CZ282419B6 - Způsob výroby benzo/c/fenantridiniových derivátů a nové sloučeniny připravené tímto způsobem - Google Patents
Způsob výroby benzo/c/fenantridiniových derivátů a nové sloučeniny připravené tímto způsobem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282419B6 CZ282419B6 CS913385A CS338591A CZ282419B6 CZ 282419 B6 CZ282419 B6 CZ 282419B6 CS 913385 A CS913385 A CS 913385A CS 338591 A CS338591 A CS 338591A CZ 282419 B6 CZ282419 B6 CZ 282419B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- benzo
- methyl
- methylenedioxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- XPDJLGHACUMTKU-UHFFFAOYSA-N benzo[c]phenanthridine Chemical class C1=CC=CC2=CN=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 XPDJLGHACUMTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 174
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical group OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical group [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanobutan-2-yldiazenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CC)C#N AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- FSPLJHJDWAPSLK-UHFFFAOYSA-N phenanthridine-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C3C(C(=O)O)=CC=CC3=NC=C21 FSPLJHJDWAPSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyano-4-methylpentan-2-yl)diazenyl]-2,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(C)(C#N)N=NC(C)(C#N)CC(C)C WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000035602 clotting Effects 0.000 abstract description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSHFAEFWVIKQGQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methoxy-12-methyl-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-12-ium-1-ol;sulfate Chemical group OS([O-])(=O)=O.C1=C2OCOC2=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(O)=C4C=[N+](C)C3=C21 CSHFAEFWVIKQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JSGMFWXYGVRZPN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-phenylmethoxy-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridine Chemical compound COC1=CC=C(C2=C(C3=CC=4OCOC=4C=C3C=C2)N=C2)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 JSGMFWXYGVRZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- FQJJJGVUFPONOK-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-7-phenylmethoxybenzo[c]phenanthridine Chemical compound COC1=CC=C(C2=CC=C3C=CC=CC3=C2N=C2)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 FQJJJGVUFPONOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- XXXYJORKIURZPA-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethoxy-5-methylbenzo[c]phenanthridin-5-ium-3,7-diol;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(O)C(OC)=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(O)=C4C=[N+](C)C3=C21 XXXYJORKIURZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SGMPZDRFRJJOIE-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-7-phenylmethoxy-2,3-di(propan-2-yloxy)benzo[c]phenanthridine Chemical compound COC1=CC=C(C2=C(C3=CC(OC(C)C)=C(OC(C)C)C=C3C=C2)N=C2)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 SGMPZDRFRJJOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VHYPDGNSDGGNQU-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethoxy-7-phenylmethoxy-3-propan-2-yloxybenzo[c]phenanthridine Chemical compound COC1=CC=C(C2=C(C3=CC(OC(C)C)=C(OC)C=C3C=C2)N=C2)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 VHYPDGNSDGGNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSPWQYDPRUGZSN-UHFFFAOYSA-N 3,8-dimethoxy-7-phenylmethoxy-2-propan-2-yloxybenzo[c]phenanthridine Chemical compound COC1=CC=C(C2=C(C3=CC(OC)=C(OC(C)C)C=C3C=C2)N=C2)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 WSPWQYDPRUGZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BONZUBOOGNLLPJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-methoxy-2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 BONZUBOOGNLLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- PVTOGAWRKYBKCQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methoxy-12-propyl-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-12-ium-1-ol;sulfate Chemical compound [H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C1=C2OCOC2=CC2=C3[N+](CCC)=CC4=C(O)C(OC)=CC=C4C3=CC=C21 PVTOGAWRKYBKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TUCDUXMKCRYSMX-UHFFFAOYSA-N hydron;8-methoxy-5-methylbenzo[c]phenanthridin-5-ium-7-ol;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(O)=C4C=[N+](C)C3=C21 TUCDUXMKCRYSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RPCHQGDMSZVGOD-UHFFFAOYSA-N 12-ethyl-2-methoxy-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-12-ium-1-ol;hydron;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.C1=C2OCOC2=CC2=C3[N+](CC)=CC4=C(O)C(OC)=CC=C4C3=CC=C21 RPCHQGDMSZVGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVCUUPSQXJDKQQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-8-methoxybenzo[c]phenanthridin-5-ium-7-ol;hydron;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.C1=CC=CC2=C3[N+](CC)=CC4=C(O)C(OC)=CC=C4C3=CC=C21 OVCUUPSQXJDKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUXBKFBSLWHZGW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-12-methyl-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-12-ium-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C2=C1C1=CC=C(OC)C(O)=C1C=[N+]2C CUXBKFBSLWHZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBQDQTZBADZPIS-UHFFFAOYSA-N 3,8-dimethoxy-5-methylbenzo[c]phenanthridin-5-ium-2,7-diol;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(OC)C(O)=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(O)=C4C=[N+](C)C3=C21 GBQDQTZBADZPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- JMDLKZAOPNULRB-UHFFFAOYSA-N propyl 2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JMDLKZAOPNULRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXDLZJFVDWGURX-UHFFFAOYSA-O 12-ethyl-2-methoxy-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-12-ium-1-ol Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C3[N+](CC)=CC4=C(O)C(OC)=CC=C4C3=CC=C21 TXDLZJFVDWGURX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUSGWCYYCYHXFF-UHFFFAOYSA-O 2-methoxy-12-propyl-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-12-ium-1-ol Chemical class C1=C2OCOC2=CC2=C3[N+](CCC)=CC4=C(O)C(OC)=CC=C4C3=CC=C21 SUSGWCYYCYHXFF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SBVTYYBYTUGUJS-UHFFFAOYSA-O 3,8-dimethoxy-5-methyl-2-propan-2-yloxybenzo[c]phenanthridin-5-ium-7-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC(C)C)=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(O)=C4C=[N+](C)C3=C21 SBVTYYBYTUGUJS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CKZLDOAEKYATDS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-propan-2-yloxynaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC2=CC(OC)=CC(N)=C21 CKZLDOAEKYATDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOVBORLWBMMPIJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitrobenzo[f][1,3]benzodioxole Chemical compound C1=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=CC2=C1OCO2 YOVBORLWBMMPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQFQCFPRGHUQI-UHFFFAOYSA-N 6,7-di(propan-2-yloxy)naphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(OC(C)C)C(OC(C)C)=CC2=C1 ITQFQCFPRGHUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNQROXJBOLABKV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-propan-2-yloxynaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1 NNQROXJBOLABKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONYRPSCOIGWGTP-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5-methylbenzo[c]phenanthridin-5-ium-2,3,7-triol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=C(O)C(O)=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(O)=C4C=[N+](C)C3=C21 ONYRPSCOIGWGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSCIYYHIBVZXDI-UHFFFAOYSA-O Fagaridine Chemical class C1=C2OCOC2=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(O)=C4C=[N+](C)C3=C21 RSCIYYHIBVZXDI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OXYBWFDZZUOBPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dinitrobenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXYBWFDZZUOBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- BRRWEJXLJPHMBE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BRRWEJXLJPHMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby benzo(c)fenantridiniových derivátů obecného vzorce A, v němž M a N nezávisle na sobě znamenají hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu nebo M a N současně znamenají atom vodíku nebo společně tvoří methylendioxyskupinu, X.sup.- .n.znamená zbytek kyseliny nebo hydrogenzbytek kyseliny a R znamená nižší alkylovou skupinu. Nové benzo(c)fenantridiniové deriváty mají nejen protinádorovou účinnosot, ale mají také účinnost spočívající v inhibici srážení krevních destiček. Hydrogensoli sloučenin mají zvýšenou stabilitu, což je výhodné při přípravě farmaceutických prostředků.ŕ
Description
Deriváty mají obecný vzorec A, v němž Me značí methyl, M a N jsou jednotlivě hydroxyl nebo (Ci-5)alkoxyl, nebo současně značí jednotlivě atom vodíku, nebo tvoří spolu methylendioxyskupinu, X'je kyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující halogenidový, sulfátový, nitrátový a p-toluensulfonátový ion, nebo hydrogenkyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující hydrogensulfátový, hydrogensulfonátový a dihydrogenfosfátový ion, a R je (Ci-s)alkyl. Vyrábějí se tak, že se sloučenina obecného vzorce C podrobí reakci, vedoucí k uzavření kruhu, v přítomnosti organické sloučeniny cínu v organickém rozpouštědle a potom se oxidačně aromatizuje, načež se získaná sloučenina obecného vzorce D uvede v reakci s N-alkylačním činidlem a potom se N-alkylovaná sloučenina působením kyseliny převede na sloučeninu obecného vzorce A. Farmaceutický přípravek podle vynálezu, obsahující Jako účinné látky předmětné sloučeniny, má protinádorový účinek.
Benzo[c]fenantridiniové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek je obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká benzo[c]fenantridiniových derivátů, způsobu jejich výroby, jakož i farmaceutického přípravku je obsahujícího. Tyto sloučeniny mají protinádorovou účinnost a též inhibují srážení krevních destiček.
Dosavadní stav techniky
Do dnešní doby se jako chemoterapeutická léčiva pro pacienty s rakovinami používají alkylační činidla, antagonisté metabolismu nukleových kyselin, antibiotika, rostlinné alkaloidy a podobné.
Rovněž je známo, že trombóza je způsobována kohezí (přilnavostí) a koagulací (srážením) krevních destiček a že souvisí s mozkovými mrtvicemi, poruchami krevního oběhu, rakovinovými DIC atd. a také s metastázou rakovin.
2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniumchlorid nebo jodid jako známá sloučenina je popsán v Chem. Pharm. Bull. 33, 1763 (1985). Z japonských patentových přihlášek č. 2-243 628 a 3-184 916 je známo, že tato sloučenina má účinnost, spočívající v inhibici srážení krevních destiček a účinnost protirakovinovou. V Chem. Pharm. Bull. 33. 1763 (1985) je popsán způsob přípravy sloučeniny, která jako výchozí materiál používá berberin a který zpracováním více než deseti stupni poskytne žádanou sloučeninu.
Dále je v J. Org. Chem. 53, 1708 až 1713 (1988) popsána známá sloučenina 5-methyl-7hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniumchlorid nebo hydroxid obecného vzorce A, v němž M a N znamenají atomy vodíku a X' znamená Cl' nebo OH-.
Účelem vynálezu je vyvinout nové deriváty s protinádorovou účinností, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, jež obsahují takové deriváty jako účinné látky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzo[c]fenantridiniové deriváty obecného vzorce A
MeO
N
OH (A), v němž
Me značí methyl,
-1 CZ 282419 B6
MaN jsou jednotlivě hydroxyl nebo (Ci-s)alkoxyl, nebo současně značí jednotlivě atom vodíku, nebo tvoří spolu methylendioxyskupinu,
X’ je kyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující halogenidový, sulfátový, nitrátový a p-toluensulfonátový ion, nebo hydrogenkyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující hydrogensulfátový, hydrogensulfonátový a dihydrogenfosfátový ion, a
R je (Ci_5) alkyl.
Zvlášť výhodné jsou následující benzo[c]fenantridiniové deriváty obecného vzorce A, v nichž jednotlivé substituenty mají následující významy a jsou v následujících kombinacích:
X’ hydrogenkyselinový zbytek,
X' hydrogensulfátový ion,
MaN tvoří spolu methylendioxyskupinu,
R je methyl, ethyl nebo n-propyl,
MaN tvoří spolu methylendioxyskupinu a R je methyl,
MaN tvoří spolu methylendioxyskupinu a R je n-propyl,
Me je methyl, MaN značí jednotlivě hydroxyl nebo (Ci.5)alkoxyl, nebo značí současně jednotlivě atom vodíku, nebo spolu tvoří methylendioxyskupinu, X' je kyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující halogenidový, sulfátový, nitrátový a p-toluensulfonátový ion, nebo hydrogenkyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující hydrogensulfátový a dihydrogenfosfátový ion, a R je (Ci.sjalkyl, s tou výhradou, že značí-li MaN současně jednotlivě atom vodíku, nebo tvoří-li spolu methylendioxyskupinu a X'je kyselinový zbytek, pak R je (C2.5)alkyl,
X' je kyselinový ion, vytvářející kyselou sůl,
MaN tvoří spolu methylendioxyskupinu, X’ je hydrogenkyselinový zbytek a R a Me značí jednotlivě methyl,
Me je methyl, MaN tvoří spolu methylendioxyskupinu, X'je kyselinový zbytek a R je atom vodíku,
Me je methyl, MaN značí jednotlivě atom vodíku, hydroxyl nebo (Ci.s)alkoxyl, nebo tvoří spolu methylendioxyskupinu, X’je kyselinový zbytek a R je (C|.$)alkyl, s tou výhradou, že značí-li M a N současně jednotlivě atom vodíku nebo tvoří spolu methylendioxyskupinu, pak R je (C2.5)alkyl, přičemž ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou 2-(M)-3-(N)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]fenantridiniové kyselé soli obecného vzorce A, v němž MaN značí jednotlivě atom vodíku nebo tvoří spolu methylendioxyskupinu, R a Me značí jednotlivě methyl a X‘ je kyselinový ion, vytvářející kyselou sůl.
Konkrétním výhodným benzo[c]fenantridiniovým derivátem je 2,3-(methylendioxy)-5-methyl7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniová hydrogensulfátová sůl.
-2CZ 282419 B6
Předmětem vynálezu je též způsob přípravy benzofcjfenantridiniových derivátů obecného vzorce A, v němž Me, Μ, Ν, X' a R mají významy, uvedené shora.
(C), v němž
Me je methyl,
M a N značí jednotlivě hydroxyl nebo (C].5)alkoxyl, nebo současně značí jednotlivě atomy vodíku, nebo spolu tvoří methylendioxyskupinu,
Y je halogenový atom a
W je chránící skupina, podrobí reakci, vedoucí k uzavření kruhu, v přítomnosti organické sloučeniny cínu, zejména v přítomnosti 1 až 6 ekvivalentů organického hydridu cínu, v organickém rozpouštědle, a potom se oxidačně aromatizuje v přítomnosti oxidačního činidla na sloučeninu obecného vzorce D
(D), v němž
Me je methyl,
M a N značí jednotlivě hydroxyl nebo (Ci.5)alkoxyl, nebo M a N současně značí jednotlivě atom vodíku, nebo spolu tvoří methylendioxyskupinu a
W je chránící skupina, načež se získaná sloučenina obecného vzorce D uvede v reakci s N-alkylačním činidlem, vybraným ze skupiny, zahrnující (C].5)alkylem substituovaný benzensulfonát a (Ci.5)alkyltrihalogenmethansulfonát, v organickém rozpouštědle a ze získané N-alkylované sloučeniny se odstraní chránící skupina a potom se N-alkylovaná sloučenina působením kyseliny převede na sloučeninu obecného vzroce A.
Reakce sloučeniny obecného vzorce C, vedoucí k uzavření kruhu, se provádí při teplotě 60 až 150 °C v přítomnosti tributylhydridu cínu a iniciátoru radikálové reakce, vybraného ze skupiny, zahrnující
2,2 -azobis(isobutyronitril), 2,2 '-azobis(2-methylbutyronitril), 2,2 '-azobis(2,4—dimethylvalero5 nitril) a benzoylperoxid, načež se kondenzační produkt bez separace z reakční směsi ale přímo v ní oxidačně aromatizuje oxidem manganičným.
Nebo se reakce, vedoucí k uzavření kruhu, provádí za použití tributylhydridu cínu v množství 1 až 6 ekvivalentů na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce C.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek s protinádorovým účinkem, který jako účinnou látku obsahuje shora uvedené benzo[c]fenantridiniové deriváty ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo pomocnou látkou.
Bylo zjištěno, že jisté nové benzo[c]fenantridiniové deriváty, připravované způsobem podle tohoto vynálezu, mají protinádorové účinky a účinky, spočívající v inhibici srážení krevních destiček. Stabilitu sloučenin podle tohoto vynálezu lze zvýšit tím, že se převedou na hydrogensoli. Tyto hydrogensoli s vynikající stabilitou jsou účinnými látkami při přípravě farmaceutických přípravků podle vynálezu.
Syntéza sloučenin obecného vzorce A: Benzo[c]fenantridinová sloučenina obecného vzorce D se N-alkyluje a potom se odstraní ze sloučeniny chránící skupiny. Kyselým zpracováním se získá benzo[c]fenantridiniový derivát obecného vzorce A.
Při provádění N-alkylace se sloučenina obecného vzorce D a alky lační činidlo mohou rozpustit v organickém rozpouštědle, například v uhlovodíkovém rozpouštědle se šesti až deseti atomy uhlíku, jako je například suchý toluen, suchý benzen nebo suchý xylen, a nebo v podobných rozpouštědlech. Může se však pracovat také bez jakéhokoliv rozpouštědla. Tyto reakční složky se zahřívají bud’ bez katalyzátorů nebo v přítomnosti solí, jako jsou například halogenidy nebo 30 uhličitany alkalických kovů, s výhodou bromid draselný, bezvodý uhličitan draselný, bezvodý uhličitan sodný nebo podobné.
Reakční teplota je obvykle 50 až 180 °C, s výhodou 100 až 150 °C. Obvyklou reakční dobou je doba jedné až 24 hodin, s výhodou dvou až deseti hodin.
Jako alkylační činidla ve shora uvedené reakci se mohou používat jakákoliv konvenční činidla, která se obvykle používají při N-alkylačních reakcích pyridinových kruhů. Mezi příklady výhodných alkylačních činidel patří alkylsulfonáty s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, používané pro alkylace, jako jsou například nižší alkylovou skupinou substituované benzensulfonáty 40 (například nižší alkyl-p-toluensulfonáty, a reaktivnější činidla, jako jsou například nižší alkyl-
2,4-dinitro-benzensulfonáty a nižší alkyl-2-nitro-benzensulfonáty) nebo nižší alkyltrihalogenmethansulfonáty. Alkylačními činidly jsou například methylester kyseliny ptoluensulfonové, ethylester kyseliny 2,4-dinitrobenzensulfonové, methylester 2-nitrobenzensulfonové kyseliny, propylester 2-nitrobenzensulfonové kyseliny a methyltrifluormethylsulfonát.
Odstraňování chránící skupiny se provádí podle toho, jaký typ chránící skupiny se má odstranit. Například u benzylové řady chránících skupin nebo v případě isopropylové skupiny se tyto chránící skupiny odstraňují zahříváním na 60 až 150 °C, s výhodou na 80 až 120 °C, za kyselých podmínek, například v přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční doba je 50 obvykle 0,1 až 10 hodin, s výhodou 0,5 až 3 hodiny.
Po odstranění chránících skupin se sloučenina vystaví působení kyselého prostředí, například tak, že se sloučenina rozpustí v malém množství polárního rozpouštědla, jako je například
-4CZ 282419 B6 methanol nebo podobné rozpouštědlo, načež se smíchá s kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou p-toluensulfonovou, zředěnou vodou. Hodnota pH roztoku musí být po pH 4. Kyselina se obvykle používá v množství asi 1 až 3 mol na 1 mol sloučeniny. K reakčnímu roztoku se dále přidá organické rozpouštědlo, jako je například aceton, které je do vysokého stupně mísitelné s vodou. Vytvoří se tak soli, které se vysrážejí. Reakční roztok se pak vysuší, takže se získá sloučenina obecného vzorce A jako žlutý prášek.
Jestliže skupina X' znamená takový ion kyseliny, který je alespoň dvojmocný, například ion síranový, je nutné snížit množství přidávané kyseliny. Jestliže se používá kyselina sírová v molámím množství 1,0 až 2,5 krát větším než je kvantitativní množství, potom se vytvoří sůl hydrogensíranu (tedy X’ znamená HSO4). Jestliže se používá kyselina sírová v polovičným množství, potom se vytvoří normální sůl síranu (tedy X' znamená 1/2 SO4 2).
Pokud jde o stabilitu sloučenin ve formě solí podle tohoto vynálezu, kyselé soli (tj. hydrogensoli: X znamená zbytek kyseliny s jedním atomem vodíku nebo s více atomy vodíku), které ještě obsahují protony (atomy vodíku), jsou rezistentí na cizí bázické materiály. Kyselé soli jsou tedy stabilnější než normální soli, které neobsahují žádné protony.
Například dokonce v případě 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]fenantridinium-chloridu, který vypadá, že má relativně dobré vlastnosti (stabilitu), existuje problém, spočívající v tom, že při skladování za teploty místnosti po dlouhou dobu se tato sloučenina postupně rozkládá. Tato sloučenina je bezprostředně po přípravě prášek žluté barvy. Její barva se postupně mění až na hnědou. Po třech měsících od výroby má tato sloučenina tmavě černohnědou barvu a také její vlastnosti se liší od původně zjištěných vlastností. Je tomu tak proto, že během skladování této sloučeniny vznikl rozkladný produkt, který je obtížně rozpustný ve vodě. Tato sloučenina tedy nemá vlastnosti, které by byly vhodné pro formulaci jako terapeutický prostředek.
2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinium-hydrogensíran (sloučenina A-O), v němž zbytek kyseliny X’ znamená ion hydrogensíranu HSO4‘, znamená sloučeninu podle tohoto vynálezu, kterou lze získat jako žlutý prášek. Jestliže se tato sloučenina skladuje za teploty místnosti jeden měsíc, nedochází ke změně její barvy. V tomto ohleduje tedy tato sloučenina zřetelně jiná než shora uvedená chloridová sloučenina, ve které zbytek kyseliny znamená chloridový ion (tedy X‘ znamená Cl'). Dokonce ani po tříměsíčním skladování produktů nebyla pozorována žádná změna barvy ani žádný rozklad u sloučenin podle tohoto vynálezu, které byly ve formě žlutého prášku. Vodný 0,5 μΜ roztok 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniumchloridu, v němž zbytek kyseliny X' znamená chloridový ion Cl', má pH4,3. Vodný 0,5 μΜ roztok 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinium-hydrogensíranu podle vynálezu, v němž zbytek kyseliny X’ znamená hydrogensíranový ion HSOf, má pH 3,9. Hydrogensíranová sůl sloučeniny má tedy nižší pH aje tedy zřejmé, že tato sloučenina je odolnější na cizí bázické materiály a tedy i stabilnější. Tyto sloučeniny, jestliže jsou ve formě hydrogensoli, jako jsou například hydrogensíranové soli, nemají žádnou nevýhodu, pokud jde o farmaceutické aktivity takových sloučenin. Hydrogensoli těchto sloučenin jsou tedy v praxi užitečné jako léčiva díky jejich zvýšené stabilitě.
Reprezentativní příklady benzo[c]fenantridiniových derivátů obecného vzorce A jsou uvedeny v tabulce I. Je však třeba poznamenat, že sloučeniny podle vynálezu nejsou omezeny pouze na sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce I.
-5CZ 282419 B6
Tabulka I
| č. sloučeniny | sloučenina |
| A-0 | 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxy- benzo[c]fenantridiniová sůl |
| A-l | 2,3-(methylendioxy)-5-ethyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniová |
| A-2 | 2,3-(methylendioxy)-5-(propyl)-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]fenantridiniová sůl |
| A-3 A-4 A-5 | 2,8-dimethoxy-3,7-dihydroxy-5-methyl-benzo[c]fenantridiniová sůl 2,7-dihydroxy-3,8-dimethoxy-5-methyl-benzo[c]fenantridiniová sůl 2-isopropoxy-3,8-dimethoxy-5-methyl-7-hydroxy-benzo[c]fenantridiniová |
| A-6 A-7 A-8 | 2,3,7-trihydroxy-5-methyl-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniová sůl 5-ethyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniová sůl 5-methyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniová sůl |
Reprezentativní příklady meziproduktů obecného vzorce D jsou uvedeny v tabulce Π.
Tabulka II
| č. sloučeniny | sloučenina |
| D-l D-2 D-3 D-4 D-6 D-7 | 2.3- (methylendioxy)-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridin 2.3- {methylendioxy)-7-isopropoxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridin 2,8-dimethoxy-3-isopropoxy-7-benzyloxy-benzo[c]fenantridin 2-isopropoxy-3,8-dimethoxy-7-benzyloxy-benzo[c]fenantridin 2.3- diisopropoxy-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridin 7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridin |
Reprezentativní příklady meziproduktů obecného vzorce C jsou uvedeny v tabulce ΠΙ.
Tabulka ΙΠ
| č. sloučeniny | sloučenina |
| C-l | N-[(2'-benzyloxy)-3'-methoxy-6'-brombenzyl]-6,7-(methyIendioxy)-lnaftylamin |
| C-3 | N-[(2'-benzyloxy)-3'-methoxy-6'-brombenzyl]-6-methoxy-7-isopropoxy-lnaftylamin |
| C-4 | N-[(2 '-benzyloxy)-3 '-methoxy-6 '-brombenzyl]-6-isopropoxy-7-methoxy-1 naftylamin |
| C-6 | N-[(2'-benzyloxy)-3'-methoxy-6'-brombenzyl]-6,7-diisopropoxy-lnaftylamin |
| C-7 | N-[(2'-benzyloxy)-3 '-methoxy-6 '-brombenzyl] -1-naftylamin |
Dále budou uvedeny příklady farmaceutických testů. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle vynálezu vykazují inhibici růstu různých kultivovaných nádorových buněk, jak bude uvedeno níže. Tyto deriváty vykazují také účinnosti, spočívající v inhibici srážení krevních destiček, způsobeného destičkovými aktivačními faktory.
-6CZ 282419 B6
Testovací příklad 1
Aktivita inhibice růstu nádorových buněk
Různé nádorové buňky byly kultivovány 24 hodin při 37 °C v 5 % plynném oxidu uhličitém. Potom byly vystaveny působení testovaných sloučenin (drog) po dobu dvou až čtyř dnů. Potom byly buňky obarveny 0,05 % methylenovou modří. Pigment byl extrahován z obarvených buněk. Rychlost inhibice růstu buněk byla určována na základě absorbance extrahovaného pigmentu při 660 nm. Byla vypočtena koncentrace, potřebná pro 50 % inhibici růstu (IC50). Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
| v c. sloučeniny | A-0 (X- = HSO4) | A-l (X- = HSO4) | A-2 (X‘ = HSO4) | A-3 (X- = Cf) | A-4 (X' = Cl) | A-6 (X- = OTs) | A-7 (X’ = HSO4) | A-8 (X- = HSO4) |
| Hela S3 | 0,15 | 0,177 | n. t. | 3,0 | 0,201 | 2,1 | 0,69 | 0,26 |
| MMI | 0,12 | 0,165 | 0,273 | n.t. | 0,996 | n.t. | n.t. | 0,262 |
| SHIN-3 | 0,192 | 0,170 | 0,414 | n.t. | 1,06 | n.t. | n.t. | 0,155 |
| N-231 | 0,036 | 0,040 | 0,085 | n.t. | 0,199 | n.t. | n.t. | 0,062 |
| Lu-130 | 0,055 | 0,250 | 0,108 | n.t. | 0,291 | n.t. | n.t. | 0,051 |
| Nakajima | n.t. | 0,426 | 0,777 | n.t. | 1,87 | n.t. | n.t. | n.t. |
V této tabulce zkrácené výrazy znamenají následující buňky: Hela S3 znamená karcinom colli, MMI znamená rakovinu vaječníku, SHIN-3 znamená rakovinu vaječníku, N-231 znamená rakovinu malých buněk plic, Lu-130 znamená rakovinu malých buněk plic, Nakajima znamená rakovinu žaludku a výraz n.t. znamená netestováno. Tyto testy byly prováděny způsobem simultánního srovnání s výjimkou HelaS3.
Testovací příklad 2
Účinnost, spočívající v inhibici srážení krevních destiček.
Z japonských bílých králíků (o hmotnosti 3 až 4 kg) se získá plazma, bohatá na destičky (PRP). Pro indukci srážení krevních destiček se používá destičkový srážecí faktor (PAF) v konečné koncentraci ΙΟ'7 M. Testovaná látka byla přidána k PRP. Po inkubaci, která probíhá určitou dobu, se přidá PAF, který způsobí srážení krevních destiček. Reakce se ukončí přidáním EDTA. Po odstřeďování supematant se odstraní. Získají se tak sraženiny destiček. Ke sraženinám destiček se přidá destilovaná voda, přičemž serotonin, který zůstal v destičkách, zreaguje s orthoftalaldehydovým reakčním činidlem za vzniku serotonin-orthoftalaldehydového kondenzátu. Kondenzát byl měřen při excitované vlnové délce 360 nm, a při měřené vlnové délce 475 nm. Anti-PAF účinnost testované látky byla stanovena podle následující rovnice:
hodnota (testovaná látka + PAF) - hodnota PAF
Inhibice uvolňování serotoninu (%) =----------------------------------------------. 100 hodnota kontrolní (bez látky) - hodnota PAF
V této rovnici výraz „hodnota“ znamená „hodnota serotoninu“.
Výsledky testů některých sloučenin jsou uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
| testovaná látka | koncentrace | inhibice |
| (sloučenina č.) | (Mg/ml) | (%) |
| A-1 (X' znamená HSOý) | 100 | 96,5 |
| 50 | 74,1 | |
| 25 | 49,6 | |
| 12,5 | 25,2 | |
| A-8 (X‘ znamená HSO4') | 100 | 46,4 |
| 50 | 26,5 | |
| 25 | 10,9 | |
| fyziologický solný roztok | - | 0,0 |
Z tabulky V je zřejmé, že testované látky vykazovaly silnou účinnost, spočívající v inhibici srážení krevních destiček.
Testovací příklad 3
Akutní toxicita
V testu akutní toxicity se sloučeniny podle vynálezu intravenózně podávaly myším samičkám CDFi ve stáří 6 týdnů. Myši přežily dávku 100 mg/kg, aniž by vykazovaly jakoukoliv letální toxicitu.
Jestliže se benzo[c]fenantridiniové deriváty obecného vzorce A podle vynálezu používají jako léčiva, pak se tyto sloučeniny mohou formulovat ve farmaceutických prostředcích. Tyto prostředky se mohou aplikovat různými konvenčními způsoby. To znamená, že se tyto prostředky mohou aplikovat parenterálně, orálně, intrarektálně atd. Tyto prostředky se mohou připravovat ve formě injekcí, prášků, granulátu, tablety, čípku atd. Jestliže je to žádoucí, mohou se při přípravě farmaceutických prostředků používat rozmanitá pomocná činidla, konkrétně nosiče a další pomocná činidla, například stabilizátory, antiseptická činidla, činidla odstraňující bolest, emulgační činidla atd.
Obsah benzo[c]fenantridiniových derivátů obecného vzorce A podle vynálezu ve farmaceutických prostředcích se může pohybovat v širokém rozmezí podle druhu prostředku. Obvykle prostředky obsahují tyto deriváty obecného vzorce A v množství od 0,01 do 100 hmotnostních procent, s výhodou 0,1 do 50 hmotnostních procent. Doplnění do 100% se provede přidáním nosiče nebo jiných pomocných činidel, používaných pro konvenční farmaceutické prostředky.
Dávkování benzo[c]fenantridiniových derivátů obecného vzorce A je různé. Závisí na stavu pacientů, obvykle se však pohybuje v mezích přibližně 50 až 500 mg za den pro dospělou osobu.
Na základě shora uvedených dat v testech lze říci, že benzo[c]fenantridiniové deriváty obecného vzorce A podle vynálezu mají nejen protinádorovou účinnost na různé nádorové buňky, ale vykazují také účinnost, spočívající v inhibici srážení krevních destiček. O posledně uvedené účinnosti se předpokládá, že souvisí s účinností, spočívající v inhibici metastází rakoviny. Lze tedy očekávat, že sloučeniny podle vynálezu mohou být efektivně používány jako léčiva při
-8CZ 282419 B6 léčení rakoviny. Jestliže se tyto sloučeniny podle vynálezu používají ve formě solí, s výhodou se používá hydrogensoli těchto sloučenin, neboť hydrogensoli těchto sloučenin zvyšují stabilitu farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny.
Dále bude na příkladech uvedeno podrobné vysvětlení výroby několika reprezentativních benzo[c]fenantridiniových derivátů obecného vzorce A. Je však třeba poznamenat, že rozsah tohoto vynálezu není omezen pouze na tyto příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-5-nitronaftalenu (sloučenina 1)
Výchozí sloučenina 2,3-(dihydroxy)-5-nitronaftalen (19,3 g 0,094 mol) a 71,5 g fluoridu česného se přidá ke 290 ml suchého dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá, aby se vytvořil roztok. Tento roztok se smíchá se 6,63 ml (0,103 mol) dichlormethanu a směs se zahřeje na 110 °C. Potom se přidá stejné množství dichlormethanu, což se zopakuje čtyřikrát v intervalu jedné hodiny. Reakční směs se pak zahřívá dvě hodiny, aby se reakce dokončila. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou a extrahuje diethyletherem. Extrahovaný roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí. Výsledný odparek se překrystalizuje z ethylacetátu. Získá se tak 10,7 g prvního podílu krystalů a 1,82 g druhého podílu krystalů. Matečné louhy se dále zahustí a přečistí se chromatografií na koloně silikagelu, při čemž se jako eluent používá směs petroletheru s ethylacetátem (9: 1). Získá se tak dalších 2,00 g krystalického materiálu. Celkový výtěžek sloučeniny 1 byl 14,55 g (výtěžek: 71 %). Sloučenina 1 byla získána jako žlutý prášek. *H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,26 (s, 2 H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,55 (široký dublet, J = 8,0 Hz, 2 H).
Příklad 2
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-5-nafitylaminu (sloučenina 2)
4,687 g (0,0216 mol) sloučeniny 1 se rozpustí ve 200 ml ethanolu. Výsledný roztok se smíchá s 10 ml hydrazinhydrátu, přidá se 1 g katalyzátoru (5 % palladium na uhlí) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 80 minut. Po ochlazení se katalyzátor (palladium na uhlí) odfiltruje a filtrát se odpaří. Surový krystalický materiál, který se takto vytvořil, se přečistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí petroletheru s ethylacetátem v poměru 1 : 2. Získá se tak 3,566 g sloučeniny 2 (výtěžek: 88 %). Sloučenina 2 byl světle žlutohnědý prášek. *H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-dé, ppm): 6,07 (s, 2 H), 5,44 (široký singlet, 2 H), 6,54 (dd, J = 7,2 Hz a
1,5 Hz, 1 H), 6,92 (široký dublet, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,02 (dublet dubletu, J = 8,0 Hz a 7,2 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H).
Příklad 3
Syntéza N-[(2'-benzyloxy)-3'-methoxy-6'-brombenzyl]-6,7-(methylendioxy)-l-naftylaminu (sloučenina C-l)
Ve 100 ml toluenu se rozpustí 3,548 g (18,95 mol) sloučeniny 2 a 6,304 g (19,63 mol) 2(benzyloxy)-3-methoxy-6-brombenzaldehydu. Výsledný roztok se zahřívá jednu hodinu na
-9CZ 282419 B6
110 °C, potom se zahustí za sníženého tlaku na rotačním odpařováku. Takto získaný odparek se smíchá s 80 ml čerstvého toluenu a výsledná směs se zahřívá jednu hodinu. Potom se reakční směs zahustí za sníženého tlaku stejným způsobem, jak shora uvedeno. Výsledný odparek (Schiffova báze) se smíchá s 50 ml toluenu, ochladí se v lázni ledu s vodou a k tomuto ochlazenému roztoku se za míchání během 45 minut přikape 1,31 g (20,85 mmol kyanhydridoboritanu sodného v 50 ml methanolu. Po jedné hodině se reakční směs smíchá s vodou a produkt se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem sodným, síran sodný se odfiltruje a filtrát se zahustí; výsledný odparek se rozpustí v malém množství chloroformu. K. tomuto chloroformovému roztoku se po částech přidává stejné množství petroletheru, aby se vysrážel krystalický materiál. Tento krystalický materiál se pak oddělí odfiltrováním, vysuší a získá se tak 5,674 g sloučeniny C-l. Matečné louhy se zahustí a přečistí se chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí petroletheru s chloroformem a ethylacetátem v poměru 16:4: 1. Získá se tak 1,415 g sloučeniny C-l. Celkové množství takto vytvořené sloučeniny C-l bylo 7,089 g (výtěžek 76%). Sloučenina C-l byla získána jako bílý prášek. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDCI3, ppm): 3,90 (s, 3 H), 4,37 (široký signál, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 6,74 (dublet dubletu, J = 7,4 Hz a 1,2 Hz, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 6,82 (d, J =
8,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,11 (široký dublet, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J =
8,8 Hz, 1 H), 7,18 až 7,37 (m, 6 H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3 396, 3 096, 3 064, 2 998, 2 944, 2 906, 2 845, 1 621, 1 603, 1 573, 1 538 (s), 1 501, 1 464 (vs), 1 435, 1 400, 1 393, 1 371, 1 316, 1 285 (s), 1 271 (s), 1 251 (s), 1 218, 1 202, 1 194, 1 173, 1 144, 1 131, 1 099, 1 072, 1 040 (s), 993, 960, 948, 916, 907, 862, 831, 795, 778, 757, 739 a 687.
Příklad 4
Syntéza N-[(2 '-benzyloxy)-3 '-methoxy-6 '-brombenzyl]-6-methoxy-7-isopropoxy-l-naftylaminu (sloučenina C-3)
463 mg 2-methoxy-3-isopropoxy-5-naftyIaminu a 707 mg 2-(benzyloxy)-3-methoxy-6brombenzaldehydu se nechá reagovat stejným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 3. Ve výtěžku 90 % se tak získá 970 mg sloučeniny C-3 jako bílý prášek. *H NMR spektrum (200 MHz, CDCb, ppm): 1,36 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 4,53 (s, 2 H), 4,57 (septet, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,58 (široký signál, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 6,75 (dublet dubletu, J = 7,5 Hz a 1,0 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,13 (široký dublet, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,24 až 7,31 (m, 3 H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,34 až 7,41 (m, 2 H).
Příklad 5
Syntéza N-[(2'-benzyloxy)-3'-methoxy-6'-brombenzyl]-6-isopropoxy-7-methoxy-l-naftylaminu (sloučenina C-4)
463 mg 2-isopropoxy-7-methoxy-5-naftylaminu a 481 mg 2-benzyloxy-3-methoxy-6-brombenzaldehydu se nechá reagovat podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 3. Získá se tak 800 mg sloučeniny C-4 ve výtěžku 99 %. Sloučenina C-4 byla bílý prášek. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, ppm): 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 3,84 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 4,54 (s, 2 H), 4,60 (široký signál, 1 H), 4,69 (septet, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 6,76 (dd, J =
7,5 Hz a 1,0 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,105 (s, 1 H), 7,113 (široký dublet, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,24 až 7,30 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,32 až 7,41 (m, 2 H).
-10CZ 282419 B6
Příklad 6
Syntéza N-(2'-benzyloxy)-3'-methoxy-6'-brombenzyl]-6,7-diisopropoxy-l-naftylaminu (sloučenina C-6)
406 mg 2,3-diisopropoxy-5-naftylaminu a 707 mg 2-(benzyloxy)-3-methoxy-6-brombenzaldehydu se nechá reagovat stejným způsobem, jako shora popsáno v příkladu 3. Získá se tak 756 mg sloučeniny C-6 (výtěžek: 89 %). Sloučenina C-6 byla získána jako bílý prášek. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, ppm): 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 1,39 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 4,49 (septet, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,55 (široký signál, 1 H), 4,61 (septet, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 6,72 (dublet dubletu, J = 7,5 Hz a 1,1 Hz, 1 H), 6,80 (d, J=8,8 Hz, 1 H), a 7,08 až 7,40 (m, 10 H), IČ spektrum (KBr, cm'1): 3 420, 2 978, 2 936, 1 626, 1 595, 1 581, 1.522, 1 468(s), 1 437, 1 383, 1 334, 1 277, 1 253 (s), 1 215, 1 182, 1 159, 1 139, 1 112, 1 079, 1 012, 982, 954,925, 860, 840,800,773,735 a 695.
Příklad 7
Syntéza N-[(2'-benzyloxyl)-3 '-methoxy-6'-brombenzyl]-l-naftylaminu (sloučenina C-7)
1,718 g 5-naftylaminu a 4,239 g 2-(benzyloxy)-3-methoxy-6-brombenzaldehydu se nechají zreagovat stejným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 3. Získá se tak 3,71 g sloučeniny C-7 (výtěžek: 62,78 %). Sloučenina C-7 byla bílý prášek. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, ppm): 3,90 (s, 3 H), 4,52 (s, 2 H), 4,80 (široký signál, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 6,80 až 6,85 (m, 2 H), 7,22 až 7,47 (m, 10 H), 7,68 až 7,81 (m, 2 H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3 999 (s), 3 070, 2 944,
856, 1 626, 1 581 (s), 1 531, 1 481, 1 467 (s), 1 432, 1 410, 1 372, 1 355, 1 336, 1 296, 1 272 (s), 1 227, 1 215, 1 200, 1 178, 1 144, 1 109, 1 088, 1 073 (s), 983, 959, 911, 865, 795, 783, 764 (s), 741 a 690.
Příklad 8
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinu (sloučenina D-l)
1,968 g (4 mmol) sloučeniny C-l a 2,91 g (10 mmol) tributylcínhydridu se rozpustí ve 100 ml toluenu. Výsledný roztok se zahřeje na 110°C. K tomuto roztoku se přidá 0,8 g 2,2'azobis(isobutyronitrilu). Po třiceti minutách se reakční roztok ochladí na teplotu místnosti, potom se smíchá se dvěma gramy aktivního oxidu manganičitého a směs se míchá dvacet minut. Sloučenina manganu se oddělí odfiltrováním. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Takto získaný odparek se nechá projít kolonou silikagelu, eluce směsí chloroformu s petroletherem v poměru : 2. Hlavní frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak surový krystalický materiál, který se smíchá s 25 ml ethylacetátu. Směs se za třepání zahřívá. Tento roztok se postupně smíchá s 200 ml hexanu. Získaný krystalický materiál se oddělí odfiltrováním. Krystaly se promyjí hexanem a vysuší. Získá se tak 1,018 g sloučeniny D-l. Filtrát se dále odpaří dosucha a přečistí se na koloně silikagelu chromatografií, eluce směsí petroletheru s chloroformem a ethylacetátem v poměru 16:4:1. Získá se tak dalších 0,183 g sloučeniny D-l. Celkové množství získané sloučeniny D-l je 1,201 g (výtěžek: 73 %). Sloučenina D-l byla světlý žlutavě bílý prášek. *HNMR spektrum (200 MHz, CDCI3, ppm): 4,07 (s, 3 H), 5,32 (s, 2 H), 6,13 (s, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,34 až 7,46 (m, 3 H), 7,58 (dd, J = 8,0 a 1,6 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H) a 9,75 (s, 1 H). nC-NMR spektrum (50 MHz, CDC13, ppm): 50,03 (kvartet), 76,21 (t), 101,62 (t), 102,46 (d), 104,68 (d), 118,57 (d), 118,69 (d), 119,02 (d), 120,27 (d), 122,48 (s), 127,40 (d), 128,43 (s), 128,67 (d), 128,87 (d) x 2, 128,96 (d) x 2, 129,51 (s),
- 11 CZ 282419 B6
130,11 (s), 137,59 (s), 140,37 (s), 144,38 (s), 147,22 (d), 148,71 (s), 148,89 (s) a 149,91 (s). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3 032, 3 004, 2 964, 2 944, 2 910, 2 875, 2 840, 1 640, 1 616, 1 595, 1 578, 1 533, 1 495, I 460 (vs), 1 440 (s), 1 394, 1 378, 1 358, 1 324, 1 284 (s), 1 277, 1 251 (s), 1 223, 1 202 (s), 1 169,1 136, 1 112, 1 081 (s), 1 040 (s), 991, 968, 958, 949, 920, 904, 875, 850, 845, 830, 795, 759, 750, 697, 686 a 667.
Příklad 9
Syntéza 2,8-dimethoxy-3-isopropoxy-7-benzyloxy-benzo[c]fenantridinu (sloučenina D-3)
886 mg sloučeniny C-3 se nechá zreagovat stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 8. Získá se tak 512 mg sloučeniny D-3 (výtěžek: 68 %). Sloučenina D-3 byla světlý žlutavě bílý prášek. *HNMR spektrum (200 MHz, CDCI3, ppm): 1,54 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 4,04 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 5,05 (septet, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,34 až 7,47 (m, 3 H), 7,55 až
7,61 (m, 2 H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 2 976, 2 938, 2 838, 1 618, 1 576, 1 525, 1 509, 1 479, 1 461, 1 434, 1 411, 1 389, 1 372, 1 351, 1 324, 1 282, 1 265 (s), 1 218, 1 203, 1 168, 1 143, 1 115, 1 080, 1 068, 1 026, 981, 953, 929, 915, 880, 856, 842, 830, 797, 759, 747, 698 a 685.
Příklad 10
Syntéza 2-isopropoxy-3,8-dimethoxy-7-benzyloxy-benzo[c]fenantridinu (sloučenina D-4)
720 mg sloučeniny C-4 necháme zreagovat stejným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu
8. Získá se tak 320 mg sloučeniny D-4 ve výtěžku 53 %. Sloučenina D-4 byla světlý žlutavě bílý prášek. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDCI3, ppm): 1,51 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 4,07 (s, 3 H), 4,17 (s, 3 H), 4,80 (septet, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,34 až 7,47 (m, 3 H), 7,55 až
7,62 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 9,79 (s, 1 H). IČ spektrum (KBr, cm1): 2 976, 2 938, 2 840, 1 618, 1 578, 1 527, 1 509, 1 478, 1 456, 1 435, 1 409, 1 389, 1 375, 1 355, 1 325, 1 267 (s), 1 220, 1 191, 1 177, 1 163, 1 140, 1 112, 1 083, 1 067, 1 021, 995, 973, 942, 911, 872, 849, 830, 804, 772, 759, 749 a 698.
Příklad 11
Syntéza 2,3-diisopropoxy-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinu (sloučenina D-6)
692 mg sloučeniny C-6 se nechá zreagovat stejným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 8. Získá se tak 379 mg sloučeniny D-6 (výtěžek: 64 %). Sloučenina D-6 byla světlý žlutavě bílý prášek. ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDCI3, ppm): 1,45 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 1,49 (d, J=6,l Hz, 6 H), 4,04 (s, 3 H), 4,69 (septet, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,92 (septet, J = 6,0 Hz, 1 H),
5,31 (s, 2 H), 7,34 až 7,46 (m, 3 H), 7,36 (s, 1 H), 7,55 až 7,62 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H) a 9,77 (s, 1 H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 2 976, 2 932, 1 617, 1 576, 1 527, 1 507, 1 463, 1 439, 1 413, 1 385, 1 337, 1 355, 1 323, 1 265 (s), 1 216, 1 180, 1 166, 1 139, 1 113, 1 086, 1 066, 998, 952, 932, 910, 876, 856, 831, 800, 743 a 697.
- 12CZ 282419 B6
Příklad 12
Syntéza 7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinu (sloučenina D-7)
3,71 g sloučeniny C-7 se nechá reagovat stejným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 8. Získá se tak 1,387 g sloučeniny D-7 (výtěžek: 46 %). Sloučenina D-7 byla světlý žlutavě bílý prášek. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, ppm): 4,08 (s, 3 H), 5,34 (s, 2 H), 7,34 až 7,47 (m, 3 H), 7,55 až 7,61 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,61 až 7,71 (m, 1 H), 7,71 až 7,81 (m, 1 H), 7,97 (dublet dubletu, J = 8,0 Hz a J' = 1,3 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 9,36 (dublet dubletu, J = 8,0 Hz a 1,0 Hz, 1 H), 9,84 (s, 1 H). IČ spektrum (KBr, cm·1): 3 025, 2 985, 2 925, 2 870, 2 830, 1 617, 1 574, 1 525, 1 464, 1 442, 1 425, 1 355, 1 332, 1 291 (s), 1 281 (s), 1 261, 1 236, 1 204, 1 177, 1 154, 1 138, 1 079 (s), 1 024, 986, 958, 934, 901, 868, 843, 834, 809 (s), 816, 744, 721 a 695.
Příklad 13
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinium-hydrogensíranové solí (sloučenina A-0)
1,00 g (2,44 mmol) sloučeniny D-l, 4,55 g (24,4 mmol) methylesteru kyseliny ptoluensulfonové a 2,91 g (24,5 mmol) bromidu draselného se navzájem dostatečně promíchá za pomoci magnetického míchadla. Výsledná směs se udržuje na teplotě 130 °C 5,5 hodiny, potom se zředí vodou, extrahuje methylenchloridem, methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem sodným, síran sodný se odfiltruje a filtrát se zahustí. Takto získaný zahuštěný zbývající materiál se opět rozmíchá se 4,55 g methylesteru kyseliny p-toluensulfonové a 2,91 g práškovaného bromidu draselného pomocí magnetického míchadla a zahřívá se tři hodiny na teplotu 130 °C.
Dále se reakční směs smíchá s 5 ml kyseliny octové a 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se zahřívá 2 hodiny při 100 °C. Potom se reakční směs zředí vodou a postupně se zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí; potom se reakční směs chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí methylenchloridu s methanolem v poměru 9 : 1. Ty frakce, které obsahují čistou sloučeninu E-0, se spojí a zahustí.
Zahuštěný produkt, který obsahuje sloučeninu E-0, se postupně přidává k roztoku zředěné kyseliny sírové, který obsahuje 5 ml 0,5M vodného roztoku kyseliny sírové, 25 ml vody a led. Výsledná směs se zahustí, smíchá se s 5 ml čerstvé vody, aby se rozpustila velká část sloučeniny A-0 ve vodě. Takto získaný vodný roztok se pak postupně smíchá s 200 ml acetonu. Vytvoří se žlutá sraženina, která se pak oddělí odfiltrováním a vysuší se ve vakuu. Získá se tak 750 mg sloučeniny A-0 (výtěžek: 71,2 %). Sloučenina E-0 byla získána jako tmavě fialová pevná látka. 'HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-dfi, ppm): 3,76 (s, 3 H), 4,41 (s, 3 H), 6,25 (s, 2 H), 7,04 (s, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,98 (s,
H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 9,02 (s, 1 H). 13C-NMR spektrum (50 MHz, DMSO-d6, ppm):
48,65 (q), 55,59 (q), 100,04 (d), 102,29 (t), 103,22 (d), 105,52 (d), 118,54 (s), 119,13 (d), 119,36 (s), 120,64 (s), 125,41 (s), 127,04 (d), 128,30 (d), 131,48 (s), 131,63 (s), 147,90 (s), 148,09 (singlet), 151,06 (d), 151,21 (s), 168,30 (s). IČ spektrum (cm’1, KBr): 3 050, 2 964, 2 910,
834, 1 625 (s), 1 584, 1 559, 1 538 (s), 1 511 (s), 1 501 (s), 1 474 (s), 1 459, 1 417, 1 372 (s), 1 336, 1 287, 1 256 (vs), 1 245 (vs), 1 207, 1 180, 1 145, 1 122, 1 114, 1 098, 1 042 (s), 968, 940, 922, 891,872,864,855,828,804, 790, 764, 745, 710, 680 a 660.
- 13CZ 282419 B6
Sloučenina A-0 byla získána jako žlutý prášek (X‘ znamená v obecném vzorci A HSOf), ’HNMR spektrum (200 MHz, D2O, ppm): 3,62 (s, 3 H), 3,94 (široký singlet, 3 H), 5,95 (široký s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H). 13C NMR spektrum (50 MHz, D2O, ppm): 54,93 (q), 58,96 (q), 105,51 (d), 106,16 (t), 108,33 (d), 115,55 (d) a (s), 119,54 (d), 121,05 (s), 125,69 (s), 125,81 (d), 127,67 (s), 131,13 (s), 133,47 (d), 133,90 (s), 146,94 (s), 147,97 (s), 150,79 (s), 151,54 (d) a (s). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3 476, 3 040, 3 010, 2 950, 1 628, 1 585, 1 549, 1 493 (s), 1 478 (s), 1 466, 1 447, 1 415, 1 373, 1 353, 1 297 (s), 1 279 (s),
260 (s), 1218 (s), 1191 (s), 1 156, 1 112, 1 096, 1 053, 1 038 (s), 967, 919, 865, 847, 830, 778, 764,751 a 709.
Příklad 14
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-5-ethyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinium-hydrogensíranové soli (sloučenina A-l)
1,433 g (3,5 mmol) 2,3-(methylendioxy)-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinu (sloučenina D-l) se smíchá s 0,906 ml (3,7 mmol) ethylesteru trifluormethansulfonové kyseliny a 10 ml suchého toluenu. Směs se zahřívá 4,5 hodiny na 100 °C. Výsledná směs se pak smíchá s 10 ml kyseliny octové a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se jednu hodinu na 100 °C. Potom se tato reakční směs zředí pomalým přidáváním do ledové vody. Získaná směs se zneutralizuje přidáváním hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se pak extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se oddělí, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, síran sodný se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Takto získaný odparek se přečistí chromatografií na silikagelu, eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 9:1. Hlavní frakce se spojí a zahustí. Získá se tak tmavě fialový pevný materiál, což je sloučenina E-l se strukturou, odpovídající obecnému vzorci E. Tato sloučenina E-l se pak rozpustí v malém množství methanolu. Výsledný roztok se okyselí postupným přidáváním zředěného vodného roztoku kyseliny sírové v množství od 1,0 do 2,0 mol na 1 mol sloučeniny E-l. Tímto zpracováním se barva roztoku změní na žlutou až oranžovou. Roztok se pak zahustí za sníženého tlaku. K zahuštěnému vodnému roztoku se pak přidá po částech aceton. Třepáním se začne tvořit sraženina, která se oddělí odfiltrováním. Tato sraženina se vysuší, čímž se získá 1,171 g (výtěžek 75,1 %) žlutého prášku sloučeniny A-l (tj. sloučeniny obecného vzorce A, v němž X' znamená HSOf). Sloučenina E-l byla tmavě fialový pevný materiál, ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC13 + CD3OD v poměru 1:1, ppm): 1,65 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,83 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,19 (s, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 9,36 (s, 1 H), l3C NMR (50 MHz, CDC13 + CD3OD v poměru 1 : 1, ppm): 16,65 (q), 54,90 (t), 56,36 (q), 102,71 (d), 103,14 (t), 103,54 (d), 106,56 (d), 119,61 (d), 119,77 (s), 120,94 (d), 121,47 (s), 127,20 (s), 128,10 (s), 129,37 (d), 131,33 (s), 132,58 (s), 149,29 (s), 149,71 (s), 150,84 (d), 152,12 (s), 168,45 (s). IČ spektrum (KBr, cm'1):
970, 2 918, 1 623 (s), 1 582, 1 558, 1 534 (s), 1 502 (s), 1 475 (s), 1 460 (s), 1 376 (s), 1 345, 1 300, 1 285, 1 250 (vs), 1 189, 1 142, 1 115, 1 099, 1 036 (s), 941, 864, 794, 761, 736, 707, 673, 664.
Sloučenina A-l (tj. sloučeniny obecného vzorce A, v němž X’ znamená HSOf) byla žlutý prášek, 'HNMR spektrum (200 MHz, D2O, ppm): 1,64 (široký triplet, J = 6,3 Hz, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 4,27 (široký multiplet, 2 H), 6,02 (široký s) (2 H), 6,45 (s, 1 H), 6,55 (široký singlet, 1 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,95 (široký singlet, 2 H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H). 13C NMR spektrum (50 MHz, D2O, ppm): 19,32 (q), 58,78 (q), 59,43 (t), 104,40 (dublet), 105,92 (t), 108,03 (d), 115,24 (d), 115,63 (s), 119,17 (d), 120,05 (s), 125,49 (s) a (d), 127,39 (s), 130,66 (s), 132,96 (d), 133,33 (s), 146,54 (s), 147,55 (s), 150,25 (d), 150,59 (s), 151,46 (s). IČ spektrum (KBr, cm’1): 3 364, 3 040, 2 970, 2 930, 2 888, 1 622, 1 602, 1 550, 1 491 (s), 1 474 (s), 1 453,
-14CZ 282419 B6
412, 1 383, 1 348, 1 334, 1 300, 1 279 (s), 1 260 (s), 1 223 (s), 1 217 (s), 1 158, 1 128, 1 115, 1 103, 1 080,1 042 (s), 942, 925, 884, 825 a 771.
Příklad 15
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-5-(propyl)-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniumhydrogensíranové soli (sloučenina A-2)
Sloučenina D-l a propylester 2-nitrobenzensulfonové kyseliny se nechají reagovat spolu podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 14. Získá se tak sloučenina E-2, která se nechá zreagovat se zředěnou kyselinou sírovou v methanolu, čímž se získá sloučenina A-2 (kde X v obecném vzorci A znamená HSOf). Sloučenina A-2 byla získána jako žlutý prášek (X‘ znamená HSOf), ’HNMR spektrum (200 MHz, D2O, ppm): 0,97 (Široký triplet, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,95 (široký multiplet, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 4,22 (široký multiplet, 2 H), 6,12 (široký singlet,
H), 6,55 (široký singlet, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,97 (s, 1 H). 13C NMR spektrum (50 MHz, D2O, ppm): 12,40 (kvartet), 27,92 (t), 59,22 (q), 65,30 (t), 104,49 (d), 106,31 (t), 108,62 (d), 116,05 (d), 116,30 (s), 120,09 (d), 120,79 (s), 126,27 (d), 126,40 (s), 128,26 (s), 131,31 (s),
133,53 (d), 134,08 (s), 147,41 (s), 148,36 (s), 151,10 (d), 151,27 (s), 152,02 (s); IČ spektrum (KBr, cm’1): 3 394, 3 064, 2 982, 1 647, 1 620, 1 602, I 581, 1 550, 1 493 (s), 1 472 (s), 1 417, 1 387, 1 375, 1 355, 1 302 (s), 1 277 (s), 1 257 (s), 1 215 (s), 1 172 (s), 1 155, 1 139, 1 117, 1 105, 1 082, 1 062, 1 039 (s), 1 001, 971, 934, 926, 886, 855 (s), 829, 811, 790, 759 a 707.
Příklad 16
Syntéza 2,8-dimethoxy-3,7-dihydroxy-5-methyl-benzo[c]fenantridinium-chloridu (sloučenina A-3)
227 mg (0,5 mmol) 2,8-dimethoxy-3-isopropoxy-7-benzyloxy-benzo[c]fenantridinu (sloučenina D-3) se smíchá s 932 mg (5 mmol) methylesteru kyseliny p-toluensulfonové a 35 mg (0,25 mmol) bezvodého uhličitanu draselného. Výsledná směs se zahřívá tři a půl hodiny na teplotu 140 °C. Potom se směs smíchá s 6 ml kyseliny octové a 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se zahřívá tři hodiny na 100 °C. Potom se reakční směs postupně přidává do ledové vody. Tato zředěná směs se zneutralizuje postupným přidáváním hydrogenuhličitanu sodného. Zneutralizovaná směs se extrahuje chloroformem a malým množstvím methanolu. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Takto získaný odparek se přečistí chromatografií na silikagelu, eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 4:1. Hlavní frakce se spojí. Odpařením se získá tmavě fialový pevný materiál, sloučenina E-3, která má strukturu obecného vzorce E. Tato sloučenina E-3 se potom rozpustí v malém množství methanolu, okyselí se postupným přidáváním zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové v množství od 1,5 do 3,0 mol na 1 mol sloučeniny. Získá se tak roztok sloučeniny, jehož barva přešla na žlutou nebo oranžovou. Tento roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se odstraní jak rozpouštědlo, tak nadbytek kyseliny chlorovodíkové. Získaný odparek byl sloučenina A-3 (kde X' znamená Cl’). Bylo připraveno 98 mg sloučeniny A-3 (výtěžek: 52,7 %). Sloučenina A-3 byla získána jako žlutý prášek (X' znamená Cl'). *H NMR spektrum (200 MHz, CD3OD (+ DC1), ppm): 4,09 (s, 3 H), 4,11 (s, 3 H),
4,95 (s, 3 H), 7,62 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3 428,
082, 1 621, 1 591, 1 578, 1 554, 1 504, 1 448, 1 415, 1 384, 1 374, 1 352, 1 339, 1 289 (s), 1 276 (s), 1 220, 1 193, 1 167, 1 157, 1 114, 1 061, 1 025, 1 008, 966, 921, 865, 854, 818, 781 a 748.
-15CZ 282419 B6
Příklad 17
Syntéza 2,7-dihydroxy-3,8-dimethoxy-5-methyl-benzo[c]fenantridinium-chloridu (sloučenina A-4)
2-Isopropoxy-3,8-dimethoxy-7-benzyloxy-benzo[c]fenantridin (sloučenina D-4) a methylester p-touensulfonové kyseliny se nechají reagovat stejným způsobem, jako je shora popsáno 10 v příkladu 16. Získá se tak sloučenina E-4, která byla dále nechána reagovat se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou v methanolu. Získá se sloučenina A-4 jako žlutý prášek (X‘ v obecném vzorci A znamená Cl ). 'Η NMR spektrum (200 MHz, CD3OD (+DC1), ppm): 4,11 (s, 3 H), 4,17 (s, 3 H), 5,03 (s, 3 H), 7,49 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9,l Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 9,l Hz, 1 H), 9,98 (s, 1 H). 13C NMR 15 spektrum (50 MHz, CD3OD (+DC1), ppm): 52,74 (kvartet), 57,05 (kvartet), 57,75 (kvartet),
108,55 (d), 113,59 (d), 115,20 (d), 117,09 (s), 119,49 (d), 120,14 (s), 125,88 (d), 126,98 (s),
129,99 (s), 132,13 (d), 133,20 (s), 133,46 (s), 147,62 (s), 150,80 (s), 151,11 (s) x 2, 151,63 (d). IČ spektrum (KBr, cm’1): 3 384, 3 214, 1 619, 1 589, 1 576, 1 556, 1 504, 1 457, 1 445, 1 421, 1 414, 1 378, 1 350, 1 338, 1 301 (s), 1 279 (s), 1 262 (s), 1 217, 1 168, 1 155, 1 115, 1 058, 20 1 022, 1 006, 976, 935, 866, 828, 818, 808, 785, 747 a 723.
Příklad 18
Syntéza 2,3,7-trihydroxy-5-methyl-8-methoxy-benzo[c]fenantridinium-tosylátu (sloučenina
A-6)
2,3-Diisopropoxy-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridin (sloučenina D-6) a methylester p-toluensulfonové kyseliny se nechají zreagovat stejným způsobem, jako je shora popsáno 30 v příkladu 16. Získá se tak sloučenina E-6, která se dále nechá zreagovat s kyselinou p- toluensulfonovou v přítomnosti methanolu. Připraví se tak sloučenina A-6 jako žlutý prášek (kde X' v obecném vzorci A znamená skupinu -OTs'). ’HNMR spektrum (200 MHz, CD3OD + D2O (+DC1), ppm): 4,00 (s, 3 H), 4,67 (s, 3 H), 7,17 (s, 1 H), 7,73 až 7,80 (m, 3 H), 7,92 (široký dublet, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,35 (široký dublet, J = 9,0 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H), skupina OTs' (Ts 35 znamená p-toluensulfonylovou skupinu): 2,38 (s, 3 H), 7,31 (široký dublet, J = 8,0 Hz, 2H),
7,67 (široký dublet, J = 8,0 Hz, 2 H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3 390, 3 200 až 3 050, 1 622,
562, 1 495, 1 459, 1 454, 1 445, 1 407, 1 384, 1 352, 1 339, 1 295 (s), 1 274 (s), 1 217, 1 189,
148, 1 118 (s), 1 056,1 033,1 009,978,927, 871,815,784, 744, 717, 681a 671.
Příklad 19
Syntéza 5-ethyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinium-hydrogensíranové soli (sloučenina A-7)
183 mg (0,5 mmol) 7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinu (sloučenina D-7) se smíchá s 0,13 ml (1,0 mmol) ethylesteru trifluormethansulfonové kyseliny a 0,9 ml suchého toluenu. Výsledná směs se zahřívá pět hodin na teplotu 100 °C. Potom se směs smíchá se 4 ml kyseliny octové a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a tato směs se zahřívá jednu hodinu na 50 1 00 °C, načež se reakční směs postupně přidává do ledové vody. Výsledná směs se pomalu zředí přidáváním hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Chloroformový extrakt se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a za sníženého tlaku se zahustí. Výsledný zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu, eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 9:1.
-16CZ 282419 B6
Hlavní frakce se spojí a zahustí. Získá se tak tmavě fialový pevný materiál, který je sloučeninou E-7 se strukturou obecného vzorce E. Sloučenina E-7 se rozpustí v malém množství methanolu, takto získaný roztok se okyselí přidáváním zředěného vodného roztoku kyseliny sírové v množství od 1,0 do 2,0 mol na 1 mol sloučeniny. Barva roztoku sloučeniny se tak změní na žlutou nebo oranžovou. Vodný roztok sloučeniny se pak za sníženého tlaku zahustí. Ke koncentrovanému roztoku se za třepání přidává po částech aceton. Vytvoří se tak sraženina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se tak sloučenina A-7 (v níž X znamená skupinu HSOí') jako žlutý prášek v množství 160 mg (výtěžek 79,7 %). Sloučenina E-7 byla tmavě fialový pevný materiál, 'HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-cU, ppm): 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,82 (kvartet, J = 7,1 Hz, 2 H) 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 až 7,76 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,08 až 8,14 (m, 1 H), 8,32 až 8,41 (m, 1 H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 9,11 (s, 1 H); I3CNMR spektrum (50 MHz, DMSO-de , ppm): 15,96 (kvartet), 53,13 (t), 55,23 (q), 99,29 (d), 117,77 (d), 118,88 (s), 120,57 (d), 123,89 (s), 124,56 (d), 126,38 (s),
126,54 (s), 126,61 (d), 126,68 (f), 128,08 (d), 128,86 (d), 130,38 (s), 133,47 (s), 148,66 (d), 151,53 (s), 169,42 (s), IČ spektrum (KBr, cm'1): 3 039, 2 986, 2 938, 2 832, 1 628 (s), 1 614 (s), 1 557 (s), 1 530 (s), 1510 (s), 1 495, 1 474, 1 456, 1 423, 1 386, 1 377 (s), 1 354, 1 345, 1 335, 1 317, 1 287, 1 266 (s), 1 245 (s), 1 239 (s), 1 194, 1 155, 1 139, 1 101 (s), 1 075, 1 061, 1 046, 977, 945, 923, 907, 871, 823, 798, 792, 774 (s), 752, 691 a 675.
Sloučenina A-7 byla získána jako žlutý prášek (X’ v obecném vzorci A znamená skupinu HSO4'), 'HNMR spektrum (200 MHz, D2O, ppm): 1,72 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 4,52 (široký kvartet, J - 7,0 Hz, 2 H), 6,95 a 7,05 (AB, JAB = 9,2 Hz, každý 1 H), 7,21 (široký singlet, 2 H),
7,32 až 7,50 (m, 2 H), 7,38 (široký dublet, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (široký dublet, J = 7,9 Hz) (1 H), 8,96 (s, 1 H). 13C NMR spektrum (50 MHz, D2O, ppm): 19,21 (kvartet), 58,82 (q), 59,83 (t), 115,65 (d), 116,24 (s), 120,59 (d), 124,28 (s), 125,66 (d), 127,01 (s)a(d), 127,52 (s), 131,05 (d), 131,38 (s) a (d), 132,25 (d), 134,28 (d), 135,72 (s), 146,64 (s), 147,90 (s), 150,21 (d); IČ spektrum (KBr, cm'1): 3 419, 3 052, 1 614, 1 583, 1 540, 1 497, 1 468, 1 446, 1 431, 1 384, 1 361, 1 341, 1 302 (s), 1 277 (s), 1 216 (s), 1 164, 1 150, 1 143, 1 130, 1 086, 1 059, 985, 921, 854,821,767 a 695.
Příklad 20
Syntéza 5-methyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinium-hydrogensíranové soli (sloučenina A-8)
Výchozím materiálem v tomto příkladu byla sloučenina E-8, která byla připravena podle J. Org. Chem. 53, 1708 až 1713 (1988). Sloučenina E-8 byla nechána zreagovat podobným způsobem, jako sloučenina E-l, na odpovídající sloučeninu ve formě hydrogensíranové soli, jak shora uvedeno v příkladu 14. Sloučenina A-8 byla získána ve výtěžku 99,0 %. Sloučenina A-8 byla získána jako žlutý prášek (kde X v obecném vzorci A znamená skupinu HSO4·). *H NMR spektrum (200 MHz, D2O, ppm): 3,42 (s, 3 H), 4,08 (s, 3 H), 6,79 a 6,85 (AB, JAB = 9,1 Hz, každý 1 H), 7,03 (široký singlet, 2 H), 7,16 až 7,24 (m, 1 H), 7,24 až 7,34 (m, 2 H), 7,63 až 7,73 (m, 1 H), 8,61 (s, 1 H). 13CNMR spektrum (50 MHz, D2O, ppm): 54,98 (q), 58,81 (q), 115,64 (d), 115,87 (s), 120,58 (d), 124,93 (s), 125,69 (d), 126,84 (s), 127,36 (s), 127,98 (d), 131,01 (d), 131,60 (d) a (s), 132,41 (d), 134,66 (d), 136,01 (s), 146,82 (s), 148,09 (s), 151,29 (d); IČ spektrum (KBr, cm''): 3 480, 3 000, 2 950, 1 624, 1 617, 1 583, 1 537, 1 488, 1 463, 1 450, 1 430, 1 381, 1 359, 1 339, 1 318, 1 295 (s), 1 278 (s), 1 263, 1 241, 1 228 (s), 1 196, 1 182, 1 167, 1 143, 1 112 (s), 1 085, 1 066, 982, 922, 914, 875, 853, 823 (s), 783, 766, 751, 702, 692 a 670.
-171ί
CZ 282419 Β6
Příklad 21
Farmaceutický prostředek
Jeden gram 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniumhydrogensíranové soli (sloučenina A-0, kde v obecném vzorci A X’ znamená skupinu HSO4·), jeden gram polysolvátu a 1 g Macrogolu 400 se rozpustí ve 100 g destilované vody pro injekce. Získá se tak roztok, který se zfiltruje membránovým filtrem. Tento roztok se naplní do ampulek a lyofilizuje se konvenčním způsobem. Získá se tak prostředek pro injekce, který obsahuje 50 mg sloučeniny A-0 v každé ampulce.
Příklad 22
Farmaceutický prostředek lg 2,3-(Methylendioxy)-5-ethyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridinium-hydrogensíranové soli (sloučenina A-l, kde v obecném vzorci A skupina X’ znamená skupinu HSO4'), 1 g polysolvátu a 1 g Macrogolu 400 se rozpustí ve 100 g destilované vody pro injekce. Získá se tak roztok, který se zfiltruje membránovým filtrem. Tento roztok se naplní do ampulek a lyofilizuje se konvenčním způsobem. Získá se tak prostředek pro injekce, který obsahuje v každé ampuli 50 mg sloučeniny A-l.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (18)
1. Benzo[c]fenantridiniové deriváty obecného vzorce A (A), v němž
Me značí methyl,
MaN jsou jednotlivě hydroxyl nebo (C].5)alkoxyl, nebo současně značí jednotlivě atom vodíku, nebo tvoří spolu methyledioxyskupinu,
X’ je kyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující halogenidový, sulfátový, nitrátový a p-toluensulfátový ion, nebo hydrogenkyselínový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující hydrogensulfátový, hydrogensulfonátový a dihydrogenfosfátový ion, a
R je (Ci.5)alkyl.
-18CZ 282419 B6
2. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce A, v němž X' je hydrogenkyselinový zbytek shora uvedeného významu a ostatní substituenty mají významy, uvedené v nároku 1.
5
3. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce A, v němž X' je hydrogensulfátový ion a ostatní substituenty mají významy, uvedené v nároku 1.
4. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce A, v němž M a N tvoří spolu methylendioxyskupinu a ostatní substituenty mají významy, uvedené v nároku 1.
5. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 4, obecného vzorce A, v němž R je methyl, ethyl nebo n-propyl a ostatní substituenty mají významy, uvedené v nároku 4.
6. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 4, obecného vzorce A, v němž M a N 15 tvoří spolu methylendioxyskupinu a R je methyl a ostatní substituenty mají významy, uvedené v nároku 4.
7. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 4, obecného vzorce A, v němž M a N tvoří spolu methylendioxyskupinu a R je n-propyl a ostatní substituenty mají významy, uvedené
20 v nároku 4.
8. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce A, v němž Me je methyl, M a N značí jednotlivě hydroxyl nebo (C^jalkoxyl, nebo značí současně jednotlivě atom vodíku, nebo spolu tvoří methylendioxyskupinu, X' je kyselinový zbytek, vybraný ze
25 skupiny, zahrnující halogenidový, sulfátový, nitrátový a p-toluensulfonátový ion, nebo hydrogenkyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující hydrogensulfátový a dihydrogenfosfátový ion, a R je (C].5) alkyl, s tou výhradou, že značí-li M a N současně jednotlivě atom vodíku nebo tvoří-li spolu methyledioxyskupinu a X je kyselinový zbytek, pak R je (C2-5) alkyl.
9. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce A, v němž kyselinovým zbytkem X‘ shora uvedeného významu je ion, vytvářející sůl s kyselinou, a ostatní substituenty mají významy, uvedené v nároku 8.
35
10. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce A, v němž M a N tvoří spolu methylendioxyskupinu, X je hydrogenkyselinový zbytek shora uvedeného významu a R a Me značí jednotlivě methyl.
11. Benzo[c]fenantridiniový derivát podle nároku 1, jímž je 2,3-{methylendioxy)-5-methyl40 7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniová hydrogensulfátová sůl.
12. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce A, v němž Me je methyl, M a N tvoří spolu methylendioxyskupinu, X’ je kyselinový zbytek shora uvedeného významu a R je atom vodíku.
13. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce A, v němž Me je methyl, M a N značí jednotlivě atom vodíku, hydroxyl nebo (Ci.s)alkoxyl, nebo tvoří spolu methylendioxyskupinu, X' je kyselinový zbytek shora uvedeného významu a R je (C|.j)alkyl, s tou výhradou, že značí-li M a N současně jednotlivě atom vodíku nebo tvoří spolu
50 methylendioxyskupinu, pak R je (C2-5)alkyI.
-19II
14. Benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároku 1, jimiž jsou 2-(M)-3-(N)-5-methyl-7hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenantridiniové kyselé soli obecného vzorce A, v němž M a N značí jednotlivě atom vodíku nebo tvoří spolu methylendioxyskupinu, R a Me značí jednotlivě methyl a X'je kyselinový ion shora uvedeného významu, vytvářející sůl s kyselinou.
15. Způsob přípravy benzo[c]fenantrídiníových derivátů obecného vzorce A, v němž, Me, Μ, N, X‘ a R mají významy, uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce C (C), v němž
Me je methyl,
M a N značí jednotlivě hydroxyl nebo (Ci.5)alkoxyl, nebo současně značí jednotlivě atomy vodíku, nebo spolu tvoří methylendioxyskupinu,
Y je halogenový atom, a
W je chránící skupina, podrobí reakci, vedoucí k uzavření kruhu, v přítomnosti organické sloučeniny cínu, zejména v přítomnosti 1 až 6 ekvivalentů organického hydridu cínu, v organickém rozpouštědle, a potom se oxidačně aromatizuje v přítomnosti oxidačního činidla na sloučeninu obecného vzorce D (D), v němž
Me je methyl,
M a N značí jednotlivě hydroxyl nebo (Ci.s)alkoxyl, nebo M a N současně značí jednotlivě atomy vodíku, nebo spolu tvoří methylendioxyskupinu, a
W je chránící skupina, načež se získaná sloučenina obecného vzorce D uvede v reakci s N-alkylačním činidlem, vybraným ze skupiny, zahrnující (Ci.s)alkylem substituovaný benzosulfonát a (Ci.5)alkyltrihalogenmethansulfonát, v organickém rozpouštědle a ze získané N-alkylované
-20CZ 282419 B6 sloučeniny se odstraní chránící skupina a potom se N-alkylovaná sloučenina působením kyseliny převede na sloučeninu obecného vzorce A.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce C, vedoucí k uzavření kruhu, se provádí při teplotě 60 až 150 °C v přítomnosti tributylhydridu cínu a iniciátoru radikálové reakce, vybraného ze skupiny, zahrnující
2,2 '-azobis(isobutyronitril), 2,2 '-azobis(2-methylbutyronitril), 2,2 '-azobis(2,4-dimethylvaleronitril) a benzoylperoxid, načež se kondenzační produkt bez separace z reakční směsi ale přímo v ní oxidačně aromatizuje oxidem manganičným.
17. Způsob podle nároku 15al6, vyznačený tím, že se reakce, vedoucí k uzavření kruhu, provádí za použití tributylhydridu cínu v množství 1 až 6 ekvivalentů na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce C.
18. Farmaceutický přípravek s protinádorovým účinkem, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje benzo[c]fenantridiniové deriváty podle nároků 1 až 14 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2299844A JPH04173789A (ja) | 1990-11-07 | 1990-11-07 | ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニューム誘導体の製造法 |
| JP3165175A JPH05148239A (ja) | 1991-06-11 | 1991-06-11 | ヘンゾ［ｃフエナンスリジニユーム誘導体及びその用途 |
| JP16517491 | 1991-06-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS338591A3 CS338591A3 (en) | 1992-05-13 |
| CZ282419B6 true CZ282419B6 (cs) | 1997-07-16 |
Family
ID=27322446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913385A CZ282419B6 (cs) | 1990-11-07 | 1991-11-07 | Způsob výroby benzo/c/fenantridiniových derivátů a nové sloučeniny připravené tímto způsobem |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0487930B1 (cs) |
| JP (1) | JP2748061B2 (cs) |
| KR (1) | KR100199299B1 (cs) |
| AU (1) | AU640831B2 (cs) |
| CA (1) | CA2054569A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282419B6 (cs) |
| DE (1) | DE69131037T2 (cs) |
| ES (1) | ES2129023T3 (cs) |
| HU (1) | HUT60248A (cs) |
| RU (1) | RU2073674C1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL122974A (en) * | 1995-08-18 | 2000-11-21 | Purdue Research Foundation | Optionally substituted tetrahydro-1H-naph[1,2,3-de]isoquinoline and pharmaceutical compositions containing them |
| US5726186A (en) * | 1995-09-08 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Pentacyclic compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| DE19538088A1 (de) * | 1995-10-13 | 1997-04-17 | Bernd Prof Dr Clement | Phenanthridinderivate und ihre Herstellung |
| TW460464B (en) * | 1996-11-25 | 2001-10-21 | Nippon Kayaku Kk | Novel phenanthridinium derivative having an anti-tumor activity and pharmaceutical composition containing the same |
| US20160009727A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-14 | Lixte Biotechnology, Inc. | Sanguinarine analog pp2c inhibitors for cancer treatment |
| KR20190094054A (ko) | 2018-02-02 | 2019-08-12 | 황현석 | 폐합판을 이용한 팔레트 제조방법 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02243628A (ja) * | 1989-03-16 | 1990-09-27 | Nippon Kayaku Co Ltd | 血小板凝集阻害剤 |
| JPH02243629A (ja) * | 1989-03-16 | 1990-09-27 | Nippon Kayaku Co Ltd | 多剤耐性克服剤 |
| JP2528370B2 (ja) * | 1989-12-13 | 1996-08-28 | 日本化薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
-
1991
- 1991-10-30 CA CA002054569A patent/CA2054569A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-01 DE DE69131037T patent/DE69131037T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-01 AU AU86979/91A patent/AU640831B2/en not_active Ceased
- 1991-11-01 EP EP91118676A patent/EP0487930B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-01 ES ES91118676T patent/ES2129023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-04 KR KR1019910019526A patent/KR100199299B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-06 JP JP3317299A patent/JP2748061B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-06 RU SU915010061A patent/RU2073674C1/ru active
- 1991-11-06 HU HU913489A patent/HUT60248A/hu unknown
- 1991-11-07 CZ CS913385A patent/CZ282419B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT60248A (en) | 1992-08-28 |
| RU2073674C1 (ru) | 1997-02-20 |
| EP0487930B1 (en) | 1999-03-24 |
| CS338591A3 (en) | 1992-05-13 |
| KR100199299B1 (ko) | 1999-06-15 |
| CA2054569A1 (en) | 1992-05-08 |
| HU913489D0 (en) | 1992-01-28 |
| JPH05208959A (ja) | 1993-08-20 |
| AU8697991A (en) | 1992-05-14 |
| JP2748061B2 (ja) | 1998-05-06 |
| EP0487930A1 (en) | 1992-06-03 |
| ES2129023T3 (es) | 1999-06-01 |
| DE69131037D1 (de) | 1999-04-29 |
| KR920009800A (ko) | 1992-06-25 |
| AU640831B2 (en) | 1993-09-02 |
| DE69131037T2 (de) | 1999-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU598491B2 (en) | Pyridyl-methylthio substituted benzimidazoles | |
| JPS62201882A (ja) | イソフラボン誘導体 | |
| JP3545416B2 (ja) | フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用 | |
| IE42998B1 (en) | Rifamycin compounds | |
| AU598878B2 (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
| EP0401256B1 (de) | Optisch reines dexniguldipin und dessen derivate zur behandlung von tumorerkrankungen | |
| JPH06511230A (ja) | ６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン類 | |
| IE57675B1 (en) | 5-pyrimidinecarboxamides and thiocarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith | |
| US5747502A (en) | Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents | |
| CZ282419B6 (cs) | Způsob výroby benzo/c/fenantridiniových derivátů a nové sloučeniny připravené tímto způsobem | |
| US4232023A (en) | Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine | |
| JPH0327534B2 (cs) | ||
| PT574195E (pt) | 5,8-di-hidrodiaza-antracenos antitumorais | |
| US4999358A (en) | (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| DE69719071T2 (de) | Phenanthridiniumderivate | |
| US9758503B1 (en) | Coumarin-gossypol derivatives with antitumor activities and a method of preparing the same | |
| JPH0114235B2 (cs) | ||
| US4086352A (en) | Certain 6-aryloxy-2-oxo-1-aza-4-thia-spiro[4,5]decanes | |
| JPS6183163A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CZ291931B6 (cs) | Trisoxazolová makrolidová sloučenina, její použití a způsob její výroby | |
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
| US4185104A (en) | Tranquillizing complexes | |
| JP2930199B2 (ja) | ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニューム誘導体 | |
| USRE29902E (en) | 6-Aryloxy-2-oxo-1-aza-4-oxo (or thia)-spiro[4,5]decanes as CNS stimulants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001107 |