CZ286654B6 - 2-/2-/(2-hydroxyethyl) amino/ethyl/-5-//(2-methylamino)ethyl/amino/indazol/4,3-gh/isochinolin-6(2H) on, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents
2-/2-/(2-hydroxyethyl) amino/ethyl/-5-//(2-methylamino)ethyl/amino/indazol/4,3-gh/isochinolin-6(2H) on, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286654B6 CZ286654B6 CZ1998750A CZ75098A CZ286654B6 CZ 286654 B6 CZ286654 B6 CZ 286654B6 CZ 1998750 A CZ1998750 A CZ 1998750A CZ 75098 A CZ75098 A CZ 75098A CZ 286654 B6 CZ286654 B6 CZ 286654B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ppm
- formula
- indazolo
- amino
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title abstract description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title abstract description 17
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 title abstract description 11
- GPVPDRHTRGTSIH-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-6-ol Chemical compound C1=NC=CC2=CC(O)=CC=C21 GPVPDRHTRGTSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- -1 chloro, paratoluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- KPJTZBXDTYGLSA-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)C=2C3=CN=CC=2)=C2C3=NNC2=C1 Chemical class C1=CC(C(=O)C=2C3=CN=CC=2)=C2C3=NNC2=C1 KPJTZBXDTYGLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BZHZTGBNJATAGG-UHFFFAOYSA-N 2h-isoquinolin-6-one Chemical class N1C=CC2=CC(=O)C=CC2=C1 BZHZTGBNJATAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 3h-naphtho[2,3-e]indazole Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C4C=NNC4=CC=C3C=C21 BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SEHPPDANLLYVKM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,2-dimethoxybenzo[7]annulen-5-one Chemical compound C1=CC=C(Br)C(=O)C=2C1=C(OC)C(OC)=CC=2 SEHPPDANLLYVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C=C1 QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- MUYSADWCWFFZKR-UHFFFAOYSA-N cinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1C(O)=O MUYSADWCWFFZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCGNLDIYJXPDAM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-[2-(methylamino)ethylamino]-1h-isoquinolin-2-yl]ethylamino]ethanol Chemical compound C1N(CCNCCO)C=CC2=C1C=CC=C2NCCNC CCGNLDIYJXPDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- ALSKRGTWKIQUDX-UHFFFAOYSA-N [14-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-8-oxo-4,14,15-triazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1(15),2(7),3,5,9,11,13(16)-heptaen-10-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C2C3=C1C(=O)C1=CC=NC=C1C3=NN2CCNCCO ALSKRGTWKIQUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- UWSWHAPVUHNFKD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1Cl UWSWHAPVUHNFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVCQWGDUOULXIJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroindazol-6-one Chemical compound O=C1C=CC2=CNNC2=C1 FVCQWGDUOULXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGSXKJJVBXWCY-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO FFGSXKJJVBXWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTHICKVZNHXYII-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCNCCO GTHICKVZNHXYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOGDCDTKPQEAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Cl NIOGDCDTKPQEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVLFQDKJFSFIX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1 AUVLFQDKJFSFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXBUSVMEONVRS-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-chloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1CBr DJXBUSVMEONVRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGPJPJWWFYDDS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-difluorobenzoyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F UOGPJPJWWFYDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-difluorobenzoyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 6,9-difluorobenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(F)=CC=C2F SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZOGOESZZKTIKK-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-6-hydroxybenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(F)=CC=C2O HZOGOESZZKTIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRRBIRLOQFHWEK-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-6-methoxybenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(F)=CC=C2OC MRRBIRLOQFHWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYIXHWDFTPOUFA-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[2-hydroxyethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethyl]-1H-isoquinolin-5-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(C)(OC(=O)N(CCO)CCN1CC2=CC=CC(=C2C=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C AYIXHWDFTPOUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950011363 ametantrone Drugs 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N dimethylcyanamide Chemical compound CN(C)C#N OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- QCYXGORGJYUYMT-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QCYXGORGJYUYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
2-[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[(2-methylamino)ethyl]amino]indazolo[4,3-gh]izochinolin-6(2H)-on vzorce I, způsob jeho výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem. Tato sloučenina prokázala vysokou antitumorovou účinnost.ŕ
Description
Předkládaný vynález se týká 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[(2-methylamino)ethyl]amino]indazolo[4,3-gh]izochinolin-6(2H)-onu, způsobu jeho výroby, jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a farmaceutického prostředku. Uvedené sloučeniny mají vysokou antitumorovou účinnost.
Dosavadní stav techniky
Některé l,4-bis[(aminoalkyl)amino]antracen-9,10-diony ukázaly při klinických pokusech antitumorový účinek. Zvláště zajímavé jsou ametantron, 4-bis{[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]amino)antracen-9,10-dion a mitoxantron, 5,8-dihydroxy-l,4-bis{[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]amino)antracen-9,10-dion (Zee-Chent a další, J. Med. Chem., (1978), 21, 291 - 4; Cheng a další, „Progress in Medicinal Chemistry“, Ellis, G. P. a West, G. B., vyd.; Elsevier: Amsterdam, 1983; str. 20, 83 a tam uvedené odkazy). Mitoxantron je onkolytický prostředek se širokým spektrem, jehož aktivita je podobná aktivitě antracyklinového antibiotika doxorubicinu. Klinické testy ukázaly, že mitoxantron má zvláště slibné účinky při léčení pokročilého karcinomu prsu, akutní leukémie a lymfomu (Legha, Drugs of Today, (1984), 20, 629). Omezujícím aspektem těchto léků je kardiotoxicita, zvláště v případě mitoxantronu, a myelodepresivní toxický účinek obou těchto látek. Navíc obě sloučeniny vykazují zkříženou rezistenci vůči buněčným histotypům s rezistencí proti doxorubicinu, která je zprostředkována zvýšenou expresi glykoproteinu P. Taková rezistence, nazývaná vícenásobná rezistence, zahrnuje velký počet antitumorových antibiotik, mezi nimi také amsacrin a podophyllotoxin a deriváty, a je jedním z hlavním důvodů selhání terapie při léčení pevných tumorů uvedenými antibiotiky.
Aby se předešlo těmto nedostatkům, byly připraveny některé antracendiony s modifikovaným chromoforem. Například EP-A-O1O3 381 nárokuje 2-aminoalkyl-5-aminoalkylaminoantra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-ony (antrapyrazoly) s antitumorovým účinkem. Antitumorový účinek těchto sloučenin v předklinických testech popisuje H. D. Hollis Showalter a další (J. Med. Chem., 30, 121 - 131 (1987).
Antrapyrazoly však mají také toxické vedlejší účinky, jako je těžká leukopenie (stupně W.H.O. 3 a 4) a neutropenie (stupeň W.H.O. 4), které byly příčinou omezení dávek při klinických testech ve fázi I a II s antrapyrazolem Cl—941 [I. E. Smith a další, J. Clin. Oncol., 9, 2141 až 2147 (1991)]. Navíc je léčení látkou Cl—941 spojeno s výraznou nefrotoxicitou [D. Campling a M.E.C. Robbins, Nephrotoxicity, Peter H. Dekker Bach and., Pag. 345 - 352 (1991), New York: vedi Chem. Abstracts 116: 294n (1992] a tito autoři uvádějí, že poškození ledvin by mohlo působit při terapii antrapyrazolem klinické problémy. Navíc poslední práce [Drugs of the Future, 17, 725 (1992); Judson, I. R. a další, Proč. Amer. Assoc. Cancer Res., 32, abstr. 1059 (1991)] ukazují, že antrapyrazol Cl—941 indukuje u člověka nevratnou kardiotoxicitu, i když nebyly dosud hlášeny žádné náznaky akutních srdečních příhod.
Z uvedeného vyplývá, že je stále třeba vyvíjet další nové aktivní analogy.
Aza-analogy antrapyrazolů, ve kterých byl zaveden atom dusíku v polohách 8- a 9-, se popisují v PCT/US93/08241 (publikovaná 31. 3. 1994, WO94/06795). Uvedené sloučeniny prokázaly vysoký antitumorový účinek jak v modelech in vitro, tak i in vivo a na rozdíl od doxorubicinu a mitoxantronu nevykazovaly zkříženou rezistenci v buněčné linii LoVo/DX. Tato data umožňují
- 1 CZ 286654 B6 předpokládat možný klinický účinek u leukémií a pevných tumorů citlivých na léčení antitumorovými antibiotiky.
Nyní bylo zjištěno, že překvapující účinky má 9-azaanalog antrapyrazolu, 2—[2—[(2— hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[(2-methylamino)ethyl]amino]indazolo[4,3-gh]izochinolin6(2H)-on, čímž se podstatně liší od jiných derivátů této řady. Tato sloučenina má navíc ke zvýšení průměrného počtu přežití ošetřovaných zvířat (vyjádřeno jako procento T/C) proti jejím analogům prokázaný úplný ústup tumoru ve statisticky významném počtu zvířat, a proto se předpokládá její účinnost v klinických testech.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[(2-methylamino)ethyl]amino]indazolo[4,3-gh]izochinolin-6(2H)-onu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou:
Me
H kde Me je methyl ve formě volné báze.
Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou: anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, pyrofosforečná nebo organické kyseliny, jako kyselina octová, trifluoroctová, propionová, citrónová, benzoová, mléčná, maleinová, jablečná, fumarová, jantarová, vinná, glutamová, asparagová, glukonová, askorbová, ptoluensulfonová, methansulfonová nebo jiné běžné používané kyseliny.
Vynález se zvláště týká trihydrochloridu 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[(2-methylamino)ethyl]amino]indazolo-[4,3-gh]izochinolin-6(2H)-onu.
Sloučenina podle vynálezu může být připravena z meziproduktu vzorce II:
-2 CZ 286654 B6
ve kterém U je zvoleno ze skupiny F, Cl, p-toluensulfonyloxy (OTs), methansulfonyloxy (OMs), zatímco W znamená F nebo Cl s podmínkou, že U a W nemohou být současně Cl, reakcí s hydrazinem vzorce III:
H2N-NH-CH2-CH2-N(-P)-CH2CH2-OP' (III) kde P a P' mohou být nezávisle na sobě atom vodíku nebo vhodná ochranná skupina stabilní při podmínkách reakce.
Výsledné sloučeniny vzorce IV:
| 0 | σ | ||
| 1 |i | (IV) | ||
| ll N-- | — M |
P se pak převádějí na sloučeniny vzorce I reakcí s aminy vzorce (V):
H2N-CH2CH2-N(-P)Me (V) kde P má výše uvedené významy, a následným odštěpením přítomných ochranných skupin P a P'. V tomto případě bude získána sůl sloučeniny I, jejíž protiiont závisí na použité kyselině při odštěpování. Jestliže se použije nadbytku plynné kyseliny chlorovodíkové, sloučenina I se získá ve formě trihydrochloridu.
Výhodný způsob syntézy sloučeniny vzorce I je způsob zahrnující reakci meziproduktu vzorce II':
s hydrazinem vzorce III a potom s aminem vzorce V a následné štěpení popřípadě přítomných ochranných skupin P a P'. Příklady ochranných skupin P a P' jsou: (Ci - C3)-acylové deriváty (s výhodou acetyl), (Cj - C4)-alkoxykarbonylové deriváty (s výhodou terc.-butoxykarbonyl) a (C7 - Cio)-aralkoxy-karbonylové deriváty (s výhodou benzyloxykarbonyl).
Reakce meziproduktů vzorce II s hydraziny vzorce III může být prováděna zahříváním meziproduktů II se stechiometrickým množstvím nebo s nadbytkem hydrazinů III. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, 1,1,1— trichlorethan, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, pikolin, alkoholy (methanol, ethanol) nebo v jejich směsích (sloučeniny III mohou být alternativně použity samy jako rozpouštědlo) popřípadě v přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo organické báze jako je trialkylamin při teplotě v rozmezí od - 20 °C do teploty varu rozpouštědla. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle jako je pyridin, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid nebo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylendiamin s použitím 2 až 10 ekvivalentů hydrazinů III a při teplotě mezi 5 °C a 50 °C.
Reakci meziproduktu vzorce ΙΓ s hydraziny vzorce III je možno provádět s výhodou v rozpouštědle schopném rozpouštět reagencie, jako je směs tetrahydrofuranu a alkoholu (ethanol, methanol) a při teplotě v rozmezí - 10 °C až pokojová teplota.
Reakce sloučeniny vzorce IV s aminem vzorce V může být prováděna zahříváním sloučeniny IV se stechiometrickým množstvím nebo s nadbytkem aminu V. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, 1,1,1-trichlorethan, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, pikolin nebo jejich směsích, nebo v případě potřeby použitím aminu V samotného jako rozpouštědla, popřípadě v přítomnosti anorganického báze, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo organické báze, jako je trialkylamin při teplotě v rozmezí 0 °C a teplota varu rozpouštědla.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle jako je pyridin, chloroform nebo dimethylsulfoxid s použitím 2 až 10 ekvivalentů aminu V a při teplotě v rozmezí mezi pokojovou teplotou a 100 °C.
Reakce meziproduktu vzorce IV, ve kterém U znamená OTs s aminem vzorce V, může být prováděna vrozpouštědlech jako je pyridin nebo dimethylsulfoxid a při teplotě mezi pokojovou teplotou a 100 °C.
Odštěpení přítomných ochranných skupin P a P' je možno provádět podle postupů známých odborníkům v oboru, například podle postupů popisovaných v Green, T. W., Wuts, P. G. M., „Protective Groups in Organic Synthesis“, druhé vydání, John Wiley & Sons, 1991.
-4CZ 286654 B6
Odštěpování N-terc.-butoxykarbonylové skupiny je možno například provádět působením nadbytku bezvodého chlorovodíku na chráněný meziprodukt v rozpouštědle jako je ethanol, methanol, dichlormethan, chloroform nebo jejich směsích při teplotě v rozmezí od 20 °C do 50 °C a po dobu mezi několika minutami a několika hodinami.
Sloučenina vzorce ΙΓ může být připravena ze sloučeniny VI:
Friedel-Craftsovou acylací 1,4-difluorbenzenu v přítomnosti A1C13 při teplotě přibližně 90 °C po dobu přibližně 22 hod, která vede k získáni směsi prostorových izomerů (Vila) a (Vllb):
Alternativně je možno směs prostorových izomerů (Vila) a (Vllb) získat reakcí meziproduktu VI s l-lithium-2,5-difluorbenzenem, připraveným reakcí 1,4-difluorbenzenu s alkyllithiem, jako je sek.-butyllithium v THF při nízké teplotě.
Směs prostorových izomerů Vila a Vllb se potom cyklizuje oleem (20 % SO3) při teplotě 130 až 140 °C za získání sloučeniny VIII:
(VIII)
-5CZ 286654 B6
Sloučenina vzorce VIII potom reaguje následujícím způsobem:
a) reakce látky VIII s methoxidem sodným v methanolu a THF za získání meziproduktu IX:
(IX)
b) demethylace methoxylové skupiny meziproduktu IX kyselinou methansulfonovou při teplotě přibližně 110 °C za získání, po krystalizaci z izopropylalkoholu meziproduktu X:
(X)
c) reakce sloučeniny X s p-toluensulfonylchloridem v pyridinu při pokojové teplotě za získání požadovaného meziproduktu IT.
Meziprodukt vzorce II, ve kterém U znamená atom chloru a W znamená atom fluoru, může být připraven následujícími reakcemi:
a) reakce 3-chlorpyridinu s oxidem uhličitým při teplotách mezi - 50 a až - 78 °C v inertním rozpouštědle jako je ether (THF) a v přítomnosti báze jako je butyllithium nebo diizopropylamid lithný za poskytnutí kyseliny 3-chlomikotin-4-karboxylové;
b) esterifikace kyseliny 3-chlomikotin-4-karboxylové za poskytnutí methyl-3-chlorizonikotinátu. Jako reakčního činidla je možno použít diazomethanu v inertním rozpouštědle, jako je ethylether;
c) reakce methyl-3-chlorizonikotinátu s organozinečnatou sloučeninou (získané z 2-fluoro-5chloro-a-bromotoluenu a reaktivního zinku v THF při teplotě přibližně 0 °C; Knochel, P a další, Chem. Rev. 93, 2117 - 2188 (1993); Negishi a další, J. Org. Chem., 42, 1821 - 1823 (1977), v přítomnosti dichlorbis(trifenylfosfín)niklu jako katalyzátoru za získání meziproduktu vzorce XI:
-6CZ 286654 B6 (XI)
Uvedenou reakci je možno provádět v inertním rozpouštědle jako je ether (THF) a při teplotách mezi - 10 °C a teplotou místnosti;
d) hydrolýza methylesteru meziproduktu XI za poskytnutí odpovídajícího kyselinového derivátu. Podmínky použité při hydrolýze využívají hydroxidu alkalického kovu například hydroxidu sodného ve vodném a/nebo alkoholovém médiu a při teplotách v rozmezích teploty místnosti a teploty varu rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel;
e) cyklizace kyseliny získané v kroku d) za poskytnutí meziproduktu II, kde U znamená atom chloru a W znamená atom fluoru, v přítomnosti dýmavé kyseliny sírové a/nebo olea a při teplotách mezi 100 a 130 °C.
Alternativně může být meziprodukt vzorce II, ve kterém U znamená atom chloru a W znamená atom fluoru získán následujícím postupem:
a) bromace 2-chlor-5-fluortoluenu N-bromsukcinimidem v přítomnosti katalytických množství aza-izobutyronitrilu nebo dibenzoylperoxidu v inertním rozpouštědle jako je chlorid uhličitý a při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 80 °C;
b) reakce a-brom-2-chlor-5-fluortoluenu získaného v kroku (a) v tetrahydrofuranu s aktivovaným zinkem; následující reakce získané organozinečnaté sloučeniny s n-fenoxykarbonylnikotiniumchloridem (získaným naopak z methylnikotinátu acylací fenylchloroformátem v tetrahydrofuranu) za získání meziproduktu XII:
Uvedená reakce může být prováděna při teplotách mezi - 5 °C a teplotou místnosti:
c) aromatizace dihydropyridinového kruhu na pyridin v meziproduktu XII, například sírou v dekalinu pod zpětným chladičem;
d) hydrolýza methylesteru alkoholickým roztokem hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Jako reakční činidlo může být použito například hydroxidu sodného v methanolu;
e) cyklizace derivátu kyseliny získaného v kroku d) v oleu (20 % SO3 při vysokých teplotách (100 až 150 °C) za získání meziproduktu (II).
Sloučenina vzorce VI může být získána z kyseliny 3,4-pyridindikarboxylové (je komerčně dostupná) reakcí s vhodným dehydratačním činidlem, jako je anhydrid karboxylové kyseliny (anhydrid kyseliny octové nebo trifluoroctové), karbodiimid (N,N'-dicyklohexylkarbodiimid) nebo podobnými látkami. Výhodný způsob je působení acetanhydridu při přibližně 110°C na kyselinu 3,4-pyridindikarboxylovou. Soli sloučeniny vzorce I je možno přeměnit na jiné známými způsoby.
Biologická účinnost sloučeniny podle vynálezu
Vyhodnocení biologické účinnosti sloučeniny podle předkládaného vynálezu bylo prováděno „in vitro“ a „in vivo“ podle protokolů vyvinutých U. S. National Cancer Institute.
Hodnocení cytotoxické účinnosti „in vitro“ bylo prováděno s použitím buněčné linie lidského adenokarcinomu tlustého střeva (Lovo) izolované z metastatické uzliny. Sloučenina byla testována testem MTT (Mosman, T. „Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival; Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay“, J. Immunol. Methods, (1983), 65, 55-63; Green, L. M., „Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines“, J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257 -268) ve srovnání s mitoxantronem, doxorubicinem a Cl-941. Jak se uvádí v tabulce I, sloučenina podle vynálezu měla srovnatelnou aktivitu s doxorubicinem.
Studie biologické účinnosti „in vivo“ byly prováděny s použitím modelu myší leukémie P388. Buňky P 388 myší leukémie byly intravenózně injikovány myši CD2F1. Léčení bylo zahájeno přibližně 24 hod po transplantaci tumoru a dávky produktu byly podle předem určených protokolů podávány i. v. obvykle v intervalech tří dnů. Studie byly prováděny v průběhu 60 dnů a bylo zaznamenáno datum uhynutí každého zvířete. Procento T/C bylo stanoveno s použitím střední doby přežití (MST) pro každou skupinu podle vzorce
T/C % = [(MSTošetřené)/(MSTkontroiy)] x 100.
Sloučenina podle vynálezu se ukázala jako účinná při zvyšování doby přežití ošetřených zvířat ve srovnání s kontrolami (neošetřená zvířata). Navíc se sloučeniny podle vynálezu ukázaly být lépe tolerovány než mitoxantron (tabulka II).
Dále byly prováděny studie biologické účinnosti sloučeniny podle vynálezu in vivo s použitím dvou lidských tumorových xenograftů, lidského tumoru prsu MX-1 a tumoru ovárií A2780 (tabulka II). Sloučenina podle vynálezu prokázala aktivitu, vyjádřenou jako „inhibice hmotnosti tumoru“, stejnou nebo vyšší než látka Cl-941. „Inhibice hmotnosti tumoru“ může být stanovena následujícím způsobem:
TWI % = 100 - [(průměrná relativní hmotnost tumoruošetřené/ průměrná relativní hmotnost tumoruk0ntr0ia) x 100]
Navíc vykazovala sloučenina podle vynálezu na rozdíl od látky Cl-941 výrazný počet úplného ústupu tumoru v testovaných dávkách, aniž by došlo k projevu toxických účinků. Ústupem tumoru se míní snížení hmotnosti tumoru měřené 30 dnů po konci ošetření ve srovnání s počáteční hmotností tumoru. Úplný ústup tumoru znamená zmizení hmoty tumoru.
-8CZ 286654 B6
Na základě ukázaných výsledků se proto u sloučeniny podle vynálezu očekává, že bude u člověka aktivní proti leukémiím a pevným tumorům citlivým na léčení antitumorovými antibiotiky a antracendiony.
Sloučenina podle vynálezu může být proto používána jako aktivní složka v léčivých prostředcích pro potlačování a/nebo léčení tumorů u savců při podávání v množstvích v rozmezí mezi 0,5 a 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Výhodný dávkovači režim může být mezi 1 a 18 mg/kg tělesné hmotnosti savce. Zvláště výhodný dávkovači režim u člověka by mohl být v rozmezí 5 a 200 mg/m2 povrchu těla.
Dávka by měla být upravena tak, aby byla kompatibilní s jiným léčením, například radioterapií.
Tabulka I - Vyhodnocení sloučeniny podle vynálezu vzorce I, mitoxantronu, doxorubicinu a Cl941 biologickým testem in vitro u buněčné linie lidského adenokarcinomu tlustého střeva (LoVo) 1 h po podání léčiva.
| Sloučenina | IC50 ± S.D. (pg/ml) |
| Sloučenina I | 0,54 ±0,17 |
| Mitoxantron | 0,026 ±0,017 |
| Doxorubicin | 0,7 ± 0,49 |
| Cl-941 | 0,039 ± 0,035 |
Tabulka II - Vyhodnocení sloučeniny podle vynálezu vzorce I, mitoxantronu a Cl—941 biologickým testem in vivo proti myší leukémii P388 a xenograftům lidského tumoru (MX-1 a A 2780) na modelu myši
Sloučenina ______P388 iv/iv+1,4,7____________MX-1 sc/iv q7dx3________________A 2780 sc/iv q4dx3___________
| dávka (mg/kg) | T/C % | Tox. | dávka (mg/kg) | TWI % | Tox. | dávka (mg/kg) | TWI % | Tox. | Regrese tumoru | |
| Sloučenina I | 7,5 | 167 | 0/8 | 8,9 | 78 | 0/5 | 7,5 | 99 | 0/7 | 4/7 |
| 17,5 | 96 | 0/5 | 9,7 | 199 | 0/7 | 6/7 | ||||
| Mitoxantron | 3 | 195 | 16/284 | 4,5 | 74 | 16/60 | - | - | - | - |
| Cl-941 | 6 | 133 | 0/8 | 9 | 83 | 0/7 | 8 | 87 | 0/7 | 0/7 |
| 9 | 144 | 0/8 | 13,5 | 93 | 0/40 | 10,4 | 97 | 0/7 | 0/7 | |
| 13,5 | 133 | 0/8 | 17,5 | 97 | 9/33 | 13,5 | 100 | 5/7 | 1/7 |
V rámci vynálezu jsou také zahrnuty farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu vzorce I. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat jakékoliv množství sloučeniny vzorce I schopné vyvolávat antitumorový účinek u savců proti tumoru citlivému na ošetření doxorubicinem, antracendiony a antrapyrazoly.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat navíc ke sloučenině vzorce I farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vhodné pro jakoukoliv cestu podávání, jako je podávání orální, parenterální, intravenózní, endodermické, subkutánní nebo místní, v kapalné nebo pevné formě. Cestou podávání sloučeniny vzorce (I) je cesta orální. Orální prostředky budou obecně obsahovat inertní ředivo nebo jedlý nosič. Mohou být obsaženy v želatinových kapslích nebo slisovány do tablet. Jiné orální formy podávání jsou kapsle, pilulky, elixíry, suspenze nebo sirupy.
Tablety, pilulky, kapsle a podobné prostředky mohou obsahovat následující složky (navíc k aktivní složce): pojivo, jako je mikrokrystalická celulóza, tragakant nebo želatina; plnivo jako je škrob nebo laktóza; rozvolňovací prostředek, jako je kyselina alginová, primogel, kukuřičný škrob apod.; kluznou látku, jako je stearan hořečnatý; prostředek pro zlepšení tokových
-9CZ 286654 B6 vlastností, jako je koloidní oxid křemičitý, sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin, nebo ochucovací prostředek jako je mátová příchuť, salicylan methylnatý nebo pomerančová příchuť. Jestliže je zvolený prostředek ve formě kapsli, může obsahovat navíc kapalný nosič, jako je olej. Další prostředky mohou obsahovat různé materiály, které mění jejich fyzikální formu, například potahovací látky (pro tablety a pilulky) jako je cukr nebo šelak. Materiály použité při výrobě prostředků by měly být farmaceuticky čisté a v použitých dávkách netoxické.
Pro výrobu farmaceutických prostředků pro parenterální podávání může být aktivní složka součástí roztoků nebo suspenzí, které mohou navíc obsahovat následující složky: sterilní ředivo jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální látky jako je benzylalkohol; antioxidanty jako kyselina askorbová nebo hydrogensiřičítan sodný; chelatační prostředky jako kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako acetáty, citráty nebo fosfáty a prostředky pro nastavení osmotického tlaku roztoku, jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být přítomny v ampulích, stříkačkách pro jedno použití, skleněných nebo plastikových lahvičkách.
Příklady provedení vynálezu
Syntéza sloučeniny podle vynálezu
Výroba 1 - anhydrid kyseliny 3,4-pyridindikarboxylové VI
Směs kyseliny 3,4-pyridindikarboxylové (15 g) a acetanhydridu (30 ml) se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Acetanhydrid v nadbytku se oddestiluje a zbytek se čistí sublimací (123 °C při 399 Pa) za poskytnutí 10,1 g anhydridu kyseliny 3,4-pyridindikarboxylové jako bílé pevné látky, teplota tání 74 až 76 °C.
'H-NMR (200 MHz) v CDC13: 7,94 ppm (d, 1H); 9,24 ppm (d, 1H); 9,39 ppm (s, 1H).
Výroba 2 - směs Vila a Vllb
Směs anhydridu kyseliny 3,4-pyridindikarboxylové (5 g) a chloridu hlinitého (17,5 g) v 1,4— difluorbenzenu (65 ml) se zahřívá na olejové lázni 22 h při 110 °C. Nadbytek 1,4-difluorbenzenu se oddělí destilací. Zbytek se ochladí na ledové lázni a přidá se 75 ml směsi voda/led a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (6,3 ml). Vysrážená pevná látka se odfiltruje a suší za poskytnutí směsi kyseliny 4-(2,5-difluorbenzoyl)-nikotinové a kyseliny 3-(2,5-difluorbenzoyl)izonikotinové v poměru přibližně 4 : 1 (7,7 g) jako bílého prášku, který může být rekrystalizován z acetonitrilu a vody; teplota tání 214 až 217 °C.
‘H-NMR (200 MHz) v d6-DMSO: 7,4 ppm (m); 7,5 ppm (m); 7,9 ppm (m); 8,8 ppm (d); 8,9 ppm (d); 9,15 ppm (s).
Výroba 3 - 6,9-difluorbenzo[g]izochinolin-5,10-dionu ΙΓ
Roztok směsi Vila a Vllb z výroby 2 (61,07 g) v oleu (20 % SO3, 100 ml) se zahřívá na 140 °C a další oleum se přidává ve čtyřech dílech (vždy 13,2 ml) ve 20 min intervalech. Po posledním přídavku se směs zahřívá dalších 20 min, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs ledu (1500 ml), vody (1500 ml) a 35% hydroxidu sodného (350 ml). Směs se extrahuje methylenchloridem (1 x 1000 ml a potom 3 x 500 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 1000 ml), suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaná tmavě červená pevná látka (56 g) se rozpustí v horkém THF (840 ml) a odbarví aktivním
-10CZ 286654 B6 uhlím (8,4 g). Po 30 min se ještě horká směs filtruje a filtrát se koncentruje na objem 200 ml. Výsledná sraženina se oddělí filtrací za získání 43 g produktu, teplota tání 201 až 203 °C.
Koncentrací matečných louhů na objem 70 ml se získá druhá dávka produktu (3,35 g), teplota 5 tání 200 až 202 °C.
Výroba 4 - 9-fluor-6-methoxybenzo[g]izochinolin-5,10-dionu
Roztok methoxidu sodného, čerstvě připraveného v atmosféře dusíku z bezvodého methanolu 10 (97,6 ml) a sodíku (2,024 g) se přikapává v průběhu 2 h a 35 min do roztoku 6,9difluorbenzo[g]izochinolin-5,10-dionu (19,615 g, výroba 3) v bezvodém THF (883 ml) za míchání při pokojové teplotě. Na konci přidávání se reakční směs koncentruje na polovinu výchozího objemu a potom se udržuje 30 min při 18 °C. Oddělená pevná látka se zfiltruje a promyje 100 ml THF, potom se suspenduje ve vodě (80 ml), ponechá za míchání přes noc 15 a opět se filtruje za poskytnutí 9,3 g surového produktu, který se suspenduje v methylenchloridu (45 ml) a vaří 30 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt zfiltruje a oddělená pevná látka se promyje methylenchloridem (5x3 ml), potom suší ve vakuu při 40 °C za získání 8,65 g čistého produktu, teplota tání 248 až 250 °C.
'H-NMR (200 MHz) vCDC13: 4,05 ppm (s, 3H); 7,40 ppm (dd, J = 9,39, 3,91 Hz, 1H); 7,55 ppm (dd, J = 10,37, 9,39 Hz, 1H); 8,00 ppm (dd, J = 5,09, 0,78 Hz, 1H); 9,05 ppm (d, J '5,09 Hz, 1H); 9,48 ppm (d, J = 0,78 Hz, 1H).
Výroba 5 - 9-fluoro-6-hydroxybenzo[g]izochinolin-5,10-dionu
Směs 29 g 9-fluoro-6-methoxybenzo[g]izochinolin-5,10-dionu a 145 ml kyseliny methansulfonové se zahřívá při 110 °C za míchání v atmosféře inertního plynu po dobu přibližně 2 h a potom se přidá 3000 ml vody. Po 1 h za míchání se vytvořená sraženina zfiltruje, promyje přibližně 300 ml vody, převede do dalších 2000 ml vody a po míchání po dobu 30 min se znovu 30 zfiltruje. Matečné louhy se extrahují 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (3 g) se spojí s prvním krystalizačním podílem a celek se převede do 500 ml izopropylalkoholu. Po 1 h míchání se krystalizovaný produkt zfiltruje za získání 24,16 g produktu, teplota tání 189 až 192 °C.
Výroba 6 - 9-fluoro-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]izochinolin-5,10-dionu
Roztok 9-fluoro-6-hydroxybenzo[g]izochinolin-5,10-dionu (18 g) a triethylaminu (17,51 ml) v methylenchloridu (540 ml) se smísí s 21,37 g tosylchloridu při teplotě místnosti za míchání a v atmosféře inertního plynu. Po přibližně 8 h se reakční směs promyje 200 ml vody 40 a promývací roztoky se extrahují methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání 80 g zbytku. Tento zbytek se převede do 294 ml hexanu a ponechá za míchání při teplotě místnosti 1 h, potom se filtruje a promývá na filtru 200 ml hexanu. Výsledná pevná látka (29 g) se krystalizuje při 40 °C ze směsi methylenchloridu (160 ml) a izopropylalkoholu (60 ml). Horký roztok se přefiltruje přes filtr ze 45 skleněných vláken a zakoncentruje na zbytkový objem přibližně 120 ml. Produkt krystalizuje a po 2 h za míchání se filtruje za získání prvního podílu 12,92 g. Další koncentrací matečného louhu na polovinu objemu se získá druhý podíl produktu (7,65 g). Teplota tání je 170 až 172 °C.
Výroba 7 - 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)indazolo[4,3-gh]50 izochinolin-6(2H)-onu
Roztok N-[2-[(2-hydroxyethylamino)ethyl]]hydrazinu (J. Het. Chem., 26, 85 (1989); 0,179 g) v absolutním ethanolu (0,5 ml) se přikapává do roztoku 9-fluoro-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo
-11CZ 286654 B6 [g]izochinolin-5,10-dionu (0,2 g; výroba 6) a triethylaminu (0,073 g) ve 2 ml THF se udržuje za míchání při pokojové teplotě. Po 2 h se přidá druhá část N-[2-[(2-hydroxyethylamino)ethyI]]hydrazinu (0,179 g) v 0,5 ml absolutního ethanolu a po dalších 2 h se reakční směs koncentruje na objem přibližně 1 ml. Přidá se 20 ml vody a výsledná směs se udržuje za míchání přes noc při teplotě místnosti, potom se odfiltruje oddělená pevná látka, suší ve vakuu při 40 °C a nakonec převede do horkého ethylacetátu za získání 0,06 g produktu, teplota tání 131 až 133 °C.
'H-NMR (200 MHz) v d6-DMSO/D2O: 2,45 ppm (s, 3H); 2,62 ppm (t, 2H); 3,13 ppm (t, 2H); 3,40 ppm (t, 2H); 4,65 ppm (t, 2H); 7,25 ppm (d, 1H); 7,40 ppm (d, 2H); 7,75 ppm (d, 2H); 7,95 ppm (d, 1H); 8,15 ppm (d, 1H); 8,80 ppm (d, 1H); 9,40 ppm (s, 1H).
Výroba 8 - 2-[2-[N-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-(ptoluensulfonyloxy)izochino[8,7,6-cd]indazoIo-6(2H)-onu
Roztok diterc.-butyldikarbonátu (1,12 g) v THF (20 ml) a vody (4 ml) se za míchání přidává v průběhu 2 min do 2,132 g pevného 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)indazolo[4,3-gh]izochinolin-6(2H)-onu po částech. Reakční směs se udržuje při pokojové teplotě za míchání 1 h a potom se koncentruje na malý objem. Zbytek se opakovaně převede do ethanolu a koncentruje téměř dosucha, čímž se odstraní zbytky vody. Získaná pevná látka se roztírá s horkým methylterc.-butyletherem a potom se přidá methylenchlorid pro dokončení rozpouštění pevné látky. Methylenchlorid se potom v mírném proudu dusíku oddestiluje. Směs se ponechá chladit při teplotě místnosti a pevná látka se oddělí filtrací, promyje nadbytkem methylterc.-butyletheru a suší ve vakuu při 40 °C. Získá se 1,91 g produktu jako zelené pevné látky s teplotou tání 175 až 185 °C.
'H-NMR (200 MHz, 323°K) v d6-DMSO: 9,43 ppm (s, 1H); 8,85 ppm (d, 1H); 8,17 ppm (d, 1H); 7,98 ppm (d, 1H); 7,78 ppm (d, 2H); 7,50 - 7,30 ppm (m, 3H); 4,80 ppm (t, 2H); 4,67 ppm (br. s, 1H); 3,75 ppm (br. s, 2H); 3,57-3,35 ppm (br. m, 2H); 3,30-2,95 ppm (br. m, 2H); 2,38 ppm (s, 3H); 1,17 ppm (br. s, 4H); 0,90 ppm (br. s, 5H).
Výroba 9 - 2-[2-[N-[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(Nmethyl-N-[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-ethylamino]izochino[8,7,6-cd]indazolo6(2H)-onu
Směs 2-[2-[N-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)izochino[8,7,6-cd]indazolo-6(2H)-onu (0,74 g) a N-methyl-N-BOC ethylendiaminu (1,561 g; Saari, W. S. a další, J. Med. Chem., 33, 97 - 101 (1989) v 6 ml pyridinu se zahřívá 6 h 30 min při teplotě 65 °C. Veškerá pevná látka se rozpustí. Roztok se zahřívá 2 h 30 min při 100 °C a reakční směs se koncentruje na malý objem. Zbytek se převede do 100 ml methylenchloridu a 50 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se oddělí bazická vodná fáze a extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Organické extrakty se promyjí směsí vody (50 ml) a nasyceného roztoku NaH2POj (25 ml) suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek (950 mg) se čistí chromatografíi na silikagelu (70 g; eluent methylenchlorid/methanol 97 : 3 - 95 : 5) za získání 585 mg produktu jako oranžové pěny.
'H-NMR (200 MHz, 333°K) v d6-DMSO: 1,17 ppm (s br., 9H); 1,33 ppm (s, 9H); 2,87 ppm (s, 3H); 3,05 - 3,20 ppm (m, 2H); 3,45 ppm (q, 2H); 3,52 ppm (t, 2H); 3,72 ppm (q, 2H); 3,76 ppm (t, 2H); 4,46 ppm (t br., 1H); 4,76 ppm (t, 2H); 7,27 ppm (d, 1H); 7,98 ppm (d, 1H); 8,20 ppm (dd, 1H); 8,79 ppm (d, 1H); 9,20 ppm (t br., 1H); 9,51 ppm (d, 1H).
-12CZ 286654 B6
Výroba 10 - 2-[2-[N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(N-methyl-N-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-ethylamino]izochino[8,7,6-cd]indazolo-6(2H)-onu
Roztok N-methyl-N-BOC ethylendiaminu (2,12 g) v 7 ml bezvodého pyridinu se smísí s 710 mg 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)indazolo[4,3-gh]izochinolin-6(2H)-onu (výroba VII) a reakční směs se zahřívá za míchání při 50 °C v atmosféře dusíku 22 h. Potom se směs zahřívá ještě další hodinu při 70 °C a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při 40 °C. Zbytek se rozdělí mezi 25 ml 0,lN hydroxidu sodného a 75 ml methylenchloridu a potom se vodná fáze extrahuje methylenchloridem (2 x 25 ml). Spojené organické fáze se dvakrát promyjí roztokem soli (25 ml), suší nad síranem sodným a roztok se odpařuje za sníženého tlaku za získání 2 g hnědého oleje. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (50 g; eluce methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný 95:5:0-85:15:0,6) a následnou krystalizací z roztoku methylenchlorid/methylterc.-butylether za získání 339 mg produktu. Teplota tání je 139,5 až 141,5 °C.
’Η-NMR (200 MHz) v CDC13: 1,48 ppm (s, 9H); 2,85 ppm (t, 2H); 2,94 ppm (s, 3H); 3,30 ppm (t, 2H); 3,50 - 3,75 ppm (m, 6H); 4,66 ppm (t, 2H); 6,95 - 7,20 ppm (m, 1H); 7,70 ppm (d, 1H); 8,27 ppm (d, 1H); 8,80 ppm (d, 1H); 9,28 ppm (t br„ 1H); 9,51 (d, 1H).
Příklad 1
Trihydrochlorid 2-[2-[N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(N-methylamino)ethylamino]izochino[8,7,6-cd]indazolo-6(2H)-onu
Roztok 2-[2-[N-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(Nmethyl-N-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-ethylamino]izochino[8,7,6-cd]indazolo6(2H)-onu (563 mg; výroba 9) ve 20 ml absolutního ethanolu byl smísen s 5 ml 4,11M roztoku chlorovodíku v absolutním ethanolu. Výsledný tmavě červený roztok se udržuje při teplotě místnosti za míchání v atmosféře dusíku přibližně 20 h. Vytvořená červená pevná látka se odfiltruje, důkladně promyje ethanolem a suší ve vakuu při 50 °C za získání 414 mg produktu. Teplota tání je 220 až 222 °C (za rozkladu).
Η'-NMR (200 MHz) v D2O: 2,80 ppm (s, 3H); 3,35 ppm (q, 2H); 3,45 ppm (t, 2H); 3,83 ppm (t, 2H); 3,87 - 3,93 ppm (m, 2H); 4,00 ppm (t, 2H); 4,97 ppm (t, 2H); 7,11 ppm (d, 1H); 7,91 ppm (d, 1H); 8,39 ppm (d, 1H); 8,77 ppm (d, 1H); 9,34 ppm (s, 1H).
Příklad 2
Trihydrochlorid 2-[2-[N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(N-methylamino)ethylamino]izochino[8,7,6-cd]indazolo-6(2H)-onu
Suspenze 2-[2-[N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(N-methyl-N-[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]-ethylamino]izochino[8,7,6-cd]indazolo-6(2H)-onu (320 mg; výroba 10) ve 14 ml absolutního ethanolu se v průběhu minuty přidává do 5 ml 6,5 M roztoku chlorovodíku v absolutním ethanolu při udržování teploty na přibližně 0 °C. Vznikne červená tuhá sraženina, která se částečně rozpouští přídavkem 1,5 ml vody. Reakční směs se udržuje při teplotě místnosti přibližně 23 h, potom se zahřívá přibližně 2 h při 55 °C. Potom se červená sraženina odfiltruje v atmosféře dusíku, promyje ethanolem a suší ve vakuu 1 h při 40 °C a potom při pokojové teplotě. Získá se 271 mg produktu jako červené pevné látky, teplota tání 220 až 222 °C (za rozkladu).
-13CZ 286654 B6
H’-NMR (200 MHz) v D2O: 2,80 ppm (s, 3H); 3,35 ppm (q, 2H); 3,45 ppm (t, 2H); 3,83 ppm (t, 2H); 3,87-3,93 ppm (m, 2H); 4,00 ppm (t, 2H); 4,97 ppm (t, 2H); 7,11 ppm (d, 1H); 7,91 ppm (d, 1H); 8,39 ppm (d, 1H); 8,77 ppm (d, 1H); 9,34 ppm (s, 1H).
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát indazolo[4,3-gh]izochinolin-6(2H)-onu vzorce I:kde Me znamená methyl, ve formě volné báze a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 2. Derivát indazolo[4,3-gh]izochinolin-6(2H)-onu podle nároku 1 vzorce I ve formě trihydrochloridu.
- 3. Způsob výroby derivátu indazolo[4,3-gh]izochinolin-6(2H)-onu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
(a) reakci meziproduktu vzorce II: a II σ I A rA \ | 1 111 a w kde U je zvoleno ze skupiny fluor, chlor, paratoluensulfonyloxy, methansulfonyloxy a W je atom fluoru nebo chloru s podmínkou, že U a W nemohou být současně atom chloru, s hydrazinem vzorce III:-14CZ 286654 B6H2N-NH-CH2-CH2-N-(-P)-CH2CH2-OP' (III) kde P a P' mohou být nezávisle atom vodíku nebo vhodná ochranná skupina stabilní za podmínek reakce, za vzniku meziproduktu vzorce IV,P kde jednotlivé substituenty mají výše uvedený význam (b) reakci meziproduktu vzorce IV získaného v kroku (a) s aminem vzorce V:H2N-CH2CH2-N(-P)Me (V) kde P je definováno výše;za vzniku derivátu indazolo[4,3-gh]izochinolin-6(2H)-onu vzorce I podle nároku 1. - 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že v kroku (a) se použije meziproduktu vzorce II, ve kterém U je para-toluensulfonyloxy a W je atom fluoru.
- 5. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje derivát indazolo[4,3gh]izochinolin-6(2H)-onu podle nároků 1 až 2 ve směsi s vhodnými nosiči nebo pomocnými látkami.
- 6. Použití derivátu indazolo[4,3-gh]izochinolin-6(2H)-onu podle nároků 1 až 2 pro výrobu farmaceutického prostředku s antitumorovým účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI001904A IT1277576B1 (it) | 1995-09-13 | 1995-09-13 | 2-2-(2-idrossietil) ammino etil -5- 2-metilammino etil ammino indazolo 4,3-gh isochinolin-6 (2h)-one come agente antitumorale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ75098A3 CZ75098A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ286654B6 true CZ286654B6 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=11372237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998750A CZ286654B6 (cs) | 1995-09-13 | 1996-09-09 | 2-/2-/(2-hydroxyethyl) amino/ethyl/-5-//(2-methylamino)ethyl/amino/indazol/4,3-gh/isochinolin-6(2H) on, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6034092A (cs) |
| EP (1) | EP0876369A1 (cs) |
| JP (1) | JPH11512409A (cs) |
| KR (1) | KR19990044614A (cs) |
| CN (1) | CN1196055A (cs) |
| AR (1) | AR003997A1 (cs) |
| AU (1) | AU6988296A (cs) |
| BR (1) | BR9610601A (cs) |
| CZ (1) | CZ286654B6 (cs) |
| HU (1) | HUP9901348A3 (cs) |
| IL (1) | IL123619A0 (cs) |
| IT (1) | IT1277576B1 (cs) |
| NO (1) | NO981093D0 (cs) |
| WO (1) | WO1997010245A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA967706B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6747039B2 (en) * | 2002-03-12 | 2004-06-08 | Albany Molecular Research, Inc. | Aza-benzothiopyranoindazoles with antitumor activity |
| US20060189546A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-24 | Ajami Alfred M | Compounds for treating autoimmune and demyelinating diseases |
| CN103787970A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮的工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE56782B1 (en) * | 1982-07-23 | 1991-12-18 | Warner Lambert Co | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones |
| PT662076E (pt) * | 1992-09-08 | 2001-09-28 | Univ Vermont | Isoquinoindazol-6-(2h)-onas substituidas por 2-aminoalquil-5-aminoalquilamino com actividade antitumor |
| US5519029A (en) * | 1992-09-08 | 1996-05-21 | Boehringer Mannheim Italia, S.P.A. | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones |
| US5596097A (en) * | 1994-03-08 | 1997-01-21 | The University Of Vermont | Hetero-annulated indazoles |
-
1995
- 1995-09-13 IT IT95MI001904A patent/IT1277576B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-09-09 CN CN96196912A patent/CN1196055A/zh active Pending
- 1996-09-09 JP JP9511638A patent/JPH11512409A/ja active Pending
- 1996-09-09 HU HU9901348A patent/HUP9901348A3/hu unknown
- 1996-09-09 BR BR9610601-8A patent/BR9610601A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-09 EP EP96931049A patent/EP0876369A1/en not_active Withdrawn
- 1996-09-09 KR KR1019980701865A patent/KR19990044614A/ko not_active Ceased
- 1996-09-09 CZ CZ1998750A patent/CZ286654B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-09 US US09/029,742 patent/US6034092A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-09 WO PCT/EP1996/003935 patent/WO1997010245A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-09-09 IL IL12361996A patent/IL123619A0/xx unknown
- 1996-09-09 AU AU69882/96A patent/AU6988296A/en not_active Abandoned
- 1996-09-12 AR ARP960104329A patent/AR003997A1/es unknown
- 1996-09-12 ZA ZA967706A patent/ZA967706B/xx unknown
-
1998
- 1998-03-12 NO NO981093A patent/NO981093D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9610601A (pt) | 1999-12-21 |
| CZ75098A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CN1196055A (zh) | 1998-10-14 |
| IL123619A0 (en) | 1998-10-30 |
| IT1277576B1 (it) | 1997-11-11 |
| AU6988296A (en) | 1997-04-01 |
| ITMI951904A1 (it) | 1997-03-13 |
| NO981093L (no) | 1998-03-12 |
| KR19990044614A (ko) | 1999-06-25 |
| HUP9901348A2 (hu) | 1999-08-30 |
| HUP9901348A3 (en) | 2000-03-28 |
| WO1997010245A1 (en) | 1997-03-20 |
| US6034092A (en) | 2000-03-07 |
| JPH11512409A (ja) | 1999-10-26 |
| NO981093D0 (no) | 1998-03-12 |
| AR003997A1 (es) | 1998-09-30 |
| ZA967706B (en) | 1997-03-25 |
| EP0876369A1 (en) | 1998-11-11 |
| ITMI951904A0 (it) | 1995-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0417584B1 (en) | N-substituted-4-pyrimidinamines and -pyrimidindiamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| SK280822B6 (sk) | Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
| CZ292335B6 (cs) | Tetrahydropyridoethery, jejich použití a farmaceutický prostředek | |
| KR20140059164A (ko) | 트라이사이클릭 자이라제 억제제 | |
| KR100339059B1 (ko) | 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트 | |
| FI103575B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 6,9-bis(amino)bentso(g)isokinol iini-5,10-dionien valmistamiseksi | |
| JP2002528548A (ja) | イミダゾナフチリジン | |
| WO2025093060A1 (zh) | 3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2025093059A1 (zh) | 3-(氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPH0674264B2 (ja) | １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法 | |
| JP3497168B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する２−アミノアルキル−５−アミノアルキルアミノ置換イソキノインダゾール−６−（２ｈ）−オン類 | |
| CZ286654B6 (cs) | 2-/2-/(2-hydroxyethyl) amino/ethyl/-5-//(2-methylamino)ethyl/amino/indazol/4,3-gh/isochinolin-6(2H) on, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| JPH08509740A (ja) | カンプトテシンの水溶性誘導体 | |
| US5519029A (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones | |
| CZ2000711A3 (cs) | Opticky čisté analogy kamptothecinu, meziprodukty syntézy a způsob přípravy | |
| NZ241651A (en) | Pyridine substituted oxazinobenzazole derivatives intermediates and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4879382A (en) | Pyrido(3,4-f)pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)triazepines | |
| JP2003506376A (ja) | １，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール誘導体 | |
| CN101450947B (zh) | 7-(3-肟基-4-氨基-4-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法 | |
| US5604246A (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones | |
| KR19980076903A (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
| US4996205A (en) | Composition and method of use of pyrido[3,4-f]pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines | |
| KR0150742B1 (ko) | 신규한 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| AU687414B2 (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists | |
| CN115772170A (zh) | 一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110909 |