SK280822B6

SK280822B6 - Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK280822B6
Application number: SK997-95A
Authority: SK
Inventors: J�rg SENN-BILFINGER; Gerhard Grundler; Georg Rainer; Stefan Postius; Richard Riedel; Wolfgang-Alexander Simon
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1994-02-07
Publication date: 2000-08-14
Also published as: FI953838A0; MY111201A; PL175932B1; CA2156078A1; RU2136682C1; AU678434B2; FI109537B; ATE192151T1; NO304889B1; PT683780E; DK0683780T3; HU219395B; SG55184A1; KR960701051A; BG99855A; CN1119863A; HUT72436A; WO1994018199A1; US5665730A; TW293008B

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R0 je metyl alebo hydroxymetyl, R1 označuje 1-4C-alkyl, R2 je 1-4C-alkyl, R3 označuje 1-4C-alkoxy a A je O (kyslík) alebo NH, a ich soli. Tieto látky sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na prevenciu a liečbu gastrointestinálnych porúch.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových imidazopyridínov, ktoré sú určené na použitie vo farmaceutickom priemysle ako aktívne látky na výrobu farmaceutických prípravkov.

Doterajší stav techniky

Európska patentová prihláška EP-A-0 033 094 opisuje imidazo[l,2-a]pyridíny, ktoré majú v polohe 8 arylový substituent, ktorým je výhodne fenylový, tienylový alebo pyridylový radikál alebo fenylový radikál, ktorý je substituovaný chlórom, fluórom, metylom, tcrc.butylom, trifluórmctylom, metoxy skupinou alebo kyano skupinou. Arylové radikály uvedené ako zvlášť zaujímavé v EP-A-0 033 094 sú radikály fenylu, o- alebo p-fluórfenylu, p-chlórfenylu a 2,4,6-tri- metylfenylu, z ktorých sú zvlášť výhodné radikály fenylu, o- alebo p-fluórfenylu a 2,4,6-trimetylfenylu. Európske patentové prihlášky EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 a EP-A-0 308 917 opisujú imidazo[l,2-a]pyridíny, ktoré majú v polohe 3 nenasýtený alifatický radikál, zvlášť (substituovaný) alkinylový radikál. Európska patentová prihláška EP-A-0 226 890 opisuje imidazo[l,2-a]pyridíny, ktoré sú substituované v polohe 8 alkenylovým, alkinylovým alebo cykloalkylalkylovým radikálom.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že imidazopyridíny, ktoré sú opísané podrobne v tomto dokumente a ktoré sa líšia od imidazopyridínov doteraz známych, zvlášť v substitúcii v polohe 3 alebo 8, majú prekvapujúce a zvláštne výhodné vlastnosti.

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) (na zozname vzorcov),

R3-C0-Y

R0 je metyl alebo hydroxymetyl,

R1 je l-4C-alkyl, R2je l-4C-alkyl, R3 je l-4C-alkoxy a A je O (kyslík) alebo NH, a ich solí.

1-4C-Alkyl predstavuje nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové radikály s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Príkladmi, ktoré môžu byť zmienené, sú butylový, izobutylový, sek.butylový, terc.butylový, propylový, izopropylový, etylový a zvlášť metylový radikál.

1-4C-Alkoxy predstavuje kyslíkový atóm, na ktorý je naviazaný jeden z uvedených l-4C-alkylových radikálov. Výhodný jc metoxy radikál.

Vhodné soli na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú výhodne všetky kyslé adičné soli. Zvláštna zmienka sa môže urobiť o farmakologicky kompatibilných soliach anorganických a organických kyselín, ktoré sa obvykle používajú vo farmaceutickej technológii. Farmakologicky nekompatibilné soli, ktoré môžu byť napríklad východiskovými produktmi procesov prípravy látok podľa tohto vynálezu v priemyselnom meradle, sa premenia na farmakologicky kompatibilné soli procesmi známymi odborníkom v tejto oblasti. Vhodné sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné kyslé adičné soli s kyselinami, ako sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyljbenzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina steárová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, kyseliny sú použité na prípravu solí v pomere množstiev, ktorý je ekvimolárny alebo od neho odlišný v závislosti od toho, či kyselina je jednosýtna alebo viacsýtna, a v závislosti od toho, aká soľ je požadovaná.

Príkladmi výhodných zlúčenín, ktoré možno spomenúť sú tieto: 3-hydroxymetyl-8-(2-metoxykarbonylamino-6-metyl-benzylamino)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín, 3-hydroxymetyl-8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-2-metylimidazo-[l,2-a]pyridín, 8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín a 8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín a ich soli.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy imidazopyridínov všeobecného vzorca (1) a ich solí. Spôsob zahŕňa:

a) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R0 je hydroxymetyl, redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (11) (pozri pripojený zoznam vzorcov), v ktorom Rl, R2, R3 a A majú uvedené významy, alebo zahŕňa

b) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R0 je metyl, reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (III) (pozri pripojený list vzorcov), v ktorom Rl a A majú uvedené významy so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) (pozri pripojený zoznam vzorcov), v ktorom R2 a R3 majú uvedené významy a X je atóm halogénu alebo metánsulfonyloxy skupinu, alebo zahŕňa

c) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R0 je metyl, reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (V) (pozri pripojený list vzorcov), v ktorom Rl, R2 a A majú uvedené významy, so zlúčeninami všeobecného vzorca (VI) (pozri pripojený zoznam vzorcov), v ktorom R3 má uvedené významy a Y je atóm halogénu, v ktorých:

SK 280822 Β6 a pripadne zahŕňa nasledujúcu premenu výsledných zlúčenín všeobecného vzorca (I) na ich soli alebo zahŕňa nasledujúce uvoľnenie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z výsledných solí týchto zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Redukcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) sa uskutočňuje spôsobom známym odborníkom v tejto oblasti. Používajú sa inertné rozpúšťadlá, napríklad nižšie alifatické alkoholy, napríklad s použitím vhodných hydridov, ako je napríklad hydridoboritan sodný, ak je to požadované, s prídavkom vody.

Reakcia látok III s látkami IV sa uskutočňuje spôsobom známym odborníkom v tejto oblasti, napríklad analogickou aplikáciou spôsobov, ako sú spôsoby, ktoré sú napríklad opísané v Európskych patentových prihláškach EP-A-0 033 094 a EP-A-0 308 917. Vhodnou odchádzajúcou skupinou je napríklad halogénový atóm (výhodne chlór alebo bróm) alebo metánsulfonyloxy skupina. Reakcia je výhodne uskutočňovaná v prítomnosti bázy (napríklad anorganického hydroxidu, ako je napríklad hydroxid sodný, alebo anorganického uhličitanu, ako je napríklad uhličitan draselný, alebo organickej dusíkatej bázy, ako je napríklad trietylamín, pyridín, kolidín, alebo 4-dimetylaminopyridín), pričom priebeh reakcie môže byť spojený s pridaním katalyzátorov, ako je napríklad jodid alkalického kovu alebo tetrabutylamóniumbromid.

Reakcia látok V s látkami VI sa uskutočňuje tiež spôsobom známym skúseným odborníkom v tejto oblasti, ako je obvyklé na prípravu aromatických uretánov, výhodne reagovaním látok V s halogénformiátmi (Y j c halogén), ako sú napríklad chlórformiáty, v inertnom rozpúšťadle. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti reagentov na viazanie kyseliny (akceptor protónov). Ako akceptory protónov môžu byť zmienené napríklad uhličitany alkalických kovov (ako je napríklad uhličitan draselný), alebo hydrogénuhličitany (ako je napríklad hydrogénuhličitan sodný), alebo terciámych amínov (ako je napríklad trietylamín).

Potrebný je skúsený odborník, pretože na vykonanie spôsobu prípravy sa vyžadujú jeho znalosti špecifických reakčných podmienok.

Látky podľa tohto vynálezu sa izolujú a čistia spôsobom, ktorý je sám osebe známy, napríklad takým spôsobom, že rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a výsledný zvyšok sa rekryštalizuje z vhodného rozpúšťadla alebo sa podrobí jednej z konvenčných čistiacich metód, napríklad kolónovej chromatografii na vhodnom nosičovom materiáli.

Kyslé adičné soli sa získajú rozpustením voľnej bázy vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad chlórovanom uhľovodíku, ako je napríklad dichlórmetán alebo chloroform, alebo nižšom alifatickom alkohole (etanol, izopropanol), ketóne, ako je napríklad acetón, alebo éteri, ako je napríklad tetrahydrofurán, diizopropyléter, ktorý obsahuje požadovanú kyselinu, alebo ku ktorému sa požadovaná kyselina potom pridá.

Soli sa izolujú filtráciou, prezrážaním, zrážaním s nerozpúšťadlom adičnej soli alebo odparením rozpúšťadla. Výsledné soli môžu byť prememené alkalizovaním, napríklad s vodným roztokom amoniaku, na voľné bázy, ktoré môžu byť naopak premenené na kyslé adičné soli. Týmto spôsobom je možné premeniť farmakologicky nekompatibilné kyslé adičné soli na farmakologicky kompatibilné kyslé adičné soli.

Východiskové látky II môžu byť pripravené spôsobom, ktorý je sám osebe známy, napríklad reagovaním látok VII s látkami VIII (pozri zoznam vzorcov), v ktorom Rl, R2, R3 a A majú uvedené významy a X je vhodná odchádzajúca skupina, napríklad halogénový atóm (výhodne chlór alebo bróm), alebo analogickou aplikáciou spôsobov, ako sú spôsoby, ktoré sú napríklad opísané v Európskych patentových prihláškach EP-A-0 033 094 a EP-A-0

308 917.

Východiskové látky III sú známe z Európskej patentovej prihlášky EP-A-0 299 470, východiskové látky IV sú známe z Európskej patentovej prihlášky EP-A-0 308 917.

Východiskové látky V môžu byť pripravené spôsobom, ktorý je sám osebe známy, zo zodpovedajúcich nitrozlúčenín redukciou. Nitrozlúčeniny samotné môžu byť pripravené z látok III a vhodných nitrozlúčenín zodpovedajúcich látkam IV.

Nasledujúce príklady slúžia na vysvetlenie podrobností prípravy látok podľa tohto vynálezu. Príklady zvlášť slúžia na príkladný opis reakcií podľa variantov spôsobu prípravy a, b a c, ako aj prípravy vybratých východiskových látok. Podobne môžu byť analogickým spôsobom alebo spôsobom známym skúseným odborníkom aplikovaním obvyklých pracovných technik pripravené ďalšie látky so vzorcom (I) ako aj ďalšie východiskové látky, ktorých príprava nie je opísaná explicitne. Skratka LT znamená laboratórnu teplotu, h znamená hodinu(y), t. t. znamená teplotu topenia, rozkl. značí rozklad.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 3-Formyl-8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2-metylimidazo[l,2-a] pyridín

Suspenzia 400 mg obchodného 80 % hmotnostných hydridu sodného v 10 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridala do roztoku 2 g 8-amino-3-formyl-2-metylimidazo[l,2-ajpyridínu v 40 ml suchého tetrahydrofuránu pri LT. Krátke zahrievanie na 50 °C je nasledované prudkým uvoľnením plynu. Po ukončení uvoľňovania plynu sa zmes ochladila na 0 °C a po kvapkách sa pridal roztok 3,9 g 2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzyl bromidu v 40 ml suchého tetrahydrofuránu. Zmes sa ďalej zahrievala na 50 °C a udržiavala sa pri tejto teplote počas 3 h. Potom sa vyliala do ľadovej vody, neutralizovala s malým množstvom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a štyrikrát sa extrahovala s ctylacctátom. Spojené organické fázy sa premyli vodou a sušili nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a tmavohnedý viskózny zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (etylacetátpetroléter =1:1 ako eluent). Rekryštalizácia z izopropanolu poskytla 2,5 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1.188 až 190 °C (rozkl.).

Príklad 2 3-Hydroxymetyl-8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2-metylimidazo [ 1,2-a]pyridín g 3-formyl-8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu sa suspendovali v 30 ml metanolu pri LT, po častiach sa pridalo 0,2 g hydridoboritanu sodného a zmes sa premiešavala pri LT počas 1 h. Potom sa polovica rozpúšťadla odstránila za vákua, zvyšok sa vylial do ľadovej vody a zmes sa neutralizovala s niekoľkými kvapkami zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a štyrikrát sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli s vodou a sušili nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zostávajúci žltkastý zvyšok po nejakom čase úplne skryštalizuje. Rekryštalizácia z ctylacetátu poskytla 1,3 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 170 až 172 °C.

Príklad 3 3-Formyl-8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridín

2,6 g 3-formyl-8-hydroxy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu sa rozpustilo v 50 ml suchého acetonitrilu s vylúčením vlhkosti pri 50 °C a po ochladení na LT sa pridalo 2,8 g obchodného fluoridu draselného (50 % hmotnostných) na silikagéli (napríklad Celiť¹*-¹). Po kvapkách sa pridal roztok 3,6 g 2-metoxykarbonylamino-6-mctylbcnzylbromidu v 50 ml suchého acetonitrilu a zmes sa zahrievala na 70 °C počas 6 h. Po ochladení na LT sa zmes vyliala do ľadovej vody, pH sa upravilo na hodnotu 9 s niekoľkými kvapkami roztoku 6 mol/1 hydroxidu sodného a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické täzy sa premyli vodou a sušili nad síranom sodným. Odstránenie rozpúšťadla za vákua a premiešavame v malom množstve studeného metanolu poskytlo 3,2 g látky z názvu tohto príkladu s t. t. 196 až 198 °C.

Príklad 4 3-Hydroxymetyl-8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-2-metylimidazo[ 1,2-a] pyridín

Analogicky k príkladu 2 sa získalo 2,1 g látky z názvu tohto príkladu s t. t. 185 až 187 °C z 3 g 3-formyl-8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu a 400 mg hydridoboritanu sodného.

Príklad 5 8-(2-Metoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo [ 1,2-a]pyridín

4,5 g jodidu sodného a 6,63 g suchého uhličitanu sodného sa pridalo do roztoku 4,03 g 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu a 6,41 g 2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzyl chloridu v 400 ml suchého acetónu a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 6 h. Po ochladení na LT sa pridalo 400 ml vody a acetón sa oddestiloval za vákua vytvoreného vodnou vývevou. Vodný zvyšok sa potom extrahoval do trikrát po 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyli s 300 ml vody, vysušili nad síranom horečnatým, a potom skoncentrovali. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (toluén/dioxán = 9:1 ako eluent). Frakcie s R_f= 0,2 sa skoncentrovali, a potom rekryštalizovali z diizopropyléteru. Izolovalo sa 4,71 g (56 %) látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 136 až 138 °C.

a) Reakciou látky z názvu tohto príkladu rozpustenej v acetóne s 12 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou sa získal hydrochlorid látky z názvu tohto príkladu s t. t. 211 až 212 °C (rozkl.).

b) Reakciou látky z názvu tohto príkladu rozpustenej v tetrahydrofúráne s kyselinou metánsulfónovou sa získal metánsulfonát látky z názvu tohto príkladu s t. t. 181 až 182 °C (rozkl.).

c) Reakciou látky z názvu tohto príkladu rozpustenej v acetóne s kyselinou filmárovou sa získal hemifúmarát látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 191 až 192 °C (rozkl.).

Príklad 6 8-(2-Metoxykarbonylamino-6-mctylbcnzyloxy)-2,3-dimetylimidazo [ 1,2-a]pyridín

Roztok 9,5 g 2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzyl chloridu v 150 ml suchého acetonitrilu sa po kvapkách pridal pri LT do suspenzie 7,2 g 8-hydroxy-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]-pyridínu v 130 ml suchého acetonitrilu, ku ktorému sa pridalo 8 g obchodného fluoridu draselného (50 % hmotnostných) na silikagéli (napríklad Celit^<R>). Zmes sa zahrievala na 70 °C počas 9 h. Po ochladení na LT sa zmes vyliala do 1 1 ľadovej vody a trikrát sa extrahovala etyla cetátom. Spojené organické fázy sa premyli destilovanou vodou a sušili nad síranom sodným. Po odstránení organického rozpúšťadla za vákua sa vyzrážaný zvyšok odfiltroval, premyl s malým množstvom etylacetátu a éteru a vysušil. Po rekryštalizácii z izopropanolu sa získalo 2,2 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 176 až 177 °C.

Príklad 7 8-(6-Metyl-2-nitrobcnzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-ajpyridín

Jodid sodný (15,0 g) a uhličitan sodný (31,0 g) sa pridal do roztoku 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (14,7 g) a 6-metyl-2-nitrobenzyl chloridu (18,6 g) v acetóne (100 ml) pri LT a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 6 h. Po ochladení na LT a odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi etylacetátu (200 ml) a vody (200 ml) a organická fáza sa oddelila. Po troch ďalších extrakciách s etylacetátom (100 ml) sa spojené organické extrakty vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali na objem 80 ml. 12,1 g látky z názvu tohto príkladu kryštalizovalo ako slabožltá tuhá látka. Materský lúh sa odparil a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (toluén/dioxán = 6:1 ako eluent) a poskytol ďalších 14 g kryštalického materiálu. Po rekryštalizácii oboch frakcií z etylacetátu sa izolovalo 21,5 g (76 %) látky z názvu tohto príkladu s t. t. 160 až 162 °C.

Príklad 8 8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín

Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 1, vychádzajúc z 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (4,8 g), 2-terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzylchloridu (9,2 g), jodidu sodného (5,5 g) a uhličitanu sodného (8,0 g) v acetóne (250 ml). Čistenie chromatografiou na silikagéli (toluén/dioxán = 20 : 1 ako eluent) a kryštalizácia z diizopropyléteru poskytli 7,1 g (62 %) s 1.1. 149 až 152 °C.

Príklad 9 8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín

Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 7, vychádzajúc z 2,3-dimetyl-8-hydroxy-imidazo[l,2-a]pyridínu (1,6 g), 2-terc.butoxykarbonyl-amino-6-metylbenzylchloridu (3,1 g), jodidu sodného (1,8 g) a uhličitanu sodného (2,7 g) v acetóne (350 ml). Čistenie chromatografiou na silikagéli (toluén/dioxán = 5:1 ako eluent) a kryštalizácia z cyklohexánu poskytli 3,0 g (78 %) s 1.1. 128 až 131 °C.

Príklad 10

8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-3-formyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín

Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 7, vychádzajúc z 8-amino-3-formyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu (4,0 g), 2-terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzylchloridu (7,0 g), jodidu sodného (4,1 g) a uhličitanu sodného (6,1 g) v acetóne (250 ml). Čistenie chromatografiou na silikagéli (toluén/dioxán = 9 : 1 ako eluent) a kryštalizácia z diizopropyléteru poskytli 7,3 g (81 %) s 1.1. 210 až 212 °C.

Príklad 11 8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-3-formyl-2-metylimidazo [ 1,2-a]pyridín

SK 280822 Β6

a) 4,77 g 8-benzyloxy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu sa premiešavalo vo Vilsmeierovej zmesi 20 ml dimctylformamidu a 2,3 ml fosforylchloridu počas 2,5 h pri 60 °C a bolo spracované so zmesou ľad/voda a hydrogénuhličitanom draselným obvyklým spôsobom. Získal sa 8-benzyloxy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín-3-karboxaldehyd s t. t. 105 až 106 °C (z diizopropyléteru), ktorý sa debenzyloval podľa metódy Kaminski a spol., J. Med. Chem 28, 876 (1985), metódou H, a poskytol 3-formyl-8-hydroxy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín s 1.1. 251 až 252 °C.

b) Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 7, vychádzajúc z 3-formyl-8-hydroxy-2-metyl-imidazo-[l,2-a]pyridínu (2,4 g), 2-terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzylchloridu (4,2 g), jodidu sodného (2,5 g) a uhličitanu sodného (3,7 g) v acetóne (400 ml). Čistenie kryštalizáciou zo zmesi diizopropyléter/etylacetát poskytlo 4,4 g (80 %) s t. t. 189 až 191 °C.

Príklad 12

8-(2-Amino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-ajpyridín

Metóda A:

Roztok 8-(6-metyl-2-nitrobenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (61 g) v metanole (5,5 1) sa opracoval s 15 g katalyzátora paládia na uhlí (5 %) a hydrogenoval pri atmosférickom tlaku počas 1,5 h pri LT. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil vo vriacom etylacetáte (2,7 1). Po ochladení na LT sa izolovalo 51 g (82 %) látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 206 až 208 °C.

Metóda B:

8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l_>2-a]pyridín (6,7 g) sa po častiach pridal k zmesi kyseliny trifluóroctovej (30 ml) a anizolu (3 ml) pri 25 až 30 °C. Po premiešavaní počas 30 minút pri LT sa roztok pridal k zmesi ľad-voda (100 ml), a potom sa opracoval s roztokom 6 mol/1 hydroxidu sodného (75 ml). Zrazenina sa odfiltrovala a čistila chromatografiou na silikagéli (toluén/dioxán = 8:1 ako eluent). Po kryštalizácii z etylacetátu sa izolovalo 3,1 g (62 %) látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 206 až 208 °C.

Príklad 13

8-(2-Amino-6-metylbenzyloxy)-3-formyl-2-metylimidazo[1,2-ajpyridín

Vychádzajúc z 8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-3-formyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu (5,0 g) a kyseliny trifluóroctovej (40 ml) a použitím postupu opísaného v príklade 12 (metóda B) sa získalo 3,57 g (96 %) látky z názvu tohto príkladu s t. t. 144 až 150 °C (rozkl.).

Príklad 14 8-(2-Etoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín

Etylchlórformiát (0,65 g) rozpustený v dichlórmetáne (10 ml) sa pridal po kvapkách k roztoku 8-(2-amino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (0,98 g) v dichlórmetáne (50 ml) a premiešaval sa 18 h pri LT. Roztok sa potom extrahoval s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (40 ml), premyl sa vodou (40 ml) a odparil. Zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/diizopropyléter. Izolovalo sa 0,32 g (26 %) látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 208 až 210 “C (rozkl.).

Príklad 15 8-(2-Izobutoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín

Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 14, vychádzajúc z izobutylchlórformiátu (0,3 g) a 8-(2-amino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (0,56 g) v dichlórmetáne (50 ml). Izolovalo sa 0,22 g (29 %) látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 144 až 146 °C.

Príklad 16 8-(2-Izopropoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín

Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu, ktoiý je opísaný v príklade 14, vychádzajúc z izopropylchlórformiátu (1,5 g) a 8-(2-amino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (0,98 g) v dichlórmetáne (50 ml). Izolovalo sa 0,32 g (25 %) látky z názvu tohto príkladu.

Príklad 17 8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2metylimidazo[l,2-a]pyridín

Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 2, vychádzajúc z 8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-3-formyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu (0,15 g) a hydridoboritanu sodného (15 mg) v metanole. Izolovalo sa 0,12 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 102 až 104 °C.

Príklad 18 8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín

Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 2, vychádzajúc z 8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-3-formyl-2-me’ tylimidazo[l,2-a]pyridínu (0,20 g) a hydridoboritanu sodného (19 mg) v metanole. Izolovalo sa 0,17 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 140 až 142 °C.

Priemyselná využiteľnosť

Látky so vzorcom (I) a ich soli majú cenné farmakologické vlastnosti, ktoré ich robia priemyselne využiteľnými. Zvlášť majú výslovnú inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny a vynikajúci ochranný účinok na žalúdok a črevá teplokrvných živočíchov. V tomto ohľade látky podľa tohto vynálezu majú vysokú selektivitu pôsobenia, pomerne dlhý čas pôsobenia, dobrú vnútornú účinnosť, neprítomnosť významných vedľajších účinkov a široký terapeutický rozsah.

Pod „ochranou žalúdka a čriev“ sa mieni v tomto spojení prevencia a liečenie gastrointestinálnych porúch, zvlášť gastrointestinálnych zápalových porúch a lézií (ako sú napríklad žalúdočný vred, dvanástorníkový vred, gastritída, funkčná gastropatia spôsobená hyperaciditou alebo liekmi), ktoré môžu byť spôsobené napríklad mikroorganizmami (napríklad Helicobacter pylori), bakteriálnymi toxínmi, liekmi (napríklad niektorými protihorúčkovými a protireumatickými látkami), chemikáliami (napríklad etanolom), žalúdočnou kyselinou alebo stresovými situáciami.

Vo svojich vynikajúcich vlastnostiach sa látky podľa tohto vynálezu prekvapivo osvedčili ako zreteľne lepšie v rôznych modeloch, v ktorých sa určovali protivredové a antisekretorické vlastnosti, oproti látkam doteraz známym v tejto oblasti. Pre tieto vlastnosti sú látky so vzorcom (I) a ich farmakologicky kompatibilné soli vynikajúco vhodné na použitie v humánnej a veterinárnej medicíne, kde sú zvlášť používané na liečenie a/alebo prevenciu uvedených chorôb žalúdka a/alebo čriev.

Vynález sa preto týka látok podľa tohto vynálezu na použitie pri liečení a prevencii uvedených porúch.

Vynález podobne zahrŕňa použitie látok podľa tohto vynálezu na výrobu farmaceutických preparátov, ktoré sa používajú na liečenie a/alebo prevenciu uvedených porúch.

Vynález ďalej zahŕňa použitie látok podľa tohto vynálezu na liečenie a prevenciu uvedených porúch.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prípravkov, ktorý' obsahujú jednu alebo viac látok so vzorcom (I) a/alebo ich farmakologicky kompatibilných solí.

Farmaceutické prípravky sa vyrábajú postupmi, ktoré sú známe sami osebe a dobre známe skúseným odborníkom. Ako farmaceutické prípravky sú použité farmakologicky aktívne zlúčeniny (= aktívne látky) podľa tohto vynálezu samotné alebo výhodne v kombinácii s vhodnými famaccuticky vedľajšími látkami alebo vehikulmi vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, čapíkov, obkladov (napríklad ako TTS), emulzií, suspenzií alebo roztokov, kde obsah aktívnej látky je výhodne medzi 0,1 a 95 % hmotnostných a kde vhodným výberom vedľajších látok a vehikúl môže byť získaný farmaceutický prípravok (napríklad podporný uvoľňovacií prípravok alebo enterický prípravok), ktorý sa práve hodí na aktívnu látku a/alebo na požadovaný cieľ účinkov.

Skúsení pracovníci sú potrební pre ich odborné vedomosti o tom, ktoré vedľajšie látky a vehikulá sú vhodné na požadované farmaceutické prípravky. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, základnej hmoty čapíkov, vedľajších tabletovacích látok a iných vehikúl aktívnej látky je možné použiť napríklad antioxidanty, disperzanty, emulzifikátory, protipenivé reagenty, chuťové korigenciá konzervačné látky, solubilizanty, farbivá alebo zvlášť látky na podporu permeácie a komplexujúce reagenty (napríklad cyklodextríny).

Aktívne látky môžu byť podávané orálne, parenterálne alebo perkutánne.

Vo všeobecnosti sa ukázalo výhodné podávať v humánnej medicíne aktívnu látku alebo látky orálnym podaním v dennej dávke asi 0,01 až asi 20, výhodne 0,05 až 5, zvlášť 0,1 až 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti, vo vhodnom rozdelení, výhodne na 1 až 4, na individuálne dávky na dosiahnutie požadovaného výsledku. V prípade parenterálneho liečenia je možné použiť podobnú alebo (zvlášť na intravenózne podanie aktívnych látok) spravidla nižšiu dávku. Skúsený pracovník je vďaka svojim odborným vedomostiam ľahko schopný určiť optimálnu dávku a spôsob podávania aktívnych látok požadovaný pri každom prípade.

Ak zlúčeniny a/alebo soli podľa tohto vynálezu sa majú použiť na liečenie uvedených porúch, farmaceutické prípravky môžu tiež obsahovať jednu alebo viac farmakologicky aktívnych zložiek z iných skupín farmák, ako sú napríklad antacidy, napríklad hydroxid hlinitý, hlinitan horečnatý; trankvilizátory, ako napríklad benzodiazepíny, napríklad diazepam; spasmolytiká ako napríklad bietamiverine, camylofin; anticholínergiká ako napríklad oxyféncyklimín, fenkarbamid; lokálne anestetiká, ako napríklad tetrakaín, prokaín; kde sú vhodné tiež enzýmy, vitamíny alebo aminokyseliny.

Zvlášť stojí za zmienku v tomto spojení kombinácia látky podľa tohto vynálezu s liekmi, ktoré inhibujú sekréciu kyseliny, ako sú napríklad H₂ blokátory (napríklad cimetidín, ranitidín), H⁺/K⁺ATP-ázové inhibítory (napríklad omeprazol, pantoprazol), alebo ďalej s takzvanými periférnymi anticholinergikami (napríklad pirenzepín, telenzepín) a s antagonistami gastrínu s cieľom zvýšiť hlavné pôsobenie v aditívnom alebo superaditívnom zmysle a/alebo s cieľom odstrániť alebo znížiť vedľajšie účinky, alebo ďalej kombinácia s látkami s antibakteriálnou aktivitou (ako napríklad cefalosporíny, tetracyklíny, kyselina nalidixínová, penicilíny alebo ešte bizmutové soli) na potlačenie Helicobacter pylori.

Farmakológia

Vynikajúce ochranné pôsobenie a účinok inhibovania sekrécie žalúdočnej kyseliny látkami podľa tohto vynálezu môže byť demonštrované v skúmaniach na experimentálnych modeloch so zvieratami. Látky podľa tohto vynálezu skúmané v modeloch podrobne uvedených v tomto dokumente boli označené číslami, ktoré zodpovedajú číslam týchto látok v príkladoch.

Skúška sekrečno-inhibičného účinku na perfúzny žalúdok potkana

Účinok látok podľa tohto vynálezu po intraduodenálnom podaní na sekréciu kyseliny stimulovanú pentagastrínom v perfúznom žalúdku potkana in vivo je uvedený v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabuľka 1

Č.	Dávka^mol/kg) i. d.	Inhibícia sekrécie kyseliny (%)
2	6	100
4	10	100
5	3	100
6	3	100

Metóda

Anestetizované potkany (CD potkan, samička, 200 až 250 g; 1,5 g/kg i. m. uretán) podstúpili tracheotómiu, a potom otvorenie brucha mediánovú epigastrickú incesiu a fixáciu PVC katétra transorálne v pažeráku a ďalšieho cez vrátnik takým spôsobom, že konce rúrok práve prešli do lumenu žalúdka. Katéter vyvedený z vrátnika viedol von cez bočný otvor v pravej brušnej stene.

Po úplnom výplachu (asi 50 až 100 ml) žalúdka sa fyziologický roztok NaCl pri 37 °C prepúšťal kontinuálne (0,5 ml/min. pH 6,8 až 6,9; Brun-Unita I). Efluát sa zberal (25 ml odmerný valec) v 15 minútových intervaloch a bol podrobený stanoveniu pH (pH-mctcr 632, sklená elektróda EA 147; priemer = 5 mm, Metrohm) a titrácii vylúčenej HC1 čerstvo pripraveným 0,01 mol/1 roztokom NaOH na pH 7 (Dosimat 655 Metrohm).

Gastrická sekrécia bola simulovaná kontinuálnou infúziou 1 pg/kg (= 1,65 ml/h) i. v. pentagastrínu (ľavá femorálna žila) asi 30 minút po skončení operácie (to znamená po určení 2 predbežných frakcií). Testované látky boli podávané intraduodenálne v kvapalnom objeme 1 ml/kg 60 minút po začatí kontinuálnej infúzie pentagastrínu.

Telesná teplota zvierat bola udržiavaná na 37 až 38 °C ožarovaním infražiaričom a vyhrievanou podložkou (automatické bezkrokové riadenie pomocou rektálneho teplotného senzora).

Dávka, ktorá viedla k maximálnej inhibícii sekrécie kyseliny 100 %, je uvedená v tabuľke.

Claims

1. Imidazopyridíny všeobecného vzorca (I)

AH v ktorom Rl a A majú významy uvedené v nároku 1, so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) v ktorom

R0 je metyl alebo hydroxymetyl,

R1 je 1 -4C-alkyl,

R2je l-4C-alkyl,

R3 je l-4C-alkoxy a

A je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.

NHC0-R3 vzorca vzorca vzorca (I) (I) (I) podľa podľa podľa

2. Imidazopyridíny všeobecného nároku 1, kde R0 je metyl.

3. Imidazopyridíny všeobecného nároku 1, kde R0 je hydroxymetyl.

4. Imidazopyridíny všeobecného nároku 1, vybraté zo skupiny zahŕňajúcej: 3-hydroxymetyl-8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2-metylimidazo[ 1,2-a]pyridín, 3-hydroxymetyl-8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-2-metylimidazo[ 1,2-a]pyridín, 8-(2-metoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín, 8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín, 8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-2,3-dimetylimidazo[l ,2-a]pyridín, 8-(2-ctoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo [ 1,2-a]pyridín, 8-(2-izobutoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín, 8-(2-izopropoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín, 8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[ 1,2-a]pyridin a 8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín alebo ich soli.

5. 8-(2-Metoxykarbonylamino-6-metylbenzylamino)-2,3-di-metylimidazo[l,2-a]pyridín alebo jeho soľ.

6. Spôsob prípravy imidazopyridínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a ich solí, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

a) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R0 je hydroxymetyl, kde sa na zlúčeniny všeobecného vzorca (Π) (II), v ktorom Rl, R2, R3 a A majú významy uvedené v nároku 1, pôsobí redukčnými činidlami za prítomnosti inertných rozpúšťadiel a hydridov alebo zahŕňa

b) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorých R0 je metyl, reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (III) v ktorom R2 a R3 majú významy dané v nároku 1 a X je atóm halogénu alebo metánsulfonyloxy skupinu, alebo zahŕňa

c) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R0 je metyl, reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (V) v ktorom Rl, R2 a A majú významy dané v nároku 1, so zlúčeninami všeobecného vzorca (VI)

R3 - CO - Y (VI), v ktorom R3 má významy dané v nároku 1 a Y je atóm halogénu, a prípadne zahŕňa nasledujúcu premenu výsledných zlúčenín všeobecného vzorca (I) na ich soli alebo zahŕňa nasledujúce uvoľnenie zlúčenín všeobecného vzorca (1) z výsledných solí týchto zlúčenín všeobecného vzorca (I).

7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje látku podľa nároku 1 a/alebo jej farmaceutický kompatibilnú soľ.

8. Imidazopyridíny podľa nároku 1 a ich farmaceutický kompatibilné soli na prevenciu a liečbu gastrointestinálnych porúch.

9. Použitie imidazopyridínov podľa nároku 1 a ich farmaceutický kompatibilných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov na prevenciu a liečbu gastrointestinálnych porúch.