CZ286180B6 - 6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony - Google Patents
6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286180B6 CZ286180B6 CZ19931847A CZ184793A CZ286180B6 CZ 286180 B6 CZ286180 B6 CZ 286180B6 CZ 19931847 A CZ19931847 A CZ 19931847A CZ 184793 A CZ184793 A CZ 184793A CZ 286180 B6 CZ286180 B6 CZ 286180B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- benzo
- bis
- dione
- isoquinoline
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- GWZMCNGIPHSLLG-UHFFFAOYSA-N 4h-benzo[h]isoquinoline-1,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=C(C(=O)NC(=O)C3)C3=CC=C21 GWZMCNGIPHSLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C=C1 QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 C7Cioaralkyl Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- ZLLVUAAESHIVAZ-UHFFFAOYSA-N benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 ZLLVUAAESHIVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical group C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJFJOQROLZTXGR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound NCCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O FJFJOQROLZTXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- IZWYUPNOEZDBHI-UHFFFAOYSA-N NCCCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O Chemical compound NCCCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O IZWYUPNOEZDBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JNTKOSKLMWVGDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CN=C2NCCN JNTKOSKLMWVGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YXZXVDMWYVYIQB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound OCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O YXZXVDMWYVYIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYIAVAYUWCXYDP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound C(C)N(CCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O)CC RYIAVAYUWCXYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PHRGTDKILFNIJY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound CN(CCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O)C PHRGTDKILFNIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZHDJIAFPPMIOEM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(methylamino)ethylamino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound CNCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O ZHDJIAFPPMIOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WNDVALVDAYHJHI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5,10-dioxobenzo[g]isoquinolin-1-yl)amino]ethyl]guanidine Chemical compound N(C(=N)N)CCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O WNDVALVDAYHJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MQQOXRYZZNIYIK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)NCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O Chemical compound C(C)(C)NCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O MQQOXRYZZNIYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XBOSBKISSIBGET-UHFFFAOYSA-N C(C)NCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O Chemical compound C(C)NCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O XBOSBKISSIBGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PJALTIYCABWLEN-UHFFFAOYSA-N C(CC)NCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O Chemical compound C(CC)NCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O PJALTIYCABWLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DIXPBWFJXBPNJA-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CCNC1=NC=CC(C(C2=C3C=CC=C2)=O)=C1C3=O)C(C)C Chemical compound CC(C)N(CCNC1=NC=CC(C(C2=C3C=CC=C2)=O)=C1C3=O)C(C)C DIXPBWFJXBPNJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XKSAVKGQHCFDGG-UHFFFAOYSA-N CN(CCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O)C Chemical compound CN(CCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O)C XKSAVKGQHCFDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JPXIRXOBDJDRBU-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O JPXIRXOBDJDRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PDHLRWRDUQYLEW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound OCCOCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O PDHLRWRDUQYLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- GORZTPPEWDXGBU-BTJKTKAUSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN GORZTPPEWDXGBU-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims 1
- NXSHYUUREPUCRN-UHFFFAOYSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN NXSHYUUREPUCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 22
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 20
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000034994 death Effects 0.000 description 12
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- FFGSXKJJVBXWCY-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO FFGSXKJJVBXWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 229950011363 ametantrone Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 6
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 6
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- DBUMITZHDMTTNX-UHFFFAOYSA-N gtpl6365 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(NC4CC4)N=CN=2)=C3N=C1 DBUMITZHDMTTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJXCLWIAKSDVSZ-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC2=C(C(=O)C3=CC=CC=C3C2=O)C(=N1)N Chemical compound CCC1=CC2=C(C(=O)C3=CC=CC=C3C2=O)C(=N1)N VJXCLWIAKSDVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 3
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 6,9-difluorobenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(F)=CC=C2F SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDGFGPIFBOTJI-UHFFFAOYSA-N 2-(aziridin-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1CC1 LSDGFGPIFBOTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRUIMNNZBMLJR-UHFFFAOYSA-N 2-isopropylaminoethylamine Chemical compound CC(C)NCCN KDRUIMNNZBMLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGPJPJWWFYDDS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-difluorobenzoyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F UOGPJPJWWFYDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-difluorobenzoyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHGQFYCEVSOROA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)NCCC=1N=C(C=2C(C3=C(C(C2C1)=O)C=CC=C3)=O)N Chemical compound C(C)(C)NCCC=1N=C(C=2C(C3=C(C(C2C1)=O)C=CC=C3)=O)N DHGQFYCEVSOROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCKDNCOATBSPQW-UHFFFAOYSA-N CN(CCC=1C(=NC=2C(C3=C(C(C2C1)=O)C=CC=C3)=O)N)C Chemical compound CN(CCC=1C(=NC=2C(C3=C(C(C2C1)=O)C=CC=C3)=O)N)C JCKDNCOATBSPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCDLYBELZQCQF-UHFFFAOYSA-N CN(CCC=1N=C(C=2C(C3=C(C(C2C1)=O)C=CC=C3)=O)N)C Chemical compound CN(CCC=1N=C(C=2C(C3=C(C(C2C1)=O)C=CC=C3)=O)N)C YUCDLYBELZQCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHAKCDQAKWDKJ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCCC=1N=C(C=2C(C3=C(C(C2C1)=O)C=CC=C3)=O)N Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC=1N=C(C=2C(C3=C(C(C2C1)=O)C=CC=C3)=O)N ZGHAKCDQAKWDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- MRANSEVSQLWOOU-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O Chemical compound NC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C1=2)=O)C=CC=C3)=O MRANSEVSQLWOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SZRDOCAJXSKODE-UHFFFAOYSA-N benzo[g]cinnoline-5,10-dione Chemical class N1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=N1 SZRDOCAJXSKODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQKWIZGNBZNVIS-UHFFFAOYSA-N chembl1989002 Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=CC=C2O FQKWIZGNBZNVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- MUYSADWCWFFZKR-UHFFFAOYSA-N cinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1C(O)=O MUYSADWCWFFZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical class COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- WUEXFSVOXPGVML-UHFFFAOYSA-N ethanol;pentane Chemical compound CCO.CCCCC WUEXFSVOXPGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000187 late toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical class C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFNHVUGPXZUTRR-UHFFFAOYSA-N n'-propylethane-1,2-diamine Chemical compound CCCNCCN CFNHVUGPXZUTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/08—Aza-anthracenes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž substituenty mají specifické významy. Farmaceutické prostředky, které jako účinnou látku obsahují uvedené substituované benzo-isochinilidiony mají antitumorovou aktivitu. Při syntéze těchto sloučenin se a) anhydrid pyridin-3,4-dikarboxylové kyseliny uvede v reakci s 1,4-difluorbenzenem v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku směsi sloučenin vzorce VIIa a VIIb, b) směs sloučenin VIIa a VIIb se cyklizuje v přítomnosti 30% dýmavé kyseliny sírové při teplotě 130 až 150 .degree.C za vzniku sloučeniny vzorce II, c) atomy fluoru ve sloučenině II se nahradí reakcí se stechiometrickým množstvím nebo slabým nadbytkem sloučeniny obecného vzorce R-NH.sub. 2.n., v němž skupiny -NH- a -OH v R jsou popřípadě chráněny vhodnými chránicími skupinami, při teplotě v rozsahu 0 .degree.C až teploty varu rozpouštědla, d) chránicí skupiny, jež mohou být přítomny v R, se popřípadě odstraní za vzniku sloučenin vzorce I a e) sloučeniny vzorce I se popřípadě převedou na soliŕ
Description
6.9- bis Aminosubstituované benzo[g]isochinolin-5,10-diony, farmaceutické prostředky je obsahující a způsob jejich syntézy
Oblast techniky
Vynález se týká 6,9-bis aminosubstituovaných benzo[g]isochinolin-5,10-dionů, zejména disubstituovaných a konkrétněji těch, v nichž 6,9-substituenty jsou aminoalkylaminové substituenty. Tyto sloučeniny mají protinádorovou aktivitu in vitro a in vivo. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny, jakož i způsobu syntézy těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
O určitých l,4-bis/(aminoalkyl)amino/anthracen-9,10-dionech bylo uvedeno, že vykazují protinádorovou aktivitu v klinických pokusech. Zvláště zajímavý byl ametantron, l,4—bis{/2—(2— hydroxyethylamino)ethyl/amino}-anthracen-9,10-dion, a mitoxantron, 5,8-dihydroxy-l,4bis{/2-(2-hydroxyethylamino)ethyl/amino}anthracen-9,10-dion (Zee-Cheng a spol., J. Med. Chem. (1978), 21, 291-4; Cheng a spol., „Progress in Medicinal Chemistry“, Ellis G. P. a West G. B., vyd.; Elsevier: Amsterodam, 1983, str, 20, 83 a zde citované odkazy). Mitoxantron je onkolytické činidlo širokého spektra, jehož aktivita je podobná anthracyklinovému antibiotiku doxorubicinu. Klinické pokusy demonstrují, že mitoxantron má zvláště slibnou aktivitu při léčení rakoviny prsu, akutní leukemie a lymfomu (Degha, Drugs of Todey, (1984), 20, 629). I když studie na zvířatech ukázaly sníženou kardiotoxicitu ve srovnání s doxorubicinem, byla určitá klinická kardiotoxicita pozorována také s mitoxantronem, nejvíce u pacientů dříve ošetřovaných doxorubicinem (R. Stuart Harris a spol., Lancet, (1984), 219 a zde citované odkazy).
O ametantronu bylo uvedeno, že je u zvířat asi 10-krát méně účinný a kardiotoxický než mitoxantron. Protože pozdní toxicita je pozorována pouze u mitoxantronu po podání dvou léčiv i.p. cestou krysám, netrpícím tumorem, v účinných antitumorových dávkách, je předpoklad, že přítomnost 5,8-dihydroxy-substituce v mitoxantronu by mohla vést k opožděným úmrtím (Corbett a spol., Cancer Chemother. Pharmacol., (1981), 6,161).
Navíc jak mitoxantron, tak ametantron mají významnou myelodepresivní toxicitu a obě sloučeniny vykazují křížovou rezistenci k buněčným histotypům, vyvíjejícím rezistenci vůči doxorubicinu způsobenou nadměrnou expresí glykoproteinu P. Taková rezistence, která se nazývá multidrogová rezistence, zahrnuje mnoho antitumorových antibiotik, mezi jinými amsacrin a podophyllotoxinové deriváty a je jedním z hlavních důvodů terapeutických selhání při léčbě pevných tumorů uvedenými antibiotiky.
Proto je vyžadován výzkum nových anthracendionových antitumorových činidel, majících vyšší terapeutický index než mitoxantron a majících vyšší účinnost jak v inhibici tak zpomalení růstu takových pevných tumorů, které jsou více odolné k chemoterapeutickému léčení (jako jsou tumory plic, prsu a střeva) a vůči tumorovým histotypům, vyvíjejícím multidrogovou rezistenci.
Při výzkumu bezpečných, aktivních analogů anthracendionů, byly studovány sloučeniny nesoucí hydroxysubstituenty a/nebo (aminoalkyl)amino vedlejší řetězce v různých polohách anthracen-
9.10- dionového jádra (Cheng a spol., Drugs of the Future (1983), 8, 229) bez významného zlepšení.
Aza- a diaza-anthracen-9,10-diony jako je 6,9-bis(ethoxykarbonylamino)benzo/g/chinolin-
5.10- dion (1), 6,9-bis(ethoxykarbonylamino)benzo/g/isochinolin-5,10-dion (2), 6,9-bis(ethoxykarbonylamino)benzo/g/-chinazolin-5,10-dion (3), byly popsány Pottsem a spol. (Synthesis,
-1 CZ 286180 B6
1983, 31). Tyto sloučeniny jsou popisovány jako mající vztah k protinádorovým 1,4bis/(aminoalkyl)amino/anthracen-9,10-dionům; pro jakoukoliv z výše uvedených sloučenin však nejsou uvedeny žádné údaje o protinádorové aktivitě. l-/(Aminoalkyl)amino/deriváty (4) 6,9dihydroxybenzo/g/isochinolin-5,10-dionu příbuzné mitoxantronu byly popsány jako DNA interkalátory, ale byly úplně prosté jakékoliv „in vitro“ nebo „in vivo“ protinádorové aktivity (Croisy-Delcey a spol., Eur. J. Med. Chem., (1988), 23, 101-106).
6,9-bis/(Aminoalkyl)amino/benzo/g/chinolin-5,10-diony vzorce 5a-d (viz tabulka I) jsou popsány v J. Med. Chem. (1985), 28, 1124-26, kde jsou označovány jako 5,8-bis/(aminoalkyl)amino/-l -azaanthracendiony.
Jak je uvedeno v tabulce II dále, uváděné známé sloučeniny 5 jsou zřetelně méně aktivní než odpovídající karbocyklické analogy (6).
Ve skutečnosti, jak je uvedeno v tabulce Π, sloučeniny 5a a 5b jsou méně cytotoxické než analogy 6a a 6b. Navíc sloučenina 5a, která je málo cytotoxická in vitro, je inaktivní in vivo a jak méně aktivní tak méně účinná než karbocyklický analog 6a.
I když zavedení heteroatomu je obvyklým procesem v medicinální chemii, jeho účinek musí být hodnocena případ od případu.
V tomto konkrétním případě aza-analogů anthracendionů je ze známého stavu techniky zřejmé, že zavedení atomu dusíku do anthracendionového skeletu je škodlivé pro protinádorovou účinnost. Ve skutečnosti jsou aza-substituované anthracendiony méně cytotoxické než odpovídající anthracendiony a inaktivní „in vivo“.
Proto by odborníci v oboru neměli považovat zavedení heteroatomů do anthracendionového skeletu za možnou cestu pro získání účinnějších protinádorových činidel.
Je dobře známo, že screening při objevu protinádorového činidla mitoxantronu (J. Med. Chem., (1978), 21, 291-4) z mnoha analogů byl proveden za použití experimentálního modelu myší leukemie P388: tento model je pak předpovědí protinádorové aktivity u lidí alespoň pro tuto třídu protinádorových antibiotik. Mnohá jiná klinicky aktivní protinádorová antibiotika jsou aktivní na myší leukemie P388 a L1210 jako je m-amsacrin a doxorubicin.
Dále mitoxantron vykázal dobrou aktivitu u jiných signifikantních experimentálních tumorů jako je myší Lewisův plicní karcinom a MX1 lidský karcinom prsu.
Nyní bylo objeveno, že sloučeniny podle vynálezu - 6,9-bis/(aminoalkyl)amino/benzo/g/isochinolin-5,10-diony jsou aktivní jako protinádorová činidla: jsou vysoce účinné proti myší leukémii L1210 a P388 a proti Lewisovu plicnímu karcinomu a MX1 lidskému karcinomu prsu.
-2CZ 286180 B6
Tabulka I
Známé sloučeniny
| 0 | NHCO2Et | |
| 2 | 0 | NHCOjEt |
| OH | 0 | |
| 1 1 | 1 | |
| II | ||
| OH | 0 | NHR 4i R- CH2CH2n(CH3)2 |
4b R= CH2CH2CH2N(Et)2 4e R- CHjCHjNHCH^C
5i R® OIjCHjNfCHjij
5b R=CH2CH2N(Et)2
5e R5d R- CH2CH2NHCOCM3
6iR.CT12CH2N(ai3)2
Cb R- CH2CH 2N(EO2
Tabulka II
Protinádorová aktivita sloučenin podle známého stavu techniky, označených 5 a 6 proti myší L 1210 leukémii (z J. Med. Chem. (1985), 28,1124-1126) in vitro in vivo
ΙΡ5ο (pg/ml)dávka (mg/kg)T/C
| 5a | 0,16 | 50 | 130 |
| 5b | 2,4 | 100 | toxický |
| 5c | 1,7 | ||
| 6a | 0,08 | 30 | 150 |
| 6b | 0,30 |
-3CZ 286180 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 6,9-bis obecného vzorce I aminosubstituované benzofg] isochinol in-5,10-diony
(I) v němž
R je C]-Cioalkyl, fenyl nebo Cr-Cioaralkyl, Cr-Cioalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující ORi a -NR2R3, C2-Cioalkyl přerušený jedním nebo dvěma atomy kyslíku nebo členem vybraným ze skupiny zahrnující -NR4, cis-CH=CH, trans-CH=CH a -C=C- a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy- nebo -NR2R3 skupinami, přičemž
Ri je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Cealkyl, fenyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, -CHO, -COR5, -COOR5, -S(O2)R5 a C2-C6alkyl popřípadě substituovaný -NR2R3,
R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a vybrané ze skupiny zahrnující vodík, Cj-Cioalkyl, Cr-Cioaralkyl, fenyl, Cr-Cioalkyl substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, -CHO, -COR5, -COOR5 a -S(O2)R5, nebo R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, ethyleniminový kruh nebo 5 či óčlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující síru, kyslík a dusík, nebo R2 je vodík a R3 je skupina -C(=NH)NH2, nebo R2 je -C(=NH)NH2 a R3 je vodík,
R4 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, C]-CiOalkyl, Cr-Ciohydroxyalkyl, Cj-Cioalkyl substituovaný skupinou -NR2R3, Cr-Cioaralkyl, fenyl, -COR5, -COOR5 a -S(O2)R5,
R5 je vybráno ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, Cr-Cioaralkyl, α-, β-nebo γ-naftyl, fenyl nebo 0-, m- či p-tolyl, jako volné báze nebo jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Předložený vynález také zahrnuje tautomemí formy, jednotlivé enantiomery a diastereoizomerty sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich směsi.
Předložený vynález také zahrnuje netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami přijatelnými při farmaceutickém a veterinárním použití, jako jsou ty, které jsou získány přídavkem anorganických kyselin jako jsou kyseliny, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, pyrofosforečná kyselina a/nebo organických kyselin jako je octová, propionová, citrónová, benzoová, mléčná, maleinová, fumarová, jantarová, vinná, glutamová, aspartová, glukonová, askorbová kyselina a podobně.
Ve sloučeninách obecného vzorce I výraz „fenyl“ znamená fenylové kruhy, které mohou popřípadě obsahovat substituenty jako jsou (C]-C4)alkylové skupiny, CF3, atomy halogenu,
-4CZ 286180 B6 nitro, amino, acetylamino, formylamino, dimethylamino, diethylamino, hydroxy, methoxy a ethoxyskupiny.
Výhodnými příklady Ci-Ci0alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, sek.propyl, n-butyl, sek-butyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl.
Výhodné příklady C7-C10 aralkylu jsou benzyl a 4-methoxybenzyl. Jestliže ve sloučenině vzorce I je R C2~Cioalkyl přerušený jedním nebo dvěma kyslíkovými atomy nebo jedním členem vybraným ze skupiny, zahrnující -N-, cis-CH=CH~,
R4 trans-CH=CH-, -Cs- a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy nebo -NR2R3 skupinami, jsou alespoň dva atomy uhlíku výhodně umístěny mezi uvedenými kyslíkovými atomy a/nebo -NR4- a -NR2R3 skupinami.
Jestliže ve sloučeninách vzorce I -NR2R3 substituent je 5-6členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, který může obsahovat jiný heteroatom jako je síra, kyslík a dusík, jsou výhodnými příklady uvedených heterocyklických kruhů 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1tetrahydropyrrolyl, 1-pyrazolyl, 4-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, l-(4-methyl)piperazinyl, l-(4-benzyl)-piperazinyl.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých je R C2-C]0alkyl vybraný ze skupiny, zahrnující:
- zbytek vzorce -(CH2)p-NH2, kde p je 2,3 nebo 4,
- zbytek vzorce -(CH2)P-NR2R3, kde p má výše definovaný význam a R2 a R3 jsou Ci-C6alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh vybraný ze skupiny, zahrnující 1ethylenimin, 1-pyrrolidin, 4-morfolin, 1-piperazin, 4—methyl-l-piperazin, 4-benzyl-lpiperazin, 1-piperidin,
- zbytek vzorce -(CH2)P-NR2R3, kde p je definován výše a R2 je vodík a R3 je Ci-C6alkyl,
NH
II
- zbytek vzorce -(CH2)p-NH-C-NH2, kde p má výše definovaný význam,
- zbytek vzorce -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH, kde p a q jsou nezávisle na sobě celá čísla vybraná ze skupiny, zahrnující 2,3,4,
- zbytek vzorce -(CH2)P-OH, kde p má výše definovaný význam,
- zbytek vzorce -(CH2)p-O-(CH2)q-OH, kde p a q mají výše definovaný význam.
Specifické příklady výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu jsou následující:
6.9- bis//(2-(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(4'-morfolino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,l 0-dion,
6.9- bis//2-(dimethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(diethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-/di(sek.propy l)amino/ethyl/amino/benzo/ g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-( 1 '-pyrrolidino)ethyl/ammo/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6,9-bis//2-( 1 '-aziridino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
-5CZ 286180 B6
6.9- bis//2-(methansulfonyloxy)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,l 0-dion,
6.9- bis//4-(amino)butyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//3-(amino)propal)/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-/(2-hydroxyethyl)amino/ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//3-(dimethylamino)propyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,l 0-dion,
6.9- bis//(2-hydroxy)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,l 0-dion,
6.9- bis//2-(methylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(ethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(n-propylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,l 0-dion,
6.9- bis//2-(sek-propylamino)ethyl/amino/benzo/g/-isochinolin-5,l 0-dion,
6.9- bis//2-(guanidino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//(2-amino-2,2-dimethyl)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,l 0-dion.
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky s antitumorovou aktivitou, které jako účinnou látku obsahují substituované benzo-isochinolindiony podle vynálezu, obecného vzorce I, ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo přísadou.
Zvlášť výhodné jsou farmaceutické prostředky definované dále podle nároků 15 až 26.
Předmětem vynálezu je také způsob syntézy substituovaných benzo-isochinolindionů podle vynálezu, obecného vzorce I, v němž všechny substituenty mají významy uvedené shora, jako volných bází nebo jejich solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Podstata způsobu syntéze spočívá v tom, že se
a) anhydrid pyridin-3,4—dikarboxylové kyseliny uvede v reakci s 1,4—difluorbenzenem v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku směsi sloučenin vzorce Vila a Vllb
b) směs sloučenin Vila a Vllb se cyklizuje v přítomnosti 30%ní dýmavé kyseliny sírové při teplotě 130 až 150 °C za vzniku sloučeniny vzorce II
-6CZ 286180 B6
c) atomy fluoru ve sloučenině II se nahradí reakcí se stechiometrickým množstvím nebo slabým nadbytkem sloučeniny obecného vzorce ΠΙ
R-NH2 ( ΠΙ) v němž skupiny -NH- a -OH v R jsou popřípadě chráněny vhodnými chránícími skupinami, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla a anorganické či organické báze, při teplotě v rozsahu 0 °C až teploty varu rozpouštědla,
d) chránící skupiny, jež mohou být přítomny v R, se popřípadě odstraní za vzniku sloučenin vzorce I a
e) sloučeniny vzorce I se popřípadě převedou na soli a/nebo solváty nebo se rozdělí na jejich izomerty.
Při jednom provedení způsobu syntézy substituovaných benzo-isochinolindionů podle vynálezu, obecného vzorce I, v němž R je skupina vzorce -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH, v níž p a q jsou celá čísla 2, 3 nebo 4, se postupuje tak, že se sloučenina vzorce I, v němž R je skupina -(CH2)pOS(O2)R5, v níž R5 je vybráno ze skupiny zhmující Ci-CiOalkyl, Cp-Cioaralkyl, α-, β- nebo γnaftyl, fenyl nebo o-, m- nebo p-tolyl, uvede v reakci se sloučeninou vzorce H2N-(CH2)q-O-E, v němž E je vybráno ze skupiny zahrnující trialkylsilan, (dialkyl)arylsilan, formyl nebo acetyl, popřípadě s následným odstraněním chránící skupiny E.
Při jiném provedení způsobu syntézy substituovaných benzo-isochinolindionů podle vynálezu, shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R je skupina -(CH2)P-NR2R3, v níž jeden ze substituentů R2 nebo R3 je vodík a druhý je vodík nebo Ci-C6alkyl, se postupuje tak, že se ve stupni c) nahradí atomy fluoru jednou chráněným diaminem obecného vzorce H2N-(CH2)PN(COOR3)R3, v němž p je celé číslo 2, 3 nebo 4 a R5 je vybráno ze skupiny Ci-CiOalkyl, C7Cioaralkyl, α-, β- nebo γ-naftyl, ο-, m- nebo p-tolyl, za vzniku meziproduktu obecného vzorce I, v němž Rje skupina -ÍCH2)P-N(COOR5)R3.
Při dalším provedení způsobu syntézy substituovaných benzo-isochinolindionů shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R je skupina -{CH2)p-NH-C(=NH)NH2, v níž p je celé číslo 2, 3 nebo 4, je postup ten, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž Rje skupina vzorce -(CH2)PNH2, uvede v reakci s reagentem vzorce H2N-C(=NH)SO3H.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce ΠΙ se obecně provede za přítomnosti stechiometrického množství nebo slabého molámího přebytku sloučeniny vzorce III v rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, 1,1,1-trichlorethan, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, pikolin, ajejich směsi, nebo, je-li to žádoucí použije se sloučenina vzorce ΠΙ sama jako rozpouštědlo, popřípadě za přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo takový hydrogenuhličitan, nebo organické báze jako je trialkylamin, při teplotě od 0 °C do teploty refluxu rozpouštědla.
Výhodně se reakce provede v rozpouštědle jako je pyridin, chloroform nebo dimethylsulfoxid, za použití 2 až 10 ekvivalentů sloučeniny vzorce ΙΠ na 1 ekvivalent sloučeniny vzorce Π a pracuje se při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 50 °C.
6,9-diFluorobenzo/g/isochinolin-5,10-dion vzorce Π může být připraven vícestupňovým postupem zahrnujícím Friedel-Crafitsovu acylaci 1,4-difluorbenzenu anhydridem kyseliny pyridin—3,4-dikarboxylové, což vede ke sloučeninám, majícím vzorce Vila a VHb
-7CZ 286180 B6
( Vila )
Sloučeniny vzorců Vila a Vllb mohou pak být podrobeny cyklizační reakci ve 30 % dýmavé kyseliny sírové při 130 až 150 °C za vzniku sloučeniny vzorce II.
Sloučeniny vzorce III, IV a V jsou známé, komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými postupy.
Hodnocení biologické aktivity sloučenin podle předloženého vynálezu bylo provedeno „in vitro“ a „in vivo“ postupy vyvinutými v U.S. National Cancer Institute.
Hodnocení „in vitro“ cytotoxické aktivity sloučenin podle vynálezu bylo provedeno za použití buněčné linie lidského adenokarcinomu kolonu (Lovo) izolovaného z metastatických bulek asublinie se získanou rezistencí k mnoha protinádorovým činidlům, zejména doxorubicinu, VP16 a vinkristinu. Tato sublinie (pojmenovaná Lovo/DX) ukazuje sníženou akumulaci doxorubicinu a nadměrnou expresi proteinu (Grandi M., Geroni C., Giuliani F. C., British J. Cancer (1986), 54, 515). Sloučeniny byly testovány MTT zkouškou (Mosman T., „Rapid Colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assy“, J. Immunol. Methods, (1983), 65, 55-63; Green L. M., „Rapid colorimetric assay for cell viability; application to the quantitation of cytotoxic and growth inhibitory lymphokines“, J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268) ve srovnání s mitoxantronem, ametantronem a doxorubicinem. Údaje jsou uvedeny v tabulce VI.
Obecně byly reprezentativní sloučeniny podle vynálezu stejně cytotoxické jako ametantron a mitoxantron v Lovo buněčné linii, nejvyšší cytotoxicita (vynikající vzhledem k mitoxantronu) byla prokázána u sloučeniny 6,9-bis//2-(dimethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10dionu 10a popsanému v příkladu 4 příkladové části popisu. Při testování ametantronu nebo mitoxantronu v Lovo/DX buněčné linii byl zjištěn index rezistence R. I. (definovaný jako poměr IC5o pro rezistentní buněčnou linii k IC50 pro citlivou buněčnou linii) jako vyšší než 101,2 a 29,0, což ukazuje že tato sublinie má rezistenci k mitoxantronu a ametantronu. Na druhé straně, jestliže je testovaná sloučenina podle vynálezu testována ve stejné rezistentní sublinii, neobjevuje se žádná křížová rezistence s mitoxantronem a ametantronem, jak bylo pozorováno pro sloučeniny 10a, 12c, 10b, lOe a lOd, popsaných v příkladech 4,22, 5, 8, a 7 příkladové části. Tyto sloučeniny obecně vykazují na této rezistentní sublinii stejnou IC50 jako ametantron na citlivé Lovo buněčné linii. Sloučenina 10a, byla aktivnější než mitoxantron v Lovo/DX buněčné linii.
Tato „in vitro“ data potvrzují, že reprezentativní sloučeniny podle vynálezu mohou být použity za účelem překonání multidrogové rezistence zprostředkující mechanismus nádorové rezistence.
„In vitro“ cytotoxické hodnocení bylo také provedeno na buňkách L 1210 myší leukemie za použití výše uvedených buněk udržovaných v suspenzní kultuře (McCoyovo 5A médium doplněné 10 % koňského séra, glutaminem, penicilinem a streptomycinem), kultivovaných ve
-8CZ 286180 B6 vlhkém prostředí s 10% oxidu uhličitého a 90 % vzduchu při 37 °C. Tyto sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidány k suspendovaným buňkám ve vhodných koncentracích. Po 72 hodinách kontinuální expozice byla spočtena koncentrace buněk za použití zařízení Coulter Counter a inhibice růstu byla vypočtena za použití vzorce:
% inhibice růstu = 1 - /počet ošetřených buněk/počet buněk v samotném DMSO/ x 100.
IC50 byla vypočtena z hodnot inhibice růstu a pak jsou tyto koncentrace uvedeny v tabulce VII ve srovnání se sloučeninou podle známého stavu techniky 5a (viz tabulka I pro strukturu 5a).
Studie biologické aktivity „in vivo“ reprezentativních sloučenin podle vynálezu byly provedeny za použití P 388 a L 1210 modelu myší leukemie.
Buňky P 388 myší leukemie byly intraperitoneálně (ip) nebo intravenozně (iv) injektovány myším CD2F1. Ošetření započalo asi 24 hodin po transplantaci nádoru a dávky léčiva byly podávány ip (P388 ip/ip) nebo iv (P388 iv/iv) podle stanoveného protokolu, obvykle 3-den(P388 iv/iv) nebo 4-denních(P388 ip/ip) intervalech. Studie byly prováděny po 60 dnů a údaje o úmrtí každého zvířete byly zaznamenávány. % T/C byla stanovena za použití průměrné doby přežití (MST) pro každou skupinu podle vzorce % T/C = /(MST ošetřených)/(MST kontrolních)/ x 100
Například dvě reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu, jmenovitě 6,9—bis//2— (amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion lOi a dimaleátová sůl lOi maleát popsaný v příkladu 12 a 6,9-bis//(2-dimethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 10a popsaný v příkladu 4 vykazuje aktivitu mnohem lepší než mitoxantron v P 388 iv/iv modelu. Sloučenina lOi podle předloženého vynálezu, jak jako hydrochlorid lOi.HCl tak dimaleátová sůl lOi.maleát, popsaná v příkladul2, byla vynikající vůči mitoxantronu také v P 388 ip/ip modelu. Navíc výše uvedené reprezentativní sloučeniny podle vynálezu vykazují antileukemickou aktivitu v širokém rozsahu dobře tolerovaných dávek a zejména jsou aktivní v dávkách, které jsou nižší než maximální tolerovaná dávka, což poskytuje indikaci mnohem lepšího terapeutického indexu ve srovnání s mitoxantronem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VII a tabulce IX.
Protinádorová aktivita reprezentativních sloučenin podle vynálezu byla také hodnocena na L 1210 modelu myší leukemie.
Buňky L 1210 myší leukemie byly intraperitoneálně (ip) injektovány CDF1 myší a ošetření započalo přibližně 24 hodin po transplantaci tumoru. Dávky léčiva byly podávány ip podle předtím stanoveného postupu, obvykle ve čtyřdenních intervalech. Studie byla prováděna po 60 dnů a údaje o smrti každého zvířete byly zaznamenávány. % T/C byla stanovena za použití průměrné doby přežití (MST) pro každou skupinu podle vzorce % T/C = /(MST ošetřených)/(MST kontrolních)/ x 100
Výsledky jsou uvedeny v tabulce X a XI.
Z tabulky X je zřejmá překvapující vynikající antileukemická aktivita reprezentativních sloučenin podle vynálezu (jmenovitě sloučeniny 10a z příkladu 4, sloučeniny lOi.HCl z příkladu 12 a 6,9-bis//2-(2-hydroxyethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dionu 101 připraveného v příkladu 17 (dimaleátová sůl) ve srovnání se sloučeninou 5a.
Z tabulky XI je zřejmá vynikající antileukemická aktivita sloučeniny lOi.HCl podle vynálezu a mitoxantronu.
-9CZ 286180 B6
Aktivita vůči pevným tumorům u sloučenin podle vynálezu byla demonstrována za použití myšího Lewisova plicního karcinomu a lidského karcinomu prsu MX-1 jako modelů. Tyto nádorové modely jsou zahrnuty v panelu osmi transplantovaných tumorů použitých U.S.-NC1 jako screen-panel pro výběr klinicky vhodných protinádorových činidel (R.K..Y. Zee Cheng a C. C. Cheng, „Screening and evaluation of anticancer agents“, Meth. and Find. Expl. Clin. Pharmacol., (1988), 10(2), 67-101). Například tabulka XII ukazuje údaje aktivity vůči těmto dvěma pevným tumorům jedné z reprezentativních sloučenin podle vynálezu, 6,9—bis//(2— amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion-maleátu (lOi.maleát, příklad 12).
Protože reprezentativní sloučeniny podle vynálezu vykazují dobré výsledky vůči „in vivo“ modelům myší P 388 a L 1210 leukémií, myšího Lewisova plicního karcinomu a lidského karcinomu prsu MX-1, jak bylo uvedeno výše, což je předurčuje i pro dobré výsledky u lidí. Očekává se, že sloučeniny, které jsou zde popsány, budou operativní vůči lidským leukémiím a pevným tumorům.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu tak mohou být použity jako aktivní složky terapeutických přípravků pro vyvolání regrese a/nebo zmírnění rakoviny u savců, při podání v množstvích od asi 1 mg do asi 0,4 g na kilogram tělesné hmotnosti. Výhodný dávkový režim by měl být od asi 1 mg do asi 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den. Mohou být použity jednotlivé dávky od asi 70 mg do asi 3,5 g aktivní sloučeniny pro subjekt o tělesné hmotnosti asi 70 kg, které se podávají ve 24hodinovém období. Dávky mohou být upraveny tak, že budou kompatibilní s jinými léčebnými režimy, jako je léčba ozařováním.
Farmaceutický přípravek může být ve formě tablet, kapslí, gelových kapslí, čípků, lyofilizovaných prášků a roztoků pro intravenózní podání.
Vynález je ilustrován následujícími neomezujícími příklady a variacemi, které jsou zřejmé odborníkům v oboru. Případné vzorce jsou uvedeny v tabulkách I, ΠΙ, IV a V.
Tabulka III o
o 7
- 10CZ 286180 B6
Tabulka IV
O
NH-CH2CH2-NRjP nh-ch2ch2-nr,r2
10a,R = R, = CH3 b, R = RI=CH2CH3 c, R = R!=CH(CH3)2 d, R = Ri = -CH2CH2CH2CH2- e, R = R] = -CH2CH2OCH2CH2-
CR = Ri=-CH2CHr g, R = H, Ri = CO2tBu h, R = CH3, Ri = CO2tBu i R = Rj = H j, R = H, Ri = COCH3 k, R = H, Ri=CH3 l, R = H, R] = CH2CH2OH m, R = H, Ri = CH2CH2OCH3 n, R = H, Ri = CH2CH3 o, R = H, Ri = CH2CH2CH3 p, R = H; R,=CH(CH3)2
Tabulka V
NH-CH2CH2-OR
NH-CH2CH2-OR
Ha, R = H b, R = SO2CH3 c, R = CH2CH2OH
NH- (CHj) „ -NRjR2
NH- (CH2)„-NRjR2
12a,n = 3,R = R! = H b, n = 4, R = R! = H c, n = 3, R = R1 = CH3
-11 CZ 286180 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Anhydrid kyseliny pyridin-3,4~dikarboxylové (7)
Směs kyseliny pyridin-3,4-dikarboxylové (15,0 g, 0,09 mol) a acetanhydridu (30 ml) se refluxuje 2 hodiny. Přebytek acetanhydridu se odstraní destilací a anhydrid se shromáždí a čistí sublimací (123 °C při 3 mm Hg), získá se sloučenina 7 jako bílá pevná látka (10,1 g, 76 %), t.t. 74 až 76 °C. ’H NMR (CDC13) 9,39 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).
Příklad 2
Kyselina 4-(2',5'-difluorbenzoyl)nikotinová 8a a kyselina 3-(2',5'-difluorbenzoyl)isonikotmová 8b
Směs sloučeniny 7 (5,0 g, 0,033 mol) a chloridu hlinitého (17,5 g, 0,131 mol) v 1,4-difluorbenzenu se zahřívá na olejové lázni na 110 °C 22 hodin. Přebytek 1,4-difluorbenzenu se odstraní destilací. Zbytek se ochladí na ledové lázni a rozloží ledovou vodou (75 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (6,3 ml). Vysrážená pevná látka se odfiltruje a sušením poskytne bílý prášek (7,7 g, 87%). Tento materiál se krystaluje z acetonitrilu a vody, t.t. 214 až 217 °C, ’HNMR (DMSO-d6), 9,15(s), 8,90 (d), 8,80 (d), 7,90 (d), 7,5(m), 7,4(m).
Elementární analýza pro Ci3H7F2NO3 vypočteno: 59,32 % C, 2,69 %H, 5,32 %N nalezeno: 59,03 % C, 2,55 %H, 5,18 %N.
Příklad 3
6,9-Difluorobenzo/g/isochinolin-5,10-dion 9
Směs ketokyseliny 8a a 8b (3,0 g, 0,011 mol) v dýmavé kyselině sírové (7,5 ml, 30% SO3) se zahřívá na olejové lázni na 135 až 140 °C po 3 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije na led (200 ml) a neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Extrakcí methylenchloridem se získá sloučenina 9 jako žlutá pevná látka (2,0 g, 72 %), t.t. 199 až 200 °C, ]HNMR (CDC13) 9,54 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,57 (m, 2H),
Elementární analýza pro Ci3H5F2NO3 vypočteno: 63,67 %C, 2,04 %H, 5,71 %N nalezeno: 63,86 %C, 1,66 % H, 5,39 %N.
Příklad 4
6,9-Bis//2-(dimethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 10a
Směs 6,9-difluorbenzo/g/isochinolin-5,10-dionu 9 (20 mg, 0,08 mmol) a N,N-dimethylethylendiaminu (0,8 mmol, 0,8 ml 1M roztok v pyridinu) se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Většina pyridinu se odpaří, přidá se ether a produkt 10a se získá filtrací (24 mg, 79 %), t.t. 167 až 168 °C, *H NMR (CDC13) 11,06 (š.t, 1H), 10,97 (š t, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,54 (q, 4H), 2,7 (t, 4H), 2,38 (s, 12H); hmotové spektrum m/z (relativní
-12CZ 286180 B6 intenzita) 381 (2,0, M+), 59 (5,4), 59 (100), UV λ max (2-methoxyethanol) 580 (sh, 6200), 614 (10 600), 661 (12 700).
Elementární analýza pro C21H27N5O2 vypočteno: 66,12 % C, 7,13 % H, 18,36 %N nalezeno: 66,22 % C, 7,10 % H, 18,20%N.
Příklad 5
6,9-Bis//2-(diethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion
Roztok N,N-diethylethylendiaminu (684 mg, 5,9 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá ke sloučenině 9 (202 mg, 0,82 mmol) v pyridinu (2 ml). Červená směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin (TLC analýza po této době ukazuje jednu modrou složku: silikagel, 5% MeOH/CHCl3). Přebytek báze a pyridinu se odstraní odpařením pomalým proudem plynného dusíku. Surový materiál se pak umístí přes noc pod vakuum. Po přídavku ledu-vody ke zbytku se pevná látka oddělí filtrací a suší (330 mg, 84 %), t.t. 142 až 144 °C. *H NMR (CDC13) 11,10 (t, 1H), 11,00 (t, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,35 (m, 3H), 1,10 (m, 12H).
Elementární analýza pro C25H35N5O2 vypočteno: 68,62 % C, 16,00 % H, 7,31 % N nalezeno: 67,95 %C, 16,05 % H, 7,28 %N.
Příklad 6
6.9- Bis//2-/di(sek.propyl)amino/ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 10c
N, N-Diisopropylethylendiamin (588 mg, 4,1 mmol) se přidá ke sloučenině 9 (100 mg,
O, 41 mmol) v methanolu (1 ml) a vodě (1 ml). Směs se nechá míchat při teplotě místnosti 88 hodin a pak se nalije do ledové vody. Modrá sraženina se odstraní filtrací. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Počátečním elučním činidlem byl chloroform, pak 2% a 20% methanol v chloroformu. Koncentrace druhých eluantů poskytla 163 mg (81 %) produktu 10c, t.t. 134 až 136 °C, ’HNMR (CDC13): 10,95-11,20 (m, 2H), 9,63 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 3,45 (2q, 4H), 3,10 (h, 4H), 2,82 (t, 4H), 1,08 (d, 24H).
Elementární analýza pro C^HnNsCfy vypočteno: 70,55 %C, 8,78 % H, 14,19 %N nalezeno: 69,23 % C, 8,71 % H, 13,43 % N.
Příklad 7
6.9- Bis//2-( 1 '-pyrrolidino)ethyl/amino/benzo/q/isochinolin-5,10 dion 1 Od
Roztok l-(2-aminoethyl)pyrrolidinu (690 mg, 6,0 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá k 9 (202 mg, 0,82 mmol) v pyridinu (2 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 49 hodin. Přebytek báze a pyridinu se odstraní za použití mírného proudu dusíku. Zbytek se přes noc umístí pod vakuum. Ke zbytku se přidá studená voda a oddělí se lepivá pevná látka. Produkt se extrahuje chloroformem (3 x 35 ml), extrakty se suší nad síranem sodným a chloroform se odstraní na rotační odparce, získá se titulní sloučenina (260 mg, 73 %), TLC, silikagel, 5% MeOH/CHCl3, jedna modrá skvrna, t.t. 141 až 142 °C. 'HNMR (CDC13) 11,15 (t, 1H), 11,00 (ζ 1H), 9,65 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,70 (m, 8H), 1,85 (m, 8H).
-13CZ 286180 B6
Elementární analýza pro C25H31N5O2 vypočteno: 69,26 % C, 7,21 % Η, 16,15 % N nalezeno: 69,02 % C, 7,25 % H, 16,00%N.
Maleátová sůl: Pod atmosférou dusíku se přidá roztok kyseliny maleinové (271 mg, 2,34 mmol) v ethanolu (5 ml) k míchané suspenzi sloučeniny lOd (450 mg, 1,04 mmol) v ethanolu (20 ml). Po dvou hodinách míchání se pomalu přidá diethylether (25 ml) a sraženina se odfiltruje a suší pod vakuem při 40 °C. Získá se hygroskopická dimaleátová sůl lOg (580 mg), t.t. 164 až 166 °C. Elementární analýza pro C33H39N5O10.H2O vypočteno: 57,96 % C, 6,04 % H, 10,24%N nalezeno: 57,85 % C, 5,99 % H, 10,14 %N.
Příklad 8
6,9-Bis//2-(4'-morfolino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 1 Oe
Roztok 4-(2-aminoethyl)morfolinu (220 mg, 1,7 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá ke sloučenině 9 (102 mg, 0,42 mmol) v pyridinu (1 ml). Červená směs se míchá při teplotě místnosti 120 hodin. Přebytek aminu a pyridinu se odpaří za použití pomalého proudu dusíku a zbytek se umístí přes noc pod vakuum. Směs se vyjme do chloroformu a pak se filtruje. Odstraněním chloroformu se získá modrá pevná látka, která na TLC (silikagel, 25% MeOH/75 % CHCl3/několik kapek vod. hydroxidu amonného) vykazuje jednu modrou skvrnu (140 mg, 72 %), 'HNMR (CDC13) 11,015 (m, 1H), 10,90 (m, 1H), 9,62 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 3,80 (m, 8H), 3,55 (m, 4H), 2,75 (t, 4H), 2,50 (m, 8H).
Elementární analýza pro C25H31N5O4 vypočteno: 64,22 % C, 6,68 % H, 11,98%N nalezeno: 63,95 %C, 6,78 % H, 11,89%N.
Příklad 9
6,9-Bis//2-( 1 '-aziridino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolino-5,10-dion 1 Of
Postup z příkladu 4 se opakuje a reaguje sloučenina 9 s N-(2-aminoethyl)aziridinem a zbytek získaný po odpaření pyridinu se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu.
Hlavní modrý pruh eluovaný pomocí 10% CH3OH v CHC13 byl oddělen. Krystalizaci ze směsi methylenchloridu a ligroinu poskytl tmavě modrou pevnou látku, t.t. 100 až 103 °C, *HNMR (CDCI3) 11,23 (š, 1H), 11,15 (š, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,69 (q, 4H), 2,60 (t, 4H), 1,85 (m, 4H), 1,24 (m, 4H), hmotové spektrum m/z (relativní intenzita) 377 (100, Tvf), 278 (72,7), 56 (12,6).
Elementární analýza pro C21H23N5O2 vypočteno: 66,82 % C, 6,14 % H, 18,55 %N nalezeno: 66,50 %C, 6,00 % H, 18,20%N.
Příklad 10
6,9-Bis//2-/N-(terc.butoxykarbonyl)amino/ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 1 Og
Roztok 9 (0,10 g, 0,41 mmol) a N-(terc.butoxykarbonyl)ethylendiaminu (Synth.Comm., (1990), 20, 2559; 0,65 g, 4,10 mmol) v pyridinu (4,0 ml) se míchá při teplotě místnosti 24 hodin.
-14CZ 286180 B6
Přídavkem vody (20 ml) se vyloučí lOg a suší (0,17 g, 80 %), t.t. 213 až 216 °C. Krystalizací se směsi CHC13:CC14 se získá tmavě modrá pevná látka, t.t. 215 až 216 °C, *HNMR (CDC13) 11,07 (š, 1H), 10,96 (š, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,32 (s, 2H), 5,30 (š, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 1,56 (s, 18H), hmotové spektrum m/z (relativní intenzita) 525 (100, M+)
339(51,9), 57(87,7).
Elementární analýza pro C27H35N5O6 vypočteno: 61,70 % C, 6,73 % H, 13,32 % N nalezeno: 61,18 % C, 6,29 % H, 12,88 %N.
Příklad 11
6.9- Bis//2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10dion lOh
6.9- Difluorbenzo/g/isochinolin-5,10-dion (0,29 g, 1,18 mmol) se přidá k míchanému roztoku N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methylethylendiaminu (0,824 g, 4,73 mmol) (J. Med. Chem. 1990, 33, 97) v suchém pyridinu (5 ml). Reakční směs se míchá pod atmosférou dusíku 24 hodin při teplotě místnosti a pak dalších 8 hodin při 50 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získaný modrý zbytek se vyjme do CH2C12 (50 ml), promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a vodou (30 ml). Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
Modrý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 230-400 mesh, 50 g, eluční činidlo CH2Cl2:AcOEt:MeOH 93:5:2), získá se 400 mg (61 %) modrých krystalů, t.t. 161,5 až 162,5 °C po rekrystalizaci ze směsi CH2C12: hexan.
'HNMR (CDC13) 1,49 (s, 18H), 2,94 (s, 6H), 3,45-3,75 (m, 8H), 7,25-7,55 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,95-11,23 (m, 2H, vyměnitelný s D2O).
Příklad 12
6,9-Bis//2-(ámino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 1 Oi
Zdifluoridu 9: Pod atmosférou dusíku se přidá 1,2-diaminoethan (8,72 ml, 130,5 mmol) k míchanému roztoku sloučeniny 9 (4,00 g, 16,3 mmol) v pyridinu (80 ml). Vyvinutá slabě exotermní reakce byla zpomalována chlazením na vodní lázni o teplotě 20 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 34 hodin, pak byla ochlazena na -5 °C na 30 minut, pevná látka byla oddělena odsátím pod proudem dusíku a sušena přes noc pod vakuem při 30 °C. Získaný surový materiál (6,07 g) se rekrystaluje rozpuštěním v methanolu (20 ml) při 40 °C a znovu se vysráží methylenchloridem (100 ml) a n-hexanem (300 ml), získá se 5,12 g lOi jako modré pevné látky.
'HNMR (CDC13): 11,10-11,30 (2m, 2H), 9,53 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 3,55 (q, 4H),3,10(t,4H).
HPLC Lichrospher 100 RP18, 5 pm, eluant: heptansulfonát sodný 2 g/1 ve vodě:CH3CN:dioxanu 75:25:5, pH 3 s H3PO4, = 245 nm, průtok 1 ml/min, RT = 8,80 minut.
Maleátová sůl: pod atmosférou dusíku se volná báze (3,50 g, 10,8 mmol) rozpustí ve směsi ethanolu (170 ml) a methanolu (30 ml) zahříváním na 50 °C po 10 minut, potom se přidá roztok kyseliny maleové (2,87 g, 24,7 mmol) v ethanolu (30 ml). Po pětiminutovém zahřívání na 50 °C se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak při 4 °C po 2 hodiny. Sraženina se oddělí odsátím pod proudem dusíku a suší při 40 °C pod vakuem, získá se 5,75 g surového dimaleátu.
-15CZ 286180 B6
K míchané suspenzi tohoto surového materiálu (5,71 g) ve vodě (90 ml) při 50 °C se přidá ethanol po kapkách až do získání úplného roztoku (asi 300 ml), potom se přidá více ethanolu (400 ml) a směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Po 12 hodinách se sraženina oddělí sáním, promyje se ethanolem (15 ml) a diethyletherem (10 ml) a pak se suší pod vakuem při 30 °C 5 hodin. Získá se 4,22 g dimaleátové soli lOi, t.t. 176 až 178 °C, svrašťování, netaje až do 245 °C.
Elementární analýza pro Ci7H19N5O2.2C4H4O4.1,5 H2O vypočteno: 51,37%C, 5,17 % H, 11,98%N nalezeno: 51,31 % C, 4,99 %H, 11,93%N.
*H NMR (DMSO-de) 10,92 (š, 1H), 10,87 (š, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,01 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,59 (s, 2H), 6,03 (s, 4H), 3,76 (š, 4H), 3,08 (m, 4H). UV, 1,528 mg ve vodě (50 ml), nm (E 1%): 641 (271), 597 (245), 313 (98), 273 (257), 246 (479).
Hydrochloridová sůl:
a) Z aminu lOi: Chlorovodík se probublává roztokem surového aminu v chloroformu až již roztok nemodrá. Pevná látka se odfiltruje a sušením poskytne tmavě morou hygroskopickou pevnou látku (0,174 g, 26 %), t.t. 209 až 212 °C, ’HNMR (DMSO-d6) 10,91 (š, 2H), 9,44 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,23 (š, 4H), 8,09 (d, 1H), 7,74 (s, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,02 (m, 4H). Elementární analýza pro C]7Hi9N5O2.2HC1.4H2O vypočteno: 44,94 % C, 6,43 %H, 15,41 %N nalezeno: 44,52 % C, 5,29 %H, 14,53 %N.
Volný amin může být regenerován přídavkem pevného uhličitanu draselného ke vzorku pro NMR. ’H NMR analýza indikuje přítomnost volného aminu.
b) Odstraněním chránící skupiny t-Boc z analogu lOq: Plynný chlorovodík se probublává roztokem 10 g (0,160 g, 0,30 mmol) v suchém chloroformu (10 ml) po 30 minut. Tmavě modrá pevná látka se filtruje a suší (0,115 g, 95 %), t.t. 213 až 215 °C, struktura byla potvrzena jako hydrochloridová sůl 1 Oi *H NMR analýzou.
Příklad 13
6,9-Bis//2-(acetylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10 dion 1 Oj
Opakuje se postup z příkladu 12 za použití sloučeniny 9 a 1,2-diaminoethanu a surová reakční směs se nanese na sloupec silikagelu. Na sloupec se vloží acetanhydrid (30 ml) a nechá se stát 15 minut. Hlavní modrá frakce lOj se eluuje 1:4 CH3OH:CHC13 a po krystalizaci ze směsi CHC13:CH3OH poskytla modrou pevnou látku (0,240 g 35%) t.t. 155 až 156 °C, ’HNMR (DMSO-d6) 11,12 (t, 1H), 11,02 (t, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,15 (š, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,62 (s, 2H), 3,57 (m, 8H), 1,83 (s, 6H), hmotové spektrum m/z (relativní intenzita) 409 (2,5, M*), 337 (6,4), 86(100).
Elementární analýza pro C12H23N5O4 vypočteno: 61,60 % C, 5,67 %H, 17,10 %N nalezeno: 61,37%C, 5,42 %H, 16,89 %N.
Příklad 14
6,9-Bis//2-(methylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion-trihydrochlorid 1 Ok
-16CZ 286180 B6
Ethanolická HC1 se přidá (6,7N, 2,0 ml) k roztoku 6,9-bis//2-(N-terc.butoxykarbonyl-Nmethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dionu lOh (440 mg, 0,795 mmol) vCHC13 (40 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 24 hodin, potom se vzniklé tmavě zelené krystaly oddělí filtrací, promyjí se absolutním ethanolem a suší při 40 °C ve vakuu, získá se 945 mg (94% výtěžek) čistého produktu, t.t. 188 °C rozkl. (DSC hodnocení). Elementární analýza pro Ci9H26C13N5O2.2H2O vypočteno: 46,51 % C, 6,03 % H, 14,14 % N, 23,60 % Cl nalezeno: 45,75 % C, 6,06 % H, 14,04 %N, 21,32% Cl.
HPLC (Lichrosper 100 RP18, 5 pm, eluent K2HPO4 25 mM, n-C7H15SO3Na 2 mg/ml v H2O:CH3CN:dioxan 80:15:5, pH 2,7 s HC1O4, λ 275 nm, průtok 1 ml/min, RT 20,11 min.
UV 1,07 mg ve 20,0 ml vody: nm (E 1%): 641 (290), 597 (267), 313 (106), 273 (278), 247 (486).
'HNMR (D2O) 2,75 (s, 6H), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,80-3,95 (m, 4H), 7,38 (a, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,27 (s, 1H).
Příklad 15
6,9-Bis/(2-hydroxyethyl)amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 11a
Difluorid 9 (1,0 g, 4,1 mmol) a 2-aminoethanol (2,5 g, 40,8 mmol) v pyridinu (7 ml) se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se nalije do vody (50 ml) a produkt 1 la se odfiltruje a suší (1,26 g, 94 %), t.t. 236 až 239 °C. Rekrystalizací z methanolu se získá tmavomodrá pevná látka ve formě jehliček, t.t. 237 až 239 °C.
‘HNMR (DMSO-d6) 11,28 (t, 1H), 11,19 (t, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (s, 2H), 5,01 (t, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,54 (m, 4H).
Elementární analýza pro C17H17N3O4 vypočteno: 62,38 % C, 5,25 % H, 12,83 %N nalezeno: 62,21 % C, 5,12 % H, 12,50 % N.
Příklad 16
6,9-Bis/(2-methansulfonyloxyethyl)amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 1 lb
Roztok 11a (0,30 g, 0,92 mmol) v suchém pyridinu (4 ml) se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 10 minut. Přidá se methansulfonylchlorid (0,24 g, 2,07 mmol) a směs se míchá 20 minut. Směs se nalije do ledu-vody (20 ml) a pevná látka se odfiltruje. Krystalizací ze směsi chloroform-ligroin se získá modrá pevná látka (0,294g, 66%), t.t. 116 až 118°C, ‘HNMR (CDCI3) 10,98 (š, 2H), 9,59 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,09 (d, 1H) 7,38 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,50 (t, 4H), 3,83 (q, 4H), 3,09 (s, 6H).
Elementární analýza pro Ci9H2)N30gS2 vypočteno: 47,20 % C, 4,39 %H, 8,69 %N nalezeno: 46,80 % C, 4,31 %H, 8,48 %N.
Příklad 17
6,9-Bis//2-/(2-hydroxyethyl)amino/ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 101
- 17CZ 286180 B6
a) Z mesylátu 11b
Roztok sloučeniny 11b (0,40 g, 0,83 mmol) a 2-(triniethyldisilyloxy)ethylaminu (2,21 g, 16,5 mmol) v pyridinu (5,0 ml) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 48 hodin. Pyridin se odstraní pod proudem dusíku a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Tento roztok se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla zbude modrý olej, který se suší pod vakuem přes noc. Chromatografií na sloupci silikagelu dojde k rozštěpení Si-O vazby, získá se 101. Tento produkt se eluuje směsí 1:5:5 Et3N:CH3OH:CHCl3. Zahuštěním se získá 101 jako olej.
*H NMR (CDC13) 11,19 (š, 1H), 11,06 (š, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,96 (m, 4H); UV (2-methoxyethanol): 570 (sh, ε = 7200), 612 (ε = 13200), 658 (ε = 14000).
b) Z difluoridu 9
Pod atmosférou dusíku se přidá 2-/(2-hydroxyethyl)amino/ethylamin (6,19 ml, 61,2 mmol) k míchané suspenzi sloučeniny 9 (1,00 g, 4,08 mmol) v pyridinu (30 ml) při 0 °C.
Po jedné hodině se teplota reakční směsi nechá stoupnout na teplotu místnosti a ponechá při této teplotě tři hodiny. Reakční směs se nanese na silikagelovou (100 g) chromatografickou kolonu a eluuje se nejprve CHC13:CH3OH 90:10, potom CHC13:CH3OH 85:15 a nakonec s CHC13:CH3OH:NH4OH 85:15:1. Frakce, obsahující produkt se spojí, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí druhému čištění na silikagelu (95g) za eluce CHCI3:CH3OH:NH4OH konc. 95:5:0 až 80:20:2. Finální čištění přes zásaditý oxid hlinitý stupně I (25 g) za eluce CH2Cl2:EtOH 96:4 poskytne zbytek 500 mg, který se krystaluje ze směsi ethanolu (0,5 ml) a methylenchloridu (10 ml), získá se 101 (142 mg).
Maleátová sůl: Volný amin 101 (138 mg, 0,334 mmol) se rozpustí v ethanolu (6 ml) pod dusíkovou atmosférou a při teplotě místnosti se přidá roztok kyseliny maleinové (87 mg, 0,75 mmol) v ethanolu (3 ml). Po chlazení na 4 °C po 3 hodiny se získané modré krystaly odsají pod proudem dusíku, promyjí ethanolem (1 ml) a diethyletherem (2 ml) a suší pod vakuem při 40 °C, získá se dimaleátová sůl 101 (160 mg), t.t. 132 až 133 °C, *HNMR (DMSO-d6) 10,94 (š, 1H), 10,88 (š, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,60 (š, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,63 (s, 2H), 6,01 (s, 4H), 5,32 (š, 2H), 3,89 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), UV 1,355 mg ve vodě (25 ml): nM (E 1%): 641 (220), 598 (208), 312 (85), 272 (221), 246 (406).
Elementární analýza pro C21H27N5O4.2C4H4O4.H2O vypočteno: 52,52 % C, 5,57 % H, 10,64 % N nalezeno: 52,49 % C, 5,56 %H, 10,61 %N.
Příklad 18
6,9-Bis//2-(2-methoxyethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 1 Om
Roztok sloučeniny 11b (0,15 g, 0,21 mmol) a 2-methoxyethylaminu (0,47 g, 6,20 mmol) v pyridinu (2,0 ml) se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 48 hodin. Pyridin a přebytek aminu se odstraní pod vakuem. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce 1:1 CH3OH:CHC13. Krystalizaci ze směsi pentanu a ethanolu se získá lOm (0,091 g 66 %), t.t. 174 až 175 °C, 'H NMR (CDC13) 11,08 (š, 1H), 10,97 (š, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,31 (s, 2H), 3,62 (m, 8H),
-18CZ 286180 B6
3,43 (s, 6H), 3,08 (t, 4H), 2,94 (t, 4H), 2,66 (š s, 2H), hmotové spektrum m/z (relativní intenzita)
441 (100, M+), 354 (57,4), 266 (50,5).
Elementární analýza pro vypočteno: 62,57 %C, 7,09 % H, 15,86%N nalezeno: 62,51 % C, 6,92 % H, 15,47 % N.
Příklad 19
6.9- Bis//2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 11c
Roztok 2-(2-aminoethoxy)ethanolu (446 mg, 4,25 mmol) v pyridinu (1 ml) se přidá ke sloučenině 9 (100 mg, 0,41 mmol) v pyridinu (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 45 hodin. Odstraní se přebytek aminu a pyridinu pomalým proudem dusíku a zbylá pevná látka se umístí přes noc pod vakuum. K pevné látce se přidá studený nasycený roztok NaCl a produkt se extrahuje chloroformem (6 x 25 ml). Extrakty se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce. Získá se 140 mg (82%) produktu 11c, t.t. 97 až 99 °C. ’HNMR (CDC13): 11,15-11,35 (2m, 2H), 9,60 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,85 (m, 8H), 3,573,75 (2m, 9H), 2,75-3,25 (š s, 1H).
Příklad 20
6.9- Bis//3-(amino)propyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 12a
1) Volný amin: Roztok 1,3-diaminopropanu (870 mg, 11,76 mmol) v chloroformu (3 ml) ke sloučenině 9 (300 mg, 1,22 mmol) v chloroformu (6 ml). Purpurová směs se míchá 166 hodin při teplotě místnosti. Směs se odfiltruje a soli se promyjí chloroformem. Rozpouštědlo se odstraní rotační odparkou a zbytek se umístí pod vakuem přes noc. Získá se 290 mg (93 %) 12a, TLC (silikagel, 25 % MeOH/75 % chloroform/několik kapek vod. hydroxidu amonného) ukazuje jednu modrou skvrnu, t.t. 105 °C (měknutí) 112ažll5°C.
lH NMR (DMSO-dé) 11,15 (m, 1H), 11,05 (m, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,55 (š s, 2H), 3,55 (š m, 4H), 4,65 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 1,75 (t, 4H),
Elementární analýza pro C19H23N5O2 vypočteno: 64,57 % C, 6,56 %H, 19,81 %N nalezeno: 65,00 %C, 6,50 %H, 19,78%N.
2) Maleátová sůl: roztok kyseliny maleinové (11 mg, 0,86 mmol) v methanolu se přidá ke 12a (100 mg, 0,28 mmol) rozpuštěné v methanolu (2 ml) a ethylacetátu (2 ml). Přídavkem většího množství ethylacetátu se získá modrá sraženina, která se odfiltruje a suší se pod vakuem (120 mg, 79 %).
'HNMR (DMSO-dé) 11,10 (t, 1H), 11,00 (t, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (š, 4H), 7,60 (s, 2H), 6,0 (s, 4H), 3,60 (m, 4H), 2,95 (t, 4H), 1,95 (m, 4H).
Elementární analýza pro C23H27N5O6 vypočteno: 58,84 % C, 5,80 % H, 14,92 %N nalezeno: 58,75 %C, 5,70 % H, 14,85 %N.
Příklad 21
6,9-Bis//4-(ammo)butyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,l 0-dion 12b
1) Volný amin: Roztok 1,4-diaminobutanu (960 mg, 10,9 mmol) v chloroformu (3 ml) se přidá k (319 mg, 1,3 mmol) v chloroformu (6 ml). Purpurová reakční směs se míchá při teplotě
-19CZ 286180 B6 místnosti 217 hodin (9 dnů). Vysrážené soli se odstraní filtrací a filtrát se zahustí pod slabým proudem dusíku. Získá se volný amin 12b (400 mg, 80 %), TLC (silikagel, 25 % MeOH/75 %
CHCI3/ několik kapek vod. hydroxidu amonného), t.t. 80 °C (měknutí) 90 až 92 °C, 'H NMR (DMSO-d6) 11,15 (m, 1H), 11,05 (m, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,5 (š s, 2H),
3,45 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,45 (m, 4H).
Elementární analýza pro C21H27N5O2 vypočteno: 66,12 % C, 7,13 %H, 18,36 %N nalezeno: 64,26 % C, 6,95 %H, 17,42%N.
2) Maleátová sůl: Roztok kyseliny maleinové (116 mg, 1 mmol) v ethylacetátu (4 ml) se přidá ke 12b (124 mg, 0,40 mmol) v methanolu (6 ml) a ethylacetátu (8 ml). Modrý olej se oddělí a směs se umístí přes noc do mrazničky. Rozpouštědla se oddekantují a zbývající pevná látka se pečlivě promyje ethylacetátem, získá se modrá, velmi hygroskopická látka, 125 mg (63%). ‘HNMR (DMSO-d6) 11,20 (m, 1H), 11,10 (m, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (š s, 4H), 6,00 (s, 4H), 3,55 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 1,70 (m, 8H).
Elementární analýza pro C29H35N5O10 vypočteno: 56,76 % C, 5,75 %H, 11,41%N nalezeno: 53,65 % C, 6,10 % H, 10,05 %N.
Příklad 22
6.9- Bis//3-(dimethylamino)propyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 12c
Roztok 3-dimethylaminopropylaminu (700 mg, 6,9 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá ke sloučenině 9 (100 mg, 0,41 mmol) v pyridinu (2 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 120 hodin. Přebytek diaminu a pyridinu se odstraní pod slabým proudem plynného dusíku a zbytek se umístí pod vakuum přes noc. Zbytek se přidá ke studené vodě a extrahuje se chloroformem (4 x 20 ml). Extrakt se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Modrá pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Počátečním elučním činidlem je 10 % methanolu/90 % chloroformu a potom 25 % methanolu/75 % chloroformu. Produkt se eluuje za přídavku malých množství hydroxidu amonného ke směsi 25 % methanolu/75 % chloroformu. Zahuštěním těchto elučních činidel se získá 92 mg (55 %) požadovaného produktu 12c, t.t. 107 až 109 °C. *HNMR (CDC13) 11,00-11,20 (2M, 2H), 9,63 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,37 (s, 2H), 3,55 (q, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,35 (s, 12H), 2,00 (m, 4H).
Příklad 23
6.9- Bis//2-(ethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 10η
Roztok N-ethylethylendiaminu (400 mg, 4,5 mmol) v pyridinu (1 ml) se přidá ke sloučenině 9 (98 mg, 0,40 mmol) v pyridinu (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 66 hodin. Pyridin a přebytek diaminu se odstraní pod slabým proudem dusíku a zbylý materiál se umístí přes noc pod vakuum. Potom se přidá chloroform a chloroform se promyje dvakrát studenou vodou. Chloroformový extrakt se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Výsledná modrá pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu/95 % chloroformu jako počátečního činidla (elučního). Eluční činidlo se postupně nahradí 5%, 10% a pak 50% methanolem v chloroformu. Požadovaný produkt se eluuje za použití 50 % methanolu/48 % chloroformu/2 % hydroxidu amonného. Po odstranění rozpouštědla se získá 32 mg (21 %) produktu 10η, t.t. 101 až 102 °C.
'HNMR (CDCI3) 11,10 (m, 1H), 11,00 (m, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,0 (t, 4H), 2,8 (q, 4H), 1,15 (t, 6H).
-20CZ 286180 B6
Příklad 24
6.9- Bis//2-(propylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 1 Oo
Roztok N-propylethylendiaminu (403 mg, 4,0 mmol) v pyridinu (1 ml) se přidá ke sloučenině 9 (98 mg, 0,40 mmol) v pyridinu (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin a zahustí pod slabým proudem dusíku. Zbylý materiál se umístí přes noc pod vakuum. Ke zbytku se přidá ledová voda a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (5 x 40 ml). Extrakty se suší nad síranem hořečnatým a chloroform se odstraní na rotační odparce. Modrá pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Počáteční eluční činidlo bylo 5 % methanolu/95 % chloroformu a postupně se zvyšoval obsah methanolu na 10%, 20%, 30%, 40 % a 50%. Požadovaná sloučenina se eluuje použitím 60 % methanolu/40 % chloroformu s malým množstvím hydroxidu amonného. Odstraněním rozpouštědla se získá 50 mg (30 %) produktu 10ο. t.t. 105 až 106 °C.
*HNMR (CDC13) 11,15 (m, 1H), 11,05 (m, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 3,6 (m, m, 4H), 3,0 (t, 4H), 2,75 (t, 4H), 1,6 (m, 4H, H2O pík kryjící), 0,95 (t, 6H).
Příklad 25
6.9- Bis//2-(isopropylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 1 Op
Roztok N-isopropylethylendiaminu (450 mg, 4,5 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá ke sloučenině 9(110 mg, 0,45 mmol) v pyridinu (1 ml). Vznikne stálé zabarvení podobné manganistanu. Směs se míchá při teplotě místnosti 40 h. Pyridin a přebytek diaminu se odstraní pod slabým proudem dusíku a zbytek se umístí přes noc pod vakuum. Přidá se chloroform (20 ml) a pak ledová voda. Protože se modrá zabarvení objevují ve vodné vrstvě, extrahuje se tato chloroformem (4 x 25 ml). Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a chloroform se odstraní na rotační odparce. Výsledná modrá pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu jako počátečního elučního činidla s postupnými změnami na 2 %, 5 %, 10 %, 20 %, 40 % a 50 % methanolu v chloroformu. Požadovaný produkt se eluuje ze sloupce 50 % methanolu/ 49% chloroformu/ 1% hydroxidu amonného. Odstraněním elučních činidel se získá 56 mg (30 %) požadovaného produktu lOp, t.t. 136 až 137 °C.
‘HNMR (CDC13) 11,1 (t, 1H), 11,0 (t, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,0 (ζ 4H), 2,9 (m, 2H), 1,05 (d, 6H).
Příklad 26
In vitro biologické hodnocení
MTT metoda na buňkách LoVo lidského adenokarcinomu kolonu.
MTT metoda byla provedena podle Mosmanna T., J. Immunol. Methods, (1983), 65, 55-63 a Greena L. M., J. Immunol. Methods, (1984), 70,257-268.
Bezprostředně před použitím se sloučeniny a referenční standardy rozpustí ve vhodném rozpouštědle a potom se dále ředí v kompletním kultivačním médiu. LoVo buňky lidského adenokarcinomu kolonu a sublinie rezistentní k doxorubicinu (LoVo/DX) (2,5.104 buněk/ml) se umístí na 96-jamkovou destičku a předinkubují po 24 hodin v kultivačním médiu. Po této době se buňky vystaví léčivu na 144 hodin, potom se přidá roztok thiazolylmodř-tetrazolin bromidu (MTT roztok) a buňky se reinkubují po 4 hodiny. Supematant se odstraní a přidá se 150 μΐ
-21 CZ 286180 B6 dimethylsulfoxidu pro rozpuštění formazanových krystalů. Deska se odečte při 570 nm se čtečkou mikrodesky a vypočte se koncentrace inhibující 50 % buněčného růstu (IC50, pg/ml).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
In vitro cytotoxická aktivita reprezentativních sloučenin podle vynálezu na L0V0 a L0V0/DX 10 buňkách pomocí MTT zkoušky
O XHJt
O HH-R
| Slouč. | př. | R = | IC50 pg/allS.D. a) | B.I.b) | |
| L0V0 | L0V0/D1 | ||||
| 10> | 4 | t H'CH3 | 0,045 | 0,085 | 1,9 |
| 12s | 22 | ---^3 | 0,1510,07 | 0,36+0,04 | 2J |
| 10b | 5 | 0,29+0,05 | 0,69+0,1 | 2,4 | |
| 8 | 5,3211,55 | 2,29+0,67 | 0,4 | ||
| lOd | 7 | 0,2010,03 | 0,52+0,15 | 2,6 |
| 10Í (ealest) | 12 | ^COOH | 0,21£0,08 | 6,70+1,8 | 31,8 |
| 12a | 20 | -------- | I»64±O,O2. | 20,910,72 | 12J |
| Hitoxantron 0,01^0,009 | 0,29+0,1 | 29,0 | |
| Anetantron 0,33+0,1 | 33,4 + 13,9 | 101,2 | |
| Doxorubicin 0,03+0,009 | 4,2B+1,B | 142,7 | |
| *) b) | MTT zkouá.Hi h vystavení léčivu R.J. - (1C50 LoVo/Dx)/(!C50 LoVo). |
-22CZ 286180 B6
Příklad 27
In vitro biologické hodnocení: L1210 myší leukemie
Buňky L1210 myší leukemie byly rutinně udržovány v suspenzní kultuře vMcCoy-ově 5A médiu doplněném 10 % koňského sérového glutaminu, penicilinu a streptomycinu a rostly ve vlhkém prostředí 10% oxidu uhličitého a 90 % vzduchu při 37 °C.
Pro sledování in vitro toxicity byla každá ze sloučenin rozpuštěna v dimethylsulfoxidu a přidána k 1 ml L1210 buněk (105 buňky/zkumavka) pro dosažení finálních koncentrací 0,01, 0,1 a 1 pg léčiva/ml kultury. P 72 hodinách vystavování léčivu byla stanovena koncentrace buněk pomocí Coulter Counter. Inhibice růstu byla vypočtena pro každé léčivo za použití vzorce:
% inhibice růstu = 1- /počet ošetřených buněk/počet buněk v samotném DMSC/ x 100.
Inhibice růstu pak byla použita pro výpočet IC50 hodnoty (vypočtená koncentrace léčiva vyžadovaná pro inhibici růstu buněk jako 50 % kontroly).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce VII.
Tabulka VII
In vitro aktivity reprezentativních sloučenin podle vynálezu vůči LI210 leukémii ve srovnání se známou sloučeninou 5a
Sloučenina
TOa
ÍOf
10ia
101b
5ac
Příklad /
IC5Q / pg/ml/
0,006
0,002
0,05
0,06
0,155 “hydrochloridová sůl: lOi.HCl bdimaleátová sůl: lOl.maleát “známá sloučenina, 6,9-bis//2-(dimethylamino)ethyl/amino/benzo/g/chinolin-5,10-dion: A. P.
Krapcho a spol., J. Med. Chem. (1985), 28, 1124-1126.
Příklad 28
In vivo biologické studie: P388 myší leukemie (iv/iv, d 1, 4,7)
P388 buňky myší leukemie byly udržovány in vivo postupnými intraperitoneálními (ip.) injekcemi 106 buněk v DBA2 myši. Pro účely testu byly CDF1 myši inokulovány intravenozně (i.v.) ΙΟ6 P388 buňkami a ošetření bylo provedeno o 24 hodin později. I.V. dávka léčiva byla podána L, 4. a 7 den. Myši byly denně pozorovány a hodnoceny znaky toxicity a přežití. Datum smrti bylo zaznamenáno u každého zvířete, které uhynulo nebo bylo usmrceno během 60denní studie. Střední doba přežití (MST) u každé ošetřené skupiny byla vypočtena a % T/C byla stanovena za použití následujícího vzorce:
% T/C = /(MST ošetřených)/(MST kontrolních)/ x 100.
-23 CZ 286180 B6
Výsledky antileukemické aktivity 6,9-bis//2-(dimethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5,10-dionu 10a z příkladu 4 a 6,9-bis//2-(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dionudimaleátu lOi.maleát z příkladu 12 v porovnání s mitoxantronem jsou uvedeny v tabulce VIII.
Tabulka VIII
Protinádorová aktivita sloučenin 10a, lOl.maleátu a mitoxantronu (MITOX) vůči P388 myší leukémii (iv/iv 1,4,7)')
| Sloučenina2) | dávka (mg/kg/den) | % T/C3) (rozmezí) | TOX4) | lts5) |
| kontroly | - | 100 | 0/73 | 0/73 |
| lOi.maleát | 18 | 200,188 | 0/16 | 0/16 |
| 27 | 203(181-227) | 2/32 | 0/32 | |
| 10a | 18 | 172,156 | 0/14 | 0/14 |
| 27 | 188,167 | 3/17 | 0/17 | |
| 40 | 183,156 | 1/16 | 0/16 | |
| MITOX | 2 | 162(154-167) | 0/42 | 0/42 |
| 3 | 185(167-217) | 4/78 | 0/78 | |
| 4 | 118(89-133) | 20/24 | 0/24 |
'ÚDFl samci myší byli transplantováni iv. 106 buňkami/myš. Ošetření bylo provedeno iv. 1., 4., 7 den po transplantaci tumoru (den 0).
2) lOi.maleát a MITOX byly rozpuštěny ve sterilní vodě, 10a v citrónové kyselině 1%.
3) Střední doba přežití ošetřené myši/střední doba přežití kontroly x 100 4) Počet toxických úmrtí/celkový počet myší.
5) Délka doby přežitíizvířata bez tumoru na konci pokusu (60 dnů).
Příklad 29
In vivo biologické studie: P388 myší leukemie (ip/ip, d 1, 5, 9)
Buňky myší leukemie P388 byly udržovány in vivo postupnými intraperitoneálními (ip) injekcemi 106 buněk v DBA2 myši. Pro účely testu byly CDF1 myši inokulovány i.p. s ΙΟ6 P388 buňkami a ošetření započalo o 24 hodin později. I.p. dávka léčiva byla podána 1., 5. a 9. den. Myši byly pozorovány denně na příznaky toxicity a přežití. Údaje o smrti každého zvířete byly zaznamenány pro každé uhynulé nebo usmrcené zvíře během 60-denní studie. Střední doba přežití (MST) pro každou léčenou skupinu byla vypočtena a % byla stanovena za použití následujícího vzorce:
%T/C=/(MST ošetřených)/(MST kontrolních)/x 100
Výsledky antileukemické aktivity 6,9-bis//2-(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10dionu lOi jako dihydrochloridu lOi.HCl a dimaleátu lOi.maleát (příklad 12) ve srovnání s mitoxantronem jsou uvedeny v tabulce IX.
-24CZ 286180 B6
Tabulka IX
Protinádorová aktivita lOi.HCl, lOi.maleátu a mitoxantronu (M1TOX) vůči ascitické P388 myši leukémii (ip/ip 1, 5, 9)
Sloučeniny2) dávka % T/C3) TOX4) LTS5) (mg/kg/den)(rozmezí)(den 60)
| lOi.HCl | 3,1 | 144 | 0/8 | 0/8 |
| 6,25 | 196 | 1/8 | 0/8 | |
| 12,5 | 239 | 0/8 | 0/8 | |
| 25 | 367 | 0/8 | 2/8 | |
| lOi.maleát | 25 | 185 | 0/8 | 0/8 |
| 37,5 | 260 | 1/8 | 1/8 | |
| MITOX | 1,5 | 186(160-225) | 6/26 | 1/26 |
| 3 | 173(142-205) | 21/42 | 1/42 | |
| ''CDFl myši byly injektovány ip | 106 buněk/myš, ošetření | bylo provedeno 1., | 5. A 9. den |
transplantaci nádoru (den 0) 2) lOi.HCl a lOi.maleát byly rozpuštěny ve sterilní vodě a MITOX v salinickém roztoku.
3) Střední doba přežití u ošetřených myší/střední doba přežití u kontroly x 100 4) Počet toxických úmrtí/celkový počet úmrtí myší 5) Počet přežívajících na konci pokusu (60 dnů).
Příklad 30
In vivo biologické studie: L1210 myší leukemie (ip/ip, d 1, 5, 9)
a) Buňky myší leukemie LI210 byly udržovány in vivo týdenními intraperitoneálními (ip) injekcemi 106 buněk v BDFi myši. Pro účely testu byla myš inokulována i.p. 106 L1210 buňkami a ošetření započalo o 24 hodin později. Požadovaná dávka léčiva byla podána 1., 5. a 9. den. Myši byly pozorovány denně pro zaznamenání příznaků toxicity a přežití. Údaje o uhynutí jsou u každého zvířete zaznamenávány nebo zvířata byla usmrcena během 60-denního pokusu. Střední doba přežití (MST) pro každou ošetřovanou skupinu byla vypočtena a % T/C byla stanovena pomocí následujícího vzorce:
% T/C = /(MST ošetřených)/(MST kontrolních)/ x 100.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce X.
b) Buňky myší leukemie L1210 byly udržovány in vivo týdenními intraperitoneálními (ip) injekcemi 10* 2 3 4 5 buněk v DBA2 myši. Pro účely testu byly CDF1 myši inokulovány ip 105 L1210 buňkami a ošetření započalo o 24 hodin později. Požadovaná dávka léčiva byla podána 1., 5. a 9. den. Myši byly denně pozorovány pro zaznamenání příznaků toxicity a přežití. Údaje o uhynutí jsou zaznamenávány pro každé zvíře nebo byla zvířata během 60-denní studie usmrcena. Střední doba přežití (MST) pro každou ošetřovanou skupinu byla vypočtena a % T/C byla stanovena použitím následujícího vzorce:
% T/C = /(MST ošetřených)/(MST kontrolních)/ x 100
Výsledky jsou uvedeny v tabulce XI.
-25CZ 286180 B6
Tabulka X
In vivo protinádorové aktivity sloučenin 10a, lOi.HCl a 101 vůči L1210 leukémii (ip/ip, d 1, 5, 9) ve srovnání se známou sloučeninou 5a
| Sloučenina | příklad | dávka3 | % T/C | LTSf |
| 10ab | 4 | 50 | 151 | — |
| lOi.HCl' | 12 | 25 | 265 | 5/6 |
| 12,5 | 265 | 4/6 | ||
| lOl.maleáť* | 17 | 25 | 415 | 1/6 |
| 12,5 | 313 | 2/6 | ||
| 5ae,b | / | 50 | 129 |
a mg/kg, den 1,5 a 9 bsloučenina 10a a 5a byly rozpuštěny v DMSO (<35 %) a vodě c hydrochloridová sůl rozpuštěná ve vodě d dimaleátová sůl rozpuštěná ve vodě e známá sloučenina, 6,9-bis//2-(dimethylamino)ethyl/amino/benzo/g/chinolin-5,l0-dion: A. P. Krapcho a spol., J. Med. Chem., (1985), 28, 1124-1126 f dlouhodobě přežívající: zvířata prostá tumoru na konci pokusu (60 dnů)
Tabulka XI
Protinádorová aktivita sloučeniny lOi.HCl a mitoxantronu (MITOX) vůči ascitické myší leukémii L1210 (ip/ip d 1, 5, 9)1
| Sloučeniy2 | dávka (mg/kg/den) | % T/C3 | TOX4 | LTS5 |
| lOi.HCl | 6,25 | 156 | 0/8 | 0/8 |
| 12,5 | 175 | 0/8 | 1/8 | |
| 25 | 250x | 1/7 | 4/7 | |
| MITOX | 1,5 | 188 | 0/8 | 1/8 |
| 3 | 194 | 1/8 | 1/8 |
1 CDF1 myši byly injektovány ip 105 buněk/myš, ošetření bylo provedeno ip v 1., 5. A 9. dni po transplantaci nádoru (den 0) 2 lOi.HCl byl rozpuštěn ve sterilní vodě a MITOX v salinickém roztoku 3 Střední doba přežití ošetřených myší/střední doba přežití kontroly x 100 4 počet toxických uhynutí/celkový počet myší na konci pokusu (60 dnů) 5 Dlouhodobě přežívající: zvířata bez nádoru na konci pokusu (60 dnů) x tato hodnota byla počítána na uhynuté myši.
Příklad 31
In vivo biologické studie: protinádorová aktivita vůči myšímu Lewisovu plicnímu karcinomu a lidskému MX-1 karcinomu prsu
a) Myší Lewisův plícní karcinom
C57bl/6 samicím myší bylo transplantováno im (intralumbámě) 105 buněk. Ošetření bylo provedeno iv (intravenozně) 1., 7. 15. den po transplantaci nádoru (den 0). Střední hmotnost
-26CZ 286180 B6 tumoru pro každou ošetřenou skupinu byla vypočtena podle Gerana R. I. a spol., Cancer
Chemother. Rep., (1972), 3, 51-61 a TWI% byly vypočten 7 dní po posledním ošetření léčivem za použití vzorce:
TWI% = 100-/(střední hmotnost tumoru ošetřených myší/(střední hmotnost tumoru kontroly)/ x 100
Výsledky jsou uvedeny v tabulce XII pro reprezentativní sloučeninu podle vynálezu, 6,9-bis//2(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion ÍOi jako dimaleátovou sůl lOi.maleát z příkladu 12.
b) Lidský MX-1 karcinom prsu
CD1 nu/nu samice myší byly transplantovány sc (subkutánně) fragmenty nádoru (asi 1 mm x 1 mm x 1 mm). Ošetření bylo podáváno jednou týdně po tři týdny, kdy nádor dosáhl hmotnosti v průměru 150 mg. Pro všechny individuální tumory byly změny hmotnosti (relativní hmotnost nádoru) od počátku ošetření (Vo) vyjádřena jako Vt/V0 každý den měření (Vt). TWI% byla vypočtena Ί dnů po posledním ošetření léčivem za použití vzorce:
TWI% = 100-/(střední relativní hmotnost tumoru ošetřených myší)/(střední relativní hmotnost tumoru kontrolních myší)/ x 100.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce ΧΠ pro reprezentativní sloučeninu vynálezu, 6,9—bis//2— (amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,l0-dion ÍOi jako dimaleátovou sůl lOi.maleát z příkladu 12.
Tabulka XII
Aktivita lOi.maleátu na pevných tumorech
| Model tumoru a schéma ošetření | sloučenina | optimální dávka (mg/kg/den) | T/C %a | TWI %b | TOXC |
| LEWIS plicní im/iv 1,8,15 | lOi.maleát | 40 | 158 | 80 | 0/10 |
| myší karcinom plic | 60 | 182 | 95 | 1/10 | |
| MX-1 sc/iv q 7d x 3 | lOi.maleát | 17 | 65 | 0/7 | |
| lidský karcinom prsu | 26,6 | — | 58 | 0/7 | |
| 40 | — | 64 | 1/5 |
a střední doba přežití ošetřených myší/střední doba přežití kontrolních x 100 b procenta inhibice hmotnosti tumoru c počet toxických uhynutí/celkový počet myší
Claims (30)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 6,9 bis Aminosubstituované benzo[g]isochinolin-5,10-diony obecného vzorce I (I) v němžR je C]-CiOalkyl, fenyl nebo C-r-Cioaralkyl, Cr-Cioalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující ORi a -NR2R3, C2-Cioalkyl přerušený jedním nebo dvěma atomy kyslíku nebo členem vybraným ze skupiny zahrnující -NR4, cis-CH=CH, transCH=CH a —C=C— a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy- nebo -NR2R3 skupinami, přičemžRi je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl, fenyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, -CHO, -COR5, -COOR5, —S O2 R5 a C2-C6alkyl popřípadě substituovaný -NR2R3,R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a vybrané ze skupiny zahrnující vodík, Ci-CiOalkyl, C7Cioaralkyl, fenyl, C2-C10alkyl substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami,-CHO, -COR5, -COOR5 a -S(O2)R5, nebo R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, ethyleniminový kruh nebo 5 či óčlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující síru, kyslík a dusík, nebo R2 je vodík a R3 je skupina -C(=NH)NH2, nebo R2 je -C(=NH)NH2 a R3 je vodík,R4 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, Ci-CiOalkyl, C2-C]ohydroxyalkyl, Ci-Cioalkyl substituovaný skupinou -NR2R3, C7-Ci0aralkyl, fenyl, -COR5, -COOR5 a -S(O2)R5,R5 je vybráno ze skupiny zahrnující Cj-Cioalkyl, Cr-Cioaralkyl, α-, β- nebo γ-naftyl, fenyl nebo 0-, m- či p-tolyl, jako volné báze nebo jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo solváty, případně ve formě jednotlivých izomerů.
- 2. Substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R je skupina -(CH2)P-NH2, v níž p je 2, 3 nebo 4 a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 3. Substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R je skupina -(CH2)p-NR2R3, v níž p je 2, 3 nebo 4, a R2 a R3 značí Ci-C6alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh, vybraný ze skupiny zahrnující 1-ethylenimin, 1-pyrrolidin, 4-morfolin, 1-piperazin, 4-methyl-l-piperazin, 4-benzyl-l-piperazin a 1-piperidin, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.-28CZ 286180 B6
- 4. Substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Rje skupina -(CH2)P-NR2R3, v níž p je 2, 3 nebo 4, R2 je vodík a R3 je Ci-C6alkyl, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 5. Substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Rje skupinaNHII-(CH2)P-NH-C-NH2, v níž p je 2, 3 nebo 4, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 6. Substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Rje skupina -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH, v níž p a q nezávisle na sobě jsou 2, 3 nebo 4, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 7. Substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Rje skupina -(CH2)P-OH, v níž p je 2, 3 nebo 4, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 8. Substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Rje skupina -(CH2)p-O-(CH2)q-OH, v níž p a q jsou nezávisle na sobě 2, 3 nebo 4, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 9. Substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 1 až 8, jimiž jsou konkrétně6.9- bis[[2-(amino)ethyl]amino]benzo][g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(4'-morfolino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,6.9- bis[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,6.9- bis[[2-(diethylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,6.9- bis[[2-[di(sek.propyl)amino]ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis [ [2-(1 '-pyrrolidino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[ [2-(1 -aziridino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,6.9- bis[[2-(methansulfonyloxy)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,6.9- bis[[4-(amino)butyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[3-(amino)propyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[3-(dimethylamino)propyl]amino]benzo[g]isochmolm-5,10-dion,6.9- bis[[(2-hydroxy)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,6.9- bis[[2-(methylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(ethylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(n-propylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(sek.propylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(guanidino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[(2-amino-2,2-dimethyl)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion.
- 10. Substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 1, j imiž jsou konkrétně6.9- bis[[2-(amino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2—(1 '-pyrrolidino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[4-(amino)butyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[3-(amino)propyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-[(2-hydroxyethyl)aminoethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion ajejich soli.-29CZ 286180 B6
- 11. Substituovaný benzo-isochinolindion podle nároku 1, kterým je konkrétně 6,9-bis[[2(amino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion nebo jeho sůl.
- 12. Substituovaný benzo-isochinolindion podle nároku 11, jehož uvedenou solí je maleát.
- 13. Substituovaný benzo-isochinolindion podle nároku 11, jehož uvedenou solí je hydrochlorid.
- 14. Farmaceutické prostředky s antitumorovou aktivitou, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují substituované benzo-isochinolindiony podle nároků 1 až 13, vzorce I, ve spojené s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo přísadou.
- 15. Farmaceutické prostředky podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahují substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 2 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo přísadou.
- 16. Farmaceutické prostředky podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahují substituované benzo-isochinolindinony podle nároku 3 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo přísadou.
- 17. Farmaceutické prostředky podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahují substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 4 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo přísadou.
- 18. Farmaceutické prostředky podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahují substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 5 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo přísadou.
- 19. Farmaceutické prostředky podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahují substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 6 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo přísadou.
- 20. Farmaceutické prostředky podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahují substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 7 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo přísadou.
- 21. Farmaceutické prostředky podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahují substituované benzo-isochinolindiony podle nároku 8 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo přísadou.
- 22. Farmaceutické prostředky podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahují substituovaný benzo-isochinolindion vybraný ze skupiny zahrnující6.9- bis[[2-(amino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,6.9- bis[[2-(4'-morfolino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,6.9- bis[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(diethylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-[di(sek.propyl)amino]ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2—(1 '-pyrrolidino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(l'-aziridino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(methansulfonyloxy)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[4-(amino)butyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[3-(amino)propyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,-30CZ 286180 B66.9- bis[[3-(dimethylamino)propyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[(2-hydroxy)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,6.9- bis[[(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino]benzo[g]isochinoIin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(methylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(ethylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,6.9- bis[[2-(n-propylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(sek.propylamino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(guanidino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion,6.9- bis[[(2-amino-2,2-dimethyl)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
- 23. Farmaceutické prostředky podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahují substituované benzo-isochinolindiony vybrané ze skupiny zahrnující6.9- bis[[2-(amino)ethyl]amino]benzo[g] isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-(l'-pynolidino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[4-(amino)butyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[3-(amino)propyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,6.9- bis[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,l 0-dion a jejich soli a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
- 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje 6,9-bis[[2-(amino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion nebo jeho sůl a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
- 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje maleát 6,9-bis[[2-(amino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu.
- 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje hydrochlorid 6,9-bis[[2-(amino)ethyl]amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu.
- 27. Způsob syntézy substituovaných benzo-isochinolindionů podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž všechny substituenty mají významy uvedené v nároku 1, jako volných bází nebo jejich solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačující se tím, že sea) anhydrid pyridin-3,4-dikarboxylové kyseliny uvede v reakci s 1,4-difluorbenzenem v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku směsi sloučenin vzorce Vila a VHbb) směs sloučenin Vila a VHb se cyklizuje v přítomnosti 30% dýmavé kyseliny sírové při teplotě 130 až 150 °C za vzniku sloučeniny vzorce Π-31 CZ 286180 B6 (I)c) atomy fluoru ve sloučenině II se nahradí reakcí se stechiometrickým množstvím nebo slabým nadbytkem sloučeniny obecného vzorce IIIR-NH2 (ΙΠ ) kde R má výše uvedený význam, v němž skupiny -NH- a -OH jsou popřípadě chráněny vhodnými chránícími skupinami, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla a anorganické či organické báze, při teplotě v rozsahu 0 °C až teploty varu rozpouštědla,d) chránící skupiny, jež mohou být přítomny v R, se popřípadě odstraní za vzniku sloučenin vzorce I ae) sloučeniny vzorce I se popřípadě převedou na soli a/nebo solváty nebo se rozdělí na jejich izomerty.
- 28. Způsob syntézy substituovaných benzo-isochinolindionů podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R je skupina vzorce -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH, v níž p a q jsou celá čísla 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I, v němž R je skupina -(CH2)POS(O2)R5, v níž R5 je vybráno ze skupiny zahrnující C]-CiOalkyl, Cr-Cioaralkyl, α-, β- nebo γnaftyl, fenyl nebo o-, m- nebo p-tolyl, uvede v reakci se sloučeninou vzorce H2N-(CH2)q-O-E, v němž E je vybráno ze skupiny zahrnující trialkylsilan, (dialkyl)arylsilan, formyl nebo acetyl, s následným odstraněním chránící skupiny E.
- 29. Způsob syntézy substituovaných benzo-isochinolindionů podle nároku 27, shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R je skupina -(CH2)P-NR2R3, v níž jeden ze substituentů R2 nebo R3 je vodík a druhý je vodík nebo Cj-Céalkyl, vyznačující se tím, že se ve stupni c) nahradí atomy fluoru jednou chráněným diaminem obecného vzorce H2N-(CH2)pN(COOR5)R3, v němž p je celé číslo 2, 3 nebo 4 a R5 je vybráno ze skupiny Ci-CiOalkyl, Cr-Cioaralkyl, α-, β- nebo γ-naftyl, ο-, m- nebo p-tolyl, za vzniku meziproduktu obecného vzorce I, v němž R je skupina -(CH2)P-N(COOR5)R3.
- 30. Způsob syntézy substituovaných benzo-isochinolindionů shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R je skupina -(CH2)P-NH-C(=NH)NH2, v níž p je celé číslo 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž R je skupina vzorce -(CH2)P-NH2, uvede v reakci se sloučeninou vzorce H2N-C(=NH)SO3H.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66595491A | 1991-03-08 | 1991-03-08 | |
| US82730292A | 1992-01-29 | 1992-01-29 | |
| PCT/US1992/001606 WO1992015300A1 (en) | 1991-03-08 | 1992-03-09 | 6,9 BIS(SUBSTITUTED-AMINO)BENZO[g]ISOQUINOLINE-5,10-DIONES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ184793A3 CZ184793A3 (en) | 1994-06-15 |
| CZ286180B6 true CZ286180B6 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=27099336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19931847A CZ286180B6 (cs) | 1991-03-08 | 1992-03-09 | 6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0503537B1 (cs) |
| JP (1) | JP3009465B2 (cs) |
| KR (1) | KR100193593B1 (cs) |
| AT (1) | ATE153018T1 (cs) |
| AU (1) | AU663494B2 (cs) |
| BR (1) | BR9205740A (cs) |
| CA (1) | CA2104582A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286180B6 (cs) |
| DE (1) | DE69219646T2 (cs) |
| DK (1) | DK0503537T3 (cs) |
| ES (1) | ES2104753T3 (cs) |
| FI (1) | FI103575B1 (cs) |
| GR (1) | GR3024436T3 (cs) |
| HU (1) | HU215967B (cs) |
| IE (1) | IE920754A1 (cs) |
| IL (1) | IL102087A (cs) |
| MX (1) | MX9201020A (cs) |
| NZ (1) | NZ241868A (cs) |
| RU (1) | RU2129546C1 (cs) |
| SG (1) | SG66252A1 (cs) |
| TW (1) | TW201735B (cs) |
| WO (1) | WO1992015300A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA936396B (en) * | 1992-09-08 | 1994-06-13 | Univ Vermont | 4-Substituted 6,9-bis(substituted-amino)benzo[g] isoquinoline-5,10,diones |
| US5519029A (en) * | 1992-09-08 | 1996-05-21 | Boehringer Mannheim Italia, S.P.A. | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
| US5587382A (en) * | 1994-03-28 | 1996-12-24 | Boehringer Mannheim Italia, Spa | 6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo [g]isoquinoline-5,10- dione dimaleate; an aza-anthracenedione with reduced cardiotoxicity |
| US6747039B2 (en) | 2002-03-12 | 2004-06-08 | Albany Molecular Research, Inc. | Aza-benzothiopyranoindazoles with antitumor activity |
| ITMI20021040A1 (it) | 2002-05-16 | 2003-11-17 | Novuspharma Spa | Composizioni farmaceutiche iniettabili di un derivato antracenedionico ad attivita' antitumorale |
| US20050222190A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-06 | Curd John G | 1,4-bis-N-oxide azaanthracenediones and the use thereof |
| WO2008103320A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Novacea, Inc. | Methods of treating ophthalmic disorders with anthraquinones |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| MX2011006891A (es) | 2008-12-23 | 2011-10-06 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos. |
| TW201026716A (en) | 2008-12-23 | 2010-07-16 | Pharmasset Inc | Nucleoside analogs |
| NZ593647A (en) | 2008-12-23 | 2013-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
| CN104513201B (zh) * | 2013-09-28 | 2017-12-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 马来酸匹杉琼的结晶 |
| CN104557704B (zh) * | 2013-10-28 | 2017-05-10 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种匹杉琼马来酸盐的制备方法 |
| CN103787970A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮的工艺 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2051005A (en) * | 1933-09-19 | 1936-08-11 | Gen Aniline Works Inc | Process of producing n-substitution products of 1, 4-diaminoanthraquinones |
| US2552263A (en) * | 1947-09-27 | 1951-05-08 | Eastman Kodak Co | alpha-anthrapyridinequinone compounds |
| SE7708452L (sv) * | 1977-07-22 | 1979-01-23 | Allied Chem | Komposition innehallande en antrakinonforening |
| US4197249A (en) * | 1977-08-15 | 1980-04-08 | American Cyanamid Company | 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof |
| EP0270306B1 (en) * | 1986-12-01 | 1991-03-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Anthrapyridone compounds, their production process and their use |
-
1992
- 1992-03-06 IE IE075492A patent/IE920754A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-06 NZ NZ241868A patent/NZ241868A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-07 TW TW081101743A patent/TW201735B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-03-09 KR KR1019930702688A patent/KR100193593B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 SG SG1996004917A patent/SG66252A1/en unknown
- 1992-03-09 DE DE69219646T patent/DE69219646T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 HU HU9302540A patent/HU215967B/hu unknown
- 1992-03-09 EP EP92104004A patent/EP0503537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 JP JP04508231A patent/JP3009465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 WO PCT/US1992/001606 patent/WO1992015300A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-09 BR BR9205740A patent/BR9205740A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-09 RU RU93057572A patent/RU2129546C1/ru active
- 1992-03-09 DK DK92104004.4T patent/DK0503537T3/da active
- 1992-03-09 EP EP92908816A patent/EP0575526A1/en active Pending
- 1992-03-09 MX MX9201020A patent/MX9201020A/es unknown
- 1992-03-09 CZ CZ19931847A patent/CZ286180B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-09 ES ES92104004T patent/ES2104753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 AT AT92104004T patent/ATE153018T1/de active
- 1992-03-09 CA CA002104582A patent/CA2104582A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-09 AU AU15803/92A patent/AU663494B2/en not_active Expired
- 1992-06-03 IL IL10208792A patent/IL102087A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-07 FI FI933895A patent/FI103575B1/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-13 GR GR970402079T patent/GR3024436T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06511230A (ja) | 1994-12-15 |
| DE69219646T2 (de) | 1997-10-02 |
| IE920754A1 (en) | 1992-09-09 |
| SG66252A1 (en) | 1999-07-20 |
| FI103575B (fi) | 1999-07-30 |
| GR3024436T3 (en) | 1997-11-28 |
| JP3009465B2 (ja) | 2000-02-14 |
| CZ184793A3 (en) | 1994-06-15 |
| HU215967B (hu) | 1999-03-29 |
| IL102087A (en) | 1996-09-12 |
| EP0503537B1 (en) | 1997-05-14 |
| EP0503537A1 (en) | 1992-09-16 |
| ATE153018T1 (de) | 1997-05-15 |
| DK0503537T3 (da) | 1997-12-15 |
| AU663494B2 (en) | 1995-10-12 |
| CA2104582A1 (en) | 1992-09-17 |
| HUT68649A (en) | 1995-07-28 |
| MX9201020A (es) | 1993-11-01 |
| WO1992015300A1 (en) | 1992-09-17 |
| EP0575526A4 (cs) | 1994-03-30 |
| NZ241868A (en) | 1995-05-26 |
| FI933895A0 (fi) | 1993-09-07 |
| RU2129546C1 (ru) | 1999-04-27 |
| TW201735B (cs) | 1993-03-11 |
| FI103575B1 (fi) | 1999-07-30 |
| EP0575526A1 (en) | 1993-12-29 |
| BR9205740A (pt) | 1994-09-27 |
| KR100193593B1 (ko) | 1999-06-15 |
| DE69219646D1 (de) | 1997-06-19 |
| ES2104753T3 (es) | 1997-10-16 |
| AU1580392A (en) | 1992-10-06 |
| FI933895A7 (fi) | 1993-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0747368B1 (en) | Derivatives of monocyclic polyamines, their preparation, and their use as antiviral agents | |
| CZ286180B6 (cs) | 6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony | |
| WO2018086547A1 (zh) | 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用 | |
| CZ34296A3 (en) | Derivative of bis-naphthalimide, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| EP0536208B1 (en) | 1,2-dihydro-3h-dibenzisoquinoline-1,3-dione anticancer agents | |
| KR20010013164A (ko) | 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘 | |
| FI109538B (fi) | Menetelmä antituumorisen aktiivisuuden omaavien 2-aminoalkyyli-5-aminoalkyyliamino-substituoitujen isokino[8,7,6-cd] ja [5,6,7-cd]indatsoli-6(2H)-onien valmistamiseksi | |
| WO2004026846A1 (en) | Dna-targeted benzotriazine 1,4-dioxides and their use in cancer therapy | |
| KR100269832B1 (ko) | 종양치료 활성을 지닌 2-아미노알킬-5-아미노알킬아미노 치환된 이소퀴노인다졸-6-(2h)-온 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| RU2822464C2 (ru) | Ингибиторы аврора-киназы и их применение | |
| EP3596054A1 (en) | 5-carboxamide-2-thiobarbituric acids and use thereof as medicaments | |
| PT750619E (pt) | Compostos heteroindazois anelados | |
| NO180302B (no) | 6,9-bis(substituerte-amino)benzo[gÅisokinolin-5,10-dioner | |
| CZ286654B6 (cs) | 2-/2-/(2-hydroxyethyl) amino/ethyl/-5-//(2-methylamino)ethyl/amino/indazol/4,3-gh/isochinolin-6(2H) on, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| CZ20022083A3 (cs) | Nové indenoindolonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují | |
| CN119874605A (zh) | 苯甲酰基哌啶基哌啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| HK1013995B (en) | Derivatives of monocyclic polyamines, their preparation, and their use as antiviral agents | |
| WO1994005641A1 (en) | 4-SUBSTITUTED 6,9,-BIS (SUBSTITUTED-AMINO) BENZO [g] ISOQUINOLINE-5,10,DIONES | |
| PL169396B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny | |
| CZ9904238A3 (cs) | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120309 |