JPH06511230A - 6,9−ビス(置換アミノ)ベンゾ〔g〕イソキノリン−5,10−ジオン類 - Google Patents
6,9−ビス(置換アミノ)ベンゾ〔g〕イソキノリン−5,10−ジオン類Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.遊離塩基としての下記式(I)の化合物及びその薬学的に許容される酸との 塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)ここでRは 炭素数1〜10のアルキル;フエニル又は炭素数7〜10のアラルキル;OR1 及び−NR2R3から選ばれた置換基の1又は2を有する炭素数2〜10のアル キル; 1又は2の酸素原子又は−NR4−、シス−CH=CH、トランスCH=CH− 、−C≡C−から選ばれた1つを有し、水酸基(OH)又は−NR2R3の1又 は2により置換されていてもよい炭素数2〜10のアルキル;R1は水素、炭素 数1〜6のアルキル、フエニル、炭素数7〜10のアラルキル、−CHO、−C OR5、−COOR5、−S(O2)R5、又は−NR2R3により置換されて いてもよい炭素数2〜6のアルキル;R2及びR3は同一又は異なって水素、炭 素数1〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、フエニル、1又は2の 水酸基(OH)により置換された炭素数2〜10のアルキル、−CHO、−CO R5、−COOR5、−S(O2)R5であり、R2及びR3はその結合する窒 素と共にエチレンイミン環又は5〜6員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し 、この複素環は硫黄、酸素、窒素から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい、 又、R2は水素でR3は−C(=NH)NH2、又はR2は−C(=NH)NH 2でR3は水素;R4は水素、炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のヒ ドロキシアルキル、−NR2R3により置換された炭素数2〜10のアルキル、 炭素数7〜10のアラルキル、フエニル、−COR5、−COOR5又は−S( O2)R5;R5は炭素数1〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、 α−、β−、γ−ナフチル、フエニル又はo−、m−、p−トリルを示す。 2.Rが−(CH2)p−NH2、pが2、3又は4である請求の範囲第1項に 記載の化合物。 3.Rが−(CH2)p−NR2R3、pが2、3又は4、R2及びR3は炭素 数1〜6のアルキル、又は窒素と共に1−エチレンイミン、1−ピロリジン、4 −モルホリン、1−ピペラジン、4−メチル−1−ピペラジン、4−ベンジル− 1−ピペラジン及び1−ピペリジンから選ばれた複素環である請求の範囲第1項 に記載の化合物。 4.Rが−(CH2)p−NR2R3、pが2、3又は4、R2は水素、R3は 炭素数1〜6のアルキルである請求の範囲第1項に記載の化合物。 5.Rが−(CH2)P−NH−C(=NH)−NH2、Pが2、3又は4であ る請求の範囲第1項に記載の化合物。 6.Rが−(CH2)P−NH−(CH2)qOH、P及びqがそれぞれ独立し て2、3又は4である請求の範囲第1項に記載の化合物。 7.Rが−(CH2)p−OH、pが2、3又は4である請求の範囲第1項に記 載の化合物。 8.Rか−(CH、)P−O−(CH2)q−OH、P及びqがそれぞれ独立し て2、3又は4である請求の範囲第1項に記載の化合物。 9.6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノ リン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(4′−モルホリノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イン キノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[ジ(sec−プロピル)アミノ]エチル]アミノ}ベン ゾ[g]インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミノ]}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−アジリジノ)エチル]アミノ]}ベンゾ〔g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−メタンスルホニロキシ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン− 5,10−ジオン; 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン −5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ}ベ ンゾ[g]インキノリン−5,10−ジオン;6,9−ビス{[3−(ジメチル アミノ)プロピル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ヒドロキシ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリ ン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ}ベンゾ[ g]インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノ リン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(エチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノ リン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(n−プロピルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(sec−プロピルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g ]インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(グアニジノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリ ン−5,10−ジオン及び 6,9−ビス{[(2−アミノ−2,2−ジメチル)エチル]アミノ}ベンゾ[ g]インキノリン−5,10−ジオン から選ばれた請求の範囲第1項に記載の化合物。 10.6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミノ]}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン− 5,10−ジオン; 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン −5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ}ベ ンゾ[g]インキノリン−5,10−ジオン及びそのいずれかの化合物の塩から 選ばれた請求の範囲第1項に記載の化合物。 11.6,9−ビス{[2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノ リン−5,10−ジオン又はその塩である請求の範囲第1項に記載の化合物。 12.上記塩がマレイン酸塩である請求の範囲第11項に記載の化合物。 13.上記塩が塩酸塩である請求の範囲第11項に記載の化合物。 14.請求の範囲第1項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含 む医薬組成物。 15.請求の範囲第2項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含 む医薬組成物。 16.請求の範囲第3項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含 む医薬組成物。 17.請求の範囲第4項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含 む医薬組成物。 18.請求の範囲第5項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含 む医薬組成物。 19.請求の範囲第6項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含 む医薬組成物。 20.請求の範囲第7項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含 む医薬組成物。 21.請求の範囲第8項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含 む医薬組成物。 22.6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(4′−モルホリノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イン キノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[ジ(sec−プロピル)アミノ]エチル]アミノ}ベン ゾ[g]インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミノ]}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−アジリジノ)エチル]アミノ]}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−メタンスルホニロキシ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン− 5,10−ジオン; 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン −5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ}ベ ンゾ[g]インキノリン−5,10−ジオン;6,9−ビス{[3−(ジメチル アミノ)プロピル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ヒドロキシ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリ ン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ}ベンゾ[ g]インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノ リン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(エチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノ リン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(n−プロピルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(sec−プロピルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g ]インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(グアニジノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリ ン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−アミノ−2,2−ジメチル)エチル]アミノ}ベンゾ[ g]インキノリン−5,10−ジオン から選ばれた化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物 。 23.6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミノ]}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン− 5,10−ジオン; 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン −5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ}ベ ンゾ[g]インキノリン−5,10−ジオンから選ばれた化合物、そのいずれか の化合物の塩及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。 24.6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン又はその塩及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤 を含む医薬組成物。 25.上記塩がマレイン酸塩である請求の範囲第24項に記載の医薬組成物。 26.上記塩が塩酸塩である請求の範囲第24項に記載の医薬組成物。 27.請求の範囲第1項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を 治療する方法。 28.上記化合物が一日当たり体重1kg当たり約1mg〜約50mgの投与量 で投与される請求の範囲第27項に記載の治療方法。 29.請求の範囲第2項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を 治療する方法。 30.請求の範囲第3項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を 治療する方法。 31.請求の範囲第4項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を 治療する方法。 32.請求の範囲第5項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を 治療する方法。 33.請求の範囲第6項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を 治療する方法。 34.請求の範囲第7項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を 治療する方法。 35.請求の範囲第8項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を 治療する方法。 36.6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(4′−モルホリノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イン キノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[ジ(sec−プロピル)アミノ]エチル]アミノ}ベン ゾ[g]インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミノ]}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−アジリジノ)エチル]アミノ]}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−メタンスルホニロキシ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン− 5,10−ジオン; 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン −5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ}ベ ンゾ[g]インキノリン−5,10−ジオン;6,9−ビス{[3−(ジメチル アミノ)プロピル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ヒドロキシ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリ ン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ}ベンゾ[ g]インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノ リン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(エチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノ リン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(n−プロピルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(sec−プロピルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g 〕インキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(グアニジノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g〕インキノリ ン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−アミノ−2,2−ジメチル)エチル]アミノ}ベンゾ[ g]インキノリン−5,10−ジオン から選ばれた化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法 。 37.6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g〕インキ ノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミノ]}ベンゾ[g]イ ンキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン− 5,10−ジオン; 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベンゾ[g]インキノリン −5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ}ベ ンゾ[g]インキノリン−5,10−ジオンから選ばれた化合物及びそのいずれ かの化合物の塩の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。 38.6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]インキ ノリン−5,10−ジオン又はその塩の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫 瘍を治療する方法。 39.上記塩がマレイン酸塩である請求の範囲第38項に記載の治療方法。 40.上記塩が塩酸塩である請求の範囲第38項に記載の治療方法。 41.a)ピリジン−3,4−ジカルボン酸無水物と1,4−ジフルオロベンゼ ンを反応させ; b)a)の生成物を発煙硫酸中、高温で環化し;c)式R′−NH2、R′はR で定義したのと同じ、で表されるアミンの付加によりフツ素原子を置換する工程 を含む遊離塩基としての下記式(I)の化合物及びその薬学的に許容される酸と の塩の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)ここでRは 炭素数1〜10のアルキル;フエニル又は炭素数7〜10のアラルキル;OR1 及び−NR2R3から選ばれた置換基の1又は2を有する炭素数2〜10のアル キル; 1又は2の酸素原子又は−NR4−、シス−CH=CH、トランスCH=CH− 、−C≡C−から選ばれた1つを有し、水酸基(OH)又は−NR2R3の1又 は2により置換されていてもよい炭素数2〜10のアルキル;R1は水素、炭素 数1〜6のアルキル、フエール、炭素数7〜10のアラルキル、−CHO、−C OR5、−COOR5、−S(O2)R5、又は−NR2R3により置換されて いてもよい炭素数2〜6のアルキル;R2及びR3は同一又は異なつて水素、炭 素数1〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、フエニル、1又は2の 水酸基(OH)により置換された炭素数2〜10のアルキル、−CHO、−CO R5、−COOR5、−S(O2)R5であり、R2及びR3はその結合する窒 素と共にエチレンイミン環又は5〜6員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し 、この複素環は硫黄、酸素、窒素から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい、 又、R2は水素でR3は−C(=NH)NH2、又はR2は−C(=NH)NH 2でR3は水素;R4は水素、炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のヒ ドロキシアルキル、−NR2R3により置換された炭素数2〜10のアルキル、 炭素数7〜10のアラルキル、フエニル、−COR5、−COOR5又は−S( O2)R5;R5は炭素数1〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、 α−、β−、γ−ナフチル、フエニル又はo−、m−、p−トリルを示す。 42.工程c)で得られる化合物が式(Ia)で表され、R′はR以外の意味を 有し、更にR′をRに変換する工程を含む請求の範囲第41項に記載の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼(Ia)43.工程c)で得られた化合物の R′をRで定義される他の化合物に変換する工程を更に含む請求の範囲第41項 に記載の製造法。 44.工程c)で得られた化合物をサリフイケーシヨン及び/又は溶媒和又はそ の異性体の分離を行う工程を更に含む請求の範囲第41項に記載の製造法。 45.Rか式−(CH2)p−OS(O2)R5(R5は上記の通り、pは2、 3又は4である)である式(I)の化合物と式H2N−(CH2)q−O−E〔 Eはトリアルキルシラン、(ジアルキル)アリールシラン、ホルミル及びアセチ ルから選ばれる基、qは2、3又は4である〕の化合物を反応させる工程を含む 遊離塩基としての下記式(I)の化合物及びその薬学的に許容される酸との塩の 製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)ここでRは 炭素数1〜10のアルキル;フエニル又は炭素数7〜10のアラルキル;OR1 及び−NR2R3から選ばれた置換基の1又は2を有する炭素数2〜10のアル キルレ; 1又は2の酸素原子又は−NR4−、シス−CH=CH、トランスCH=CH− 、−C≡C−から選ばれた1つを有し、水酸基(OH)又は−NR2R3の1又 は2により置換されていてもよい炭素数2〜10のアルキル;R1は水素、炭素 数1〜6のアルキル、フエニル、炭素数7〜10のアラルキル、−CHO、−C OR5、−COOR5、−S(O2)R5、又は−NR2R3により置換されて いてもよい炭素数2〜6のアルキル;R2及びR3は同一又は異なつて水素、炭 素数1〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、フエニル、1又は2の 水酸基(OH)により置換された炭素数2〜10のアルキル、−CHO、−CO R5、−COOR5、−S(O2)R5であり、R2及びR3はその結合する窒 素と共にエチレンイミン環又は5〜6員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し 、この複素環は硫黄、酸素、窒素から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい、 又、R2は水素でR3は−C(=NH)NH2、又はR2は−C(=NH)NH 2でR3は水素;R4は水素、炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のヒ ドロキシアルキル、−NR2R3により置換された炭素数2〜10のアルキル、 炭素数7〜10のアラルキル、フエニル、−COR5、−COOR5又は−S( O2)R5;R5は炭素数1〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、 α−、β−、γ−ナフチル、フエニル又はo−、m−、p−トリルを示す。 46.E基を除く工程を更に含む請求の範囲第45項に記載の製造法。 47.a)6,9−ジフルオロベンゾ〔g〕インキノリン−5,10−ジオンを 式H2N−(CH2)P−N(COOR5)R3(R3は水素又は炭素数1〜6 のアルキル、R5は上記の通り、pは2、3又は4)の化合物と反応させてR′ が式−(CH2)p−N(COOR5)R3である式(Ia)の化合物を得、b )COOR5を除去する工程を含む遊離塩基としての下記式(I)の化合物及び その薬学的に許容される酸との塩の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)ここでRは 炭素数1〜10のアルキル;フエニル又は炭素数7〜10のアラルキル;OR1 及び−NR2R3から選ばれた置換基の1又は2を有する炭素数2〜10のアル キル; 1又は2の酸素原子又は−NR4−、シス−CH=CH、トランスCH=CH− 、−C≡C−から選ばれた1つを有し、水酸基(OH)又は−NR2R3の1又 は2により置換されていてもよい炭素数2〜10のアルキル;R1は水素、炭素 数1〜6のアルキル、フエニル、炭素数7〜10のアラルキル、−CHO、−C OR5、−COOR5、−S(O2)R5、又は−NR2R3により置換されて いてもよい炭素数2〜6のアルキル;R2及びR3は同一又は異なって水素、炭 素数1〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、フエニル、1又は2の 水酸基(OH)により置換された炭素数2〜10のアルキル、−CHO、−CO R5、−COOR5、−S(O2)R5であり、R2及びR3はその結合する窒 素と共にエチレンイミン環又は5〜6員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し 、この複素環は硫黄、酸素、窒素から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい、 又、R2は水素でR3は−C(=NH)NH2、又はR2は−C(=NH)NH 2でR3は水素;R4は水素、炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のヒ ドロキシアルキル、−NR2R3により置換された炭素数2〜10のアルキル、 炭素数7〜10のアラルキル、フエニル、−COR5、−COOR5又は−S( O2)R5;R5は炭素数1〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、 α−、β−、γ−ナフチル、フエニル又はo−、m−、p−トリルを示す。 ▲数式、化学式、表等があります▼(Ia)48.Rが式(CH2)p−NH2 (pは2、3又は4である)である式(I)の化合物と式H2N−C(=NH) SO3Hの化合物を反応させる工程を含む遊離塩基としての下記式(I)の化合 物及びその薬学的に許容される酸との塩の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)ここでRは 炭素数1〜10のアルキル;フエニル又は炭素数7〜10のアラルキル;OR1 及び−NR2R3から選ばれた置換基の1又は2を有する炭素数2〜10のアル キル; 1又は2の酸素原子又は−NR4−、シス−CH=CH、トランスCH=CH− 、−C≡C−から選ばれた1つを有し、水酸基(OH)又は−NR2R3の1又 は2により置換されていてもよい炭素数2〜10のアルキル:R1は水素、炭素 数1〜6のアルキル、フエニル、炭素数7〜10のアラルキル、−CHO、−C OR5、−COOR5、−S(O2)R5、又は−NR2R3により置換されて いてもよい炭素数2〜6のアルキル;R2及びR3は同一又は異なつて水素、炭 素数1〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、フエニル、1又は2の 水酸基(OH)により置換された炭素数2〜10のアルキル、−CHO、−CO R5、−COOR5、−S(O2)R5であり、R2及びR3はその結合する窒 素と共にエチレンイミン環又は5〜6員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し 、この複素環は硫黄、酸素、窒素から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい、 又、R2は水素でR3は−C(=NH)NH2、又はR2は−C(=NH)NH 2でR3は水素;R4は水素、炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のヒ ドロキシアルキル、−NR2R3により置換された炭素数2〜10のアルキル、 炭素数7〜10のアラルキル、フエニル、−COR5、−COOR5又は−S( O2)R5;R5は炭素数1〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、 α−、β−、γ−ナフチル、フエニル又はo−、m−、p−トリルを示す。
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