JP2020505437A - 神経変性疾患の治療のための中性スフィンゴミエリナーゼ2(nSMase2)の小分子阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
(式中:
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換5もしくは6員ヘテロ環を形成し;
R3は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、H、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され;
R5は、H、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され;
ただし、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、R5は、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない);ならびに
その薬学的に許容される塩を提供する。
(式中:
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群より選択される整数であり;
Rxは、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、シアノ、アミノ、-N3、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、-X-(C=O)-C1-6アルキル(XはOまたはS)、および-NR6R7からなる群より選択され、ここで
R6は、Hまたは置換もしくは非置換C1-6アルキルからなる群より選択され;ならびに
R7は、-C(=O)-(CRyRz)m-R8、-C(=O)-(CRyRz)mO-R8、-C(=O)-O-(CRyRz)m-R8、および-S(=O)2-R9からなる群より選択され、ここで、各mは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群より選択される整数であり、RyおよびRzは、それぞれ独立して、H、アルコキシル、またはハロゲンであり、R8ならびにR9は、それぞれ独立して、置換または非置換アルキル、-CF3、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアリール、置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環、およびNR10R11からなる群より選択され、ここで、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、置換または非置換C1-6アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択される)。
(式中:
pは、0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数であり;
各R12は、独立して、置換または非置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-CF3、-O-CF3、置換または非置換シクロヘテロアルキル、-NR13(C=O)R14、-S(=O)2-R15、-S(=O)2-NR15R16、-SR16、-C(=O)-R17、-C(=O)-O-R18、および-C(=O)-NR19R20からなる群より選択され、ここで、R13は、Hまたは置換もしくは非置換C1-6アルキルからなる群より選択され、R14は置換もしくは非置換C1-6アルキルまたは-O-R21であり、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1-6アルキルである)。
新たに開発されたヒト中性スフィンゴミエリナーゼアッセイを使用した有機化学生化学研究所(IOCB)化合物ライブラリーの公平なスクリーニングにより、以前は非公開のI35MCK380およびI35MCK388がnSMase2の強力な阻害剤として特定された(IC50=1μM)。後続の構造活性相関(SAR)研究は、マイクロモル以下の効力と既知の阻害剤よりも改善された溶解性を備えた追加の新規類似体を提供し、中性スフィンゴミエリナーゼ2阻害に必要な化学的特徴の理解につながる。これまでに同定された強力な薬物様nSMase2阻害剤は知られていないため、これらの阻害剤は、この分野にとっておよび/または臨床的に開発される重要なツール化合物として役立ち得る。
いくつかの実施形態では、本開示の主題は、式(I)の化合物:
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換5もしくは6員ヘテロ環を形成し;
R3は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、H、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され;
R5は、H、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され;
ただし、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、R5は、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない);ならびに
その薬学的に許容される塩を提供する。
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群より選択される整数であり;
Rxは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、チオアルキル、シアノ、アミノ、-N3、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、-X-(C=O)-C1-6アルキル(XはOまたはS)、および-NR6R7からなる群より選択され、ここで
R6は、Hまたは置換もしくは非置換C1-6アルキルからなる群より選択され;ならびに
R7は、-C(=O)-(CRyRz)m-R8、-C(=O)-(CRyRz)mO-R8、-C(=O)-O-(CRyRz)m-R8、および-S(=O)2-R9からなる群より選択され、ここで、各mは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群より選択される整数であり、RyおよびRzは、それぞれ独立して、H、アルコキシル、またはハロゲンであり、R8ならびにR9は、それぞれ独立して、置換または非置換アルキル、-CF3、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアリール、置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環、およびNR10R11からなる群より選択され、ここで、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、置換または非置換C1-6アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択される)。
pは、0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数であり;
各R12は、独立して、置換または非置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-CF3、-O-CF3、置換または非置換シクロヘテロアルキル、-NR13(C=O)R14、-S(=O)2-R15、-S(=O)2-NR15R16、-SR16、-C(=O)-R17、-C(=O)-O-R18、および-C(=O)-NR19R20からなる群より選択され、ここで、R13は、Hまたは置換もしくは非置換C1-6アルキルからなる群より選択され、R14は置換もしくは非置換C1-6アルキルまたは-O-R21であり、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1-6アルキルである)。
uは、0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数であり;
各vは、独立して、0、1、2、3、および4からなる群より選択される整数であり;
wは、0、1、2、および3からなる群より選択される整数であり;ならびに
R22、R23、R24、R25、R26、R27、およびR28は、それぞれ独立して、H、-(C=O)-R29、-(C=O)-O-R30、-S(=O)2-R31、および-NR32-C(=O)-R33からなる群より選択され、ここで、R29、R30、R31、R32、およびR33は、それぞれ独立して、H、置換または非置換アルキル、および置換または非置換シクロアルキルからなる群より選択される)。特定の実施形態では、式(I)の化合物は、以下からなる群より選択される:
カテゴリーD IC50>100μM;カテゴリーC IC50>10μM;カテゴリーB IC50>1μM;カテゴリーA IC50≦1μM。
いくつかの実施形態では、本開示の主題は、中性スフィンゴミエリナーゼ2(nSMase2)活性もしくは発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする被験体に、有効量の式(I)のnSMase2阻害剤:
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換5もしくは6員ヘテロ環を形成し;
R3は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、H、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され;
R5は、H、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され;
ただし、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、R5は、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない);ならびに
その薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
Qa/QA + Qb/QB = シナジーインデックス(SI)
式中:
QAは、単独で作用する成分Aの濃度であり、成分Aに関連するエンドポイントを生成した;
Qaは、混合物中の成分Aの濃度であり、エンドポイントを生成した;
QBは、単独で作用する成分Bの濃度であり、成分Bに関連するエンドポイントを生成した;および
Qbは、混合物中の成分Bの濃度であり、エンドポイントを生成した。
いくつかの実施形態では、本開示の主題は、中性スフィンゴミエリナーゼ2(nSMase2)を阻害する方法であって、被験体、細胞、または組織に、nSMase2を阻害するのに有効な量の式(I)の化合物:
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換5もしくは6員ヘテロ環を形成し;
R3は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、H、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され;
R5は、H、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され;
ただし、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、R5は、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない);ならびに
その薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、1つの式(I)の化合物を単独で、または薬学的に許容される賦形剤と混合した1つまたは複数の追加の治療薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。当業者は、医薬組成物が、上記化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識するであろう。薬学的に許容される塩は、一般に当業者によく知られており、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基部位に応じて、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無溶媒でまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させるか、またはイオン交換により得ることができ、これにより、イオン複合体の1つの塩基性対イオン(塩基)が別のイオンに置き換えられる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。
本明細書では特定の用語が使用されているが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており、限定することを目的としていない。別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、この現在説明されている主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
アルキルまたはアリールで置換される場合、化合物は、少なくとも1つのアルキルおよび/または少なくとも1つのアリールで任意に置換される。さらに、部位がR置換基で置換されている場合、基は「R置換」と呼ばれることがある。部位がR置換されている場合、部位は少なくとも1つのR置換基で置換され、各R置換基は任意に異なる。
(ハイスループットスクリーニングおよびSAR)
本開示の主題は、ヒト中性スフィンゴミエリナーゼ2(hnSMase2)の阻害剤として作用し得る中心核としてイミダゾ[1,2-b]ピリダジン足場を有する二環式ヘテロ環化合物のライブラリーを提供する。
スキーム2
スキーム5に示すように、様々に修飾されたアミンを含む誘導体を調製した。まず、SNAr条件下(DIPEA、CH3CN、またはエタノール)で8位の塩素原子を交換した。次に、ジメトキシフェニル置換基を、一般的方法Bに従い、鈴木カップリングによって3位に導入し、続いてメチル化試薬としてトリメチルアルミニウム-DABCO錯体を使用してメチル化した。
誘導体化された6位の2つの実施例を、化合物SM-7から調製した(スキーム6)。フェニルボロン酸との鈴木カップリングにより、誘導体54を得た。チオエチル誘導体55を、塩素原子をチオエタノールのナトリウム塩で置換することにより調製した。この反応中に部分的な脱メチル化が発生したため、遊離ヒドロキシル基をアセトン中のヨウ化メチル/K2CO3でメチル化した。
ピロリジン環のさらなる修飾を、ヒドロキシ誘導体52に適用された光延条件下で達成した(スキーム7)。S-アセチル誘導体56およびアジド化合物58を調製した。アジド化合物58とフェニルアセチレンのヒュスゲン環化付加により、標準条件下(硫酸銅/アスコルビン酸ナトリウム)でトリアゾロ誘導体59を得た。モルフォリノ誘導体57を、ビス2,2´-ジクロロエチルエーテルを使用して、1aのアミノ基のモルホリノ環を閉じることにより調製した。化合物51のヒドロキシ基のアセチル化(Ac2O)により、O-アセチル誘導体60を得た。
スキーム11
(化学合成および特性評価)
NMRスペクトル(δ、ppm;J、Hz)を、Bruker Avance II-400機器(1Hで400.0MHz、13Cで101MHz)で、六重水素化ジメチルスルホキシドまたはCDCl3において測定し、溶媒シグナル(δ2.50および39.70、それぞれ7.26および77.16)を参照した。エレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、LTQ Orbitrap XL(Thermo Fisher Scientific)で質量スペクトルを測定した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル60(Fluka)で行い、薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲル60 F254ホイル(Merck)で行った。溶媒は2 kPa、浴温30〜60℃で蒸発させた;化合物を13Paおよび50℃で乾燥させた。試験した全ての化合物について満足のいく元素分析が得られ、>95%の純度を証明した。旋光度は、589nmの波長での偏光計Autopol IV(Rudolph Research Analytical)で、クロロホルムまたはDMSOで測定した。UPLC試料を、Waters UPLC H-Class Core System(カラムWaters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1x100mm)、Waters Acquity UPLC PDA検出器、質量分析計Waters SQD2およびMassLynx質量分析ソフトウェアで測定した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーには、C-18 RediSep RfカラムTeledyne ISCO(50g)を使用した。
アセトニトリル(10mL)中の出発物質SM-1(600mg、2.97mmol)、(R)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(457mg、3.56mmol)、DIPEA(0.79mL、4.54mmol)の混合液を85℃で16時間加熱した後、冷却して蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(100g、酢酸エチル→酢酸エチル-エタノール7:1)で精製し、864mg(定量的)を得た。分析用の試料は、メタノールからの結晶化によって得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.81 (s, 3H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 2.23 (m, 1H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.30 - 3.80 (br s, 1H),3.85 - 4.48 (br s + m, 3H), 5.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.5, 22.7, 92.7, 114.8, 132.0, 139.7, 142.0, 146.5, 169.4 (ピロリジン環のピークは検出されなかった). C13H17ClN5O m/zのHRMS計算値: 294.1116 (M+H)+, 実測値 294.1117.
新しく蒸留した15mLのTHF中のDABCO(448mg、4mmol)の溶液に、AlMe3(ヘキサン中2M、4mL、8mmol)を滴加し、混合液を室温で30分間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。その後、新たに80mLのTHF中のSM-2(1.4g、4.77mmol)、Pd2(dba)3(224mg、0.27mmol)およびX-Phos(234mg、0.49mmol)の溶液を、前記溶液に加え、反応混合液を75℃で一晩、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合液を0℃に冷却し、飽和NH4Cl(16mL)でクエンチした、アセトンおよび酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。セライトパッドをアセトンおよび酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200g、クロロホルム-エタノール10:1)により精製し、化合物5(1.42g、92%)をオフホワイト色固体として得た。酢酸エチルからの結晶化により分析試料を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.81 (s, 3H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.28 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.77 (br s, 3H), 4.03 (br s, 1H), 4.27 - 4.37 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.6, 21.6, 22.7, 30.5, 47.6, 48.8, 55.2, 93.6, 113.8, 132.6, 138.7, 141.0, 151.6, 169.4. C14H20N5O m/zのHRMS計算値: 274.1662 (M+H)+, 実測値 274.1663.
酢酸(0.19mL)を含むジクロロメタン(50mL)中の化合物3(1.22g、4.5mmol)の溶液を0℃に冷却し、N-ヨードスクシンイミド(1.1g、4.89mmol)を一度に加え、反応混合液を一晩撹拌した(0℃→室温)。反応混合液を酢酸エチル(700mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)および飽和Na2S2O3水溶液(200mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200g、クロロホルム-酢酸エチル20:1→15:1)で精製し、化合物SM-4(1.53g、85%)をオフホワイト色固体として得た。熱アセトンからの再結晶により、分析的に純粋な試料を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.81 (s, 3H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 2.09 - 2.19 (m, 1H),2.31 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.77 (br s, 3H),4.01 (br s, 1H), 4.27 - 4.38 (m, 1H),5.84 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.1, 21.5, 22.8, 30.5, 48.8, 55.3, 70.9, 94.7, 135.2, 140.8, 142.6, 152.2, 169.4 (1つのCH2ピークは検出されなかった). C14H19IN5O m/zのHRMS計算値: 400.0629 (M+H)+, 実測値 400.0630.
化合物SM-5(2g、6.1mmol)、(R)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(860mg、6.71mmol)、DIPEA(1.3mL、7.3mmol)を、アセトニトリル(40mL)とエタノール(10mL)との混合液中に溶解した。反応混合液を85℃で16時間加熱し、冷却した。沈殿した生成物を濾別し、アセトニトリル(2.436g、96%)で洗浄した。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 (s, 3H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 2.14 - 2.19 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.94 - 3.76 (m, 3H), 4.09 (br s, 1H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.6, 22.3, 30.1, 47.9, 48.4, 55.1, 71.1, 93.5, 134.6, 141.8, 143.4, 146.8, 169.0. C13H16ClIN5O m/zのHRMS計算値: 420.0083 (M+H)+, 実測値 420.0082.
ジオキサン-水(10mL、4:1)中の出発物質SM-4(1mmol)、適切なボロン酸(1.5mmol)、炭酸ナトリウム(2mmol)の懸濁液を、アルゴンで3回パージした。次に、Pd(dppf)2Cl2(0.1mmol)を加え、再びフラスコをアルゴンでパージした。次に、反応混合液を95℃に一晩加熱し、冷却し、酢酸エチルまたはクロロホルム(300mL)で希釈した。懸濁液をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。最終化合物をカラムクロマトグラフィーにより単離し、その後結晶化させた。
ジオキサン-水(10mL、4:1)中の出発物質SM-6(1mmol)、適切なボロン酸(1.2mmol)、炭酸ナトリウム(1.5mmol)の懸濁液を、アルゴンで3回パージした。次に、Pd(dppf)2Cl2(0.05〜0.1mmol)を加え、再びフラスコをアルゴンでパージした。次に、反応混合液を95℃に2時間加熱し、冷却し、酢酸エチルまたはクロロホルム(300mL)で希釈した。混合液をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離し、その後結晶化させた。
DMF(10ml)中の化合物SM-4(0.5mmol)とトリブチルスズ試薬(0.65mmol)との混合液を脱気し、アルゴンでパージした。この混合液にPd(PPh3)4(58mg、10%)を加え、反応混合液をアルゴンでパージし、16時間100℃に加熱した。反応混合液を冷却し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離し、その後結晶化させた。
方法Aにより、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸から、64%で調製。クロマトグラフィー:CHCl3-エタノール15:1、メタノールからの結晶化)。
= +6.5 (c 0.245, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.84 (s, 3H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H,), 2.30 (s, 3H), 2.41 (s, 3H),3.76 - 3.86 (m, 8H), 3.93 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.35 - 4.41 (m, 1H, H-3), 5.78 (s, 1H, H-7´), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.6, 21.2, 22.3, 30.3, 47.4, 48.5, 54.8, 55.7, 55.8, 93.6, 112.3, 113.9, 121.9, 122.4, 123.6, 131.7, 136.3, 141.0, 148.4, 148.5, 151.0, 169.0. C22H27N5O3 m/zのHRMS計算値: 410.2187 (M+H)+, 実測値 410.2186.
(S)-エナンチオマーを、化合物1と同じ反応順序に従って調製した。アミンとして、市販の(S)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミドを使用した。全てのスペクトルは、(R)-エナンチオマーのスペクトルと同一であった。
= -2.0(c 0.245,CHCl3)。
方法Aにより、4-メトキシベンゼンボロン酸から、64%で調製。クロマトグラフィー:CHCl3-エタノール15:1、酢酸エチルからの結晶化)。
= +2.5 (c 0.258, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 3.63 - 3.97 (br s , 3H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (br s, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.8, 21.7, 22.8, 30.5, 47.7, 48.8, 55.2, 55.3, 93.9, 113.9, 122.0, 123.8, 130.7, 131.9, 136.4, 141.1, 151.4, 158.6, 169.4. C21H26N5O2 m/zのHRMS計算値: 380.2081 (M+H)+, 実測値 380.3083.
方法A、4-フルオロベンゼンボロン酸により、55%の収率で調製。クロマトグラフィー:CHCl3-エタノール15:1、アセトンからの結晶化。
= +9.3 (c 0.259, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.11 - 2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 4.31 - 4.39 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.8, 21.7, 22.8, 30.5, 47.7, 48.8, 55.3, 94.2, 115.3 (d, J = 21.4 Hz), 123.00, 126.1 (d, J = 3.2 Hz), 131.4 (d, J = 8.1 Hz), 132.2, 137.0, 141.1, 151.6, 161.4 (d, J = 244.7 Hz), 169.4. C20H23N5OF m/zのHRMS計算値: 368.1881 (M+H)+, 実測値 368.1882.
方法Aにより、3,4,5-トリメトキシベンゼンボロン酸から、65%の収率で調製。クロマトグラフィー:CHCl3-エタノール15:1、酢酸エチルからの結晶化。
= +12.5 (c 0.240, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s + br s, 9H), 4.08 (br s, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.2, 21.7, 22.8, 30.4, 48.8, 47.7*, 55.3, 56.1, 60.3, 94.0, 106.9, 123.8, 125.1, 132.1, 136.9, 137.0 141.2, 151.5, 152.8, 169.4. C23H30N5O4 m/zのHRMS計算値: 440.2292 (M+H)+, 実測値 440.2291.
=+8.1 (c 0.247, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.85 - 1.96 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.81 (br s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.06 (br s, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.28 (t, J 〜 8.9, J 〜 9 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.5, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.9, 21.7, 22.8, 30.5, 40.5, 47.5*, 48.8, 55.3, 56.2, 94.2, 113.8 (d, J = 2.3 Hz), 116.5 (d, J = 19.0 Hz), 122.5 (d, J = 7.5 Hz), 122.6 (d, J =1.0 Hz), 125.7 (d, J = 3.3 Hz), 132.1, 137.0, 141.1, 146.4 (d, J = 10.6 Hz), 151.2 (d, J = 243 Hz), 151.6, 169.4. C21H25N5O2F m/zのHRMS計算値: 398.1987 (M+H)+, 実測値 398.1988.
方法Aにより、3-フルオロ-4-メトキシカルボニルベンゼンボロン酸から、41%の収率で調製。クロマトグラフィー:CHCl3-エタノール20:1、酢酸エチルからの結晶化。
=+13.2 (c 0.227, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H), 1.86 - 1.97 (m, 1H), 2.11 - 2.23 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.47 (s, 4H), 3.63 - 4.15 (br s + s, 6H), 4.31 - 4.41 (m,1H), 5.91 (s, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.83 (m, 1H), 7.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.5, 21.6, 22.7, 30.4, 48.5, 52.5, 55.3, 95.0, 116.3 (d, J = 24.1 Hz),121.5, 124.5 (d, J = 3.1 Hz), 128.6, 128.7, 130.8, 130.9, 131.7, 136.5 (d, J = 10.1 Hz), 133.11, 139.1, 141.1, 152.1, 160.9 (d, J = 256.4 Hz),163.9, 169.4. C22H25N5O3F m/zのHRMS計算値: 426.1936 (M+H)+, 実測値 426.1848.
方法Aにより、4-(メチルチオ)ベンゼンボロン酸から、61%の収率で調製。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン4:1、酢酸エチルからの結晶化。
= +6.1 (c 0.231, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.81 (br s, 3H), 4.05 (br s, 1H),4.30 - 4.39 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.8, 14.9, 21.6, 22.7, 30.5, 39.9, 47.7, 48.8, 55.2, 94.1, 123.5, 125.8, 126.2, 129.7, 132.2, 136.9, 137.3, 141.1, 151.5, 169.4. C21H25N5OSNa m/zのHRMS計算値: 418.1672 (M+Na)+, 実測値 418.1673.
方法A、(3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸により、50%の収率で調製。クロマトグラフィー:CHCl3-エタノール15:1、酢酸エチルからの結晶化(冷凍室)。
=+18.0 (c 0.239, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 3.83 (br s, 3H),4.07 (br s, 1H), 4.31 - 4.40 (m, 1H)5.88 (s, 1H), 7.72 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.5, 22.7, 30.5*, 37.8, 47.8*, 48.7, 55.1*, 94.7, 122.1, 126.0, 127.7, 129.5, 130.7, 132.7, 133.1, 134.6, 138.0, 141.2, 151.9, 169.4. C22H28N6O3SNa m/zのHRMS計算値: 479.1836 (M+Na)+, 実測値 479.1835.
方法Aにより、2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸から、45%の収率で調製。クロマトグラフィー:1.CHCl3-エタノール20:1→15:1、2.CHCl3-アセトン1:1、酢酸エチルからの結晶化(冷凍室)。
=+15.8 (c 0.291, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H),1.86 - 1.97 (m, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.81 (br s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.07 (br s, 1 H), 4.29 - 4.40 (m, 1H),5.81 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.34 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.7, 21.6, 22.8, 30.5, 39.9, 48.0*, 48.8, 53.5, 55.3, 94.3, 110.3, 119.4, 121.0, 132.4, 137.1, 140.0, 141.2, 147.1, 151.7, 162.7, 169.5. C20H25N6O2 m/zのHRMS計算値: 381.2034 (M+H)+, 実測値 381.2036.
方法Aにより、4-ホルミルベンゼンボロン酸を用い、それに続くCH2Cl2-CH3OH中のNaBH4での還元により調製した。中間体をCHCl3-アセトン3:2でのクロマトグラフにかけ、すぐに還元に使用した。総収率:54%、クロマトグラフィー:1.CHCl3-エタノール15:1、2.CHCl3-アセトン1:1、酢酸エチルからの結晶化。
=+14.5 (c 0.221, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.82 (br s, 3H), 4.08 (br s, 1H), 4.30 - 4.39 (m, J = 5.7 Hz, 1H),4.56 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 7.33 - 7.49 (m, 2H), 7.50 - 7.67 (m, 2H), 8.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.8, 21.7, 22.8, 30.5, 48.8, 47.7.*, 55.3*, 63.00, 94.1, 124.0, 128.1, 129.1, 132.1, 136.9, 141.2, 141.8, 151.5, 169.4. C21H26N5O2 m/zのHRMS計算値: 380.2081 (M+H)+, 実測値 380.2054.
方法Cにより、2-(トリブチルスタンニル)チオフェンから、68%の収率で調製。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン3:2、酢酸エチルからの結晶化。
=+6.7 (c 0.210, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.82 (br s, 3H), 4.06 (br s, 1H), 4.36 (h, J = 5.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 16.3, 21.6, 22.7, 30.4, 47.8, 48.8, 55.3, 94.2, 119.4, 125.3, 124.9, 126.9, 130.6, 131.9, 136.9, 141.0, 151.7, 169.4. C18H22N5OS m/zのHRMS計算値: 356.1540 (M+H)+, 実測値 356.1536.
方法Cにより、2-(トリブチルスタンニル)フランから、52%の収率で調製。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン3:2、結晶化の前に、生成物を活性炭で脱色し、酢酸エチルから結晶化した。
= +3.0 (c 0.234, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 2H), 1.91 (ddt, J = 12.6, 7.4, 5.2 Hz, 1H), 2.16 (dtd, J = 13.5, 7.7, 6.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 3.45 - 4.25 (2 x br s, 4 H), 4.35 (h, J = 5.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.6, 21.7, 22.7, 30.5, 48.8, 55.3, 94.3, 107.7, 111.4, 116.7, 132.5, 136.8, 140.9, 141.9, 145.0, 152.0, 169.4 (one CH2 was not detected). C18H22N5O2 m/zのHRMS計算値: 340.1768 (M+H)+, 実測値 340.1743.
方法Cにより、2-トリブチルスタンニルチアゾールから、62%の収率で調製。クロマトグラフィー:1.CHCl3-アセトン3:2、2.トルエン-アセトン1:1、アセトン-エタノールからの結晶化。
=+11.3 (c 0.266, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 3.39 - 4.28 (2 x br s, 4 H),4.37 (h, J = 5.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 16.5, 21.5, 22.7, 95.1, 118.5, 119.7, 132.5, 140.2, 141.0, 142.3, 152.0, 155.5, 169.4 (carbons on pyrrolidine ring were not detected). C17H21N6OS m/zのHRMS計算値: 357.1492 (M+H)+, 実測値 357.1469.
方法Aにより、(3-モルホリノフェニル)ボロン酸から、82%の収率で調製。クロマトグラフィー:1.CHCl3-アセトン1:1、2.トルエン-アセトン1:2、酢酸エチルからの結晶化。
= +6.6 (c 0.334, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 (s, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.82 および 4.08 (2 x br s, 4H),4.35 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.4, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 22.8, 30.5, 47.7, 48.8, 55.3, 66.3, 94.0, 114.5, 116.2, 120.5, 124.4, 128.9, 130.3, 132.1, 137.0, 141.1, 151.1, 151.4, 169.4 (CH on pyrrolidine ring was not detected). C24H31N6O2 m/zのHRMS計算値: 435.2503 (M+H)+, 実測値 435.2480.
方法Aにより、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸から、84%の収率で調製。クロマトグラフィー:1.CHCl3-アセトン2:1、2.トルエン-アセトン2:3、酢酸エチルからの結晶化。
= +6.7 (c 0.237, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.86 - 1.98 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 2.10 - 2.23 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.83 (br s, 3H), 4.08 (br s, 1H), 4.31 - 4.40 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.9, 21.6, 22.8, 30.4, 48.8, 55.2, 94.5, 120.3 (d, J = 255.4 Hz), 122.5, 129.1, 131.0, 132.5, 137.5, 141.2, 147.3, 151.8, 169.4. C21H23F3N5O2のHRMS計算値 m/z: 434.1798 (M+H)+, 実測値 434.1799.
方法Aにより、インドール-6-ボロン酸から40%の収率で調製。クロマトグラフィー:1.CHCl3-アセトン1:1、2.トルエン:アセトン1:2、3.RPカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(C18、H2O:アセトニトリル+0.5%HCOOH、30%〜50%)。
= +16.8 (c 0.262, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 (s, 3H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 2.13 - 2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.84 (br s, 3H), 4.10 (br s, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 1H),5.80 (s, 1H), 6.47 (ddd, J = 3.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.0, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 11.17 (br s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.9, 21.7, 22.8, 30.5, 47.7, 48.8, 55.3, 93.8, 101.2, 112.7, 119.7, 120.9, 122.1, 125.4, 126.3, 127.1, 131.8, 135.9, 136.4, 141.2, 151.3, 169.4. C22H25N6OのHRMS計算値 m/z: 389.2084 (M+H)+, 実測値 389.2124.
方法Bにより、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸から調製。収率:83%。クロマトグラフィー:CHCl3-エタノール20:1、メタノールからの結晶化)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.84 (s, 3H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.86, 3.98 (m, 3H), 4.15 (br s, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.4, 22.3, 30.2, 47.8, 48.5, 55.1, 55.7, 55.9, 92.6, 112.4, 113.9, 121.2, 122.1, 124.5, 131.1, 137.1, 142.0, 146.2, 148.7, 148.9, 169.1. C21H25ClN5O3 m/zのHRMS計算値: 430.1640 (M+H)+, 実測値 430.1640.
アセトアミド1(2.87g、7mmol)を、濃HCl(40mL)および水(40mL)の混合液中で一晩加熱還流した。反応混合液を蒸発乾固させ、エタノール(2x100mL)と共蒸発させ、イソプロパノールでトリチュレート(加熱および超音波処理)した。沈殿した固体を濾別し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、さらに精製することなく直接使用した。塩酸塩2.19gを得た。UPLC-MS:t=3.08(M+H、368.3)。
アセトアミド9(410mg、1.03mmol)を、濃HCl(6.5mL)および水(6.5mL)の混合物中で一晩加熱還流した。反応混合液を蒸発乾固させ、エタノール(2x20mL)および酢酸エチル(2x20mL)と共蒸発させた。オフホワイト色固体が得られ、これをさらに精製することなく使用した。UPLC-MS:t=3.11(M+H、356.3)。
ジクロロメタン(7mL)中の塩酸塩1a(200mg、0.5mmol)、Et3N(0.14ml、1mmol)の混合液に、フェニルイソシアネート(81μL、0.74mmol)を加え、混合液を室温で一晩撹拌し、その後、数滴のメタノールでクエンチした。反応混合液を蒸発させ、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた(150g、CHCl3-EtOH 25:1)。生成物を含む画分を蒸発させ、再度クロマトグラフィーにかけた(80g、CHCl3-アセトン4:1)。生成物120mg(49%)を、オフホワイト色固体として得た。
= +4.02 (c 0.235, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.91 - 2.04 (m, 1H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.78 (s) および 3.81 (s) および 3.85 (br s, 9H ) 4.28 - 4.38 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (tt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 8.31 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 30.8, 49.3, 55.7, 93.9, 111.8, 113.2, 117.8, 121.4, 122.0, 122.2, 123.9, 128.9, 131.9, 136.6, 140.4, 141.2, 148.3, 148.4, 151.4, 155.1. C27H31N6O3 m/zのHRMS計算値: 487.2452 (M+H)+, 実測値 487.2437.
塩酸塩1aまたは9a(160mg、0.4mmol)を乾燥CH2Cl2(10mL)に懸濁し、Et3N(0.3mL、2.2mmol)およびDMAP(触媒)を室温で連続して加えた。次に、対応する塩化スルホニルを滴加し、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80g)で精製し、生成物を結晶化した。
収量:110mg(67%)。
クロマトグラフィー:CHCl3-エタノール20:1、アセトンからの結晶化。
= -11.8 (c 0.263, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.08 (m, 1 H),3.82 (s, 3H), 3.81 (br s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 1.94 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 31.4, 47.8, 55.4, 93.9, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 131.9, 136.6, 141.0, 148.3, 148.4, 151.4. C21H28N5O4S m/zのHRMS計算値: 446.1857 (M+H)+, 実測値 446.1857.
収量:135mg(78%)。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン3:1、酢酸エチルからの結晶化。
= -5.9 (c 0.221, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.92 - 2.07 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.69 - 4.20 (2 x br s および m, 5H) 3.90 (s, 3H), 5.83 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.6, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.9, 21.7, 31.4, 40.5, 47.7, 52.3, 55.4, 56.2, 94.2, 113.8 (d, J = 2.3 Hz), 116.5 (d, J = 19.0 Hz), 122.5 (d, J = 7.5 Hz), 122.6 (d, J = 1.9 Hz), 125.7 (d, J = 3.3 Hz), 132.0, 137.0, 141.0, 146.4, 146.5, 151.2 (d, J = 244 Hz), 151.6. C23H24N5O2S m/zのHRMS計算値: 434.1645 (M-H)+, 実測値 434.1656.
収量:175mg(82%)。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン5:1、酢酸エチルからの結晶化。
= +42.4 (c 0.245, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.94 - 2.05 (m, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.81 (br s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.08 (m, 1 H), 4.11 (br s, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 1.79 - 1.90 (m, 1H), 1.96 - 2.06 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.63 および 3.97 (2 x br s および m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.2, 21.7, 30.7, 40.3, 47.3, 52.5, 55.1, 55.7, 93.8, 122.2, 123.8, 131.7, 136.5, 138.4, 140.9, 142.8, 148.3, 148.4, 151.3. C27H32N5O4S m/zのHRMS計算値: 522.2170 (M+H)+, 実測値 522.2170.
収量:167mg(76%)。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン21:4、酢酸エチルからの結晶化。
= +34.2 (c 0.263, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 - 1.94 (m, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 2.27 (s, 3H),2.34 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.57 - 3.99 (2 x br s および m, 5H), 3.79 (s, 3H),3.82 (s, 3H), 5.71 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 - 8.01 (m, 1H), 8.06 - 8.16 (m, 1H), 8.30 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.9, 21.7, 27.1, 30.7, 40.1, 47.2, 52.7, 54.9, 93.8, 111.8, 113.2, 121.9, 122.1, 123.8, 126.9, 129.2, 131.7, 136.5, 139.5, 140.8, 145.1, 148.3, 148.4, 151.3, 197.3. C28H31N5O5SNa m/zのHRMS計算値: 572.1938 (M+Na)+, 実測値 572.1939.
収量:131mg(69%)。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン21:4、酢酸エチルからの結晶化。
= 〜 0 (c 0.242, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.06 - 0.95 (m, 4H), 1.95 - 2.07 (m, 1H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H),2.40 (s, 3H), 2.66 (tt, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (br s, 1H), 4.05 - 4.17 (m, 1H), 4.20 (br s, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H). ). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 5.5, 5.6, 15.3, 22.0, 30.5, 31.9, 48.0, 52.6, 55.8, 56.0, 94.2, 112.2, 113.6, 122.3, 122.5, 124.2, 132.2, 136.9, 141.3, 148.6, 148.7, 151.7. C23H30N5O4S m/zのHRMS計算値: 472.2013 (M+H)+, 実測値 472.2014.
収量:143mg(70%)。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン21:3、酢酸エチルからの結晶化。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 - 1.94 (m, 1H), 2.03 - 2.14 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.78 (s および br s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.33 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 30.7, 47.3, 52.8, 55.1, 55.7, 93.8, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 127.9, 131.8, 132.0, 132.9, 136.6, 140.9, 142.0, 148.3, 148.4, 151.3. C24H28N5O4S2 m/zのHRMS計算値: 514.1577 (M+H)+, 実測値 514.1578.
乾燥ジクロロメタン(3mL)中のクロロスルホニルイソシアナート(105μL、1.2mmol)の混合液に、t-ブタノール(116μL、1.2mmol)を室温で加え、得られた溶液を30分間撹拌した。次いで、この溶液を、ジクロロメタン(5mL)中の1a(160mg、0.4mmol)およびトリエチルアミン(0.28mL、2mmol)の混合液に移し、反応混合液を室温で一晩撹拌し、その後蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ(クロロホルムから)、シリカゲルのプラグに通して濾過した(50g、クロロホルム-エタノール20:1)。Boc化中間体をH2O/DMF混合液(13mL、10:3)に溶解し、100℃で1時間加熱した。反応混合液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより生成物を単離した(100g、クロロホルム-エタノール10:1)。アセトンから再結晶された生成物89mg(50%)を得た。
= +19.8 (c 0.325, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.94 - 2.08 (m, 1H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s および br s, 6H), 3.94 - 4.03 (m, 1H), 4.13 (br s, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 31.1, 47.8, 52.3, 55.1, 55.7, 93.8, 111.8, 113.3, 122.0, 122.2, 123.9, 131.9, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 151.4. C20H27N6O4S m/zのHRMS計算値: 447.1809 (M+H)+, 実測値 447.1811.
収量:66mg(35%)。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン21:3、酢酸エチルからの結晶化。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.26 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 2.15 - 2.27 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.26 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H) および 3.80 (br s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 4.15 (br s, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 16.5, 16.6, 21.7, 31.6, 47.7, 52.0, 52.4, 55.5, 55.7, 93.9, 111.8, 113.3, 122.0, 122.2, 123.9, 131.8, 136.6, 141.0, 148.3, 148.4, 151.4. C23H32N5O4S m/zのHRMS計算値: 474.217 (M+H)+, 実測値 474.2169.
収量:157mg(77%)。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン21:3、酢酸エチル-アセトンからの結晶化。
= +33.1 (c 0.296, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.78 - 1.89 (m, 1H), 1.96 - 2.09 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.62 - 4.03 (2 x br s および m, 5H), 3.78 (s, 3H),3.81 (s, 3H), 5.71 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 3H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 8.09 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.5, 21.7, 30.8, 47.3, 52.5, 55.1, 55.7, 93.8, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.8, 126.6, 129.4, 131.7, 132.7, 136.6, 140.9, 141.2, 148.3, 148.4, 151.3. C26H30N5O4S m/zのHRMS計算値: 508.2013 (M+H)+, 実測値 508.2019.
(R)-4-クロロ-N-(1-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (29)
収量:173mg(80%)。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン22:3、酢酸エチル-アセトンからの結晶化。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.80 - 1.92 (m, 1H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.50 - 4.05 (2 x br s および m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 30.7, 47.2, 52.6, 55.0, 55.7, 55.7, 93.8, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 128.6, 129.7, 131.7, 136.5, 137.5, 140.2, 140.9, 148.3, 148.4, 151.3. C26H29ClN5O4S m/zのHRMS計算値: 542.1623 (M+H)+, 実測値 542.1608.
収量:173mg(75%)クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン8:1、酢酸エチルからの結晶化。
= +27.9 (c 0.208, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 - 1.93 (m, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.52 - 4.04 (2 x br s および m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 - 8.01 (m, 2H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 8.38 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.9, 21.6, 30.8, 47.3, 52.6, 55.0, 55.7, 93.8, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.7 (q, J = 273 Hz), 123.9, 126.7 (q, J = 32 Hz), 131.7, 132.4 (q, J = 3.8 Hz), 136.5, 140.9, 145.3, 148.3, 148.4, 151.3. C27H29F3N5O4S m/zのHRMS計算値: 576.1877 (M+H)+, 実測値 542.1859.
化合物4(100mg、0.26mmol)を、濃HCl(3mL)および水(3mL)の混合液中で一晩加熱還流した。反応混合液を蒸発乾固させ、エタノール(3x20mL)、次いで酢酸エチルと共蒸発させた。得られた固体をジクロロメタン(10mL)に懸濁し、トリエチルアミン(182μL、1.3mmol)、DMAP(触媒量)および塩化シクロヘキサンカルボニル(53μL、0.39mmol)を順次加えた。反応混合液を室温で3時間撹拌し、その後蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー(75g、トルエン:酢酸エチル1:1)で精製した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、ろ過した。生成物47mg(41%)を得た。
= -11.8 (c 0.263, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.08 - 1.26 (m, 4H), 1.27 - 1.40 (m, 2H), 1.55 - 1.76 (m, 6H), 1.83 - 1.94 (m, 1H), 2.04 - 2.20 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.81 (s + br s, 6H), 4.06 (br s, 1H), 4.29 - 4.40 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.89 - 7.17 (m, 2H), 7.42 - 7.60 (m, 2H), 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.8, 21.7, 25.4, 25.5, 25.6, 29.3, 29.4, 30.6, 44.0, 48.5, 55.2, 55.3, 93.9, 113.9, 122.0, 123.8, 130.7, 131.9, 136.4, 141.2, 151.4, 158.6, 175.5. C26H23N5O2 m/zのHRMS計算値: 448.27070 (M+H)+, 実測値 448.27064.
塩酸塩1a(200mg、0.5mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に懸濁し、トリエチルアミン(350μL、0.25mmol)および塩化ヘキサノイル(105μL、0.75mmol)を加え、反応混合液を16時間撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム(100g、CHCl3:アセトン5:1)でクロマトグラフィーにかけ、得られた半固体をエーテル中のHCl(4M)で処理し、白色固体(149mg、59%)を形成した。
= +48.5 (c 0.344, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 - 1.32 (m, 4H), 1.46 - 1.55 (m, 2H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.71 (br s, 1H),3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (br s, 2H), 4.06 (br s, 2H), 4.38 - 4.46 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H). C26H35N5O3Na m/zのHRMS計算値: 488.2632 (M+Na)+, 実測値 488.2629.
= -39.2 (c 0.278, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.87 - 1.97 (m, 1H), 2.12 - 2.24 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.78 (s) および 3.81 (s) および 3.83 (br s, 9H), 4.07 (br s, 1H), 4.33 - 4.41 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 5H), 8.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 30.6, 42.3, 47.8, 48.9, 55.2, 55.7, 94.0, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 126.5, 128.4, 129.1, 131.9, 136.5, 136.6, 141.2, 148.3, 148.4, 151.4, 170.3. C28H32N5O3 m/zのHRMS計算値: 486.2500 (M+H)+, 実測値 486.2449.
塩酸塩1a(200mg、0.5mmol)をジクロロメタン(10mL)に懸濁し、トリエチルアミン(350μL、0.25mmol)および塩化2-フェノキシアセチル(104μL、0.75mmol)を加え、反応混合液を16時間撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた(100g、トルエン:アセトン4:1)。生成物(172mg、69%)を、泡状物として単離した。
= -38.3 (c 0.243, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.96 - 2.06 (m, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.66 - 3.96 (m, 9H),4.13 (br s, 1H), 4.43 -4.55 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 6.89 - 7.00 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 8.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 30.3, 47.6, 48.7, 54.8, 55.7, 67.0, 93.9, 111.8, 113.2, 114.8, 121.3, 122.0, 122.2, 123.9, 129.6, 131.9, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 151.4, 158.0, 168.0. C28H32N5O4 m/zのHRMS計算値: 502.2449 (M+H)+, 実測値 502.2406.
塩酸塩1a(160mg、0.4mmol)をジクロロメタン(10mL)に懸濁し、トリエチルアミン(300μL、0.2mmol)および無水トリフルオロ酢酸(83μL、0.6mmol)を加え、反応混合液を16時間撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ(100g、CHCl3:アセトン8:1)、120mg(65%)の生成物を泡状物として得た。
= -5.5 (c 0.234, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.22 - 2.29 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 3H),3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.87 (br s, 3H), 4.18 (br s, 1H), 4.44 - 4.55 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 30.0, 47.6, 49.8, 54.1, 55.7, 94.1, 111.8, 113.3, 116.0 (q, J = 288 Hz), 122.0, 122.2, 123.9, 131.9, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 151.4, 156.5 (q, J = 36.4 Hz). C22H25F3N5O3 m/zのHRMS計算値: 464.1904 (M+H)+, 実測値 464.1906.
DMF(5mL)中の1a(160mg、0.4mmol)、DIPEA(0.3mL、2mmol)および(S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(100mg、0.6mmol)の溶液に、HATU(182.5mg、0.48mmol)を加え、反応混合液を14時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ(75g、トルエン:アセトン3:1)、生成物(154mg、75%)を泡状物として得た。
= +97.5 (c 0.279, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.93 - 2.04 (m, 1H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.78 (s) および 3.81 (s) および 3.82 (br s, 9H), 4.07 (br s, 1H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 6H), 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 30.5, 48.6, 54.5, 55.7, 56.9, 83.3, 94.0, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 127.2, 128.2, 128.4, 131.9, 136.6, 138.1, 141.2, 148.3, 148.4, 151.4, 170.1. C29H34N5O4 m/zのHRMS計算値: 516.2605 (M+H)+, 実測値 516.2562.
DMF(10mL)中の1a(320mg、0.8mmol)、DIPEA(0.6mL、4mmol)および2,2-ジフルオロ-2-フェニル酢酸(206mg、1.2mmol)の溶液に、HATU(365mg、0.96mmol)を加え、反応混合液を24時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ(150g、トルエン:酢酸エチル2:1)。生成物を含む画分を蒸発させ、再度クロマトグラフィーにかけ(120g、トルエン:アセトン8:1)、生成物(202mg、48%)を得た。冷凍庫で酢酸エチルから固体を再結晶させた。
= 〜 0 (c 0.224, CHCl3).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.95 - 2.08 (m, 1H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (br s, 3H), 4.14 (br s, 1H),4.41 - 4.51 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.45 (m, 5H), 9.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 30.2, 47.8, 49.4, 54.1, 55.7, 94.1, 111.8, 113.2, 114.9 (t, J = 250.8 Hz), 122.0, 123.9, 125.4 (t, J = 5.9 Hz), 129.0, 133.4 (t, J = 25.6 Hz), 131.18, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 163.6 (t, J = 31.3 Hz), 163.31. C28H30F2N5O3 m/zのHRMS計算値: 522.2311 (M+H)+, 実測値 522.2203.
塩酸塩1aまたは1b(160mg、0.4mmol)を乾燥CH2Cl2(10mL)に懸濁し、混合液を0℃に冷却した。この懸濁液に、Et3N(0.3mL、2.2mmol)およびDMAP(触媒)を順次加えた。次に、適切なクロロホルメート(0.6mmol)を0℃で滴加し、反応混合液をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100g)により精製し、次いで生成物を結晶化した。
収量:140mg(72%)。クロマトグラフィー:トルエン:酢酸エチル3:1。結晶化:酢酸エチル(冷凍庫)。
= +11.5 (c 0.234, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.00 - 2.09 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (br s, 3H), 4.15 (br s, 1H)4.23 - 4.31 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 4H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 2H), 8.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.8, 21.5, 30.2, 50.5, 55.1*, 55.2*, 55.6, 93.8, 111.6, 113.1, 121.1, 121.8, 122.0, 123.7, 125.0, 129.3, 131.7, 136.4, 141.0, 148.1, 148.2, 150.9, 151.2, 154.5. C27H30N5O4 m/zのHRMS計算値: 488.2292 (M+H)+, 実測値 488.2267.
収量:82mg(41%)。クロマトグラフィー:トルエン:アセトン1:1。結晶化:酢酸エチル。
= -18.1 (c 0.238, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.89 - 1.99 (m, 1H), 2.13 - 2.22 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.70 - 3.97 (br s および 2 x s, 9H), 4.10 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 5H), 7.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 30.4, 47.7, 50.5, 55.2, 55.7, 65.6, 93.9, 111.8, 113.3, 122.0, 122.2, 123.9, 128.0, 128.5, 131.9, 136.6, 137.2, 141.1, 148.3, 148.4, 151.4, 156.0. C28H32N5O4 m/zのHRMS計算値: 502.2449 (M+H)+, 実測値 502.2414.
収量:104mg(55%)。クロマトグラフィー:1.トルエン:酢酸エチル3:1、2.逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、50g、水/アセトニトリル40%〜100%)。生成物を凍結乾燥した。
= +10.6 (c 0.245, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.98 - 2.09 (m, 1H), 2.12 - 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.90 (s + br s, 6H), 4.13 (br s, 1H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.47 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 50.7, 56.3, 94.3, 113.8, 113.8, 116.5 (d, J = 18.8 Hz).122.5 (d, J = 7.5 Hz),122.7 (d, J = 1.9 Hz), 125.2, 125.7, 125.8 (d, J = 3.2 Hz),129.5, 132.1, 137.0, 141.1, 146.4, 146.5, 151.1, 151.6, 152.2 (d, J = 243 Hz), 154.3 (2 x CH2 peaks, were not detected). C26H27FN5O3 m/zのHRMS計算値: 476.2092 (M+H)+, 実測値 476.2116.
塩酸塩1a(320mg、0.79mmol)を、乾燥アセトニトリル(20mL)に懸濁し、混合液を0℃に冷却した。この懸濁液に、Et3N(0.68mL、3.95mmol)およびDMAP(触媒)を順次加えた。次いで、クロロギ酸p-ニトロフェニル(221mg、1.1mmol)を0℃で一度に加え、反応混合液を0℃で2時間撹拌した。次に、トリエチルアミン(0.4mL、2.4mmol)と適切なアルコール(4mmol)を順次加え、反応混合液を85℃(浴槽)で一晩加熱した。蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ(150g)、続いて逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、50g、水/アセトニトリル40%〜100%)で精製した。次に、化合物をジオキサンから凍結乾燥した。
収量:139mg(36%)。クロマトグラフィー:1.トルエン:酢酸エチル2:1、2.逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、50g、水/アセトニトリル40%〜100%)。生成物を凍結乾燥した。
= -2.7 (c 0.255, CHCl3).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.13 - 1.24 (m, 1H), 1.25 - 1.38 (m, 4H), 1.44 - 1.54 (br m, 1H), 1.59 - 1.73 (br m, 2H), 1.75 - 1.87 (br m, 2H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.82 (2 x s および br s, 9H), 4.01 - 4.22 (m および br s, 2H), 4.43 - 4.58 (br s,1H), 5.78 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 21.7, 23.7, 25.1, 30.4, 32.0, 47.6, 50.3, 55.2, 55.7, 55.8, 72.0, 93.8, 111.8, 113.2, 122.0, 122.2, 123.9, 131.9, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 151.4, 155.7. C27H36N5O4 m/zのHRMS計算値: 494.2762 (M+H)+, 実測値 494.2786.
収量:192mg(49%)。クロマトグラフィー:1.トルエン:酢酸エチル3:1→2:1、2.逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、50g、水/アセトニトリル40%〜100%)。生成物を凍結乾燥した。
= +11.6 (c 0.259, CHCl3).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.98 - 2.09 (m, 1H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (br s, 3H), 4.14 (br s, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.0, 21.7, 30.4, 47.7, 50.7, 55.2, 55.7, 94.0,111.8, 113.3, 119.0, 122.2, 123.9, 131.9, 136.6, 139.1, 141.1, 148.3, 148.4, 151.0, 151.4, 154.3. C28H32N5O4 m/zのHRMS計算値: 502.2449 (M+H)+, 実測値 502.2498.
収量:242mg(45%)。クロマトグラフィー:1.トルエン:酢酸エチル3:1→2:1、2.逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、50g、水/アセトニトリル30%〜100%)。生成物を凍結乾燥した。
= +23.4 (c 0.222, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.02 - 2.12 (m, 1H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.95 (br s, 3H), 4.17 (br s, 1H), 4.26 - 4.35 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dddd, J = 14.5, 8.3, 6.9, 1.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 3H), 8.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 50.7, 94.0, 111.8, 113.3, 122.0, 122.1, 122.2, 123.9, 125.6, 126.7, 127.5, 127.8, 129.2, 130.8, 131.9, 133.6, 136.6, 141.1, 148.3, 148.4, 148.8, 151.4, 154.4 (CH2 peaks on pyrrolidine ring were not detected). C31H32N5O4 m/zのHRMS計算値: 538.2449 (M+H)+, 実測値 538.2511.
化合物SM-5(500mg、1.53mmol)、適切なアミン(2mmol)、DIPEA(アミンでは3mmol、アミン塩酸塩では4mmol)を、アセトニトリル(10mL)に溶解した。反応混合液を85℃で16時間加熱し、冷却した。生成物をカラムクロマトグラフィーで分離するか、直接沈殿した固体を濾別してアセトニトリルで洗浄した。
6-クロロ-3-ヨード-2-メチル-8-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(44a)
収率:79%。クロマトグラフィー:トルエン:酢酸エチル20:1。UPLC-MS:t=5.28(M+H、363.1/365.1)。
収率:90%、沈殿した固体を濾別し、さらに精製することなく使用した。UPLC-MS:t=4.26(M+H、434.2/436.1)。
収率:92%。クロマトグラフィー:トルエン:酢酸エチル10:1。UPLC-MS:t=5.46(M+H、478.2/480.2)。
収率:73%。クロマトグラフィー:CHCl3:アセトン7:1。UPLC-MS:t=4.46(M+H、422.2/424.1)。
収率:94%。クロマトグラフィー:トルエン:酢酸エチル40:1。UPLC-MS: t = 5.23 (M+H, 361.1/363.0).
収率:97%。クロマトグラフィー:トルエン:酢酸エチル15:1。UPLC-MS: t = 4.95 (M+H, 381.1/383.
収率:88%。クロマトグラフィー:シクロヘキサン:酢酸エチル15:1。UPLC-MS: t = 5.15 (M+H, 399.1/401.3).
収率:93%、沈殿した固体を濾別し、さらに精製することなく使用した。UPLC-MS: t = 4.26 (M+H, 379.0/381.0).
収率:89%、沈殿した固体を濾別し、さらに精製することなく使用した。UPLC-MS: t = 4.26 (M+H, 379.0/381.0).
収率:64%。クロマトグラフィー:シクロヘキサン:酢酸エチル3:1。UPLC-MS: t = 5.43 (M+H, 463.3/466.2 ).
カップリング剤として3,4-ジメトキシフェニルボロン酸を用いる一般的方法Bを使用した。
収率:65%。クロマトグラフィー:CHCl3:アセトン40:1。UPLC-MS: t = 5.03 (M+H, 373.2/375.2).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.95 (4H, m), 2.32 (s, 3H), 3.41 (br s, 2H), 4.15 (br s, 2H), 5.97 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.1, 72.4, 93.6, 134.7, 141.8, 143.5, 147.1 (CH2ピークは検出されなかった).
収率:85%。クロマトグラフィー:CHCl3:エタノール20:1。UPLC-MS: t = 4.14 (M+H, 444.3/446.3).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 - 1.68 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.05 - 2.23 (m, 2H), 3.13 - 3.36 (m, 2H), 3.92 (s, 3H),3.94 (s, 3H),4.07 - 4.17 (m, 1H), 4.90 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
収率:88%。クロマトグラフィー:CHCl3:アセトン20:1。UPLC-MS: t = 5.30 (M+H, 484.3/490.4).1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.43 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 6.41 (s, 1H),7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
収率:65%。クロマトグラフィー:CH2Cl2:エタノール25:1。UPLC-MS: t = 4.34 (M+H, 432.4/434.3).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.68 (2 x br m + 2 x s, 10H), 6.26 (s, 1H), 6.96 - 7.31 (m, 3H), 8.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
収率:65%(純度85%)。クロマトグラフィー:CHCl3:アセトン40:1。UPLC-MS: t = 4.85 (M+H, 370.2/372.1).
収率:92%。クロマトグラフィー:CHCl3:酢酸エチル15:1。UPLC-MS: t = 4.85 (M+H, 390.1/393.2).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.08 - 2.36 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.56 - 4.20 (br s + 2 x s, 9H) 5.50 (dt, J = 53.0, 3.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.08 - 7.26 (m, 3H).
収率:87%。クロマトグラフィー:シクロヘキサン:酢酸エチル4:1。UPLC-MS: t = 5.05 (M+H, 409.3/411.2). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.41 (s, 3H), 2.53 - 2.66 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.08 (br s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 6.13 (s, 1H), 7.07 - 7.23 (m, 3H).
鈴木カップリング後の残留物をシリカゲルカラムで精製しなかったが、直ちにアセチル化(Ac2O(1.2当量)、Et3N(2当量)、DMAP(触媒)、CH3CN)してアセチル誘導体を得た。収率:89%(2工程)。クロマトグラフィー:トルエン:酢酸エチル3:1。UPLC-MS: t = 4.77 (M+H, 431.3/433.3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.03 (s, 3H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 2.20 - 2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.48 - 4.91 (2 x br s, 4H),3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.38 (tt, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
2鈴木カップリング後の残留物をシリカゲルカラムで精製しなかったが、直ちにアセチル化(Ac2O(1.2当量)、Et3N(2当量)、DMAP(触媒)、CH3CN)してアセチル誘導体を得た。収率:89%(2工程)。クロマトグラフィー:トルエン:酢酸エチル3:1。UPLC-MS: t = 4.77 (M+H, 431.3/433.3)。NMRスペクトルは同一。
収率:92%。クロマトグラフィー:シクロヘキサン:酢酸エチル2:1。UPLC-MS: t = 5.30 (M+H, 474.4/476.5). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.46 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99 (br s, 2H), 5.24 (br s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
(6位のメチル化の一般的手順(方法D))
新しく蒸留した3mLのTHF中のDABCO(98mg、0.88mmol)の溶液に、AlMe3(ヘキサン中2M、0.89mL、1.78mmol)を滴加し、混合液を室温で30分間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。続いて、新たに15mLのTHF中のクロロ誘導体(1mmol)、Pd2(dba)3(50mg、0.06mmol)およびX-Phos(57mg、0.12mmol)の溶液を、前記溶液に加え、反応混合液を75℃で一晩、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合液を0℃に冷却し、飽和NH4Cl(4mL)でクエンチし、アセトンおよび酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。セライトパッドをアセトンと酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120g)により精製した。次に、適切な溶媒から固体を結晶化させた。
収率:73%。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン30:1。結晶化:酢酸エチル。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.91- 2.01 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (br s, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 25.1, 49.6, 55.7, 55.7, 93.7, 111.8, 113.3, 122.0, 122.3, 123.8, 132.0, 136.4, 141.1, 148.2, 151.3. C20H25N4O2 m/zのHRMS計算値: 353.1972 (M+H)+, 実測値 353.1972.
収率:82%。クロマトグラフィー:CHCl3-エタノール15:1。結晶化:アセトン。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.39 - 1.54 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 3.23 (ddd, J = 13.8, 11.5, 2.6 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.2, 22.0, 23.3, 31.6, 47.0, 56.0, 97.4, 112.1, 113.7, 122.3, 122.4, 124.2, 132.4, 136.5, 143.3, 148.7, 148.6, 151.7, 168.8. C23H29N5O3Na m/zのHRMS計算値: 446.2163 (M+Na)+, 実測値 446.2161.
収率:85%。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン10:1。結晶化:酢酸エチル。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.63 - 3.70 (m, 4H), 3.79 - 4.03 (br m, 2 x s 10H), 5.96 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15.0, 22.3, 28.6, 47.9, 56.1, 80.2, 97.8, 111.2, 113.1, 122.4, 122.5, 124.7, 132.8, 137.5, 144.1, 148.7, 148.8, 151.6, 154.9. C25H34N5O4 m/zのHRMS計算値: 468.2605 (M+H)+, 実測値 468.2599.
収率:86%。クロマトグラフィー:1.CH2Cl2-エタノール25:1、2.CH2Cl2-アセトン2:1。結晶化:生成物を泡状物として単離した。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 2.0 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 3.33 - 3.40 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.85 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 13.4, 15.3, 22.0, 23.0, 37.4, 46.1, 49.6, 56.0, 94.9, 112.1, 113.7, 122.4, 131.9, 136.5, 142.0, 148.6, 148.7, 151.5, 170.0. C22H30N5O3 m/z: 412.2343 (M+H)+, 実測値 412.2327.
収率:40%。クロマトグラフィー:1.CHCl3-アセトン30:1、2.逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、50g、水/メタノール30%〜100%)。結晶化:酢酸エチル。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.60 (br s, 4H), 5.77 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 55.7, 56.5*, 93.8, 111.8, 113.3, 122.2, 124.0, 125.9*, 131.8, 136.8, 140.5, 148.3, 148.4, 151.5. C20H24N4O2 m/zのHRMS計算値: 351.1816 (M+H)+, 実測値 351.1813.
収率:68%。クロマトグラフィー:CHCl3-アセトン15:1。結晶化:酢酸エチル。
= -19.5 (c 0.303, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.08 - 2.35 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 3.63 - 3.85 (m, 7H), 3.86 - 4.15 (m, 2H), 4.23 - 4.52 (br s, 1H), 5.48 (dt, J = 53.4, 3.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 31.4 (d, J = 20.8 Hz), 47.1, 55.7, 56.3 (d, J = 23.2 Hz), 93.0 (d, J = 172.0 Hz), 94.3, 111.8, 113.3, 122.0, 122.1, 124.0, 131.8, 136.7, 141.0, 148.3, 148.4, 151.4. C20H24FN4O2 m/zのHRMS計算値: 371.1878 (M+H)+, 実測値 371.1895.
収率:60%。クロマトグラフィー:シクロヘキサン-酢酸エチル5:2。結晶化:酢酸エチル(冷凍庫)。
= +2.4(c 0.333、CHCl3)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.51 - 2.68 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.94 - 4.05 (m, 2H), 4.37 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 32.9 (t, J = 23.3 Hz), 47.2, 55.7, 56.0 (t, J = 32.4 Hz), 94.8, 111.8, 113.2, 121.9, 122.0, 124.1, 128.5 (t, J = 245.7 Hz), 131.5, 137.0, 140.7, 148.4, 148.5, 151.5. C20H23F2N4O2 m/zのHRMS計算値: 389.1784 (M+H)+, 実測値 389.1720.
メチル化工程の間に、部分的に脱アセチル化が発生した。次に、セライト濾過した後の残留物を、メタノール中の炭酸カリウム(1当量)で完全に脱アセチル化した。収率:79%。クロマトグラフィー:CHCl3-エタノール20:1。結晶化:酢酸エチル。
= -11.2 (c 0.277, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.88 - 1.96 (m, 1H), 1.98 - 2.09 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.58 - 4.13 (br s + 2 x s, 10H)4.38 - 4.45 (m, 1H), 5.01 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 33.3, 47.5, 55.7, 58.2, 69.1, 93.6, 111.8, 113.3, 122.0, 122.3, 123.8, 132.0, 136.5, 141.3, 148.2, 148.4, 151.3. C20H25N4O3 m/zのHRMS計算値: 369.1921 (M+H)+, 実測値 369.1932.
メチル化工程の間に、部分的に脱アセチル化が発生した。次に、セライト濾過した後の残留物を、メタノール中の炭酸カリウム(1当量)で完全に脱アセチル化した。収率:74%。クロマトグラフィー:CHCl3-エタノール20:1。結晶化:酢酸エチル。物理的およびスペクトル特性は、化合物18hのものと同じ。
= +13.5(c 0.325、DMSO)。C20H25N4O3 m/zのHRMS計算値:369.1921(M+H)+、実測値 369.1932。
収率:75%。クロマトグラフィー:シクロヘキサン:酢酸エチル1:1。結晶化:酢酸エチル。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.47 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.97 (br s, 2H), 5.17 (br s, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.6, 28.2, 43.6, 55.7, 79.8, 95.4, 111.8, 113.2, 121.9, 122.0, 124.2, 131.4, 137.1, 139.6, 148.4, 148.5, 151.6, 152.6 (one CH2 carbon および C(CH3)3 carbon were not detected). C24H32N5O4 m/zのHRMS計算値: 454.2449 (M+H)+, 実測値 454.2491.
出発物質SM-7(200mg、0.47mmol)、K3PO4(143mg、0.94mmol)およびフェニルボロン酸(115mg、0.94mmol)のDMF-水(5.5 ml、5:1)溶液を脱気し、アルゴンでパージした。Pd(dppf)Cl2(39mg、0.05mmol)を加え、混合液を95℃に24時間加熱した。次に、同量の試薬を加え、さらに12時間加熱を続けた後、同じ試薬の2回目の追加が続く。反応混合液をさらに12時間加熱した後、冷却し、酢酸エチル(250ml)で希釈した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200g、クロロホルム-エタノール20:1→15:1)で精製して茶色がかった固体を得て、これを酢酸エチルから再結晶して55mg(25%)の生成物を得た。
= +7.0 (c 0.230, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.84 (s, 3H), 1.89 - 2.01 (m, 1H), 2.21 (dq, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 4H), 3.93 (br s, 3H), 4.18 (br s, 1H), 4.40 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 -7.61 (m, 4H), 7.79- 8.08 (m, 2H), 8.22 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.2, 22.8, 30.5*, 48.2*, 48.8, 51.6, 55.2*, 55.7, 59.9, 91.1, 111.8, 113.0, 121.9, 122.0, 124.3, 126.7, 128.8, 129.4, 132.1, 137.1, 137.5, 141.7, 148.3, 148.4, 151.0, 169.4.
NMP(5mL)中のエタンチオール(173μL、2.35mmol)の溶液に、NaH(93mg、2.35mmol、鉱油中60%)を室温で加え、反応混合液を20分間撹拌した。次に、出発物質SM-7(200mg、0.47mmol)を一度に加え(固体)、フラスコを油浴(100℃)に浸し、反応混合液を16時間加熱した。反応混合液をNH4Cl(50mL)水溶液に注ぎ、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル(CHCl3-エタノール10:1)を含むショートカラムに通し、中間体を含む画分を蒸発させた。部分的に脱メチル化された誘導体の混合物120mgを得た。この中間体をアセトン(7ml)に溶解し、K2CO3(75mg)およびCH3I(40μL)を加え、反応混合液を一晩撹拌し、セライト濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50g、CHCl3→CHCl3-アセトン3:1)にかけて、100mg(47%)の生成物を白色固体として得た。
= +3.2 (c 0.250, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 2.20 - 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (br s, 3H), 4.08 (br s 1H), 4.35 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.9, 15.0, 22.8, 24.2, 30.3*, 48.8*, 55.7, 55.7, 92.1, 111.7, 113.0, 121.8, 122.0, 124.3, 131.5, 136.5, 140.8, 148.4, 148.4, 152.3, 169.4 (2 x CH2 not detected). C23H30N5O3S m/zのHRMS計算値: 456.2064 (M+H)+, 実測値 456.2052.
出発物質52(500mg、1.36mmol)、トリフェニルホスフィン(712mg、2.72mmol)のTHF(14mL)溶液を0℃に冷却し、DIAD(0.54mL、2.72mmol)を滴加し、その後チオ酢酸(194μL、2.72mL)を滴加した。反応混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、同量の試薬を再び加え、反応混合液を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた(200g、CHCl3-アセトン30:1)。生成物を含む画分を蒸発させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、100g、水/アセトニトリル10%〜100%)にかけた。生成物156mg(27%)を得た。
= +46.8 (c 0.265, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.95 - 2.05 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.74 (m, 9H), 4.03 - 4.14 (m, 1H), 4.32 (br s, 1H), 5.82 (s, 1H),7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.6, 30.7, 30.8, 41.1, 48.3, 55.4, 55.7, 94.2, 111.9, 113.3, 122.0, 122.1, 124.0, 131.7, 136.7, 140.8, 148.3, 148.4, 151.4, 195.4. C22H27N4O3S m/zのHRMS計算値: 427.1798 (M+H)+, 実測値 427.1824.
塩酸塩1a(320mg、0.73mmol)を、ヨウ化ナトリウム(55m、0.36mmol)、DIPEA(1mL、5.8mmol)、2,2´-ビスクロロジエチルエーテル(130μL、1.1mmol)と、DMF(4mL)中で室温で混ぜ合わせ、得られた混合液を100℃に24時間加熱した。反応混合液、DIPEA(0.5mL、2.9mmol)および2,2´-ビスクロロジエチルエーテル(130μL、1.1mmol)を冷却し、5時間110℃で加熱を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた(150g、CHCl3-アセトン1:1)。生成物(101mg、31%)の最終精製は、逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、50g、水/アセトニトリル10%〜100%)によって達成した。
= +28.8 (c 0.250, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.76 - 1.92 (m, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.40 - 2.50 (m, 4H), 2.87 - 2.97 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.61 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.70 (br s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 5.80 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 51.9, 53.1, 55.7, 63.9, 66.3, 66.5, 93.8, 111.8, 113.3, 122.2, 123.9, 131.8, 136.6, 141.0, 148.3, 148.4, 151.4. C24H32N5O3 m/zのHRMS計算値: 438.2500 (M+H)+, 実測値 438.2503.
= -53.5 (c 0.325, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.65 (m, 8H), 3.99 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.49 - 4.56 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.7, 30.3, 47.4, 54.7, 55.7, 60.2, 94.2, 111.8, 113.3, 122.0, 122.1, 124.0, 131.7, 136.7, 140.8, 148.3, 148.4, 151.4. C20H24N7O2 m/zのHRMS計算値: 394.1986 (M+H)+, 実測値 394.2022.
THF/H2O(9mL、2:1)中のアジド58(200mg、0.56mmol)およびフェニルアセチレン(92μL、0.84mmol)の溶液に、CuSO4.5H20(7mg、0.03mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(11mg、0.06mmol)を、室温のアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合液を55℃で14時間加熱した。得られた溶液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた(150mg、CHCl3-アセトン8:1)。酢酸エチル/アセトンから再結晶した191mg(69%)の固体を得た。
= -106.3 (c 0.223, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.54 - 2.71 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (br s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 5.32 - 5.55 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 - 7.92 (m, 2H), 8.74 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 14.9, 21.7, 30.8, 47.9, 55.3, 55.7, 59.2, 94.5, 111.8, 113.3, 120.7, 122.0, 122.1, 124.0, 125.3, 128.1, 129.0, 130.8, 131.8, 136.7, 140.8, 146.7, 148.3, 148.4, 151.5. C28H30N7O2 m/zのHRMS計算値: 496.2455 (M+H)+, 実測値 496.2461.
出発物質51(221mg、0.6mmol)、トリエチルアミン(0.22mL、1.6mmol)およびDMAP(触媒量)の混合液に、室温でアセト無水物(0.1mL、1.1mmol)を加え、反応混合液を2時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50g、トルエン:酢酸エチル3:1)にかけ、生成物220mg(89%)を得た。次に、分析試料を酢酸エチルから再結晶した。
= -8.7 (c 0.333, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.01 (s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.28 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.63 - 4.28 (m, 10H), 5.32 - 5.40 (m,1H), 5.84 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.1, 21.7, 30.5, 47.4, 55.5, 55.8, 73.4, 94.2, 111.8, 113.3, 122.0, 122.2, 124.0, 131.8, 136.7, 141.0, 148.3, 148.4, 151.5, 170.4. C27H27N4O4 m/zのHRMS計算値: 411.2027 (M+H)+, 実測値 411.2029.
ピリダジン60a(2g、3.9mmol)、クロロアセトアルデヒド水溶液(4mL、50%溶液)の混合液を、イソプロパノール(20mL)中で80℃に16時間加熱した。反応混合液を冷却し、蒸発させ、酢酸エチル(400mL)と飽和重炭酸ナトリウム(150mL)との間で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルの小さなパッド(トルエン:酢酸エチル3:1)に通し、得られた固体(1.77g)をさらに精製することなく使用した。UPLC-MS:t = 4.11(M+H、266//268/270)、t = 4.18(310/312/314。生成物は、その8-Br誘導体との混合物である。
アセトニトリル(10mL)中の出発物質60b(400mg、1.5mmol)、(R)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(211mg、1.65mmol)、DIPEA(0.35mL、1.95mmol)の混合液を、85℃で一晩加熱し、冷却して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100g、酢酸エチル→酢酸エチル-エタノール10:1)で精製し、520mg(97%)を得た。UPLC-MS: t = 3.86 (M+H, 358/360). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.80 (s, 3H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 3.35 - 4.55 (4 x br s, 5H), 6.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 22.7, 93.5,100.9, 131.0, 133.6, 142.6, 148.3, 169.4 (ピロリジン環上の炭素は検出されなかった).
一般的方法Bを使用して、生成物を86%の収率で調製した。クロマトグラフィー:CH2Cl2:エタノール15:1。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H), 1.89 - 1.99 (m, 1H), 2.08 - 2.28 (m, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.05 - 4.55 (br s + m, 3H), 6.04 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 22.7, 55.8, 92.8, 110.7, 112.1, 119.4, 121.2, 127.9, 129.3, 133.5, 142.8, 147.1, 148.8, 169.4(ピロリジン環上の炭素は検出されなかった).
一般的方法Dを使用して、生成物を90%の収率で調製した。クロマトグラフィー:CHCl3:エタノール15:1。結晶化:酢酸エチル。
= +11.2 (c 0.303, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.82 (s, 3H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.51 -4.20 (m, 10H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 21.9, 22.8, 30.5, 48.8, 55.3, 55.7, 93.7, 110.5, 112.0, 119.1, 122.4, 127.1, 128.7, 134.1, 141.8, 148.3, 148.7, 152.2, 169.4.
ピリダジン60a(800mg、3.9mmol)、2-ブロモ-1-(p-トリル)エタン-1-オン(850mg、4.29mmol)の混合液を、90℃にイソプロパノール(20mL)中で16時間加熱した。反応混合液を冷却し、沈殿した固体を濾別し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体(950mg、76%)を、さらに精製することなく直ちに使用した。UPLC-MS:t = 5.19(M+H、322/324)。
DMF(3mL)中の化合物62a(450mg、1.39mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.13mL)およびNIS(353mg、1.57mmol)を室温で加えた。反応混合物を65℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈した。有機相を、NaHCO3水溶液(50mL)およびNa2S2O3水溶液(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50g、CH2Cl2)にかけ、345mg(52%)を得た。UPLC-MS:t = 5.43(M+H、448/450)。
ヨード誘導体62b(345mg、0.77mmol)、(R)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(109mg、0.85mmol)、DIPEA(0.16mL、0.92mmol)を、アセトニトリル(8mL)に溶解した。反応混合液を85℃で16時間加熱し、冷却した。冷却後、沈殿した生成物(327mg、86%)を濾別し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。UPLC-MS:t = 5.0(M+H、496.3/498.3)。
カップリング剤として3,4-ジメトキシフェニルボロン酸を用いる一般的方法Bを使用した。収率:86%。クロマトグラフィー:CHCl3:アセトン5:1。UPLC-MS:t = 4.82(M+H、506.2)。
生成物を、一般的方法Dに従って調製した。収率:65%。クロマトグラフィー:CHCl3:エタノール25:1。結晶化:酢酸エチル。
= +1.4 (c 0.292, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 (s, 3H), 1.88 - 1.98 (m, 1H),2.14 - 2.24 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (br m, 4H), 5.84 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 2H), 7.09 - 7.14 (m, 2H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 8.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 21.0, 21.7, 22.8, 30.6, 40.1, 47.9, 48.7, 55.3, 55.6, 94.2, 111.9, 114.5, 122.3, 123.5, 124.0, 128.9, 129.1, 132.1, 132.8, 136.4, 138.2, 141.4, 148.6, 148.9, 152.1, 169.4. C28H32N5O3 m/zのHRMS計算値: 486.2500 (M+H)+, 実測値 486.2449.
化合物46(200mg、0.43mmol)を、CH2Cl2/TFA(8mL、7:1)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合液を蒸発させ、アセトニトリル(2x15mL)と共蒸発させた。残留物をアセトニトリル(15mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(0.3mL、2.15mmol)とシクロヘキサノイルクロリド(88μL、0.66mmol)を加えた。反応混合液を一晩撹拌し、蒸発させた。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(75g、CHCl3:アセトン5:1)で単離し、得られた固体(173mg、84%)を酢酸エチルから結晶化した。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.09 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.40 (m, 4H), 1.63 - 1.73 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 3.57 - 3.74 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.80 - 3.89 (s, 5H), 4.05 (br s, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 15.0, 21.8, 25.3, 29.3, 39.2, 40.7, 44.5, 47.1, 48.0, 97.3, 111.8, 113.3, 121.9, 122.1, 124.0, 131.9, 136.4, 143.0, 148.4, 148.5, 151.5, 173.8. C27H36N5O3 m/zのHRMS計算値: 478.2813 (M+H)+, 実測値 478.2815.
DMF(5mL)中の化合物18(241mg、0.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(29mg、0.72mmol、鉱油中60%)を加え、反応混合液を20分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(69μL、0.72mmol)を加え、12時間撹拌を続けた。反応混合液を酢酸エチル(40mL)で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた(150g、トルエン:アセトン2:3)。生成物180mg(75%)を泡状物として得た。
= +16.3 (c 0.343, DMSO). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 (s, 3H), 1.88 - 1.97 (m, 1H), 2.13 - 2.21 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.75 - 3.90 (s + br s, 6H), 4.33 - 4.40 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 14.9, 21.7, 22.8, 30.5, 32.7, 40.1, 47.7, 48.8, 55.2, 93.8, 100.5, 110.9, 120.0, 121.0, 122.4, 125.3, 127.5, 130.6, 131.8, 136.4, 136.6, 141.1, 151.3, 169.4. C23H27N6O m/zのHRMS計算値: 403.2241 (M+H)+, 実測値 403.2164.
アセトニトリル(15mL)中の7-クロロ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン65a(961mg、3.14mmol)、DIPEA(0.855mL、4.91mmol)の混合液に、tert-ブチル(3R)-ピロリジン-3-イルカルバメート(651mg、3.45mmol)を室温で加え、反応混合液を85℃で2時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた(100g、トルエン-酢酸エチル1:1)。生成物を含む画分を蒸発させ、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合液(44mL、1:10、v/v)に溶解した。反応混合液を室温で16時間撹拌し、蒸発させ、アセトニトリル(2x40mL)とともに2回共蒸発させ、アセトニトリルに再溶解した。この溶液に、Et3N(1.96mL、14mmol)、触媒量のDMAPおよび無水酢酸(0.49mL、5.2mmol)を連続して加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌し、その後メタノール(1mL)を加え、混合液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(200g、トルエン-アセトン1:2)で精製し、1.1g(91%)の生成物を得た。得られた固体を酢酸エチルから再結晶させた。
= +2.3 (c 0.258, CHCl3). NMRスペクトルは、2つの回転異性体のシグナルを示した. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.83 (2 x s, 3H), 1.87 - 1.98 および 2.00 - 2.10 (2 x m, 1H), 2.12 - 2.24 および 2.24 - 2.37 (2 x m, 1H), 2.50* (s, 3H, DMSO適用, HSQC観察), 3.62 - 3.70 (m, 0.5H), 3.73 - 3.89 (m および 2 x s, 7.5H), 4.01 - 4.09 (m, 0.5H), 4.18 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.31 (m, 0.5H), 4.32 - 4.39 (m, 0.5H), 4.43 - 4.50 (m, 0.5H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 7.59 - 7.69 (m, 2H), 8.22 および 8.26 (2 x d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 22.8, 26.4, 26.5, 29.5 および 31.2, 45.7 および 47.6, 47.7 および 49.4, 52.9 および 54.5, 56.00, 106.2 および 106.3, 112.1, 114.1 および 114.2, 124.1 および 124.2, 129.1 および 129.2, 148.9 (2x), 149.3, 149.8 および 149.9, 152.2 および 152.3, 166.4 (2x), 169.6 (2x). C19H27N7O3 m/zのHRMS計算値: 398.1935 (M+H)+, 実測値 398.1900.
(ヒトnSMase2活性アッセイ)
方法 - ヒトnSMase2の活性を、潜在的な阻害剤の存在下または非存在下で監視する蛍光ベースのアッセイが近年報告された。Figuera-Losadaら。組み換えnSMase2を発現する細胞の溶解物は、スフィンゴミエリン(SM)のセラミドおよびホスホリルコリンへの加水分解を触媒するために使用される。ホスホリルコリンは、アルカリホスファターゼ(4U/mL)によって触媒される反応で脱リン酸化を受けてコリンを生成し、次いでコリンオキシダーゼ(0.1U/mL)によってベタインと過酸化水素(H2O2)に酸化される。ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP、1U/mL)の存在下で過酸化水素をAmplex red(50μM)と反応させて、蛍光分子レソルフィンを生成する。蛍光の生成は、530nmでの励起と590nmでの発光で相対蛍光単位(RFU)を測定することにより監視される。蛍光の程度は、SM加水分解の程度に正比例する。基質原液を2%Triton X-100で調製し、1分間超音波処理する。反応は、37℃、100mM Tris-HCl pH 7.4、10mM MgCl2、0.2%Triton X-100で1時間行う。このアッセイは、SMのnSMase2触媒による加水分解が、nSMase2濃度、インキュベーション時間、SM濃度に関して直線的である条件下で、384ウェル形式(ウェルあたり合計50μL)で最適化されている(図3A〜3C)。アッセイの信頼性は高い(Z´=0.8〜0.9)。これは、化合物のスクリーニング、IC50の決定、阻害モードの研究に使用される。IC50の決定は、2連の8点用量反応曲線で実施される。カウンタースクリーニングを同時に実施し、カップリング酵素の阻害から生じる偽陽性を特定する。カウンタースクリーニング用に、アルカリホスファターゼ、コリンオキシダーゼおよびHRP反応を、ヒトnSMase2の非存在下で実施し、アルカリホスファターゼ基質であるホスホリルコリン(2μM)の添加により開始する。カップリング酵素の阻害を示す化合物は偽陽性と見なし、それ以上使用しない。GraphPad Prism 5を使用して、データ分析と非線形最小二乗曲線あてはめを実行する。
(選択したnSMase2阻害剤による細胞外小胞/エキソソーム放出の阻害)
方法 - 初代星状細胞からのセラミドリッチエキソソームの生産と放出に対するnSMase2阻害剤の効果を、前述のように調査した。Dickensら。簡単に説明すると、ラットの星状細胞を、20,000細胞/ウェルの密度で6ウェルプレートに播種する。播種の24時間後、星状細胞をPBSで洗浄し、培地をFBSなしの培地に変更する。FBSの不在は、nSMase2依存経路を介するエキソソームの放出を引き起こす栄養因子離脱刺激を模倣する。次に、星状細胞を0.03〜30μMの範囲の濃度のnSMase2阻害剤で処理する。DMSO(0.02%)を対照として使用する。処理の2時間後、培地を回収し、2700gで15分間(4℃)遠心分離する。上清をさらに10,000gで15分間(4℃)遠心分離し、アポトーシス体などの大きな粒子を除去する。星状細胞由来の細胞外小胞(EV)を、100,000gで3時間、4℃での超遠心分離によって分離する。EVを含む画分を5mlのPBSで2回洗浄し、最終ペレットをPBSに再懸濁する。この分離手順により、サイズ範囲が狭いEVおよびエキソソームと一致するタンパク質マーカーが分離される。Dickensら。EVの数は、ZetaView Nanoparticle Tracker(Particle Metrix GmBH、メーアブッシュ、ドイツ)および対応するZetaVeiwソフトウェア(8.03.04.01)を使用して定量化される。ナノスフェアサイズ標準100nm(Thermo Scientific)を使用して、試料を読み取る前に機器を較正する。各試料について、1mLの上清を試料キャリアセルに注入し、粒子数を5つの位置で測定し、位置ごとに2サイクルの読み取りを行う。各試料の後に細胞をPBSで洗浄する。EV/mLの平均濃度(±SEM)を、6回の反復から計算する。このスクリーニングアッセイは信頼性が高く、Z´=0.75である。
(選択したnSMase2阻害剤の代謝安定性)
方法 - マウスおよびヒト両方の肝ミクロソームの第I相代謝安定性を、前述のように実行した。Raisら。簡単に言えば、化合物を肝ミクロソーム(マウス、ヒト)にスパイクし、37℃のオービタルシェーカーでインキュベートする。あらかじめ決められた時間(0、30、および60分)に、混合液のアリコートを3連で取り出し、3倍量の内部標準をスパイクした氷冷アセトニトリルの添加により反応をクエンチする。LC/MS/MSを使用して、化合物の消失を経時的に監視する。表2および図5を参照。
(化合物38のさらなる特性評価)
(6.A. 化合物38はnSMase2の非競合阻害剤である)
方法 - 化合物38の阻害モードを、上記の蛍光ベースのアッセイを使用して決定した。組み換えnSMase2(1.9μgタンパク質/50μL)を発現する細胞の溶解物を、異なるSM濃度で、異なる濃度の38の存在下で3時間インキュベートした。増加する濃度の38の存在下での蛍光対スフィンゴメリン濃度の変化率をGraphPad Prismにプロットし、非線形回帰を使用するMichaelis-Menten方程式にあてはめた最小二乗法により、VmaxおよびKmを得た。
方法 - 化合物38を、10mL/kgの投与容量で、10mg/kg(IPまたは経口)投与した。血液を心臓穿刺により採取し、脳組織を投与の0.25、0.5、1、2、4、6、および8時間後に解剖した(性別ごとおよび各時点でn=3)。遠心分離により血液から血漿を採取した。続いて、前述のように、アセトニトリルを使用した1工程のタンパク質沈殿と、それに続く30分間のボルテックスおよび遠心分離(10,000gで10分間)により、血漿および脳から試料を抽出した。Raisら。抽出後、試料を移動相に再構成し、LC/MS/MSで分析した。血漿濃度(nM)ならびに組織濃度(pmol/g)を決定し、PK分析用に平均血漿濃度対時間のプロットを作成した。WinNonlin(登録商標)(バージョン5.3)の非コンパートメント分析モジュールを使用して、最大濃度(Cmax)、Cmaxまでの時間(Tmax)、無限に外挿された曲線下面積(AUC0-∞)および脳対血漿(B/P)比を含む薬物動態パラメーターを評価した。
方法 - IL-1βの線条体注射およびエキソソーム測定を、成体(2〜3ヶ月)雄GFAP-GFPマウス(Jackson Laboratories)において、本発明者らのグループが以前に説明したように行う。Dickensら;McCluskeyら。マウスを酸素(Airgas)中の3%イソフルラン(Baxter)で麻酔し、定位固定フレーム(Stoelting Co.)に置く。歯科用ドリル(Fine Scientific Tools)を使用して、左線条体上の頭蓋骨に小さな穿頭孔を開ける。IL1β(0.1ng/3μl)を、0.5μl/分の速度で、直径<50μmの引き伸ばしたガラス毛細管先端を介して定位座標を使用して注入する(総量3μl):(A/P+1;M/L-2;-3D/V。注入後、毛細血管を5分間所定の位置に保持し、溶液を組織に拡散させる。動物を2、12、または24時間に、麻酔薬の過剰投与により屠殺し、ヘパリンを含む氷冷生理食塩水(100mlあたり20μl、Sigma)を経心的に灌流する。血液を迅速に分離し、瞬間凍結する。脳を迅速に抽出し、瞬間凍結または4%PFAで後固定した後、30%スクロース溶液で凍結保護し、-80℃で凍結する。
関連酵素であるアルカリホスファターゼ(ホスホモノエステラーゼ)または酸性スフィンゴミエリナーゼ(ホスホジエステラーゼ)を阻害しない化合物38に加えて、化合物38を、Eurofins SafetyScreen44、大手製薬会社が推奨する44の選択された標的のパネルで評価し、望ましくないオフターゲット活性プロファイルを確立する。Bowesら。10μMで4/44の陽性ヒットがあった(α1Aアドレナリン受容体、Ca2+およびNa+チャネル、およびドーパミン輸送体)。しかし、全ての陽性ヒットは、100%阻害よりも有意に少なく、これらのオフターゲットの阻害とnSMase2の阻害の間に少なくとも20倍の効力の分離があることを示す。注目すべきことに、化合物38は、hERGおよび2つの追加のホスホジエステラーゼ(3Aおよび4D2)に対して陰性であった。
本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示の主題が関係する当業者のレベルを示している。全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、個々の出版物、特許出願、特許、および他の参考文献が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれている。多数の特許出願、特許、および他の参考文献が本明細書で言及されているが、そのような参考文献は、これらの文書のいずれかが当技術分野の一般知識の一部を形成することの承認を構成しないことが理解されるであろう。
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Claims (29)
- 式(I)の化合物:
(式中:
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換5もしくは6員ヘテロ環を形成し;
R3は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、H、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され;
R5は、H、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され;
ただし、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、R5は、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない);ならびに
その薬学的に許容される塩。 - 式(I)の化合物が以下である、請求項1に記載の化合物:
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群より選択される整数であり;
Rxは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、チオアルキル、シアノ、アミノ、-N3、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、-X-(C=O)-C1-6アルキル(XはOまたはS)、および-NR6R7からなる群より選択され、ここで
R6は、Hまたは置換もしくは非置換C1-6アルキルからなる群より選択され;ならびに
R7は、-C(=O)-(CRyRz)m-R8、-C(=O)-(CRyRz)mO-R8、-C(=O)-O-(CRyRz)m-R8、および-S(=O)2-R9からなる群より選択され、ここで、各mは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群より選択される整数であり、RyおよびRzは、それぞれ独立して、H、アルコキシル、またはハロゲンであり、R8ならびにR9は、それぞれ独立して、置換または非置換アルキル、-CF3、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアリール、置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環、およびNR10R11からなる群より選択され、ここで、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、置換または非置換C1-6アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択される)。 - 式(I)の化合物が以下である、請求項2に記載の化合物:
- 式(I)の化合物が以下である、請求項3に記載の化合物:
(式中:
pは、0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数であり;
各R12は、独立して、置換または非置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-CF3、-O-CF3、置換または非置換シクロヘテロアルキル、-NR13(C=O)R14、-S(=O)2-R15、-S(=O)2-NR15R16、-SR16、-C(=O)-R17、-C(=O)-O-R18、および-C(=O)-NR19R20からなる群より選択され、ここで、R13は、Hまたは置換もしくは非置換C1-6アルキルからなる群より選択され、R14は置換もしくは非置換C1-6アルキルまたは-O-R21であり、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1-6アルキルである)。 - R6がHであり、R7が-C(=O)-(CRyRz)m-R8であって、ここでmは0であり、R8はC1-6アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項5に記載の化合物:
- R6がHであり、R7が-C(=O)-(CRyRz)m-R8、-C(=O)-(CRyRz)mO-R8、-C(=O)-O-(CRyRz)m-R8からなる群より選択され、ここで各mは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群より選択される整数であり、RyおよびRzは、それぞれ独立して、H、アルコキシル、またはハロゲンであり、R8は、置換または非置換アルキル、-CF3、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアリール、置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環、およびNR10R11からなる群より選択され、ここで、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、置換または非置換C1-6アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択される、請求項4に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物:
- R6がHであり、R7が-S(=O)2-R9である、請求項4に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物:
- R5が、H、ハロゲン、および置換または非置換アルキルからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物:
- R5が置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環である、請求項3に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項13に記載の化合物:
- R5置換または非置換ヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物:
- nが0、1、または2であり、Rxがハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、チオアルキル、シアノ、アミノ、-N3、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および-X-(C=O)-C1-6アルキル(XはOまたはSである)からなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項17に記載の化合物:
- R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下からなる群より選択される置換または非置換5もしくは6員ヘテロ環を形成する、請求項1に記載の化合物:
uは、0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数であり;
各vは、独立して、0、1、2、3、および4からなる群より選択される整数であり;
wは、0、1、2、および3からなる群より選択される整数であり;ならびに
R22、R23、R24、R25、R26、R27、およびR28は、それぞれ独立して、H、-(C=O)-R29、-(C=O)-O-R30、-S(=O)2-R31、および-NR32-C(=O)-R33からなる群より選択され、ここで、R29、R30、R31、R32、およびR33は、それぞれ独立して、H、置換または非置換アルキル、および置換または非置換シクロアルキルからなる群より選択される)。 - 式(I)の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項19に記載の化合物:
- R1およびR2が、それぞれ独立して、置換または非置換アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が以下である、請求項21に記載の化合物:
- 中性スフィンゴミエリナーゼ2(nSMase2)活性もしくは発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする被験体に、有効量の式(I)のnSMase2阻害剤:
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換5もしくは6員ヘテロ環を形成し;
R3は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、H、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され;
R5は、H、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され;
ただし、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、R5は、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない);ならびに
その薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。 - 前記状態、疾患、または障害が、前記状態、疾患、または障害を患っていない対照被験体と比較した、治療を必要とする前記被験体のセラミドレベルの上昇に関連する、請求項23に記載の方法。
- 前記状態、疾患、または障害が神経変性疾患を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病(AD)、HIV関連神経認知障害(HAND)、多発性硬化症(MS)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記状態、疾患、または障害ががんである、請求項23に記載の方法。
- 有効量の式(I)の化合物の前記被験体への投与が、前記被験体における(nSMase2)活性もしくは発現を低下させるか、またはセラミドレベルを低下させる、請求項23に記載の方法。
- 中性スフィンゴミエリナーゼ2(nSMase2)を阻害する方法であって、被験体、細胞、または組織に、nSMase2を阻害するのに有効な量の式(I)の化合物:
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換5もしくは6員ヘテロ環を形成し;
R3は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、H、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され;
R5は、H、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され;
ただし、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、R5は、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない);ならびに
その薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
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