 원 (예를 들어, “3~7원)을 포함하는 경우, “원”이라는 용어는 탄소 또는 헤테로원자를 지칭한다.
또한 본원에서 사용되는 일반적으로 다음과 같은 화학식:
Figure pct00167
또는
Figure pct00168
에 의해 나타내어지는 구조는 고리 구조를 지칭하고, 예를 들어 3-탄소, 4-탄소, 5-탄소, 6-탄소, 7-탄소 및 기타 등등, 지방성 및/또는 방향족 사이클릭 화합물로서 포화 고리 구조, 부분적 포화 고리 구조 및 불포화 고리 구조를 포함하고, 이는 치환체 R 기를 포함하며, 여기서 R기는 존재하거나 부재하며, 존재하는 경우, 하나 이상의 R기는 각각 하나 이상의 이용 가능한 고리 구조의 탄소 원자로 치환될 수 있다. R기의 존재 또는 부재 및 R기의 수는 변수 “n”의 값에 의해 결정되고, 이는 일반적으로 0부터 치환 시 이용 가능한 고리 상 탄소 원자의 수까지의 범위 값을 갖는 정수이다. 각 R기는, 하나 초과인 경우, 다른 R기 상보다 고리 구조의 가능한 탄소 상에 치환된다. 예를 들어, 상기 구조에서 n이 0 내지 2인 경우 하기 화합물 군을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00169
및 기타 등등.
사이클릭 고리 구조의 결합에서 나타내는 점선은 고리 내에 결합이 존재하거나 부재할 수 있음을 지시한다. 즉, 사이클릭 고리 구조 내의 결합에서 나타내는 점선은 고리 구조가 포화 고리 구조, 부분적 포화 고리 구조 및 불포화 고리 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 나타낸다.
기호 (
Figure pct00170
)는 분자의 나머지에 대한 부분의 부착 지점을 나타낸다.
방향족 고리 또는 헤테로사이클릭 방향족 고리의 명명된 원자가 "부재"한다고 정의되는 경우, 명명된 원자는 직접 결합에 의해 대체된다.
전술한 용어들 각각은(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "포스포네이트" 및 "술포네이트" 뿐만 아니라 이들의 2가 유도체)은 제시된 기의 치환 및 비치환 형태 모두를 포함하는 것을 의미한다. 각 유형 군의 선택적 치환체는 하기에 제공된다.
알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬의 1가 및 2가 유도체 기(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐로 자주 언급되는 이러한 기들을 포함한다)의 치환체들은 하기 에서 하나 이상 선택되는 다양한 기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다: : -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)OR', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN, CF3, 플루오린화 C1-4 알킬 및 -NO2, 0부터 (2m'+l)까지 범위의 숫자내이며, 여기서 m'은 이러한 기 내에 있는 탄소 원자의 전체 개수이다. R', R'', R''', 및 R''''은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 (예를 들어, 1~3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 싸이오알콕시 기 또는 아릴알킬 기를 말한다. 본원에서 사용된 “알콕시” 기는 2가 산소를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬이다. 개시된 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어 하나 초과의 이러한 기들이 존재할 때 각각의 R', R'', R''', 및 R''''기가 존재하는 것처럼 각각의 R 기가 각각 독립적으로 선택된다. R' 및 R”이 같은 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 위의 치환체에 대한 논의로부터, 통상의 기술자는 “알킬”이라는 용어를 할로알킬 (예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 및 기타 등등)과 같은 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기를 포함함을 의미하도록 이해할 것이다.
위에서 알킬기로 설명한 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기 (2가 유도체뿐만 아니라)에 대한 예시적 치환체는 예를 들어 다음으로부터 바뀌고 선택될 수 있다: 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)OR', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R''-NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-4)알콕소 및 플루오로(C1-4)알킬이고, 이는 0부터 방향족 고리 시스템 상의 원자가의 전체 수까지의 범위이며; 개시된 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어 하나 초과의 이러한 기들이 존재할 때 각각의 R', R'', R''' 및 R''''기가 존재하는 것처럼 각각의 R 기가 각각 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 구조식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 선택적으로 형성하며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 그 대신에, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 구조식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 선택적으로 대체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다.
이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 선택적으로 대체될 수 있다. 그 대신에, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 화학식 -(CRR')s-X'- (C''R''')d-의 치환체로 선택적으로 대체될 수 있으며, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R', R'', R''' 및 R''''은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 “아실”이라는 용어는 유기산 기를 지칭하고, 여기서 카복실 기의 -OH는 다른 치환체로 대체될 수 있고 일반적인 화학식 RC(=O)-을 가지며, 여기서 R는 본원에서 정의된 것과 같이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 또는 아로마틱 헤테로사이클릭 기이다. 이와 같이, “아실”이라는 용어는 구체적으로 2-(퓨란-2-일)아세틸- 및 2-페닐아세틸 기와 같은 아릴아실 기를 포함한다. 아실 기의 구체적인 예시는 아세틸 및 벤조일을 포함한다. 아실 기는 또한 아마이드, -RC(=O)NR', 에스테르, -RC(=O)OR', 케톤, -RC(=O)R', 및 알데하이드, -RC(=O)H를 포함함을 의도한다.
“알콕실” 또는 “알콕시”라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 산소 원자를 따라 모체 분자 부분에 부착된 포화되거나 (즉, 알킬-O-) 또는 불포화된 (즉, 알케닐-O- 및 알키닐-O-)기를 지칭하고, 여기서 “알킬”, “알케닐”, 및 “알키닐”이라는 용어는 전술된 바와 같이 이는 직쇄, 분지 또는 고리, 포화 또는 불포화 옥소-히드로카본 사슬을 포함하고, 이는 예를 들어 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 이소프로폭실, n-부톡실, sec-부톡실, tert-부톡실, 및 n-펜톡실, 네오펜톡실, n-헥소실, 및 기타 등등인 포괄적인 C1-20을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 “알콕시알킬”이라는 용어는 알킬-O-알킬 에테르, 예를 들어, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸 기를 지칭한다.
“아릴옥실”은 아릴-O-기를 지칭하고, 여기서 아릴 기는 이전에 설명된 것과 같이 치환된 아릴을 포함한다. 본원에 사용된 “아릴옥실”이라는 용어는 페닐옥실 또는 헥실옥실, 및 알킬, 치환된 알킬, 할로, 또는 알콕실 치환된 페닐옥실 또는 헥실옥실을 지칭하는 것일 수 있다.
“아랄킬”은 아릴-알킬-기를 지칭하고, 여기서 아릴 및 알킬은 이전에 설명한 바와 같고 치환된 아릴 및 치환된 알킬을 포함한다. 예시적인 아랄킬 기는 벤질, 페닐에틸, 및 나프틸메틸을 포함한다.
“아랄킬옥실”은 아랄킬-O-기를 지칭하고, 여기서 아랄킬 기는 이전에 설명한바와 같다. 예시적인 아랄킬옥실 기는 벤질옥실, 즉, C6H5-CH2-O-이다. 아랄킬옥실 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
“알콕시카보닐”은 알킬-O-C(=O)-기를 지칭한다. 예시적인 알콕시카보닐 기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 부틸옥시카보닐, 및 tert-부틸옥시카보닐을 포함한다.
“아릴옥시카보닐”은 아릴-O-C(=O)-기를 지칭한다. 예시적인 아릴옥시카보닐 기는 페녹시- 및 나프톡시-카보닐을 포함한다.
“아랄콕시카보닐”은 아랄킬-O-C(=O)-기를 지칭한다. 예시적인 아랄콕시카보닐 기는 벤질옥시카보닐이다.
“카바모일”은 화학식 -C(=O)NH2의 아마이드 기를 지칭한다. “알킬카바모일”은 R'RN-C(=O)-기를 지칭하고, 여기서 R 및 R' 중 하나는 수소이고 R 및 R' 중 다른 하나는 알킬 및/또는 이전에 설명한 바와 같은 치환된 알킬이다. “디알킬카바모일”은 R'RN-C(=O)-기를 지칭하고, 여기서 각 R 및 R'은 독립적으로 알킬 및/또는 이전에 설명한 바와 같이 치환된 알킬이다.
카보닐디옥실이라는 용어는, 본원에서 사용된 것과 같이, 화학식 -O-C(=O)-OR의 카보네이트 기를 말한다.
“아실옥실”은 아실-O-기를 말하고, 여기서 아실은 이전에 설명한 바와 같다.
“아미노”라는 용어는 -NH2기를 지칭하고 기술 분야에 알려진 바와 같이 유기 라다칼에 의해 하나 이상의 수소 라디칼의 대체에 의해 암모니아로부터 유래된 기를 함유하는 수소 함유 기를 지칭한다. 예를 들어 “아실아미노” 및 “알킬아미노”라는 용어는 각각 아실 및 알킬 치환기를 갖는 특정 N-치환 유기 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 “아미노알킬”은 알킬렌 링커에 공유결합으로 결합된 아미노 기를 지칭한다. 더욱 특히, 본원에 사용된 용어 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 트리알킬아미노는 각각 1개, 2개, 또는 3개의 알킬 기를 지칭하고, 이는 이전에 정의한 바와 같이 질소 원자를 통해 모체 분자 부분에 부착된다. 용어 알킬아미노는 -NHR' 구조를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 R'은 이전에 정의한 바와 같이 알킬기이다; 반면에 디알킬아미노는 -NR'R''구조를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 R' 및 R''은 알킬기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 용어 트리알킬아미노는 -NR'R''R''' 구조를 갖는 기를 지칭하며, 여기서 R', R''및 R'''은 알킬기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 또한, R', R'' 및/또는 R'''은 함께 선택적으로 -(CH2)k-일 수 있고, 여기서 k는 2 내지 6의 정수이다. 예시는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디에틸아미노카보닐, 메틸에틸아미노, 이소프로필아미노, 피페리디노, 트리메틸아미노, 및 프로필아미노를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
아미노기는 -NR'R''이고, 여기서 R' 및 R''은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 통상적으로 선택된다.
알킬싸이오에테르 및 싸이오알콕실이라는 용어는 황 원자를 통해 모체 분자 부분에 부착된 포화되거나(즉, 알킬-S-) 불포화된(즉, 알케닐-S- 및 알키닐-S-)기를 지칭한다. 싸이오알콕실 부분의 예시는 메틸싸이오, 에틸싸이오, 프로필싸이오, 이소프로필싸이오, n-부틸싸이오, 및 기타 등등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
“아실아미노”는 아실-NH-기를 지칭하고, 여기서 아실은 이전에 설명한 바와 같다. “아로일아미노”는 아로일-NH-기를 지칭하고, 여기서 아로일은 이전에 설명한 바와 같다.
“카보닐”이라는 용어는 -C(=O)-기를 지칭하고, 일반적인 화학식 R-C(=O)H로 표현된 알데하이드 기를 포함할 수 있다.
“카복실”이라는 용어는 -COOH 기를 지칭한다. 이러한 기를 또한 본원에서 “카복실산” 부분으로 지칭한다.
“시아노”라는 용어는 -C≡기를 지칭한다.
본원에서 사용된 “할로”, “할라이드”, 또는 “할로겐”은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도 기를 지칭한다. 또한, “할로알킬”과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, “할로(C1-4)알킬”이라는 용어는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 및 기타 등등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
“히드록실”이라는 용어는 -OH 기를 지칭한다.
“히드록실알킬”이라는 용어는 -OH기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
“머캅토”라는 용어는 -SH 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 “옥소”라는 용어는 산소 원자가 탄소 원자 또는 다른 원자와 이중으로 결합된 것을 의미한다.
“니트로”라는 용어는 -NO2 기를 지칭한다.
“싸이오”라는 용어는 본원에서 이전에 설명된 화합물을 지칭하고, 여기서 탄소 또는 산소 원자는 황 원자로 대체된다.
“설페이트”라는 용어는 -SO4기를 지칭한다.
여기서 사용된 싸이오히드록실 또는 싸이올이라는 용어는 화학식 -SH기를 지칭한다.
더 특히, “설파이드”라는 용어는 화학식 -SR기를 갖는 화합물을 지칭한다.
“설폰”이라는 용어는 설포닐기인 -S(O2)R을 갖는 화합물을 지칭한다.
“설폭사이드”라는 용어는 설피닐기인 -S(O)R를 갖는 화합물을 지칭한다.
유레이도라는 용어는 화학식 -NH―CO―NH2의 요소 기를 말한다.
명세서와 청구범위 전체에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 모든 호변이성질체, 동족체, 및 광학 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이러한 이성질체 및 혼합물이 존재하는 라세미 혼합물을 포함할 것이다.
본원에서 개시된 임의의 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있다; 거울상체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하이성질체, 정의될 수 있는 (R)- 또는 (S)-와 같이, 또는 아미노산의 D- 또는 L-과 같이, 절대 화학에 관하여 정의될 수 있는 입체이성질체 형태, 및 본 개시의 범위 내에 포함될 수 있는 개별 이성질체를 가질 수 있다. 본원에서 개시된 화합물은 기술분야에 너무 불안정해서 합성 및/또는 분리하기에 지나치게 불안정한 것으로 알려진 화합물들을 포함하지 않는다. 본 개시는 라세믹, 스칼레믹, 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-, 또는 D- 및 L- 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 준비될 수 있거나, 전통적인 기술을 사용하여 분석될 수 있다. 본원에서 설명된 화합물이 올레핀 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 및 달리 특정되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하이성질체를 포함하도록 의도된다.
달리 기술되지 않는 한, 본원에서 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉, 각 비대칭 중심의 R 및 S 배치를 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 본 화합물의 단일 입체화학적 중심 뿐만 아니라 거울상 및 부분입체이성질체 혼합물은 개시 범위 내에 있다.
본 개시의 임의의 화합물이 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있으며, 화합물의 모든 호변이성질체적 형태가 개시 범위 내에 있음이 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
“호변이성질체”라는 용어는, 본원에서 사용된 바와 같이, 평형 상태에 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 다른 것으로 쉽게 변하는 두 개 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다.
달리 기술되지 않는 한, 본원에서 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재 하에서만 달라지는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체되거나 탄소가 13C- 또는 I4C- 풍부한 탄소로 대체된 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시 범위 내에 있다.
본 개시된 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위 원소의 비자연적인 비율을 함유할 것이다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위 원소로 방사성 표지될 것이다. 본 개시의 화합물의 모든 동위 원소적 변형은, 방사성이든 아니든, 본 개시의 범위 내에 포함될 것이다.
본원에서 개시된 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 본 개시는 이러한 염을 포함한다. 적용가능한 염의 예시는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세믹 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물, 석시네이트, 벤조산염 및 글루타민산과 같은 아미노산에 대한 염)을 형성한다. 이러한 염들은 통상의 기술자들에게 알려진 방법에 의해서 제조될 수 있다. 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염과 같은 염기 첨가 염이 포함된다. 본 개시된 화합물이 상대적으로 염기성 관능기를 함유하는 경우, 산 첨가 염은 이러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 산을 접촉시키거나 이온 교환을 통해, 순수하거나 적합한 불활성 용매 내에 얻을 수 있다. 허용 가능한 산 첨가 염의 예시는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 인산 및 기타 등등과 같은 무기 산으로부터 유래 된 것 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 및 기타 등등과 같은 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 알지네이트 및 기타 등등과 같은 아미노산 염과 글루쿠론산 또는 갈락투론산 및 기타 등등과 같은 유기산 염을 포함한다. 본 개시의 임의의 구체적인 화합물은 화합물을 염기 또는 산 첨가 염으로 변화시키는 염기성 및 산성 관능기를 모두 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염과 염기 또는 산을 접촉시키고 종래의 방법으로 모체 화합물을 분리함으로써 재생성될 수 있다. 화합물의 모체 형태는 극성 용매 내의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에서 다양한 염의 형태에 따라 다르다.
본 개시의 임의의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 개시의 범위 내에 포함된다. 본 개시의 임의의 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 구조로 존재할 수 있다. 일반적으로 모든 물리적 형태는 본 개시에 의해 고려되는 용도와 동등하고 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
염 형태 외에도, 본 개시는 전구약물 형태에 있는 화합물을 제공한다. 본원에서 설명된 화합물의 전구약물은 본개시의 화합물을 제공하기 위해 생리적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화가 일어나는 화합물들이다. 또한 전구약물은 체외(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 개시의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 위치할 때 본 개시의 화합물로 천천히 변환된다.
“보호기”라는 용어는 화합물의 일부 또는 전체 반응 부분을 차단하고, 보호기가 제거될 때까지 이러한 부분이 화학 반응에 참여하지 못하게 하는 화학적 부분을 지칭하고, 예를 들어 이러한 부분은 T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley & Sons (1999)에 열거 및 설명되어 있다. 다른 보호기를 사용하는 경우, 각 (다른) 보호기를 다른 수단으로 분리가능한 것이 유리할 수 있다. 완전히 다른 반응 조건 하에서 분리되는 보호기는 이러한 보호기의 차등 제거를 허용한다. 예를 들어 보호기는 산, 염기, 및 수소화분해에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 tert-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 약하고, 수소화분해에 의해 제거될 수 있는 Cbz 기 및 염기에 불안정한 Fmoc 기에 의해 보호되는 아미노 기가 존재할 때 카복시 및 하이드록시 반응 부분을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 카복실산 및 하이드록시 반응 부분은 tert-부틸 카바메이트 또는 산 및 염기 안정성 모두를 가지지만 가수분해로 제거 가능한 카바메이트와 같이 산에 약한 기로 차단된 아민의 존재하에 메틸, 에틸 및 아세틸과 같으나 제한 없는 염기에 약한 기로 차단될 수 있다.
카복실산 및 하이드록시 반응 부분은 또한 벤질기와 같이 가수분해로 제거가능한 보호기로 차단될 수 있으며, 산과 수소 결합을 할 수 있는 아민기는 Fmoc와 같은 염기에 약한 기로 차단될 수 있다. 카복실산 반응 부분은 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로-제거할 수 있는 보호기로 차단될 수 있으며, 공존하는 아미노 기는 불소에 약한 실릴 카바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산- 및 염기- 보호기가 존재하에 유용한데, 이는 전자(former)가 안정하고 금속 또는 pi-산 촉매에 의해 후속적으로 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단 카복실산은 산에 약한 t-부틸 카바메이트 또는 염기에 약한 아세테이트 아민 보호기가 있을 때 팔라듐(O)-촉매화 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 그러나 보호기의 더욱 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔류물이 수지에 부착되는 한, 해당 관능기는 차단되고 반응할 수 없다. 일단 수지로부터 방출되면, 관능기는 반응할 수 있다.
전형적인 차단/보호 기는 다음의 부분을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00171
장기간 유지된 특허법 관례에 따라, 청구항을 포함하여 본 출원에 사용될 때, “a”“an”, 및 “the”라는 용어는 “하나 이상”을 지칭한다. 따라서 예를 들어 “대상”이 참조하는 것은, 문맥 상 명백히 반대되지 않는 한 (예를 들어, 대상의 복수성), 대상의 복수를 포함한다.
본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 필요한 경우를 제외하고, “포함하다(comprise)”, “포함하다(comprises)”, 및 “포함하는(comprising)”이라는 용어는 비배타적 의미로 사용된다. 마찬가지로, “포함(include)”이라는 용어와 그 문법적 변형은 목록 내 항목의 인용이 나열된 항목으로 대체되거나 추가될 수 있는 다른 유사한 항목의 배제가 되지 않도록 제한하지 않도록 의도한다.
본 명세서와 추가된 청구항의 목적상, 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위 내에 사용된 양, 크기, 차원, 비율, 모양, 제형, 매개변수, 백분율, 수량, 특성, 및 기타 수치 값을 표현하는 모든 숫자는 모든 사례에서 “약”이라는 용어에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 하고, “약”이라는 용어가 비록 가치, 양 또는 범위로 명시적으로 나타나지는 않더라도 그러하다. 따라서, 역으로 지시되지 않는 한, 다음의 명세서와 첨부된 청구항에 제시된 수치 매개변수는 정확하지 않고 정확할 필요가 없으며, 근사치 및/또는 원하는 대로 더 크거나 더 작을 수 있고, 이는 허용 오차, 변환 계수, 반올림, 측정 오차 및 기타 등등 및 본원에서 개시된 주제에 의해 수득하기를 원하는 요구되는 특성에 따라 통상의 기술자에게 알려진 인자들을 반영한다. 예를 들어, “약”이라는 용어는 수치를 지칭할 때 다음과 같은 변형을 포함하는 것을 의미할 수 있고, 특정된 양으로부터 일부 구체예에서 ±100%, 일부 구체예에서 ±50%, 일부 구체예에서 ±20%, 일부 구체예에서 ±10%, 일부 구체예에서 ±5%, 일부 구체예에서 ±1%, 일부 구체예에서 ±0.5%, 및 일부 구체예에서 ±0.1%이며, 이러한 변형은 개시된 방법을 수행하고 개시된 조성물을 사용하는데 적절하기 때문이다.
또한, “약”이라는 용어는 하나 이상의 숫자 또는 수치 범위와 관련하여 사용할 때, 범위 내의 모든 숫자를 포함하는, 이러한 숫자들을 지칭하며 제시된 수치범위의 전후 경계를 연장시킴으로써 범위를 수정하는 것으로 이해되어야 한다. 최종점에 의한 수치 범위의 인용은 예를 들어, 모든 정수인 모든 숫자를 포함하며, 이는 이들의 분수를 포함하는데, 범위(예를 들어, 1 내지 5의 인용은 1, 2, 3, 4, 및 5뿐만 아니라 예를 들어 1.5, 2.25, 3.75, 4.1, 및 기타 등등과 같은 이들의 분수를 포함한다) 및 그 범위 내의 어떠한 범위도 포함한다.
실시예
다음의 실시예들은 본원에서 개시된 주제의 대표적인 구체예를 실천하기 위해 통상의 기술자에게 지침을 제공하는 것을 포함한다. 본 개시와 통상의 기술자의 일반적인 수준에 비추어 볼 때, 통상의 기술자들은 다음의 실시예가 모범적인 것으로만 의도된 것이며, 수치 변화, 수정, 및 변경이 본원에서 개시된 주제의 범위로부터 벗어나지 않고 사용될 수 있음을 인식할 수 있다. 다음의 합성 설명과 특정한 실시예들은 단지 설명의 목적으로만 의도되며, 개시된 화합물을 다른 방법으로 만들기 위한 임의의 방법을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예 1
고효율 스크리닝(screening) 및 SAR
본원에서 개시된 주제는 중심 코어로서 이미다조[1,2-b]피리다진 스캐폴드(scaffold)를 갖는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물의 라이브러리를 제공하고, 이는 인간 중성 스핑고미엘리나제2 (hnSMase2)의 억제제로서의 역할을 할 수 있다.
hnSMase2에 대한 IOCB 화합물 라이브러리의 초기 스크리닝(screening)은 밀접하게 연관된 구조를 가진 두 화합물 - 화합물 1 (I36MCK380) 및 2 (I35MCK388) (도 1 참조)의 발견에서 기인했다.
SAR 연구는 여러 단계로 이루어졌다. 먼저, 중심 이미다조[1,2-b]피리다진 코어는 [1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘, 퓨린, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 퓨로[3,2-b]피리딘, 피라졸로[5,4-d]피리미딘, 싸이에노[3,2-d]피리미딘, 싸이에노[3,4-d]피리미딘 및 기타를 포함하는 수많은 다른 바이사이클릭 헤테로사이클로 치환시켰다. 이미다조[1,2-b]피리다진만이 유일하게 효과적인 스캐폴드(scaffold)임이 입증되었기 때문에, 이 코어 상의 다양한 위치를 점진적으로 수정하여 연구를 계속하여 hnSMase2의 잠재적 억제제 라이브러리를 수득하였다(도 2).
합성 전략은 일반적으로 다음과 같았다: 디클로로유도체 SM-1를 출발 물질로 사용하였다 (J.Med.Chem, 2015 , 58, 3767). 8번 자리의 할로겐 원자를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드로 대체하여 유도체 SM-2에 제공하였다. 그 후 6번 자리의 2번째 염소 원자를 트리메틸알루미늄-DABCO 복합체로 처리하여 메틸로 변환시켜 화합물 3을 공급하였는데, 이는 디클로로메탄 내에서 NIS에 의해 요오드화한 마지막 단계 내에 있었다. 화합물 SM-4을 최종 화합물의 주요를 합성하기 위해 출발 물질로서 제공하였다. 6번 자리의 염소 및 3번 자리의 요오드를 갖는 대체 출발 물질 SM-6을 SM-2의 제조와 같은 조건을 사용하여 유도체 SM-5(J.Med.Chem, 2015 , 58, 3767)로부터 제조하였다
[반응식 1]
Figure pct00172
중심 코어 상의 3번 자리에 아릴 또는 헤타릴 치환기를 도입하는 방법을 반응식 2에 묘사한다. SM-4에서 A 방법 (스즈키 커플링) 또는 C 방법 (스틸레 커플링)을 사용하는 것은 최종 화합물 1 및 4-18의 세트를 유도하였다. 염소 유도체 SM-7의 제조를 위해 방법 B를 사용하였다. 그 후 화합물 SM-7을 수정된 6번자리를 갖는 유도체의 제조를 위한 출발 물질로 제공하였다.
[반응식 2]
Figure pct00173
화합물 1의 반대 거울상이성질체인 화합물 2를 동일한 반응 조건을 사용하여 합성하였고, (R)-거울상이성질체 대신 (S)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드만을 사용하였다 (반응식 3).
[반응식 3]
Figure pct00174
초기 연구는 중심 코어의 8번 자리에서 치환체가 유의미하게 활성에 영향을 준다고 시사했기 때문에, 피롤리딘 고리의 아미노기에 다양한 치환기를 갖는 화합물 1 및 7의 유도체(반응식 4)는 또한 다음과 같은 방법을 사용하여 제조하였다.
먼저, 산성 조건 하에서 아세틸기를 제거하여 화합물 1a 및 7a의 염산염을 제공하고, 이를 이후의 유도체화를 위한 출발 물질로 제공하였다. 페닐 유레아 (19), 설포닐 유도체 (20-30), 아실 유도체 (31-37) 및 카바메이트 (39-43)의 4가지 변형을 선택하였고, 그 후 이 변형을 염기 조건 하에서 각각 페닐이소시아네이트, 다양하게 치환된 설포닐 클로라이드, 아실 클로라이드 및 카바메이트로 각각 화합물 1a 또는 7a 화합물의 반응으로 용이하게 접근 가능하였다. 일부 특정한 경우, 커플링제 HATU 및 카복실산을 사용하였다. 화합물 40-42를 약간 변형된 방법으로 제조하였다. 먼저, p-니트로페닐카바메이트를 제조하였고 이 중간체를 적절한 알코올 또는 페놀로 즉시 처리하였다.
[반응식 4]
Figure pct00175
변형된 8번 자리를 갖는 화합물
상이하게 변형된 아민을 갖는 유도체를 반응식 5에서 묘사한 대로 제조하였다. 먼저 8번 자리의 염소 원자를 SNAr 조건 하에서(DIPEA, CH3CN 또는 에탄올) 교환하였다. 그 후 디메톡시페닐 치환기를 3번 위치에 스즈키 커플링으로 도입시켰고, 일반적인 방법 B에 따라, 트리메틸알루미늄-DABCO 복합체를 메틸화 시약으로 사용한 메틸화를 진행하였다.
[반응식 5]
Figure pct00176
변형된 6번 자리를 갖는 화합물
유도된 6번 위치의 2가지 실시예를 화합물 SM-7으로부터 제조하였다(반응식 6). 페닐보론산과 스즈키 커플링은 유도체 54를 유도하였다. 염소 원자를 싸이오에틸의 나트륨 염으로 치환하여 싸이오에틸 유도체 55를 제조하였다. 이 반응 과정에서 부분적 탈메틸화가 발생했고, 따라서 유리 히드록실기를 그 후 아세톤 내에서 메틸아이오다이드/K2CO3로 메틸화시켰다.
[반응식 6]
Figure pct00177
피롤리딘 고리 상에 추가적으로 변형된 3번 자리를 갖는 화합물
피롤리딘 고리 상의 추가 변형을 히드록시 유도체 52 상에 적용된 미츠노부 조건 하에서 달성하였다 (반응식 7). S-아세틸 유도체 56 및 아지도 화합물 58을 제조하였다. 아지도 화합물 58과 페닐아세틸렌의 Huisgen 고리화첨가(cycloaddition)로 표준 조건 (구리 황산염/아스코르브산 나트륨) 하에서 트리아졸로 유도체 59를 수득하였다. 비스 2,2'-디클로로에틸에테르를 사용하여 1a의 아미노기에 모르폴리노 고리를 닫아 모르폴리노 유도체 57을 제조하였다. 화합물 51 내 히드록시기의 아세틸화 (Ac2O)하여 O-아세틸 유도체 60을 수득하였다.
[반응식 7]
Figure pct00178
2번 자리에 치환기가 없는 화합물 (61)을 반응식 8에 설명된 다음 합성 경로로 제조하였다. 먼저 화합물 60b(수용액 클로로아세트알데하이드와 60a의 농축으로 제조한) 내 8번 자리에 있는 염소를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드로 대체하고 그 후 수득한 기질 60c를 스즈키 커플링을 통해 염소 중간체 60d로 변환하였다(방법 A). 그 후 6번 자리를 트리메틸알루미늄-DABCO 복합체로 메틸화시켰다(방법 D).
[반응식 8]
Figure pct00179
2번 자리에서 p-톨릴 기를 갖는 화합물 62를 반응식 9에서 묘사한 바와 같이 제조하였다. 피리다진 유도체 62a를 2-브로모-1-(p-톨릴)에탄-1-온과 반응시켜 이미다조[1,2-b]피리다진 고리를 닫았다. 그 후, NIS를 사용하여 아이오딘을 3번 자리에 도입시켜 중간체 62b를 제공하였다. 이 기질을 이전 경우(친핵성 치환, 스즈키 커플링, 트리메틸알루미늄-DABCO 복합체를 이용한 메틸화)와 같은 방법으로 이용하였으며 대상 화합물 62를 수득하였다.
[반응식 9]
Figure pct00180
추가 2개의 변형을 제조하였다 (반응식 10). Boc-보호된 유도체 46을 사이클로헥사노일 유도체 63으로 변화시켰다. 화합물 18의 용해도를 증가시키기 위해, NH 기를 메틸화시켜 유도체 64를 수득하였다.
[반응식 10]
Figure pct00181
유사한 PK 특성을 가진 모델 화합물로서 8-아자퓨린 유도체 65 (반응식 11)을, 실험에 대한 음성 대조군으로서도 사용한다. 피롤리딘 치환기를 6-클로로-8-아자퓨린 유도체 내의 염소의 친핵성 치환으로 스캐폴드(scaffold)에 도입하였다 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2016 , 26, 2706). 그 후 Boc 보호기를 산 조건 하에서 분리시켰고 유리 아미노기를 아세틸화시켜 표적 분자를 수득하였다.
[반응식 11]
Figure pct00182
실시예 2
화학 합성 및 특성화
NMR 스펙트럼 (δppm; J, Hz)을 6중수소화 디메틸 술폭사이드 또는 CDCl3 내에서 Bruker Avance II-400 기기 (1H에 대해 400.0 MHz 및 13C에 대해 101 MHz)로 측정하였고 용매 신호(δ 2.50 및 39.70, 각각, 7.26 및 77.16)를 참조하였다. 질량 스펙트럼을 전기분무이온화(electrospray ionization, ESI)를 이용하여 TQ Orbitrap XL (Thermo Fisher Scientific)로 측정하였다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카겔 60 (FLUKA)으로 수행하였고 박층 크로마토그래피 (thin-layer chromatography, TLC)를 실리카겔 60 F254 포일(Merck)로 수행하였다. 용매를 2 kPa 및 수조 온도 30-60°C에서 증발시켰다; 화합물을 13 Pa 및 50°C에서 건조시켰다. 모든 시험된 화합물에 대해 충분한 원소 분석으로 95%이상의 만족스러운 순도를 수득하였다. 광 회전을 클로로포름 또는 DMSO 내에서 589 nm의 파장에서 편광계 Autopol IV (Rudolph Research Analytical)로 측정하였다. UPLC 샘플을 Waters UPLC H-Class Core System, (column waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1x100 mm), Waters Acquity UPLC PDA 검출기, 질량 분석계 waters SQD2 및 MassLynx 질량 분석 소프트웨어로 측정하였다. 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피를 위해, C-18 RediSep Rf 컬럼 Teledyne ISCO (50g)을 사용하였다.
중간체 SM-4, SM-6의 합성.
Figure pct00183
(R)-N-(1-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (SM-2)
Figure pct00184
아세토니트릴 (10 mL) 내 출발물질 SM-1 (600 mg, 2.97 mmol), (R)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (457 mg, 3.56 mmol), DIPEA (0.79 mL, 4.54 mmol)의 혼합물을 85°C에서 16시간동안 가열했고, 그 후 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100 g, 에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트-에탄올 7:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 864 mg (양적으로)을 수득하였다. 분석을 위한 샘플을 메탄올로부터 결정화하여 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.81 (s, 3H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 2.23 (m, 1H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.30 - 3.80 (br s, 1H),3.85 - 4.48 (br s + m, 3H), 5.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.5, 22.7, 92.7, 114.8, 132.0, 139.7, 142.0, 146.5, 169.4 (피롤리딘 고리 상의 피크는 검출되지 않았다). HRMS calcd for C13H17ClN5O m/z: 294.1116 (M+H)+, found 294.1117.
(R)-N-(1-(2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (3)
Figure pct00185
15 mL의 새로 증류한 THF 내의 DABCO 용액에 AlMe3 (헥산 내 2M, 4 mL, 8 mmol)을 적가하였고, 혼합물을 아르곤 기체 하에 실온에서 30분동안 교반하였다. 이어서 80 mL의 새로운 THF 내에 SM-2 (1.4 g, 4.77 mmol), Pd2(dba)3 (224 mg, 0.27 mmol) 및 X-Phos (234 mg, 0.49 mmol)용액을 용액에 첨가하였고 반응 혼합물을 아르곤 기체 하에 75°C에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 0°C로 냉각하였고, 포화 NH4Cl (16 mL)로 켄칭(quenched)시켰고, 아세톤 및 에틸 아세테이트로 희석시켰고 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 아세톤 및 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과액을 증발시켰고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(200 g, 클로로포름-에탄올 10:1) 로 정제하여 화합물 5 (1.42 g, 92%)를 회백색의 고체로 수득하였다. 분석 샘플을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.81 (s, 3H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.28 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.77 (br s, 3H), 4.03 (br s, 1H), 4.27 - 4.37 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.6, 21.6, 22.7, 30.5, 47.6, 48.8, 55.2, 93.6, 113.8, 132.6, 138.7, 141.0, 151.6, 169.4. HRMS calcd for C14H20N5O m/z: 274.1662 (M+H)+, found 274.1663.
(R)-N-(1-(3-아이오도-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (SM-4)
Figure pct00186
아세트산 (0.19 mL)과 함께 디클로메탄 (50 mL) 내 화합물 3 (1.22 g, 4.5 mmol)의 용액을 0 °C로 냉각한 후 N-아이오도석신이미드 (1.1 g, 4.89 mmol)를 일 부분 내에 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다 (0 °C → 실온). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (700 mL)로 희석시켰고 포화 수용액 NaHCO3 (200 mL) 및 포화 수용액 Na2S2O3 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (200 g, 클로로포름-에틸 아세테이트 20:1 →15:1)로 정제하여 회백색 고체로서 화합물 SM-4 (1.53 g, 85%)을 얻었다. 뜨거운 아세톤으로부터 재결정화하여 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.81 (s, 3H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 2.09 - 2.19 (m, 1H),2.31 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.77 (br s, 3H),4.01 (br s, 1H), 4.27 - 4.38 (m, 1H),5.84 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.1, 21.5, 22.8, 30.5, 48.8, 55.3, 70.9, 94.7, 135.2, 140.8, 142.6, 152.2, 169.4 (하나의 CH2 피크는 검출되지 않았다). HRMS calcd for C14 H19IN5O m/z: 400.0629 (M+H)+, found 400.0630.
(R)-N-(1-(6-클로로-3-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (SM-6)
Figure pct00187
화합물 SM-5 (2 g, 6.1 mmol), (R)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (860 mg, 6.71 mmol), DIPEA (1.3 mL, 7.3 mmol)를 아세토니트릴 (40 mL) 및 에탄올 (10 mL)의 혼합물 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85 °C에서 16시간동안 가열하고 냉각하였다. 침전된 생성물을 여과하였고 아세토니트릴(2.436 g, 96%)으로 세척하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.83 (s, 3H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 2.14 - 2.19 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.94 - 3.76 (m, 3H), 4.09 (br s, 1H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.6, 22.3, 30.1, 47.9, 48.4, 55.1, 71.1, 93.5, 134.6, 141.8, 143.4, 146.8, 169.0. HRMS calcd for C13H16ClIN5O m/z: 420.0083 (M+H)+, found 420.0082.
Figure pct00188
화합물 SM-4 와의 스즈키 커플링에 대한 일반적인 절차 (방법 A)
디옥세인-물 (10 mL, 4:1) 내 출발 물질 SM-4 (1 mmol), 적절한 보론산(1.5 mmol), 소듐 카보네이트 (2 mmol)의 현탁액을 순수한 아르곤으로 3번 세척하였다. 그 후 Pd(dppf)2Cl2 (0.1 mmol)를 첨가하였고 다시 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 그 후 반응 혼합물을 2시간 동안 밤새 가열했고, 냉각시켰고, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름 (300 mL)으로 희석시켰다. 현탁액을 Na2SO4로 건조하였고 증발시켰다. 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 분리시킨 후 결정화하였다.
화합물 SM-6와의 스즈키 커플링에 대한 일반적인 절차 (방법 B)
디옥세인-물 (10 mL, 4:1) 내 출발 물질 SM-6 (1 mmol), 적절한 보론산(1.2 mmol), 소듐 카보네이트 (1.5 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 3번 퍼징하였다. 그 후 Pd(dppf)2Cl2 (0.05-0.1 mmol)을 첨가하였고 다시 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 그 후 반응 혼합물을 95 °C로 2시간 동안 가열하였고, 냉각하였고, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름(300 mL)으로 희석시켰다. 상기 현탁액을 Na2SO4로 건조하였고 증발시켰다. 수득물을 컬럼 크로마토그래피로 분리시킨 후 결정화하였다.
화합물 SM-4 와의 스틸레 커플링에 대한 일반적인 절차 (방법 C)
DMF (10 ml) 내 화합물 SM-4 (0.5 mmol) 및 트리부틸틴 시약 (0.65 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 아르곤으로 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4 (58 mg, 10%)를 첨가하였고 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후 100 °C에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하였고, 에틸 아세테이트 (300 mL)으로 희석시켰고, Na2SO4로 건조하였고, 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리시킨 후 결정화하였다.
Figure pct00189
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (1)
Figure pct00190
방법 A에 의해 3,4-디메톡시페닐보론산으로부터 64 %로 제조하였다.
크로마토그래피: CHCl3-에탄올 15:1, 메탄올로부터 결정화).
Figure pct00191
= +6.5 (c 0.245, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.84 (s, 3H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H,), 2.30 (s, 3H), 2.41 (s, 3H),3.76 - 3.86 (m, 8H), 3.93 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.35 - 4.41 (m, 1H, H-3), 5.78 (s, 1H, H-7'), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.6, 21.2, 22.3, 30.3, 47.4, 48.5, 54.8, 55.7, 55.8, 93.6, 112.3, 113.9, 121.9, 122.4, 123.6, 131.7, 136.3, 141.0, 148.4, 148.5, 151.0, 169.0. HRMS calcd for C22H27N5O3 m/z: 410.2187 (M+H)+, found 410.2186.
(S)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (2)
Figure pct00192
(S)-거울상이성질체를 화합물 1과 동일한 순서에 따라 제조하였다. 상업적으로 이용할 수 있는 (S)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드를 아민으로 사용하였다. 모든 스펙트럼은 (R)-거울상이성질체의 스펙트럼과 동일했다.
Figure pct00193
= -2.0 (c 0.245, CHCl3).
(R)-N-(1-(3-(4-메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (4)
Figure pct00194
방법 A에 의해 4-메톡시벤젠보론산으로부터 64 %로 제조하였다. 크로마토그래피: CHCl3-에탄올 15:1, 에틸 아세테이트로부터 결정화).
Figure pct00195
= +2.5 (c 0.258, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.82 (s, 3H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 3.63 - 3.97 (br s , 3H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (br s, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.8, 21.7, 22.8, 30.5, 47.7, 48.8, 55.2, 55.3, 93.9, 113.9, 122.0, 123.8, 130.7, 131.9, 136.4, 141.1, 151.4, 158.6, 169.4. HRMS calcd for C21H26N5O2 m/z: 380.2081 (M+H)+, found 380.3083.
(R)-N-(1-(3-(4-플루오로페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (5)
Figure pct00196
방법 A에 의해 4-플루오로벤젠보론산을 55% 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: CHCl3-에탄올 15:1, 아세톤으로부터 결정화.
Figure pct00197
= +9.3 (c 0.259, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.82 (s, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.11 - 2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 4.31 - 4.39 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.8, 21.7, 22.8, 30.5, 47.7, 48.8, 55.3, 94.2, 115.3 (d, J = 21.4 Hz), 123.00, 126.1 (d, J = 3.2 Hz), 131.4 (d, J = 8.1 Hz), 132.2, 137.0, 141.1, 151.6, 161.4 (d, J = 244.7 Hz), 169.4. HRMS calcd for C20H23N5OF m/z: 368.1881 (M+H)+, found 368.1882.
(R)-N-(1-(2,6-디메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (6)
Figure pct00198
방법 A에 의해 3,4,5-트리메톡시벤젠보론산으로부터 65 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: CHCl3-에탄올 15:1, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00199
= +12.5 (c 0.240, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.82 (s, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s + br s, 9H), 4.08 (br s, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.2, 21.7, 22.8, 30.4, 48.8, 47.7*, 55.3, 56.1, 60.3, 94.0, 106.9, 123.8, 125.1, 132.1, 136.9, 137.0 141.2, 151.5, 152.8, 169.4. . HRMS calcd for C23H30N5O4 m/z: 440.2292 (M+H)+, found 440.2291.
(R)-N-(1-(3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (7)
Figure pct00200
방법 A에 의해 3-플루오로-4-메톡시벤젠보론산으로부터 49 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: CHCl3-에탄올 15:1, 에탄올으로부터 결정화.
Figure pct00201
= +8.1 (c 0.247, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.85 - 1.96 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.81 (br s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.06 (br s, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.28 (t, J ~ 8.9, J ~ 9 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.5, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.9, 21.7, 22.8, 30.5, 40.5, 47.5*, 48.8, 55.3, 56.2, 94.2, 113.8 (d, J = 2.3 Hz), 116.5 (d, J = 19.0 Hz), 122.5 (d, J = 7.5 Hz), 122.6 (d, J =1.0 Hz), 125.7 (d, J = 3.3 Hz), 132.1, 137.0, 141.1, 146.4 (d, J = 10.6 Hz), 151.2 (d, J = 243 Hz), 151.6, 169.4. HRMS calcd for C21H25N5O2F m/z (M+H)+, found 398.1988.
메틸 (R)-4-(8-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤조에이트 (8)
Figure pct00202
방법 A에 의해 3-플루오로-4-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 41 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: CHCl3-에탄올 20:1, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00203
= +13.2 (c 0.227, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.82 (s, 3H), 1.86 - 1.97 (m, 1H), 2.11 - 2.23 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.47 (s, 4H), 3.63 - 4.15 (br s + s, 6H), 4.31 - 4.41 (m,1H), 5.91 (s, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.83 (m, 1H), 7.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.5, 21.6, 22.7, 30.4, 48.5, 52.5, 55.3, 95.0, 116.3 (d, J = 24.1 Hz),121.5, 124.5 (d, J = 3.1 Hz), 128.6, 128.7, 130.8, 130.9, 131.7, 136.5 (d, J = 10.1 Hz), 133.11, 139.1, 141.1, 152.1, 160.9 (d, J = 256.4 Hz),163.9, 169.4. HRMS calcd for C22H25N5O3F m/z: 426.1936 (M+H)+, found 426.1848.
(R)-N-(1-(2,6-디메틸-3-(4-(메틸싸이오)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (9)
Figure pct00204
방법 A에 의해 4-(메틸싸이오)벤젠보론산으로부터 61 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 4:1, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00205
= +6.1 (c 0.231, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.81 (br s, 3H), 4.05 (br s, 1H),4.30 - 4.39 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.8, 14.9, 21.6, 22.7, 30.5, 39.9, 47.7, 48.8, 55.2, 94.1, 123.5, 125.8, 126.2, 129.7, 132.2, 136.9, 137.3, 141.1, 151.5, 169.4. HRMS calcd for C21H25N5OSNa m/z: 418.1672 (M+Na)+, found 418.1673.
(R)-N-(1-(3-(3-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (10)
Figure pct00206
방법 A에 의해 (3-(N,N-디메틸설파모일)페닐)보론산으로부터 50 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: CHCl3-에탄올 15:1, 에틸 아세테이트로부터 결정화 (응결기).
Figure pct00207
= +18.0 (c 0.239, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 3.83 (br s, 3H),4.07 (br s, 1H), 4.31 - 4.40 (m, 1H)5.88 (s, 1H), 7.72 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.5, 22.7, 30.5*, 37.8, 47.8*, 48.7, 55.1*, 94.7, 122.1, 126.0, 127.7, 129.5, 130.7, 132.7, 133.1, 134.6, 138.0, 141.2, 151.9, 169.4.HRMS calcd for C22H28N6O3SNa m/z: 479.1836 (M+Na)+, found 479.1835.
(R)-N-(1-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (11)
Figure pct00208
방법 A에 의해 2-메톡시-5-피리딘보론산으로부터 45 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: 1. CHCl3-에탄올 20:1→2. CHCl3-아세톤 1:1, 에틸 아세테이트으로부터 결정화 (응결기).
Figure pct00209
= +15.8 (c 0.291, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.82 (s, 3H),1.86 - 1.97 (m, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.81 (br s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.07 (br s, 1 H), 4.29 - 4.40 (m, 1H),5.81 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.34 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.7, 21.6, 22.8, 30.5, 39.9, 48.0*, 48.8, 53.5, 55.3, 94.3, 110.3, 119.4, 121.0, 132.4, 137.1, 140.0, 141.2, 147.1, 151.7, 162.7, 169.5. HRMS calcd for C20H25N6O2 m/z: 381.2034 (M+H)+, found 381.2036.
(R)-N-(1-(3-(4-(히드록시메틸)페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (12)
Figure pct00210
CH2Cl2-CH3OH 내에서 NaBH4로 환원된 4-포밀벤젠보론산과 방법 A에 의해 제조하였다. 중간체를 CHCl3-아세톤 3:2 내에서 크로마토그래피하였고 환원을 위해 즉시 사용하였다. 전체 수율: 54%, 크로마토그래피: 1. CHCl3-에탄올 15:1, 2. CHCl3-아세톤 1:1, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00211
= +14.5 (c 0.221, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.82 (s, 3H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.82 (br s, 3H), 4.08 (br s, 1H), 4.30 - 4.39 (m, J = 5.7 Hz, 1H),4.56 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 7.33 - 7.49 (m, 2H), 7.50 - 7.67 (m, 2H), 8.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.8, 21.7, 22.8, 30.5, 48.8, 47.7.*, 55.3*, 63.00, 94.1, 124.0, 128.1, 129.1, 132.1, 136.9, 141.2, 141.8, 151.5, 169.4. HRMS calcd for C21H26N5O2 m/z: 380.2081 (M+H)+, found 380.2054.
(R)-N-(1-(2,6-디메틸-3-(싸이오펜-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (13)
Figure pct00212
방법 C에 의해 2-(트리부틸스타닐)싸이오펜으로부터 68 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 3:2, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00213
= +6.7 (c 0.210, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.82 (br s, 3H), 4.06 (br s, 1H), 4.36 (h, J = 5.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ16.3, 21.6, 22.7, 30.4, 47.8, 48.8, 55.3, 94.2, 119.4, 125.3, 124.9, 126.9, 130.6, 131.9, 136.9, 141.0, 151.7, 169.4. HRMS calcd for C18H22N5OS m/z: 356.1540 (M+H)+, found 356.1536.
(R)-N-(1-(3-(퓨란-2-일)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (14)
Figure pct00214
방법 C에 의해 2-(트리부틸스타닐)퓨란으로부터 52 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 3:2, 결정화 이전에, 수득물을 활성탄으로 탈색하였다, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00215
= +3.0 (c 0.234, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.82 (s, 2H), 1.91 (ddt, J = 12.6, 7.4, 5.2 Hz, 1H), 2.16 (dtd, J = 13.5, 7.7, 6.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 3.45 - 4.25 (2 x br s, 4 H), 4.35 (h, J = 5.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.6, 21.7, 22.7, 30.5, 48.8, 55.3, 94.3, 107.7, 111.4, 116.7, 132.5, 136.8, 140.9, 141.9, 145.0, 152.0, 169.4 (하나의 CH2는 검출되지 않았다).HRMS calcd for C18H22N5O2 m/z: 340.1768 (M+H)+, found 340.1743.
(R)-N-(1-(2,6-디메틸-3-(싸이아졸-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (15)
Figure pct00216
방법 C에 의해 2-트리부틸스타닐싸이아졸으로부터 62 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: 1. CHCl3-아세톤 3:2, 2. 톨루엔-아세톤 1:1, 아세톤-에탄올으로부터 결정화.
Figure pct00217
= +11.3 (c 0.266, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.82 (s, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 3.39 - 4.28 (2 x br s, 4 H),4.37 (h, J = 5.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 16.5, 21.5, 22.7, 95.1, 118.5, 119.7, 132.5, 140.2, 141.0, 142.3, 152.0, 155.5, 169.4 (피롤리딘 고리 상의 탄소는 검출되지 않았다).HRMS calcd for C17H21N6OS m/z: 357.1492 (M+H)+, found 357.1469.
(R)-N-(1-(2,6-디메틸-3-(3-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (16)
Figure pct00218
방법 A에 의해 (3-모르폴리노페닐)보론산으로부터 82 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: 1. CHCl3-아세톤 1:1, 2. 톨루엔-아세톤 1:2, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00219
= +6.6 (c 0.334, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.83 (s, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.82 and 4.08 (2 x br s, 4H),4.35 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.4, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 22.8, 30.5, 47.7, 48.8, 55.3, 66.3, 94.0, 114.5, 116.2, 120.5, 124.4, 128.9, 130.3, 132.1, 137.0, 141.1, 151.1, 151.4, 169.4 (피롤리딘 고리 상의 CH는 검출되지 않았다).HRMS calcd for C24H31N6O2 m/z: 435.2503 (M+H)+, found 435.2480.
(R)-N-(1-(2,6-디메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (17)
Figure pct00220
방법 A에 의해 4-(트리플로로메톡시)벤젠보론산으로부터 84 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: 1. CHCl3-아세톤 2:1, 2. 톨루엔-아세톤 2:3, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00221
= +6.7 (c 0.237, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.86 - 1.98 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 2.10 - 2.23 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.83 (br s, 3H), 4.08 (br s, 1H), 4.31 - 4.40 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.9, 21.6, 22.8, 30.4, 48.8, 55.2, 94.5, 120.3 (d, J = 255.4 Hz), 122.5, 129.1, 131.0, 132.5, 137.5, 141.2, 147.3, 151.8, 169.4.HRMS calcd for C21H23F3N5O2 m/z: 434.1798 (M+H)+, found 434.1799.
(R)-N-(1-(3-(1H-인돌-6-일)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (18)
Figure pct00222
방법 A에 의해 인돌-6-보론산으로부터 40 %의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: 1. CHCl3-아세톤 1:1, 2. 톨루엔: 아세톤 1:2, 3. RP 컬럼 (C18, H2O: 아세토니트릴 + 0.5% HCOOH, 30% to 50%) 상의 플래시 크로마토그래피.
Figure pct00223
= +16.8 (c 0.262, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.83 (s, 3H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 2.13 - 2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.84 (br s, 3H), 4.10 (br s, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 1H),5.80 (s, 1H), 6.47 (ddd, J = 3.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.0, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 11.17 (br s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.9, 21.7, 22.8, 30.5, 47.7, 48.8, 55.3, 93.8, 101.2, 112.7, 119.7, 120.9, 122.1, 125.4, 126.3, 127.1, 131.8, 135.9, 136.4, 141.2, 151.3, 169.4. HRMS calcd for C22H25N6O m/z: 389.2084 (M+H)+, found. 389.2124.
(R)-N-(1-(6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (SM-7)
Figure pct00224
방법 B에 의해 3,4-디메톡시페닐보론산으로부터 제조하였다. 수율: 83 %. 크로마토그래피: CHCl3-에탄올 20:1, 메탄올으로부터 결정화).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.84 (s, 3H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.86, 3.98 (m, 3H), 4.15 (br s, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.4, 22.3, 30.2, 47.8, 48.5, 55.1, 55.7, 55.9, 92.6, 112.4, 113.9, 121.2, 122.1, 124.5, 131.1, 137.1, 142.0, 146.2, 148.7, 148.9, 169.1.HRMS calcd for C21H25ClN5O3 m/z: 430.1640 (M+H)+, found 430.1640.
Figure pct00225
(R)-1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드 (1a)
Figure pct00226
아세트아마이드 1 (2.87 g, 7 mmol)을 농축된 HCl (40 mL) 및 물 (40 mL)의 혼합물 내에 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하였고, 에탄올 (2 x 100 mL)과 함께 증발시키고, 이소프로판올 (가열 및 초음파처리)로 연마하였다. 침전된 고체를 여과하였고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척하였고 즉시 추가 정제없이 사용하였다. 2.19 g의 히드로클로라이드 염을 수득하였다. UPLC-MS: t = 3.08 (M+H, 368.3).
(R)-1-(3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드 (9a)
Figure pct00227
아세트아마이드 9 (410 mg, 1.03 mmol)를 농축된 HCl (6.5 mL) 및 물 (6.5 mL)의 혼합물 내에서 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시켜, 에탄올 (2 x 20 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)와 함께 증발시켰다. 추가 정제없이 사용할 백색 고체를 수득하였다. UPLC-MS: t = 3.11 (M+H, 356.3).
(R)-1-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)-3-페닐유레아 (19)
Figure pct00228
디클로로메탄 (7 mL) 내 히드로클로라이드 1a (200 mg, 0.5 mmol), Et3N (0.14 ml, 1 mmol)의 혼합물에 페닐이소사이아네이트 (81 μL, 0.74 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 메탄올 수 방울로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰고 실리카겔 컬럼 (150 g, CHCl3-EtOH 25:1)으로 크로마토그래피하였다. 수득물을 함유하는 분획을 증발시켰고 다시 크로마토그래피(80 g, CHCl3-아세톤 4:1)하였다. 120 mg (49%)의 수득물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00229
= +4.02 (c 0.235, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.91 - 2.04 (m, 1H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.78 (s) and 3.81 (s) and 3.85 (br s, 9H ) 4.28 - 4.38 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (tt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 8.31 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 30.8, 49.3, 55.7, 93.9, 111.8, 113.2, 117.8, 121.4, 122.0, 122.2, 123.9, 128.9, 131.9, 136.6, 140.4, 141.2, 148.3, 148.4, 151.4, 155.1. HRMS calcd for C27H31N6O3 m/z: 487.2452 (M+H)+, found 487.2437.
설포네이트 20-30 의 제조를 위한 일반적 절차
Figure pct00230
히드로클로라이드 1a 또는 9a (160 mg, 0.4 mmol)를 건조 CH2Cl2 (10 mL) 내에 현탁시켰고 순차적으로 Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) 및 DMAP (촉매량)을 실온에서 첨가하였다. 그 후 상응하는 설포닐 클로라이드를 적가하여 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (80 g)로 정제한 후 생성물을 결정화하였다.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)메탄술폰아마이드 (20)
수율: 110 mg (67%).
Figure pct00231
크로마토그래피: CHCl3-에탄올 20:1, 아세톤으로부터 결정화.
Figure pct00232
= -11.8 (c 0.263, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.08 (m, 1 H),3.82 (s, 3H), 3.81 (br s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 1.94 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 31.4, 47.8, 55.4, 93.9, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 131.9, 136.6, 141.0, 148.3, 148.4, 151.4. HRMS calcd for C21H28N5O4S m/z: 446.1857 (M+H)+, found 446.1857.
(R)-N-(1-(3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)메탄술폰아마이드 (21)
Figure pct00233
수율: 135 mg (78%). 크로마토그래피:: CHCl3-아세톤 3:1, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00234
= -5.9 (c 0.221, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.92 - 2.07 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.69 - 4.20 (2 x br s and m, 5H) 3.90 (s, 3H), 5.83 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.6, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.9, 21.7, 31.4, 40.5, 47.7, 52.3, 55.4, 56.2, 94.2, 113.8 (d, J = 2.3 Hz), 116.5 (d, J = 19.0 Hz), 122.5 (d, J = 7.5 Hz), 122.6 (d, J = 1.9 Hz), 125.7 (d, J = 3.3 Hz), 132.0, 137.0, 141.0, 146.4, 146.5, 151.2 (d, J = 244 Hz), 151.6. HRMS calcd for C23H24N5O2S m/z: 434.1645 (M-H)+, found 434.1656.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아마이드 (22)
Figure pct00235
수율: 175 mg (82%). 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 5:1, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00236
= +42.4 (c 0.245, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.94 - 2.05 (m, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.81 (br s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.08 (m, 1 H), 4.11 (br s, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ1.79 - 1.90 (m, 1H), 1.96 - 2.06 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.63 and 3.97 (2 x br s and m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.2, 21.7, 30.7, 40.3, 47.3, 52.5, 55.1, 55.7, 93.8, 122.2, 123.8, 131.7, 136.5, 138.4, 140.9, 142.8, 148.3, 148.4, 151.3. HRMS calcd for C27H32N5O4S m/z: 522.2170 (M+H)+, found 522.2170.
(R)-4-아세틸-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)벤젠술폰아마이드 (23)
Figure pct00237
수율: 167 mg (76%). 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 21:4, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00238
= +34.2 (c 0.263, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.83 - 1.94 (m, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 2.27 (s, 3H),2.34 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.57 - 3.99 (2 x br s and m, 5H), 3.79 (s, 3H),3.82 (s, 3H), 5.71 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 - 8.01 (m, 1H), 8.06 - 8.16 (m, 1H), 8.30 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.9, 21.7, 27.1, 30.7, 40.1, 47.2, 52.7, 54.9, 93.8, 111.8, 113.2, 121.9, 122.1, 123.8, 126.9, 129.2, 131.7, 136.5, 139.5, 140.8, 145.1, 148.3, 148.4, 151.3, 197.3. HRMS calcd for C28H31N5O5SNa m/z: 572.1938 (M+Na)+, found 572.1939.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)사이클로프로판술폰아마이드 (24)
Figure pct00239
수율: 131 mg (69%). 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 21:4, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00240
= ~ 0 (c 0.242, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.06 - 0.95 (m, 4H), 1.95 - 2.07 (m, 1H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H),2.40 (s, 3H), 2.66 (tt, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (br s, 1H), 4.05 - 4.17 (m, 1H), 4.20 (br s, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H). ). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ5.5, 5.6, 15.3, 22.0, 30.5, 31.9, 48.0, 52.6, 55.8, 56.0, 94.2, 112.2, 113.6, 122.3, 122.5, 124.2, 132.2, 136.9, 141.3, 148.6, 148.7, 151.7.HRMS calcd for C23H30N5O4S m/z: 472.2013 (M+H)+, found 472.2014.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)싸이오페네-2-술폰아마이드 (25)
Figure pct00241
수율: 143 mg (70%). 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 21:3, 에틸 아세테이트로부터 결정화. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.83 - 1.94 (m, 1H), 2.03 - 2.14 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.78 (s and br s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.33 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 30.7, 47.3, 52.8, 55.1, 55.7, 93.8, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 127.9, 131.8, 132.0, 132.9, 136.6, 140.9, 142.0, 148.3, 148.4, 151.3. HRMS calcd for C24H28N5O4S2 m/z: 514.1577 (M+H)+, found 514.1578.
(R)-N-[1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일]설퍼릭 디아마이드 (26)
Figure pct00242
건조 디클로로메탄 (3 mL) 내 클로로설포닐 이소사이아네이트 (105 μL, 1.2 mmol)의 혼합물에 t-부탄올 (116 μL, 1.2 mmol)을 실온에서 첨가하였고 생성된 용액을 30분 간 교반하였다. 그 후 이 용액을 디클로로메탄 (5 mL) 내 1a (160 mg, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2 mmol)의 혼합물로 옮겼고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에 흡수시켰고(클로로포름으로부터) 실리카겔 (50 g, 클로로포름-에탄올 20:1) 플러그를 통해 여과시켰다. 보실화(bocylated) 중간체를 H2O/DMF (13 mL, 10:3) 혼합물 내에 용해시켰고 100 °C로 한 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰고 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (100 g, 클로로포름-에탄올 10:1)로 분리시켰다. 아세톤으로부터 재결정화시킨 89 mg (50%)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00243
= +19.8 (c 0.325, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.94 - 2.08 (m, 1H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s and br s, 6H), 3.94 - 4.03 (m, 1H), 4.13 (br s, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 31.1, 47.8, 52.3, 55.1, 55.7, 93.8, 111.8, 113.3, 122.0, 122.2, 123.9, 131.9, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 151.4. HRMS calcd for C20H27N6O4S m/z: 447.1809 (M+H)+, found 447.1811.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)프로판-2-설폰아마이드 (27)
Figure pct00244
수율: 66 mg (35%). 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 21:3, 에틸 아세테이트로부터 결정화. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.26 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 2.15 - 2.27 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.26 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H) and 3.80 (br s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 4.15 (br s, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 16.5, 16.6, 21.7, 31.6, 47.7, 52.0, 52.4, 55.5, 55.7, 93.9, 111.8, 113.3, 122.0, 122.2, 123.9, 131.8, 136.6, 141.0, 148.3, 148.4, 151.4. HRMS calcd for C23H32N5O4S: 474.217 (M+H)+, found 474.2169.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)벤젠설폰아마이드 (28)
Figure pct00245
수율: 157 mg (77%). 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 21:3, 에틸 아세테이트-아세톤으로부터 결정화.
Figure pct00246
= +33.1 (c 0.296, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.78 - 1.89 (m, 1H), 1.96 - 2.09 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.62 - 4.03 (2 x br s and m, 5H), 3.78 (s, 3H),3.81 (s, 3H), 5.71 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 3H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 8.09 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.5, 21.7, 30.8, 47.3, 52.5, 55.1, 55.7, 93.8, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.8, 126.6, 129.4, 131.7, 132.7, 136.6, 140.9, 141.2, 148.3, 148.4, 151.3. HRMS calcd for C26H30N5O4S m/z: 508.2013 (M+H)+, found 508.2019.
(R)-4-클로로-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)벤젠술폰아마이드 (29)
Figure pct00247
수율: 173 mg (80 %). 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 22:3, 에틸 아세테이트-아세톤으로부터 결정화. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.80 - 1.92 (m, 1H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.50 - 4.05 (2 x br s and m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 30.7, 47.2, 52.6, 55.0, 55.7, 55.7, 93.8, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 128.6, 129.7, 131.7, 136.5, 137.5, 140.2, 140.9, 148.3, 148.4, 151.3. HRMS calcd for C26H29ClN5O4S m/z: 542.1623 (M+H)+, found 542.1608.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아마이드 (30)
Figure pct00248
수율: 173 mg (75%) 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 8:1, 에틸 아세테이트로부터 결정화.
Figure pct00249
= +27.9 (c 0.208, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.83 - 1.93 (m, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.52 - 4.04 (2 x br s and m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 - 8.01 (m, 2H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 8.38 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.9, 21.6, 30.8, 47.3, 52.6, 55.0, 55.7, 93.8, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.7 (q, J = 273 Hz), 123.9, 126.7 (q, J = 32 Hz), 131.7, 132.4 (q, J = 3.8 Hz), 136.5, 140.9, 145.3, 148.3, 148.4, 151.3. HRMS calcd for C27H29F3N5O4S m/z: 576.1877 (M+H)+, found 542.1859.
아마이드 31-37 의 합성 절차
Figure pct00250
(R)-N-(1-(3-(4-메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)사이클로헥산카르복사미드 (31)
Figure pct00251
농축된 HCl (3 mL) 및 증류수 (3 mL) 혼합물 내에서 화합물 4 (100 mg, 0.26 mmol)을 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하였고, 에탄올 (3 x 20 mL)과 함께 증발시킨 후 에틸 아세테이트와 함께 증발시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 (10 mL) 내에 현탁시켰고 순차적으로 트리에틸아민 (182 μL, 1.3 mmol), DMAP (촉매량) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드 (53 μL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (75 g, 톨루엔:에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 에테르로 연마하였고 여과하여 수득하였다. 47 mg (41%)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00252
= -11.8 (c 0.263, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.08 - 1.26 (m, 4H), 1.27 - 1.40 (m, 2H), 1.55 - 1.76 (m, 6H), 1.83 - 1.94 (m, 1H), 2.04 - 2.20 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.81 (s + br s, 6H), 4.06 (br s, 1H), 4.29 - 4.40 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.89 - 7.17 (m, 2H), 7.42 - 7.60 (m, 2H), 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.8, 21.7, 25.4, 25.5, 25.6, 29.3, 29.4, 30.6, 44.0, 48.5, 55.2, 55.3, 93.9, 113.9, 122.0, 123.8, 130.7, 131.9, 136.4, 141.2, 151.4, 158.6, 175.5. HRMS calcd for C26H23N5O2 m/z: 448.27070 (M+H)+, found 448.27064.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)헥산아마이드히드로클로라이드 (32)
Figure pct00253
히드로클로라이드 1a (200 mg, 0.5 mmol)를 디클로로메탄(10 mL) 및 트리에틸아민 (350 μL, 0.25 mmol) 내 현탁시켰고 헥사노일 클로라이드 (105 μL, 0.75 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (100 g, CHCl3:아세톤 5:1)으로 크로마로그래피하고 수득한 반고체를 에테르 내 HCl(4M)로 처리하여 백색의 고체(149 mg, 59%)를 형성했다.
Figure pct00254
= +48.5 (c 0.344, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 - 1.32 (m, 4H), 1.46 - 1.55 (m, 2H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.71 (br s, 1H),3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (br s, 2H), 4.06 (br s, 2H), 4.38 -　4.46 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H). HRMS calcd for C26H35N5O3Na m/z: 488.2632 (M+Na)+, found 488.2629.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)-2-페닐아세트아마이드 (33)
Figure pct00255
히드로클로라이드 1a (200 mg, 0.5 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리에틸아민 (350 μL, 0.25 mmol) 내에 현탁시켰고 2-페닐아세틸 클로라이드 (100 μL, 0.75 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(100 g, CHCl3:아세톤 5:1)으로 크로마토그래피하여 생성물의 179 mg (74%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화 후 분석용 샘플을 수득하였다.
Figure pct00256
= -39.2 (c 0.278, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.87 - 1.97 (m, 1H), 2.12 - 2.24 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.78 (s) and 3.81 (s) and 3.83 (br s, 9H), 4.07 (br s, 1H), 4.33 - 4.41 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 5H), 8.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 30.6, 42.3, 47.8, 48.9, 55.2, 55.7, 94.0, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 126.5, 128.4, 129.1, 131.9, 136.5, 136.6, 141.2, 148.3, 148.4, 151.4, 170.3. HRMS calcd for C28H32N5O3 m/z: 486.2500 (M+H)+, found 486.2449.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)-2-페녹시아세트아마이드 (34)
Figure pct00257
히드로클로라이드 1a (200 mg, 0.5 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리에틸아민 (350 μL, 0.25 mmol) 내 현탁시키고 2-페녹시아세틸 클로라이드 (104 μL, 0.75 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(100 g, 톨루엔:아세톤 4:1)으로 크로마토그래피하였다. 생성물 (172 mg, 69%)을 거품으로 분리하였다.
Figure pct00258
= -38.3 (c 0.243, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.96 - 2.06 (m, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.66 - 3.96 (m, 9H),4.13 (br s, 1H), 4.43 -4.55 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 6.89 - 7.00 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 8.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 30.3, 47.6, 48.7, 54.8, 55.7, 67.0, 93.9, 111.8, 113.2, 114.8, 121.3, 122.0, 122.2, 123.9, 129.6, 131.9, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 151.4, 158.0, 168.0. HRMS calcd for C28H32N5O4 m/z: 502.2449 (M+H)+, found 502.2406.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)-2,2,2-트리플로로아세트아마이드 (35)
Figure pct00259
히드로클로라이드 1a (160 mg, 0.4 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리에틸아민 (300 μL, 0.2 mmol) 내 현탁시켰고 무수 트리플루오로아세트산 (83 μL, 0.6 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (100 g, CHCl3:아세톤 8:1)으로 크로마토그래피하여 120 mg (65%)의 생성물을 거품으로 수득하였다.
Figure pct00260
= -5.5 (c 0.234, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.22 - 2.29 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 3H),3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.87 (br s, 3H), 4.18 (br s, 1H), 4.44 - 4.55 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 30.0, 47.6, 49.8, 54.1, 55.7, 94.1, 111.8, 113.3, 116.0 (q, J = 288 Hz), 122.0, 122.2, 123.9, 131.9, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 151.4, 156.5 (q, J = 36.4 Hz). HRMS calcd for C22H25F3N5O3 m/z: 464.1904 (M+H)+, found 464.1906.
(S)-N-((R)-1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아마이드 (36)
Figure pct00261
DMF (5 mL) 내 1a (160 mg, 0.4 mmol), DIPEA (0.3 mL, 2 mmol) 및 (S)-2-메톡시-2-페닐아세트 산(100 mg, 0.6 mmol)의 용액에 HATU (182.5 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 14시간 동안 교반한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (75 g, 톨루엔:아세톤 3:1)으로 크로마토그래피하여 생성물 (154 mg, 75%)을 거품으로 수득하였다.
Figure pct00262
= +97.5 (c 0.279, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.93 - 2.04 (m, 1H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.78 (s) and 3.81 (s) and 3.82 (br s, 9H), 4.07 (br s, 1H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 6H), 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 30.5, 48.6, 54.5, 55.7, 56.9, 83.3, 94.0, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 127.2, 128.2, 128.4, 131.9, 136.6, 138.1, 141.2, 148.3, 148.4, 151.4, 170.1. HRMS calcd for C29H34N5O4 m/z: 516.2605 (M+H)+, found 516.2562.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로-2-페닐아세트아마이드 (37)
Figure pct00263
DMF (10 mL) 내 1a (320 mg, 0.8 mmol), DIPEA (0.6 mL, 4 mmol) 및 2,2-디플로로-2-페닐아세트산 (206 mg, 1.2 mmol)의 용액에 HATU(365 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (150 g, 톨루엔:에틸 아세테이트 2:1)으로 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 부분을 증발시켰고 재크로마토그래피(120 g, 톨루엔:아세톤 8:1)하여 생성물 (202 mg, 48%)을 수득하였다. 응결기 내에서 에틸 아세테이트로부터 고체를 재결정화하였다.
Figure pct00264
= ~ 0 (c 0.224, CHCl3).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.95 - 2.08 (m, 1H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (br s, 3H), 4.14 (br s, 1H),4.41 - 4.51 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.45 (m, 5H), 9.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 30.2, 47.8, 49.4, 54.1, 55.7, 94.1, 111.8, 113.2, 114.9 (t, J = 250.8 Hz), 122.0, 123.9, 125.4 (t, J = 5.9 Hz), 129.0, 133.4 (t, J = 25.6 Hz), 131.18, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 163.6 (t, J = 31.3 Hz), 163.31. HRMS calcd for C28H30F2N5O3 m/z: 522.2311 (M+H)+, found 522.2203.
카바메이트 38-40 에 대한 절차
Figure pct00265
히드로클로라이드 1a 또는 1b (160 mg, 0.4 mmol)를 건조 CH2Cl2 (10 mL) 내에 현탁하고 혼합물을 0 °C로 냉각하였다. 이 현탁액에 순차적으로 Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) 및 DMAP (촉매량)을 첨가하였다. 그 후 적절한 클로로포르메이트 (0.6 mmol)을 0 °C에서 적가하여 첨가하였고 반응 혼합물을 실온으로 천천히 데우고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (100 g)로 정제한 후 생성물을 결정화하였다.
페닐 (R)-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일) 카바메이트 (38)
Figure pct00266
수율: 140 mg (72%). 크로마토그래피: 톨루엔:에틸 아세테이트 3:1. 결정화: 에틸 아세테이트 (응결기).
Figure pct00267
= +11.5 (c 0.234, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ2.00 - 2.09 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (br s, 3H), 4.15 (br s, 1H)4.23 - 4.31 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 4H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 2H), 8.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.8, 21.5, 30.2, 50.5, 55.1*, 55.2*, 55.6, 93.8, 111.6, 113.1, 121.1, 121.8, 122.0, 123.7, 125.0, 129.3, 131.7, 136.4, 141.0, 148.1, 148.2, 150.9, 151.2, 154.5. HRMS calcd for C27H30N5O4 m/z: 488.2292 (M+H)+, found 488.2267.
벤질 (R)-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (39)
Figure pct00268
수율: 82 mg (41%). 크로마토그래피: 톨루엔:아세톤 1:1. 결정화: 에틸 아세테이트.
Figure pct00269
= -18.1 (c 0.238, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.89 - 1.99 (m, 1H), 2.13 - 2.22 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.70 - 3.97 (br s and 2 x s, 9H), 4.10 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 5H), 7.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 30.4, 47.7, 50.5, 55.2, 55.7, 65.6, 93.9, 111.8, 113.3, 122.0, 122.2, 123.9, 128.0, 128.5, 131.9, 136.6, 137.2, 141.1, 148.3, 148.4, 151.4, 156.0. HRMS calcd for C28H32N5O4 m/z: 502.2449 (M+H)+, found 502.2414.
페닐 (R)-(1-(3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (40)
Figure pct00270
수율: 104 mg (55%). 크로마토그래피: 1. 톨루엔: 에틸 아세테이트 3:1, 2. 역상 플래시 크로마토그래피 (C18, 50 g, 증류수/아세토니트릴 40%에서 100%). 생성물을 감압 하에 동결 건조하였다.
Figure pct00271
= +10.6 (c 0.245, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.98 - 2.09 (m, 1H), 2.12 - 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.90 (s + br s, 6H), 4.13 (br s, 1H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.47 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 50.7, 56.3, 94.3, 113.8, 113.8, 116.5 (d, J = 18.8 Hz).122.5 (d, J = 7.5 Hz),122.7 (d, J = 1.9 Hz), 125.2, 125.7, 125.8 (d, J = 3.2 Hz),129.5, 132.1, 137.0, 141.1, 146.4, 146.5, 151.1, 151.6, 152.2 (d, J = 243 Hz), 154.3 (2 x CH2 피크는 검출되지 않았다). HRMS calcd for C26H27FN5O3 m/z: 476.2092 (M+H)+, found 476.2116.
카바메이트( 41 - 43 )의 제조 절차
히드로클로라이드 1a (320 mg, 0.79 mmol)를 건조 아세토니트릴 (20 mL) 내 현탁시켰고 혼합물을 0 °C로 냉각하였다. 이 현탁액에 순차적으로 Et3N (0.68 mL, 3.95 mmol) 및 DMAP (촉매량)을 첨가하였다. 그 후 0 °C에서 p-니트로페닐 클로로포르메이트(221 mg, 1.1 mmol)을 일 부분에 첨가하였고 혼합물을 0 °C에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 순차적으로 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.4 mmol) 및 적절한 알코올 (4 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 85°C(수조)로 밤새 가열하였다. 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 (150 g)으로 크로마토그래피한 다음 역상 플래시 크로마토그래피 (C18, 50 g, 증류수/아세토니트릴 40% 내지 100%)로 정제하였다. 화합물을 디옥세인으로부터 동결 건조하였다.
사이클로헥실 (R)-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (41)
Figure pct00272
수율: 139 mg (36%). 크로마토그래피: 1. 톨루엔:에틸 아세테이트 2:1, 2. 역상 플래시 크로마토그래피 (C18, 50 g, 증류수/아세토니트릴 40%에서 100%). 생성물을 동결 건조하였다.
Figure pct00273
= -2.7 (c 0.255, CHCl3).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.13 - 1.24 (m, 1H), 1.25 - 1.38 (m, 4H), 1.44 - 1.54 (br m, 1H), 1.59 - 1.73 (br m, 2H), 1.75 - 1.87 (br m, 2H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.82 (2 x s　and br s, 9H), 4.01 - 4.22 (m and br s, 2H), 4.43 - 4.58 (br s,1H), 5.78 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 21.7, 23.7, 25.1, 30.4, 32.0, 47.6, 50.3, 55.2, 55.7, 55.8, 72.0, 93.8, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 131.9, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 151.4, 155.7. HRMS calcd for C27H36N5O4 m/z: 494.2762 (M+H)+, found 494.2786.
m-톨릴 (R)-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (42)
Figure pct00274
수율: 192 mg (49%). 크로마토그래피: 1. 톨루엔:에틸 아세테이트 3:1 →2:1, 2. 역상플래시 크로마토그래피 (C18, 50 g, 증류수/아세토니트릴 40%에서 100%). 생성물을 동결 건조하였다.
Figure pct00275
= +11.6 (c 0.259, CHCl3).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.98 - 2.09 (m, 1H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (br s, 3H), 4.14 (br s, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.0, 21.7, 30.4, 47.7, 50.7, 55.2, 55.7, 94.0,111.8, 113.3, 119.0, 122.2, 123.9, 131.9, 136.6, 139.1, 141.1, 148.3, 148.4, 151.0, 151.4, 154.3. HRMS calcd for C28H32N5O4 m/z: 502.2449 (M+H)+, found 502.2498.
나프탈렌-2-일 (R)-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (43)
Figure pct00276
수율: 242 mg (45%). 크로마토그래피: 1. 톨루엔:에틸 아세테이트 3:1 →2:1, 2. 역상 플래시 크로마토그래피 (C18, 50 g, 증류수/아세토니트릴 30%에서 100%). 생성물을 동결 건조하였다. = +23.4 (c 0.222, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ2.02 - 2.12 (m, 1H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.95 (br s, 3H), 4.17 (br s, 1H), 4.26 - 4.35 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dddd, J = 14.5, 8.3, 6.9, 1.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 3H), 8.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 50.7, 94.0, 111.8, 113.3, 122.0, 122.1, 122.2, 123.9, 125.6, 126.7, 127.5, 127.8, 129.2, 130.8, 131.9, 133.6, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 148.8, 151.4, 154.4 (피롤리딘 고리 상의 CH2 피크가 검출되지 않았다). HRMS calcd for C31H32N5O4 m/z: 538.2449 (M+H)+, found 538.2511.
8번 자리의 다른 치환체들에 대한 절차( 44-53 )
Figure pct00278
Figure pct00279
화합물 SM-5 (500 mg, 1.53 mmol), 적절한 아민 (2 mmol), DIPEA (아민에 대해 3 mmol, 아민 히드로클로라이드에 대해 4 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85 °C에서 16시간 동안 가열하였고 냉각하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하거나 침전된 고체로서 직접 여과하였고 아세토니트릴로 세척하였다.
6-클로로-3-아이오도-2-메틸-8-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (44a)
Figure pct00280
수율: 79%. 크로마토그래피: 톨루엔:에틸 아세테이트 20:1. UPLC-MS: t = 5.28 (M+H, 363.1/365.1).
N-(1-(6-클로로-3-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페리딘-4-일)아세트아마이드 (45a)
Figure pct00281
수율: 90%, 침전된 고체를 여과하였고 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: t = 4.26 (M+H, 434.2/436.1).
tert-부틸 4-(6-클로로-3-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페라진-1-카복실레이트 (46a)
Figure pct00282
수율: 92%. 크로마토그래피: 톨루엔:에틸 아세테이트 10:1. UPLC-MS: t = 5.46 (M+H, 478.2/480.2).
N-(2-((6-클로로-3-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(에틸)아미노)에틸)아세트아마이드 (47a)
Figure pct00283
수율: 73%. 크로마토그래피: CHCl3:아세톤 7:1. UPLC-MS: t = 4.46 (M+H, 422.2/424.1).
6-클로로-8-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (48a)
Figure pct00284
수율: 94%. 크로마토그래피: 톨루엔:에틸 아세테이트 40:1. UPLC-MS: t = 5.23 (M+H, 361.1/363.0).
(R)-6-클로로-8-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (49a)
Figure pct00285
수율: 97%. 크로마토그래피: 톨루엔:에틸 아세테이트 15:1. UPLC-MS: t = 4.95 (M+H, 381.1/383.3).
6-클로로-8-(3,3-디플로로피롤리딘-1-일)-3-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (50a)
Figure pct00286
수율: 88%. 크로마토그래피: 사이클로헥산:에틸 아세테이트 15:1. UPLC-MS: t = 5.15 (M+H, 399.1/401.3).
(R)-1-(6-클로로-3-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-올 (51a)
Figure pct00287
수율: 93%, 침전된 고체를 여과하였고 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: t = 4.26 (M+H, 379.0/381.0).
(S)-1-(6-클로로-3-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-올 (52a)
Figure pct00288
수율: 89%, 침전된 고체를 여과하였고 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: t = 4.26 (M+H, 379.0/381.0).
tert-부틸 3-(6-클로로-3-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)이미다졸리딘-1-카복실레이트 (53a)
Figure pct00289
수율: 64%. 크로마토그래피: 사이클로헥산:에틸 아세테이트 3:1. UPLC-MS: t = 5.43 (M+H, 463.3/466.2 ).
Figure pct00290
커플링제로서 3,4-디메톡시페닐 보론산과 함께 일반적인 방법 B를 사용하였다.
6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-8-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (44b)
Figure pct00291
수율: 65%. 크로마토그래피: CHCl3:아세톤 40:1. UPLC-MS: t = 5.03 (M+H, 373.2/375.2). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ1.95 (4H, m), 2.32 (s, 3H), 3.41 (br s, 2H), 4.15 (br s, 2H), 5.97 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.1, 72.4, 93.6, 134.7, 141.8, 143.5, 147.1 (CH2 피크는 검출되지 않았다).
N-(1-(6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페리딘-4-일)아세트아마이드 (45b)
Figure pct00292
수율: 85%. 크로마토그래피: CHCl3:에탄올 20:1. UPLC-MS: t = 4.14 (M+H, 444.3/446.3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.48 - 1.68 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.05 - 2.23 (m, 2H), 3.13 - 3.36 (m, 2H), 3.92 (s, 3H),3.94 (s, 3H),4.07 - 4.17 (m, 1H), 4.90 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
tert-부틸 4-(6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페라진-1-카복실레이트 (46b)
Figure pct00293
수율: 88%. 크로마토그래피: CHCl3:아세톤 20:1. UPLC-MS: t = 5.30 (M+H, 484.3/490.4). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.43 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 6.41 (s, 1H),7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
N-(2-((6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(에틸)아미노)에틸)아세트아마이드 (47b)
Figure pct00294
수율: 65%. 크로마토그래피: CH2Cl2:에탄올 25:1. UPLC-MS: t = 4.34 (M+H, 432.4/434.3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.68 (2 x br m + 2 x s, 10H), 6.26 (s, 1H), 6.96 - 7.31 (m, 3H), 8.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
6-클로로-8-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (48b)
Figure pct00295
수율: 65% (85% 순도). 크로마토그래피: CHCl3:아세톤 40:1. UPLC-MS: t = 4.85 (M+H, 370.2/372.1).
(R)-6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-8-(3-플로로피롤리딘-1-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (49b)
Figure pct00296
수율: 92%. 크로마토그래피: CHCl3:에틸 아세테이트 15:1. UPLC-MS: t = 4.85 (M+H, 390.1/393.2). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ2.08 - 2.36 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.56 - 4.20 (br s + 2 x s, 9H) 5.50 (dt, J = 53.0, 3.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.08 - 7.26 (m, 3H).
6-클로로-8-(3,3-디플로로피롤리딘-1-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (50b)
Figure pct00297
수율: 87%. 크로마토그래피: 사이클로헥산:에틸 아세테이트 4:1. UPLC-MS: t = 5.05 (M+H, 409.3/411.2). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.41 (s, 3H), 2.53 - 2.66 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.08 (br s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 6.13 (s, 1H), 7.07 - 7.23 (m, 3H).
(R)-1-(6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (51b)
Figure pct00298
스즈키 커플링 후 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하지 않았지만, 아세틸 유도체를 제공하기 위해 즉시 아세틸화(Ac2O (1.2 eq), Et3N (2당량), DMAP (촉매량.), CH3CN)하였다. 수율: 89% (두 단계). 크로마토그래피: 톨루엔:에틸 아세테이트 3:1. UPLC-MS: t = 4.77 (M+H, 431.3/433.3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.03 (s, 3H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 2.20 - 2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.48 - 4.91 (2 x br s, 4H),3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.38 (tt, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
(S)-1-(6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (52b)
Figure pct00299
스즈키 커플링 후 잔여물을 실리카겔 컬럼으로 정제하지 않았지만 아세틸 유도체를 제공하기 위해 즉시 아세틸화 (Ac2O (1.2 당량), Et3N (2 당량), DMAP (촉매량), CH3CN)하였다. 수율: 89% (두 단계). 크로마토그래피: 톨루엔:에틸 아세테이트 3:1. UPLC-MS: t = 4.77 (M+H, 431.3/433.3). NMR 스펙트럼은 동일하다.
tert-부틸 3-(6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)이미다졸리딘-1-카복실레이트 (53b)
Figure pct00300
수율: 92%. 크로마토그래피: 사이클로헥산:에틸 아세테이트 2:1. UPLC-MS: t = 5.30 (M+H, 474.4/476.5). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ1.46 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99 (br s, 2H), 5.24 (br s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
Figure pct00301
6번 자리의 메틸화에 대한 일반적 절차 (방법 D)
3 mL의 새로 증류한 THF 내 DABCO (98 mg, 0.88 mmol) 용액에 AlMe3 (헥산 내 2M, 0.89 mL, 1.78 mmol)을 떨어뜨려 첨가하였고 아르곤 분위기 하에 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 15 mL의 새로운 THF 내 염소 유도체 (1 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0.06 mmol) 및 X-Phos (57 mg, 0.12 mmol)의 용액을 순차적으로 상기 용액에 첨가하였고 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 75°C에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 0°C로 냉각하였고 포화 NH4Cl (4 mL)로 켄칭하였고 아세톤 및 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 아세톤 및 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과액을 증발시켰고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(120 g). 그 후 고체를 적절한 용매로부터 결정화하였다.
3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸-8-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (MS 842) (44)
Figure pct00302
수율: 73%. 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 30:1. 결정화: 에틸 아세테이트. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.91- 2.01 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (br s, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 25.1, 49.6, 55.7, 55.7, 93.7, 111.8, 113.3, 122.0, 122.3, 123.8, 132.0, 136.4, 141.1, 148.2, 151.3. . HRMS calcd for C20H25N4O2 m/z: 353.1972 (M+H)+, found 353.1972.
N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페리딘-4-일)아세트아마이드 (45)
Figure pct00303
수율: 82%. 크로마토그래피: CHCl3-에탄올 15:1. 결정화: 아세톤. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.39 - 1.54 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 3.23 (ddd, J = 13.8, 11.5, 2.6 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.2, 22.0, 23.3, 31.6, 47.0, 56.0, 97.4, 112.1, 113.7, 122.3, 122.4, 124.2, 132.4, 136.5, 143.3, 148.7, 148.6, 151.7, 168.8. HRMS calcd for C23H29N5O3Na m/z: 446.2163 (M+Na)+, found 446.2161.
tert-부틸 4-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페라진-1-카복실레이트 (46)
Figure pct00304
수율: 85%. 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 10:1. 결정화: 에틸 아세테이트. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.50 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.63 - 3.70 (m, 4H), 3.79 - 4.03 (br m, 2 x s 10H), 5.96 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ15.0, 22.3, 28.6, 47.9, 56.1, 80.2, 97.8, 111.2, 113.1, 122.4, 122.5, 124.7, 132.8, 137.5, 144.1, 148.7, 148.8, 151.6, 154.9. HRMS calcd for C25H34N5O4 m/z: 468.2605 (M+H)+, found 468.2599.
N-(2-((3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(에틸)아미노)에틸)아세트아마이드 (47)
Figure pct00305
수율: 86%. 크로마토그래피: 1. CH2Cl2-에탄올 25:1, 2. CH2Cl2-아세톤 2:1. 결정화: 생성물을 폼으로 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 2.0 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 3.33 - 3.40 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.85 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ13.4, 15.3, 22.0, 23.0, 37.4, 46.1, 49.6, 56.0, 94.9, 112.1, 113.7, 122.4, 131.9, 136.5, 142.0, 148.6, 148.7, 151.5, 170.0. HRMS calcd for C22H30N5O3 m/z: 412.2343 (M+H)+, found 412.2327.
8-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (48)
Figure pct00306
수율: 40%. 크로마토그래피: 1. CHCl3-아세톤 30:1, 2. 역상 플래시 크로마토그래피 (C18, 50 g, 증류수/메탄올 30% to 100%). 결정화: 에틸 아세테이트. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.60 (br s, 4H), 5.77 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 55.7, 56.5*, 93.8, 111.8, 113.3, 122.2, 124.0, 125.9*, 131.8, 136.8, 140.5, 148.3, 148.4, 151.5. HRMS calcd for C20H24N4O2 m/z: 351.1816 (M+H)+, found 351.1813.
(R)-3-(3,4-디메톡시페닐)-8-(3-플로로피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (49)
Figure pct00307
수율: 68%. 크로마토그래피: CHCl3-아세톤 15:1. 결정화: 에틸 아세테이트.
Figure pct00308
= -19.5 (c 0.303, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ2.08 - 2.35 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 3.63 - 3.85 (m, 7H), 3.86 - 4.15 (m, 2H), 4.23 - 4.52 (br s, 1H), 5.48 (dt, J = 53.4, 3.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 31.4 (d, J = 20.8 Hz), 47.1, 55.7, 56.3 (d, J = 23.2 Hz), 93.0 (d, J = 172.0 Hz), 94.3, 111.8, 113.3, 122.0, 122.1, 124.0, 131.8, 136.7, 141.0, 148.3, 148.4, 151.4. HRMS calcd for C20H24FN4O2 m/z: 371.1878 (M+H)+, found 371.1895.
8-(3,3-디플로로피롤리딘-1-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (50)
Figure pct00309
수율: 60%. 크로마토그래피: 사이클로헥산-에틸 아세테이트 5:2. 결정화: 에틸 아세테이트 (응결기).
Figure pct00310
= +2.4 (c 0.333, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.51 - 2.68 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.94 - 4.05 (m, 2H), 4.37 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 32.9 (t, J = 23.3 Hz), 47.2, 55.7, 56.0 (t, J = 32.4 Hz), 94.8, 111.8, 113.2, 121.9, 122.0, 124.1, 128.5 (t, J = 245.7 Hz), 131.5, 137.0, 140.7, 148.4, 148.5, 151.5. HRMS calcd for C20H23F2N4O2 m/z: 389.1784 (M+H)+, found 389.1720.
(R)-1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-올 (51)
Figure pct00311
메틸화 단계 동안, 부분적으로 탈아세틸화가 발생하였다. 셀라이트를 통한 여과 후 잔류물을 메탄올 내 포타슘 카보네이트 (1 당량)로 완전히 탈아세틸화하였다. 수율: 79%. 크로마토그래피: CHCl3-에탄올 20:1. 결정화: 에틸 아세테이트.
Figure pct00312
= -11.2 (c 0.277, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.88 - 1.96 (m, 1H), 1.98 - 2.09 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.58 - 4.13 (br s + 2 x s, 10H)4.38 - 4.45 (m, 1H), 5.01 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 33.3, 47.5, 55.7, 58.2, 69.1, 93.6, 111.8, 113.3, 122.0, 122.3, 123.8, 132.0, 136.5, 141.3, 148.2, 148.4, 151.3. HRMS calcd for C20H25N4O3 m/z: 369.1921 (M+H)+, found 369.1932.
(S)-1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-올 (52)
Figure pct00313
메틸화 단계 동안, 부분적으로 탈아세틸화가 발생하였다. 셀라이트를 통한 여과 이후 잔류물을 그런 다음 메탄올 내 포타슘 카보네이트 (1 당량)으로 완전히 탈아세틸화하였다. 수율: 74%. 크로마토그래피: CHCl3-에탄올 20:1. 결정화: 에틸 아세테이트. 물리적 및 분광적 특성은 화합물 18h의 특성과 동일하다.
Figure pct00314
= +13.5 (c 0.325, DMSO). HRMS calcd for C20H25N4O3 m/z: 369.1921 (M+H)+, found 369.1932.
tert-부틸 3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)이미다졸리딘-1-카복실레이트 (53)
Figure pct00315
수율: 75%. 크로마토그래피: 사이클로헥산:에틸 아세테이트 1:1. 결정화: 에틸 아세테이트. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.47 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.97 (br s, 2H), 5.17 (br s, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.6, 28.2, 43.6, 55.7, 79.8, 95.4, 111.8, 113.2, 121.9, 122.0, 124.2, 131.4, 137.1, 139.6, 148.4, 148.5, 151.6, 152.6 (하나의 CH2 탄소 및 C(CH3)3 탄소가 검출되지 않았다). HRMS calcd for C24H32N5O4 m/z: 454.2449 (M+H)+, found 454.2491.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (54)
Figure pct00316
DMF-증류수 (5.5 ml, 5:1) 내 출발 물질 SM-7 (200 mg, 0.47 mmol), K3PO4 (143 mg, 0.94 mmol) 및 페닐 보론산(115 mg, 0.94 mmol)의 용액을 탈기시켰고 아르곤으로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 95 °C로 24시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 같은 양의 시약을 첨가하고 또 다른 12시간 동안 가열을 계속하였고 그 후에 같은 시약의 두 번째 첨가를 시행하였다. 반응 혼합물을 추가 12시간 동안 가열한 다음 냉각하고 에틸 아세테이트 (250 ml)로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하였고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (200 g, 클로로포름-에탄올 20:1 →15:1)로 정제하여 에틸 아세테이트로부터 수율 55 mg (25 %)의 생성물로 재결정화한 갈색 고체를 수득하였다.
Figure pct00317
= +7.0 (c 0.230, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.84 (s, 3H), 1.89 - 2.01 (m, 1H), 2.21 (dq, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 4H), 3.93 (br s, 3H), 4.18 (br s, 1H), 4.40 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 -7.61 (m, 4H), 7.79- 8.08 (m, 2H), 8.22 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.2, 22.8, 30.5*, 48.2*, 48.8, 51.6, 55.2*, 55.7, 59.9, 91.1, 111.8, 113.0, 121.9, 122.0, 124.3, 126.7, 128.8, 129.4, 132.1, 137.1, 137.5, 141.7, 148.3, 148.4, 151.0, 169.4.
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-6-(에틸싸이오)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (55)
Figure pct00318
NMP (5 mL) 내 에탄싸이올 (173 μL, 2.35 mmol) 용액에 NaH (93 mg, 2.35 mmol, 60% 미네랄 오일 내)를 실온에서 첨가하였고 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 출발 물질 SM-7 (200 mg, 0.47 mmol)을 한 부분 (고체)에 첨가하였고 플라스크를 오일 배스(100 °C)에 침지하였고 반응 혼합물을 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (50 mL) 수용액에 부었고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시켰고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(CHCl3-에탄올 10:1)이 있는 짧은 컬럼을 통해 통과시켰고 중간체가 있는 부분을 증발시켰다. 부분적으로 탈메틸화된 유도체 혼합물 120 mg을 수득하였다. 이 중간체를 아세톤 (7 ml) 내에 용해시켰고, K2CO3 (75 mg) 및 CH3I (40 μL)를 첨가하였고 반응 혼합물을 밤새 교반하였고, 셀라이트를 통해 여과하였고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (50 g, CHCl3 → CHCl3-아세톤 3:1)으로 크로마토그래피하여 100 mg (47 %)의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00319
= +3.2 (c 0.250, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 2.20 - 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (br s, 3H), 4.08 (br s 1H), 4.35 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.9, 15.0, 22.8, 24.2, 30.3*, 48.8*, 55.7, 55.7, 92.1, 111.7, 113.0, 121.8, 122.0, 124.3, 131.5, 136.5, 140.8, 148.4, 148.4, 152.3, 169.4 (2 x CH2은 검출되지 않았다). HRMS calcd for C23H30N5O3S m/z: 456.2064 (M+H)+, found 456.2052.
(R)-S-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)에탄싸이오에이트 (56)
Figure pct00320
THF (14 mL) 내 출발 물질 52 (500 mg, 1.36 mmol), 트리페닐포스핀 (712 mg, 2.72 mmol)의 용액을 0 °C로 냉각하였고, 싸이오아세트산 (194 μL, 2.72 mL)을 적가하여 첨가한 후 DIAD (0.54 mL, 2.72 mmol)을 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 두고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 °C로 냉각하였고 같은 양의 시약을 다시 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (200 g, CHCl3-아세톤 30:1)로 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분율을 증발시켰고 역상 플래시 크로마토그래피 (C18, 100 g, 증류수/아세토니트릴 10%에서 100%)하였다. 156 mg (27%)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00321
= +46.8 (c 0.265, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.95 - 2.05 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.74 (m, 9H), 4.03 - 4.14 (m, 1H), 4.32 (br s, 1H), 5.82 (s, 1H),7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.6, 30.7, 30.8, 41.1, 48.3, 55.4, 55.7, 94.2, 111.9, 113.3, 122.0, 122.1, 124.0, 131.7, 136.7, 140.8, 148.3, 148.4, 151.4, 195.4 HRMS calcd for C22H27N4O3S m/z: 427.1798 (M+H)+, found 427.1824.
(R)-4-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)모르폴린 (57)
Figure pct00322
히드로클로라이드 1a (320 mg, 0.73 mmol)를 DMF (4 mL) 내 소듐 아이오다이드(55 m, 0.36 mmol), DIPEA (1 mL, 5.8 mmol), 2,2´비스클로로디에틸 에테르 (130 μL, 1.1 mmol)와 실온에서 혼합하였고 생성 혼합물을 100 °C로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하였고, DIPEA (0.5 mL, 2.9 mmol) 및 2,2´비스클로로디에틸 에테르 (130 μL, 1.1 mmol)를 첨가한 후 가열을 110 °C에서 5시간 동안 계속하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 실리카겔(150 g, CHCl3-아세톤 1:1)로 크로마토그래피하였다. 생성물 (101 mg, 31%)의 최종 정제를 역상 플래시 크로마토그래피 (C18, 50 g, 증류수/아세토니트릴 10%에서 100%)로 수행하였다.
Figure pct00323
= +28.8 (c 0.250, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.76 - 1.92 (m, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.40 - 2.50 (m, 4H), 2.87 - 2.97 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.61 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.70 (br s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 5.80 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 51.9, 53.1, 55.7, 63.9, 66.3, 66.5, 93.8, 111.8, 113.3, 122.2, 123.9, 131.8, 136.6, 141.0, 148.3, 148.4, 151.4. HRMS calcd for C24H32N5O3 m/z: 438.2500 (M+H)+, found 438.2503.
(R)-8-(3-아지도피롤리딘-1-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (58)
Figure pct00324
THF (20 mL) 내 화합물 52 (500 mg, 1.37 mmol), 트리페닐포스핀 (538 mg, 2.05 mmol)의 용액에 DIAD (0.4 mL, 2.05 mmol)를 0 °C에서 첨가하고, 이어서 디페닐 포스포릴 아지드 (0.59 mL, 2.72 mmol)를 0 °C에서 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 두었고 밤새 교반하였고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (120 g, CHCl3:에틸 아세테이트 10:1)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분율을 증발시키고 역상 플래시 크로마토그래피 (C18, 100 g, 증류수/아세토니트릴 10%에서 100%)를 하였다. 425 mg (79 %)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00325
= -53.5 (c 0.325, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.65 (m, 8H), 3.99 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.49 - 4.56 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.7, 30.3, 47.4, 54.7, 55.7, 60.2, 94.2, 111.8, 113.3, 122.0, 122.1, 124.0, 131.7, 136.7, 140.8, 148.3, 148.4, 151.4. HRMS calcd for C20H24N7O2 m/z: 394.1986 (M+H)+, found 394.2022.
(R)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸-8-(3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (59)
Figure pct00326
THF/H2O (9 mL, 2:1) 내 아지드 58 (200 mg, 0.56 mmol) 및 페닐아세틸렌 (92 μL, 0.84 mmol)의 용액에 CuSO4.5H20 (7 mg, 0.03 mmol) 및 소듐 아스코르베이트 (11 mg, 0.06 mmol)를 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 °C에서 14시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 증발시켰고 실리카겔 (150 mg, CHCl3-아세톤 8:1)로 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트/아세톤으로부터 재결정화한 191 mg (69 %)의 고체를 수득하였다.
Figure pct00327
= -106.3 (c 0.223, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.54 - 2.71 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (br s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 5.32 - 5.55 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 - 7.92 (m, 2H), 8.74 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ14.9, 21.7, 30.8, 47.9, 55.3, 55.7, 59.2, 94.5, 111.8, 113.3, 120.7, 122.0, 122.1, 124.0, 125.3, 128.1, 129.0, 130.8, 131.8, 136.7, 140.8, 146.7, 148.3, 148.4, 151.5. HRMS calcd for C28H30N7O2 m/z: 496.2455 (M+H)+, found 496.2461.
(R)-1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (60)
Figure pct00328
출발 물질 51 (221 mg, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.6 mmol) 및 DMAP (촉매량)의 혼합물에 무수 아세트산 (0.1 mL, 1.1 mmol)를 실온에서 첨가하였고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (50 g, 톨루엔:에틸 아세테이트 3:1)으로 크로마토그래피하하여 생성물 220 mg (89%)을 수득하였다. 그 후 분석 샘플을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
Figure pct00329
= -8.7 (c 0.333, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ2.01 (s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.28 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.63 - 4.28 (m, 10H), 5.32 - 5.40 (m,1H), 5.84 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.1, 21.7, 30.5, 47.4, 55.5, 55.8, 73.4, 94.2, 111.8, 113.3, 122.0, 122.2, 124.0, 131.8, 136.7, 141.0, 148.3, 148.4, 151.5, 170.4. HRMS calcd for C27H27N4O4 m/z: 411.2027 (M+H)+, found 411.2029.
Figure pct00330
3-브로모-6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (60b)
이소프로판올 (20 mL) 내 피리다진 60a (2 g, 3.9 mmol), 클로로아세트알데하이드 수용액(4 mL, 50% sol.)의 혼합물을 80 °C로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하였고, 증발시켰고 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 염. 소듐 비카보네이트 (150 mL) 사이에서 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(톨루엔:에틸 아세테이트 3:1)의 작은 패드로 통과시켰고, 수득한 고체 (1.77 g)를 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: t = 4.11 (M+H, 266//268/270), t = 4.18 (310/312/314. 생성물은 이의 8-Br 유도체와의 혼합물이다.
(R)-N-(1-(3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (60c)
Figure pct00331
아세토니트릴 (10 mL) 내 출발 물질 60b (400 mg, 1.5 mmol), (R)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (211 mg, 1.65 mmol), DIPEA (0.35 mL, 1.95 mmol)의 혼합물을 85 °C에서 밤새 가열하였고, 냉각하였고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100 g, 에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트-에탄올 10:1)로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 520 mg (97%)을 수득하였다. UPLC-MS: t = 3.86 (M+H, 358/360). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.80 (s, 3H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 3.35 - 4.55 (4 x br s, 5H), 6.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ22.7, 93.5,100.9, 131.0, 133.6, 142.6, 148.3, 169.4 (피롤리딘 고리 상의 탄소는 검출되지 않았다).
(R)-N-(1-(6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (60d)
Figure pct00332
일반적인 방법 B를 사용하여, 생성물을 86% 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: CH2Cl2:에탄올 15:1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.82 (s, 3H), 1.89 - 1.99 (m, 1H), 2.08 - 2.28 (m, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.05 - 4.55 (br s + m, 3H), 6.04 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ22.7, 55.8, 92.8, 110.7, 112.1, 119.4, 121.2, 127.9, 129.3, 133.5, 142.8, 147.1, 148.8, 169.4 (피롤리딘 고리 상의 탄소는 검출되지 않았다).
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (60)
Figure pct00333
일반적인 방법 D를 사용하여, 생성물을 90%의 수율로 제조하였다. 크로마토그래피: CHCl3:에탄올 15:1. 결정화: 에틸 아세테이트.
Figure pct00334
= +11.2 (c 0.303, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.82 (s, 3H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.51 -4.20 (m, 10H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ21.9, 22.8, 30.5, 48.8, 55.3, 55.7, 93.7, 110.5, 112.0, 119.1, 122.4, 127.1, 128.7, 134.1, 141.8, 148.3, 148.7, 152.2, 169.4.
Figure pct00335
8-브로모-6-클로로-2-(p-톨릴)이미다조[1,2-b]피리다진 (62a)
Figure pct00336
피리다진 60a (800 mg, 3.9 mmol), 2-브로모-1-(p-톨릴)에탄-1-온 (850 mg, 4.29 mmol)의 혼합물을 90 °C로 이소프로판올 (20 mL) 내에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하였고 침전된 고체를 여과하였고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 수득한 고체 (950 mg, 76%)를 추가 정제 없이 즉시 사용하였다. UPLC-MS: t = 5.19 (M+H, 322/324).
8-브로모-6-클로로-3-아이오도-2-(p-톨릴)이미다조[1,2-b]피리다진 (62b)
Figure pct00337
DMF (3 mL) 내 화합물 62a (450 mg, 1.39 mmol)의 교반한 용액에 아세트산 (0.13 mL) 및 NIS (353 mg, 1.57 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 °C에서 밤새 가열하였고, 냉각하고 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시켰다. 유기층을 수용액 NaHCO3 (50 mL) 및 수용액 Na2S2O3 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 345 mg (52%)을 얻기 위해 잔류물을 실리카겔 컬럼 (50 g, CH2Cl2)으로 크로마토그래피하였다. UPLC-MS: t = 5.43 (M+H, 448/450).
(R)-N-(1-(6-클로로-3-아이오도-2-(p-톨릴)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (62c)
Figure pct00338
아이오도 유도체 62b (345 mg, 0.77 mmol), (R)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (109 mg, 0.85 mmol), DIPEA (0.16 mL, 0.92 mmol)를 아세토니트릴 (8 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85 °C에서 16 시간 동안 가열하였고 냉각하였다. 냉각 후, 침전된 생성물 (327 mg, 86%)을 여과하였고, 아세토니트릴 및 에테르로 세척하였다. UPLC-MS: t = 5.0 (M+H, 496.3/498.3).
(R)-N-(1-(6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-(p-톨릴)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (62d)
Figure pct00339
일반적인 방법 B를 사용하여 3,4-디메톡시페닐 보론산을 커플링제로 사용하였다. 수율: 86%. 크로마토그래피: CHCl3:아세톤 5:1. UPLC-MS: t = 4.82 (M+H, 506.2).
(R)-N-(1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-2-(p-톨릴)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (62)
Figure pct00340
일반적인 방법 D에 따라 생성물을 제조하였다. 수율: 65%. 크로마토그래피: CHCl3:에탄올 25:1. 결정화: 에틸 아세테이트.
Figure pct00341
= +1.4 (c 0.292, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 (s, 3H), 1.88 - 1.98 (m, 1H),2.14 - 2.24 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (br m, 4H), 5.84 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 2H), 7.09 - 7.14 (m, 2H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 8.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 21.0, 21.7, 22.8, 30.6, 40.1, 47.9, 48.7, 55.3, 55.6, 94.2, 111.9, 114.5, 122.3, 123.5, 124.0, 128.9, 129.1, 132.1, 132.8, 136.4, 138.2, 141.4, 148.6, 148.9, 152.1, 169.4. HRMS calcd for C28H32N5O3 m/z: 486.2500 (M+H)+, found 486.2449.
사이클로헥실(4-(3-(3,4-디메톡시페닐)-2,6-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페라진-1-일)메탄온 (63)
Figure pct00342
화합물 46 (200 mg, 0.43 mmol)을 CH2Cl2/TFA (8 mL, 7:1) 내에 용해시켰고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고 아세토니트릴 (2 x 15 mL)과 함께 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (15 mL) 내에 용해시켰고 이어서 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.15 mmol) 및 사이클로헥사노일 클로라이드(88 μL, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였고 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 (75 g, CHCl3:아세톤 5:1)로 컬럼 크로마토그래피하여 분리하였고, 얻은 고체 (173 mg, 84%)를 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.09 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.40 (m, 4H), 1.63 - 1.73 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 3.57 - 3.74 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.80 - 3.89 (s, 5H), 4.05 (br s, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ15.0, 21.8, 25.3, 29.3, 39.2, 40.7, 44.5, 47.1, 48.0, 97.3, 111.8, 113.3, 121.9, 122.1, 124.0, 131.9, 136.4, 143.0, 148.4, 148.5, 151.5, 173.8. HRMS calcd for C27H36N5O3 m/z: 478.2813 (M+H)+, found 478.2815.
(R)-N-(1-(2,6-디메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 (64)
Figure pct00343
DMF (5 mL) 내 화합물18 (241 mg, 0.6 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (29 mg, 0.72 mmol, 미네랄 오일 내 60%)를 첨가하였고 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그 후, 메틸 아이오다이드 (69 μL, 0.72 mmol)를 첨가하였고 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석시켰고 여과하였다. 여과액을 증발시켰고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (150 g, 톨루엔: 아세톤 2:3)으로 크로마토그래피하였다. 180 mg (75%)의 생성물을 거품으로 수득하였다.
Figure pct00344
= +16.3 (c 0.343, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 (s, 3H), 1.88 - 1.97 (m, 1H), 2.13 - 2.21 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.75 - 3.90 (s + br s, 6H), 4.33 - 4.40 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 14.9, 21.7, 22.8, 30.5, 32.7, 40.1, 47.7, 48.8, 55.2, 93.8, 100.5, 110.9, 120.0, 121.0, 122.4, 125.3, 127.5, 130.6, 131.8, 136.4, 136.6, 141.1, 151.3, 169.4. HRMS calcd for C23H27N6O m/z: 403.2241 (M+H)+, found 403.2164.
N-{(3R)-1-[3-(3,4-디메톡시페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드 (65)
Figure pct00345
아세토니트릴 (15 mL) 내 7-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘 65a (961 mg, 3.14 mmol), DIPEA (0.855 mL, 4.91 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 (3R)-피롤리딘-3-일 카바메이트 (651 mg, 3.45 mmol)을 실온에서 첨가하였고 반응 혼합물 85 °C에서 2시간 동안 가열하였고, 냉각하였고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (100 g, 톨루엔-에틸 아세테이트 1:1)으로 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키고 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄의 혼합물 내에 용해시켰다(44 mL, 1:10, v/v). 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 증발시켰고, 아세토니트릴 (2 x 40 mL)과 함께 증발시켰고 아세토니트릴 내에 재용해시켰다. 이 용액에 순차적으로 Et3N (1.96 mL, 14 mmol), 촉매량의 DMAP 및 무수 아세트산 (0.49 mL, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 메탄올 (1 mL)을 첨가하였고 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (200 g, 톨루엔-아세톤 1:2)로 정제하여 1.1 g (91 %)의 생성물을 수득하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
Figure pct00346
= +2.3 (c 0.258, CHCl3). NMR 스펙트럼은 두 회전이성질체의 신호를 나타냈다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 (2 x s, 3H), 1.87 - 1.98 및 2.00 - 2.10 (2 x m, 1H), 2.12 - 2.24 및 2.24 - 2.37 (2 x m, 1H), 2.50* (s, 3H, DMSO에 의한 커버, HSQC 내에서 관찰되었다), 3.62 - 3.70 (m, 0.5H), 3.73 - 3.89 (m and 2 x s, 7.5H), 4.01 - 4.09 (m, 0.5H), 4.18 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.31 (m, 0.5H), 4.32 - 4.39 (m, 0.5H), 4.43 - 4.50 (m, 0.5H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 7.59 - 7.69 (m, 2H), 8.22 및 8.26 (2 x d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 22.8, 26.4, 26.5, 29.5 및 31.2, 45.7 및 47.6, 47.7 및 49.4, 52.9 및 54.5, 56.00, 106.2 및 106.3, 112.1, 114.1 및 114.2, 124.1 및 124.2, 129.1 및 129.2, 148.9 (2x), 149.3, 149.8 및 149.9, 152.2 및 152.3, 166.4 (2x), 169.6 (2x). HRMS calcd for C19H27N7O3 m/z: 398.1935 (M+H)+, found 398.1900.
실시예3
인간 nSMase2 활성 분석
방법 - 잠재적인 억제제의 존재 또는 부재하에 인간 nSMase2의 활성을 관찰하는 형광 기반 분석을 최근에 설명해왔다. Figuera-Losada, et al. 재조합된 nSMase2를 발현하는 세포의 용해물을 스핑고미엘린 (sphingomyelin, SM)의 세라미드 및 포스포릴클로의 가수분해를 촉매화하기 위해 사용한다. 포스포릴클로린은 알칼리성 탈인산화효소 (4 U/mL)에 의해 촉매화된 반응에서 탈인산화를 겪는데, 이는 콜린을 생산하기 위함이며 콜린은 차례로 클로린 옥시데이즈 (0.1 U/mL)에 의해 베타인 및 과산화 수소 (H2O2)로 산화된다. 호스래디시 퍼옥시다제 (horseradish peroxidase, HRP, 1U/mL)의 존재하에 Amplex red (50 μM)와 반응하여 과산화 수소를 제조하여 형광 분자 레소루핀을 생성하였다. 530 nm에서 여기 및 590 nm에서 방출을 상대적인 형광 단위 (relative florescence units, RFU)를 측정함으로써 형광 생성을 관찰한다. 형광의 정도는 직접적으로 SM 가수분해 정도에 비례한다. 기질 스톡 용액을 2% Triton X-100 내에서 제조하고 1분 동안 초음파 처리한다. 100 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.2% Triton X-100 내에서 반응을 37°C에서 1시간 동안 수행한다. 이러한 분석은 384-well format (50 μL 웰 당 전체 부피)에서 SM의 nSMase2-촉매화된 가수분해가 nSMase2 농도, 배양 시간 및 SM 농도에 대해 선형인 조건 하에서 최적되었다 (도. 3A-3C). 상기 분석은 높은 신뢰성을 갖는다(Z' = 0.8 - 0.9). 이는 화합물 스크리닝(screening), IC50 결정 및 억제 연구 모드에 사용된다. IC50 결정은 중복 8점 복용량 반응 곡선(duplicate eight-point dose response curves)으로 수행한다. 카운터 스크린은 커플링 효소의 억제로 인한 거짓 양성을 확인하기 위한 부수적으로 수행한다. 카운터 스크린의 경우, 인간 nSMase2의 부재 하에서 알칼리성 탈인산화효소(phosphatase), 콜린 산화제 및 HRP 반응을 수행하며, 알칼리성 탈인산화효소 기질인 포스포릴콜린 (2 μM)을 첨가하여 시작한다. 커플링 효소의 억제를 나타내는 화합물은 거짓 양성으로 간주되며 더 이상 사용되지 않는다. GraphPad Prism 5로 데이터 분석 및 비선형 최소 제곱 곡선 피팅을 수행한다.
도 3A, 도 3B, 및 도 3C를 참조하여, 플롯은 단백질 농도 (왼쪽 패널, 도 3A), 스핑고미엘린 (SM) 농도 (중간 패널, 도 3B) 및 배양 시간 (오른쪽 패널, 도. 3C)에 대한 효소 활성 의존도를 나타낸다. 중간 패널 내 Km 및 Vmax는 마이클리스-멘텐 식에서 비선형 최소 제곱법으로 수득하였다.
실시예 4
선택된 nSMase2 억제제에 의한 세포 외 소포체/엑소좀 방출 억제
방법 - 1차 성상세포(astrocyte)로부터 세라미드가 풍부한 엑소좀의 제조 및 방출에 미치는 nSMase2 억제제의 영향을 전술한 대로 조사하였다. Dickens, et al. 간단히 말해서, 마우스 성상세포는 20,000 세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 접종한다. 접종하고 24시간 후에, 성상세포는 PBS로 세척하고 배지를 FBS가 없는 배질로 교체한다. FBS의 부재는 nSMase2에 의존적인 경로를 경유하여 엑소좀의 방출을 유발하는 분비 요인 철수 자극(trophic factor withdrawal stimulus)을 모방한다. 그 후 성상세포를 0.03 - 30 μM 범위의 농도에서 nSMase2 억제제로 처리한다. DMSO (0.02%)를 대조군으로 사용한다. 처리 2시간 후에, 배지를 모으고 2700 g에서 15분 동안 (4°C) 원심분리한다. 상청액은 15분 동안 (4°C) 추가로 10,000 g에서 원심분리하여 세포자멸(apoptotic) 사체와 같은 큰 입자들을 제거한다. 성상세포로부터 유도된 세포 외 소포체(extracellular vesicles, EVs)를 100,000 g에서 3시간 동안 4°C에서 초원심분리로 분리한다. EV를 함유하는 분율을 5 ml PBS로 두 번 세척하고 최종 펠렛을 PBS 내에 재현탁한다. 이러한 분리 절차는 좁은 크기 범위의 EV 및 엑소좀과 일치하는 단백질 표지의 분리를 유발한다. Dickens, et al. EV의 수를 Zeta View Nanoparticle Tracker (Particle Metrix GmBH, Meerbusch, Germany) 및 상응하는 Zeta Veiw software (8.03.04.01)를 사용하여 정량화한다. 나노스피어 크기 표준 100 nm (써모 사이언티픽, Thermo Scientific)을 샘플 판독 이전에 기기를 보정하는데 사용한다. 각 샘플에 대해 상청액 1 mL을 샘플 운반 세포 및 5번 자리에서 측정된 입자 카운트 내에 주입하고, 위치당 2 사이클의 판독을 수행한다. 세포는 각 샘플마다 PBS로 세척한다. 평균 EV 농도 (Mean concentration of EVs/mL, ±SEM)를 6 반복으로 계산한다. 이러한 스크리닝 분석은 Z' = 0.75로 신뢰할 수 있다.
도 4A 및 도 4B를 참조하여, 생체 외(in vitro) 엑소좀 방출을 억제하는 화합물 38 및 이의 유사체 몇몇의 능력을 전술한 바와 같이 평가하였다. Dickens, et al. 1차 성상세포를 DMSO (0.02%) 를 대조군으로 하여 상이한 농도에서 (0.3 - 10 μM) 밀접하게 관련된 비활성 유사체 65를 포함하는 관심있는 화합물로 처리하였다. 처리 2시간 후에, 엑소좀을 배지로부터 분리하였고 ZetaView Nanoparticle Tracker를 사용하여 정량화하였다. 엑소좀의 평균 농도 (EVs/mL ± SEM)를 6번의 반복 실험으로부터 계산하였다 (도 4 참조). 화합물 38, 30, 62 및 44는 용량 의존적 방법으로 성상세포로부터 방출된 엑소좀의 수를 감소시켰다. 대조적으로, 밀접하게 관련된 비활성 유사체인 화합물 65는 엑소좀 방출에 영향을 미치지 않았다. 기준치 엑소좀 방출은 실험 간에 가변적일 수 있으며; 그 결과 억제는 동일 실험 내 소포체 처리에 대해 항상 비교된다. 이들에 상응하는 IC50의 화합물의 구조를 도 4의 2번째 열에 제공한다.
실시예 5
선택된 nSMase2 억제제의 대사 안정성
방법 - 마우스와 인간의 간 마이크로솜 내 1상 대사 안정성을 전술한 대로 수행하였다. Rais et al. 간단히 말해서, 화합물을 간 마이크로솜 (마우스, 인간)내에 넣고 37°C에서 궤도 진탕기 내에 배양한다. 미리 정해진 시간 (0, 30 및 60분)에 혼합물의 부분 표본 3 부분량을 제거하고, 내부 표준으로 넣은 차갑게 얼린 아세토니트릴의 3배를 첨가하여 반응을 켄칭시킨다. 화합물의 소멸을 LC/MS/MS을 사용하여 시간에 따라 관찰한다. 표 2 및 도 5 참조.
[표 2]
Figure pct00347
실시예 6
화합물 8의 추가 특성화
6.A. 화합물 38은 nSMase2의 비경쟁적 억제제이다
방법 - 화합물 38의 억제 모드를 위에서 상세화된 형광 기반 분석을 이용하여 결정하였다. 재조합 nSMase2를 발현하는 세포의 용출물 (1.9 μg 단백질/50 μL)을 3시간 동안 38의 상이한 농도의 존재 하에 때 상이한 SM 농도로 배양하였다. 38의 농도가 증가할 때 형광의 변화율 vs. 스핑고미엘린의 농도를 GraphPad Prism으로 그렸고, Vmax 및 Km를 비선형 회귀를 사용하여 마이클리스-멘텐방정식에서 최소-제곱법으로 수득하였다.
이제 화합물 38에 대한 참조는 비경쟁적 억제를 나타낸다. SM 가수분해의 최대 비율(Vmax)은 38의 농도가 증가하면서 감소했지만 결합 상수 (Km)는 동일하게 유지되었다 (상단 패널). 시간당 RFU(Relative Flourescent Units)의 Vmax 및 각 억제제 농도에서의 Km를 마이클리스-멘텐 식에서 비선형 최소-제곱 피팅으로부터 수득하였다. (중간 패널).
6.B 화합물 38은 마우스 내에 뛰어난 노출과 뇌 투과율을 나타낸다
방법 - 화합물 38을 10 mL/kg 투여 용량에서 10 mg/kg (IP 또는 경구)으로 투여하였다. 혈액은 심장 천공을 통해 수득하였고 뇌 조직은 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간 후에 해부하였다 (n = 성별 및 시간 점 당 3). 혈장은 원심분리법하여 혈액에서 채취하였다. 그 후, 아세토니트릴을 사용한 1단계 단백질 침전에 의해 혈장과 뇌에서 샘플을 추출하였고, 그 후 전술한 바와 같이 30분 동안 볼텍싱 (voltexing)하였고 원심분리(10분 동안 10,000 g) 하였다. Rais, et al. 일단 추출 하면, 샘플을 이동상으로 재구성하였고 LC/MS/MS를 통해 분석하였다. 혈장 농도 (nM)뿐만 아니라 조직 농도 (pmol/g)를 결정하였고 평균 혈장 농도 vs 시간 플롯을 PK 분석으로 구성하였다. WinNonlin®(version 5.3) 내 비구획 분석 모듈을 약물동태학 파라미터를 평가하기 위해 사용하였는데, 이는 최대 농도 (Cmax), Cmax에 대한 시간 (Tmax), 무한으로 외삽되는 곡선 하의 영역 (AUC0-∞), 혈장에 대한 뇌의 비율 (B/P) 을 포함한다.
이제 도. 7A 및 도. 7B를 참조하여, 38의 혈장 및 뇌 수준을 투여 후 0.25, 0.5,1, 2, 4, 6 및 8시간 후에 측정하였다 (n = 시간 점 당 3). i.p. 투여 후 화합물 38은 높은 침투성(systemic) 노출 및 뛰어난 뇌 투과도 (0.6)을 나타냈다. 투여 후 8시간에서의 뇌 수준은 nSMase2 (300 nM)의 억제에 대해 38의 IC50 값보다 2.5배보다 더 높았다. 유사하게, 경구 투여 후, 38은 높은 혈장 노출을 나타냈는데 이는 경구로 사용할 수 있음을 암시하였다. 또한 38은 혈장에 대한 뇌의 비율이 0.67으로 높은 뇌 노출을 달성하였다.
6.C 화합물 38은 생체 내(In vivo) 엑소좀 방출의 억제를 나타낸다
방법 - IL-1β의 선조(Striatal) 주입 및 엑소좀 측정은 성체 (2-3달) 남성 GFAP-GFP 마우스 내에서 우리 그룹에 의해 전술한 바와 같이 수행한다(Jackson Laboratories). Dickens, et al.; McCluskey, et al. 마우스는 산소 (에어가스) 내에 3% 이소플루레인 (Baxter) 을 넣어 마취시키고, 정위 방법 프레임 (Stoelting Co.) 내에 위치시킨다. 치과용 드릴 (Fine Scientific Tools)을 사용하여 왼쪽 선조체(striatum) 위의 두개골 내에 작은 버(burr) 구멍을 뚫는다. IL1β (0.1ng/3μl)을 정위방법 좌표(stereotaxic coordinates) A/P +1; M/L -2; -3 D/V를 사용하여 직경 <50μm의 당겨진 유리 모세관 팁을 통해 0.5 μl/min 비율로 주입한다 (3ml의 전체 부피). 주입 후에는 용액이 조직내에 확산될 수 있도록 5분간 모세관을 고정시킨다. 동물들을 마취제 과다복용으로 2, 12 또는 24시간에 희생시키고, 헤파린을 함유한 차갑게 얼려진 식염수로 경심관류로(transcardially) 관류시킨다 (100 ml 당 20 μl, Sigma). 혈액이 급속히 분리되고 급속 냉동된다. 뇌를 빠르게 적출하고 급속 냉동하거나 후에 4% PFA 내에 고정하고, 30%의 자당 용액에서 동결보존시키고 -80 °C 에서 냉동시킨다.
혈장 EV의 정량화 : 성상세포로부터 전신 순환계로 녹색 EV를 방출하는 GFAP-GFP 마우스를 사용하여 혈장 내 성상세포로부터 엑소좀 방출을 추적할 있게 하였다. Dickens, et al. 혈액은 선조체 주입 2시간 후 헤파린(Sigma Aldrich)이 코팅된 주사기 및 EDTA 튜브 (BD) 를 사용하여 심장 천공을 통해 수집한다. 혈액을 즉시 2700g에서 15분 동안(20°C) 원심분리하여 혈장을 수득한다. 혈소판 자유 혈장을 생성하기 위해 혈장을 10,000g에서 15분 동안 (4°C) 추가 원심분리한다. 이러한 절차는 세포자멸 사체와 같은 큰 입자들을 제거한다. 혈장으로부터 유도된 EVs 를 100,000g에서 3시간 동안 (4°C) 초원심분리를 통해 분리한다. EV를 함유하는 분율을 5 ml 식염수로 두 번 세척하고 최종 펠렛을 식염수 내에 재현탁한다. 이러한 분리 절차는 좁은 크기 범위의 EV 및 엑소좀과 일치하는 단백질 표지의 분리를 유발한다. GFAP-GFP 마우스로부터 수집한 혈장으로부터 GFP+EV의 분리를 위해, 다이나비드 (Dynabeads) M-450 에폭시 (Invitrogen)를 4 × 108 비드(bead) 당 200 μg의 항체의 비율에서 항-GFP 항체 (Thermo Fisher)와 결합시킨다. GFAP-GFP 마우스 (50 μL)로부터의 혈장을 2 × 107 --항-GFP 항체 결합 다이나비드와 함께 4°C에서 밤새 배양시킨다. 상기 비드들을 세척하였고 자석 상에 위치시켜 항-GFP 항체 결합 다이나비드에 결합된 EV를 분리시켰다. 침전된 EV를 0.1 M, pH = 3.0 글리신을 사용하여 용출한다. 면역침전된 GFP+EV의 농도를 세포 기반 엑소좀 방출에서 설명한 바와 같은 Zeta View 나노입자 추적 분석 (Particle Metrix)을 사용하여 정량화한다.
이제 도 8A 및 도 8B를 참조하여, 생체 내 엑소좀 방출을 억제하는 화합물 38의 능력을 전술한 바와 같이 평가하였다. Dickens, et al. 마우스 내 IL-1β의 선조 주입은 혈장 내에서 측정할 수 있는 뇌 엑소좀의 방출을 유발한다. IL-1β주입 30분 전에 38 (10 mg/kg IP)의 투여는 IL-1β투여 2시간 후 증가된 엑소좀을 유의미하게 감소시켰다. 상기 밀접하게 관련된 비활성 유사체, 65, 는 효과가 없었다. 유사한 결과를 12 및 24 시간에 관찰하였다(데이터는 표시되지 않음). 생체 외 및 생체 내 결과는 모두 38이 엑소좀 방출을 억제한다는 것을 나타내며; 밀접하게 관련 있는 nSMase2 비활성 유사체인 65가 효과가 없다는 사실은 38의 효과가 nSMase2 억제를 통한 것임을 시사한다. 도 8 왼쪽 패널: 혈장 내 세포 외 소포의 전체 수. 도 8 오른쪽 패널: 뇌로부터 방출된 것으로 알려진 EV로 표지된 GFP의 전체 수. IL1-1β및 IL-1β+ 65 vs 식염수를 비교한 경우, * p < 0.05, ** p < 0.001. IL-1β+ 38 vs IL-1β를 비교한 경우, ## p < 0.01, ### p < 0.001.
6.D. 화합물 38은 유로핀 독소 안전스크린 44 (Eurofins tox SafetyScreen44) 선택성 스크린에서 선택성을 나타낸다.
관련된 효소 알칼리성 탈인산화효소 (포스포모노에스터레이즈) 또는 산 스핑고미엘리나제 (포스포디에스터레이즈)를 억제하지 않는 화합물 38뿐만 아니라, 화합물 38을 유로핀 안전스크린44(Eurofins SafetyScreen44)로 평가하였고, 이는 주요 제약 회사들이 바람직하지 않은 표적 활동 프로필을 확립하기 위해 권장한 44개의 선택된 표적 패널이다. Bowes, et al. 10 μM 에서 4/44의 양성 히트이다 (α1A 아드레날린 수용체, Ca2+ 및 Na+ 통로 및 도파민 전달체). 하지만 모든 양성 히트는 100% 억제보다 유의미하게 낮았고, 이는 이러한 표적이 아닌것들의 억제와 nSMase2 억제 사이의 효능에서 적어도 20배의 분리가 있음을 나타낸다. 주목할 것은, 화합물 38은 hERG 및 두 개의 추가 포스포디에스터레이즈(3A 및 4D2)에 대해 음성이었다.
참조
본 명세서에 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 본 개시된 주제가 속하는 통상의 기술자의 수준을 나타낸다. 모든 출판물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 각각의 개별 출판물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌이 구체적 및 개별적으로 참고 문헌으로 포함되도록 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다. 다수의 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌이 본원에 언급되었지만, 이러한 참고 문헌은 이들 문헌 중 임의의 것이 이 분야의 통상적이고 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 시인을 구성하지 않는다는 것을 이해할 것이다.
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전술한 주제는 이해의 명료성을 목적으로 하여 예시 및 실시예로서 일부 구체적으로 설명되었으나, 이분야 통상의 기술자는 첨부된 청구항의 범위 내에서 특정 변경 및 수정을 수행할 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (29)

  1. 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00348

    여기서:
    R1 및 R2는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 이들이 결합되어 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R3은 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 싸이오알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 H, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 다환 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1 및 R2가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피리디닐 또는 모르폴리닐인 경우의 조건 하에서, R5는 H, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물:
    Figure pct00349

    여기서:
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    Rx는 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 싸이오알킬, 시아노, 아미노, -N3, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -X-(C=O)-C1-6 알킬(여기서, X는 O 또는 S이며) 및 -NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
    R6은 H 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 -C(=O)-(CRyRz)m-R8, -C(=O)-(CRyRz)m-O-R8, -C(=O)-O-(CRyRz)m-R8, 및 -S(=O)2-R9로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 각 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, 알콕실 또는 할로겐이며, R8 및 R9는 치환되거나 비치환된 알킬, -CF3, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 헤테로아릴 고리 및 NR10R11로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 R10 및 R11은 H, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  3. 제2항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물:
    Figure pct00350
  4. 제3항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물:
    Figure pct00351

    여기서:
    p는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    각 R12는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록실, 알콕실, 할로겐, 시아노, 아미노, -CF3, -O-CF3, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로알킬, -NR13(C=O)R14, -S(=O)2-R15, -S(=O)2-NR15R16, -SR16, -C(=O)-R17, -C(=O)-O-R18 및 -C(=O)-NR19R20로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R13는 H 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, R14는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬 또는 -O-R21이며, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21은 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R6은 H이고, R7은 -C(=O)-(CRyRz)m-R8이고(여기서, m은 0이며), R8은 C1-6 알킬인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00352
    ;
    Figure pct00353
    ;
    Figure pct00354
    ;
    Figure pct00355
    ;
    Figure pct00356
    ;
    Figure pct00357
    ;
    Figure pct00358
    ;
    Figure pct00359
    ;
    Figure pct00360
    ;
    Figure pct00361
    ;
    Figure pct00362
    ;
    Figure pct00363
    ;
    Figure pct00364
    ;
    Figure pct00365
    ;
    Figure pct00366
    ;
    Figure pct00367
    ;
    Figure pct00368
    ;
    Figure pct00369
    ;
    Figure pct00370
    ;
    Figure pct00371
    ;
    Figure pct00372
    ;
    Figure pct00373
    ;
    Figure pct00374
    ;
    Figure pct00375
    ;
    Figure pct00376
    ;
    Figure pct00377
    ;
    및
    Figure pct00378
    .
  7. 제4항에 있어서,
    R6는 H이며, R7은 -C(=O)-(CRyRz)m-R8, -C(=O)-(CRyRz)m-O-R8, -C(=O)-O-(CRyRz)m-R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, 알콕실 또는 할로겐이며, R8은 치환되거나 비치환된 알킬, -CF3, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 헤테로아릴 고리 및 NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R10 및 R11은 H, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00379
    ;
    Figure pct00380
    ;
    Figure pct00381
    ;
    Figure pct00382
    ;
    Figure pct00383
    ;
    Figure pct00384
    ;
    Figure pct00385
    ;
    Figure pct00386
    ;
    Figure pct00387
    ;
    Figure pct00388
    ;
    Figure pct00389
    ;
    Figure pct00390
    ;
    Figure pct00391
    ;
    Figure pct00392
    ;
    Figure pct00393
    ; 및
    Figure pct00394
  9. 제4항에 있어서,
    R6은 H이며 R7은 -S(=O)2-R9인 것인 화합물.
  10. 제7항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00395
    ;
    Figure pct00396
    ;
    Figure pct00397
    ;
    Figure pct00398
    ;
    Figure pct00399
    ;
    Figure pct00400
    ;
    Figure pct00401
    ;
    Figure pct00402
    ;
    Figure pct00403
    ;
    Figure pct00404
    ;
    Figure pct00405
    ;
    Figure pct00406
    ; 및
    Figure pct00407
    .
  11. 제3항에 있어서,
    R5는 H, 할로겐, 및 치환되거나 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00408
    ;
    Figure pct00409
    ;
    Figure pct00410
    ;
    Figure pct00411
    ; 및
    Figure pct00412
    .
  13. 제3항에 있어서,
    R5는 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 다환 헤테로아릴 고리인 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00413
    ;
    Figure pct00414
    ; 및
    Figure pct00415
    .
  15. 제3항에 있어서,
    R5는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00416
    ;
    Figure pct00417
    ;
    Figure pct00418
    ; 및
    Figure pct00419
    .
  17. 제2항에 있어서,
    n은 0, 1, 또는 2이며 RX는 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 싸이오알킬, 시아노, 아미노, -N3, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 및 -X-(C=O)-C1-6 알킬(여기서, X는 O 또는 S이며)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00420
    ;
    Figure pct00421
    ;
    Figure pct00422
    ;
    Figure pct00423
    ;
    Figure pct00424
    ;
    Figure pct00425
    ;
    Figure pct00426
    ;
    Figure pct00427
    ;
    Figure pct00428
    ; 및
    Figure pct00429
    .
  19. 제1항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 조합된 질소 원자와 함께 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것인 화합물:
    Figure pct00430
    ;
    Figure pct00431
    ;
    Figure pct00432
    ;
    Figure pct00433
    ; 및
    Figure pct00434
    ;
    여기서:
    u는 0, 1, 2, 3, 4 및 5으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    각 v는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    w는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    R22, R23, R24, R25, R26, R27 및 R28은 H, -(C=O)-R29, -(C=O)-O-R30, -S(=O)2-R31, 및 -NR32-C(=O)-R33로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 R29, R30, R31, R32, 및 R33은 H, 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 사이클로알킬으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  20. 제19항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00435
    ;
    Figure pct00436
    ;
    Figure pct00437
    ;
    Figure pct00438
    ;
    Figure pct00439
    ;
    Figure pct00440
    ;
    Figure pct00441
    ;
    Figure pct00442
    ; 및
    Figure pct00443
    .
  21. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 치환되거나 비치환된 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물:
    Figure pct00444
    .
  23. 증가된 중성 스핑고미엘리나제2 (nSMase2) 활성 또는 발현과 관련된 상태, 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 화학식 1의 nSMase2 억제제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00445
    ;
    여기서:
    R1 및 R2는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 이들이 결합되어 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R3은 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 싸이오알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 H, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 다환 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1 및 R2가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피리디닐 또는 모르폴리닐인 경우의 조건 하에서, R5는 H, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴일 수 없다.
  24. 제23항에 있어서,
    상태, 질병 또는 장애는 상태, 질병 또는 장애에 걸리지 않은 대조군 대상과 비교하여 치료를 필요로 하는 대상의 높은 수준의 세라미드와 관련이 있는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서,
    상태, 질병 또는 장애는 신경퇴행성 질환을 포함하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    신경퇴행성 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD), HIV 관련 신경인지 장애(HIV-associated neurocognitive disorder, HAND), 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS) 및 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 23항에 있어서,
    상태, 질병 또는 장애는 암인 것인 방법.
  28. 제23항에 있어서,
    대상에 대한 화학식 1의 화합물 유효량 투여는 (nSMase2) 활성 또는 발현을 감소시키거나 또는 대상의 세라미드 수준을 감소시키는 것인 방법.
  29. 중성 스핑고미엘리나제2 (nSMase2)를 억제하기 위한 방법으로서, 유효한 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상, 세포 또는 조직에게 투여하여 nSMase2를 억제하는 것을 포함하는 것인 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00446
    ;
    여기서:
    R1 및 R2는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 이들이 결합되어 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R3은 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 싸이오알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 H, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 다환 아릴 또는 다환 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
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