CZ287313B6

CZ287313B6 - Novel imidazopyridine compounds, process of their preparation and salts thereof, use of those compounds and salts for preparing medicaments and a medicament containing thereof

Info

Publication number: CZ287313B6
Application number: CZ19952088A
Authority: CZ
Inventors: Stefan Postius; Richard Riedel; Wolfgang Alexander Simon
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1994-02-07
Publication date: 2000-10-11
Also published as: WO1994018199A1; PT683780E; CA2156078C; RU2136682C1; AU678434B2; FI109537B; NZ261579A; NO953187D0; KR100297057B1; IL108520A0; KR960701051A; EP0683780A1; PL310171A1; BG62773B1; JP3447292B2; DK0683780T3; BG99855A; ES2148317T3; CN1119863A; CA2156078A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových imidazopyridinů, určených k použití ve farmaceutickém průmyslu jako aktivní látky pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Evropská patentová přihláška EP-A-0 033 094 popisuje imidazo[l,2-a]pyridiny, mající v poloze 8 arylový substituent, kterým je s výhodou fenylový, thienylový nebo pyridylový radikál, nebo fenylový radikál, který je substituovaný chlorem, fluorem, methylem, terciálním butylem, trifluoromethylem, methoxyskupinou nebo kyanoskupinou. Arylovými radikály, zmíněnými v EP-A-0 033 094 jako zvláště výhodné jsou radikály fenyl, ortho- nebo para-fluorofenyl, parachlorfenyl a 2,4,6-trimethylfenyl, z nichž se zvláštní přednost dává fenylu, ortho- nebo parafluorfenylu a 2,4,6-trimethylfenylu. Evropské patentové přihlášky EP-A-0 204 285, EP-A0 228 006, EP-A-0 268 989 a EP-A-0308 917 popisují imidazo[l,2-a]pyridiny, které mají v poloze 3 nenasycený alifatický radikál, zejména (substituovaný) alkinylový radikál. Evropská patentová přihláška EP-A-0 226 890 popisuje imidazo[l,2-a]pyridiny, které jsou v poloze 8 substituovány alkenylovým, alkylovým nebo cykloalkylovým radikálem.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny, které jsou zde dále podrobně popsány a které se odlišují od dříve studovaných sloučenin, zvláště pak substitucí v polohách 3 nebo 8, mají překvapivé a zejména výhodné vlastnosti.

Vynález se týká sloučenin o vzorci I (viz připojený list se vzorci), kde:

R0 označuje methyl nebo hydroxymethyl,

RI označuje 1 až 4 C-alkyl,

R2 označuje 1 až 4 C-alkyl,

R3 označuje 1 až 4 C-alkoxyskupinu a

A označuje O nebo NH, a jejich soli.

až 4 C-alkyl představuje alkylové radikály s rovným nebo větveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklad lze uvést butylový, isobutylový, sekundární butylový, terciární butylový, propylová, isopropylový, ethylový a zejména methylový radikál.

až 4 C-alkoxyskupina představuje kyslíkový atom, na nějž je navázán jeden z výše uvedených 1 až 4 C-alkylových radikálů. Přednost se dává methoxyskupině.

Vhodné sole pro sloučeniny o vzorci I jsou s výhodou všechny kyselé adiční sole. Zvláště lze zmínit farmakologicky slučitelné sole anorganických a organických kyselin, obvykle používané ve farmaceutické výrobě. Farmakologicky neslučitelné sole, které mohou být například výchozími látkami postupů k přípravě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, jsou na farmakologicky slučitelné sole převáděny metodami, známými zkušeným pracovníkům. Vhodné samy o sobě jsou vodou rozpustné a vodou nerozpustné kyselé adiční sole s kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová,

-1 CZ 287313 B6 citrónová, D-glukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž tyto kyseliny se používají k přípravě solí v poměru množství, která jsou ekvimolámí nebo od nich odlišná, v závislosti na tom, zdaje kyselina jedno-nebo vícesytná a na tom, jaká sůl je požadována.

Příkladem upřednostňovaných sloučenin, které lze zmínit, jsou sloučeniny 3-hydroxymethyl-8(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin, 3-hydroxymethyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methylimÍdazo[ 1,2-a]pyridin, 8(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin a 8-(2methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin a jejich sole.

Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin o vzorci I a jejich solí. Tento způsob zahrnuje:

a) pro výrobu sloučenin o vzorci I, v němž R0 označuje hydroxymethyl, redukci sloučenin vzorce II (viz přiložený list se vzorci), v němž Rl, R2, R3 a A mají svrchu uvedený význam, nebo zahrnuje

b) k výrobě sloučenin o vzorci I, v němž R0 označuje methyl, reakci sloučenin o vzorci III (viz přiložený list se vzorci), v němž Rl a A mají svrchu uvedený význam, se sloučeninami vzorce IV (viz přiložený list se vzorci), v němž mají R2 a R3 svrchu uvedený význam a X označuje vhodnou uvolnitelnou skupinu, nebo zahrnuje

c) k výrobě sloučenin o vzorci I, v němž R0 označuje methyl, reakci sloučenin o vzorci V (viz přiložený list se vzorci), v němž Rl, R2 a A mají svrchu uvedený význam, se sloučeninami vzorce VI (viz přiložený list se vzorci), v němž má R3 svrchu uvedený význam a Y označuje vhodnou uvolnitelnou skupinu, a, pokud je to žádoucí, následnou konverzi vzniklých sloučenin I na jejich sole, nebo zahrnuje, pokud je to žádoucí, následné uvolnění sloučenin I ze vzniklých solí sloučenin I.

Redukce sloučenin II se provádí způsobem, který je známý zkušeným pracovníkům. Uskutečňuje se v inertních rozpouštědlech, například v nižších alifatických alkoholech, například za použití vhodných hydridů, jako je borohydrid sodný, a pokud je to žádoucí i s přídavkem vody.

Reakce sloučenin III se sloučeninami IV se provádí způsobem, kteiý je rovněž známý zkušeným pracovníkům, obdobným například způsobům, popsaným v Evropských patentových přihláškách EP-A-0 033 094 nebo EP-A-0 308 917. Vhodnou skupinou, která se může uvolnit, je například halogenový atom (s výhodou chloru nebo bromu), nebo methansulfonyloxyskupina. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze (například anorganického hydroxidu, jako je hydroxid sodný, nebo anorganického uhličitanu, jako je uhličitan draselný, nebo organické dusíkaté báze, jako je triethylamin, pyridin, collidin nebo 4-dimethylaminopyridin) a průběh reakce může být podpořen přídavkem katalyzátorů, jako je alkalický jodid nebo bromid tetrabutylamonia.

Reakce sloučenin V se sloučeninami VI se rovněž provádí způsobem, který je známý zkušeným pracovníkům, neboť je obvyklý pro přípravu aromatických uretanů; výhodně reakcí sloučenin V s mravenčany halogenidů (Y = halogen), jako s chloromravenčany, v inertních rozpouštědlech. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kyselého vazebného činidla (akceptoru protonů). Akceptory protonů mohou být myšleny například uhličitany alkalického kovu (jako uhličitan draselný), nebo hydrouhličitany (jako hydrouhličitan sodný), nebo terciární aminy (jako triethylamin).

Zkušený pracovník zná díky svým odborným znalostem specifické reakční podmínky, nezbytné k provedení postupu.

-2CZ 287313 B6

Sloučeniny podle vynálezu se izolují a čistí způsobem, který je sám o sobě známý, například tak, že se rozpouštědlo odstraní destilací ve vakuu a vzniklý zbytek je rekiystalizován z vhodného rozpouštědla nebo podroben jedné z běžných metod čištění, jako je například sloupcová chromatografie na vhodných nosičích.

Kyselé adiční sole se získávají rozpuštěním volné báze ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako je chlorid methylnatý nebo chloroform, nebo v nižším alifatickém alkoholu (ethanolu, isopropanolu), v ketonu, jako je aceton, nebo v etheru, jako je tetrahydrofuran nebo diisopropylether, které obsahují požadovanou kyselinu, anebo ke kterým je požadovaná kyselina následně přidána.

Sole se izolují filtrací, opětným vysrážením, vysrážením s látkou, která není vzhledem k adiční soli rozpouštědlem nebo odpařením rozpouštědla. Vzniklé sole mohou být poskytnutím alkaličnosti, například vodným amonným roztokem, přeměněny na volné báze, které mohou být naopak přeměněny na kyselé adiční sole. Tímto způsobem je možné přeměnit farmakologicky neslučitelné kyselé adiční sole na farmakologicky slučitelné kyselé adiční sole.

Výchozí sloučeniny II mohou být vyráběny způsobem, který je sám o sobě známý, například reakcí sloučenin VII se sloučeninami VIII (viz přiložený list se vzorci), kde Rl, R2, R3 a A mají svrchu uvedený význam, a X je vhodná uvolnitelná skupina, například halogenový atom (s výhodou chloru nebo bromu), nebo způsoby obdobnými těm, které jsou popsány například v Evropských patentových přihláškách EP-A-0 033 094 a EP-A-0 308 917.

Výchozí sloučeniny III jsou známy z Evropské patentové přihlášky EP-A-0 299 470 a výchozí sloučeniny IV z Evropské patentové přihlášky EP-A-0 308 917.

Výchozí sloučeniny V mohou být vyrobeny způsobem, který je známý sám o sobě, redukcí zodpovídajících nitrosloučenin. Samotné nitrosloučeniny mohou být vyrobeny ze sloučenin III a vhodných nitrosloučenin, odpovídajících sloučeninám IV.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny o vzorci I a jejich sole mají platné farmakologické vlastnosti, které umožňují jejich průmyslovou využitelnost. Vykazují zejména zřetelnou inhibici vylučování žaludeční kyseliny a vynikající ochranné působení na žaludek a střeva teplokrevných živočišných druhů. V tomto ohledu se sloučeniny podle vynálezu vyznačují velkou selektivitou účinku, jeho poměrně dlouhým trváním, dobrou střevní účinností, nepřítomností významných vedlejších účinků a širokým léčebným rozpětím.

Výrazem „ochranné působení na žaludek a střeva“ je v této spojitosti myšlena prevence a léčba gastrointestinálních poruch, zvláště zánětlivých gastrointestinálních poruch a poškození (jako například žaludečního vředu, vředu na dvanáctemíku, gastritidy, funkční gastropatie, vyvolané překyselením nebo léky), které mohou být způsobené například mikroorganismy (např. Helicobacterpylori), bakteriálními toxiny, léky (např. určitými protizánětlivými a protirevmatickými činidly), chemikáliemi (např. ethanolem), žaludeční kyselinou nebo stresovými situacemi.

Při svých vynikajících vlastnostech se sloučeniny podle vynálezu při testování na různých modelech, na nichž se stanovují protivředové a protisekreční vlastnosti, překvapivě ukazují jako zřetelně kvalitnější než dříve známé sloučeniny. Vzhledem k těmto vlastnostem jsou sloučeniny o vzorci I a jejich farmakologicky slučitelné sole neobyčejně vhodné pro použití v humánní i veterinární medicíně, kde se používají zvláště k léčbě a/nebo profylaxi chorob žaludku a/nebo střev.

-3CZ 287313 B6

Vynález se proto dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití k léčbě a/nebo profylaxi výše uvedených poruch.

Podobně vynález zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiv, která se používají k léčbě a/nebo profylaxi výše uvedených poruch.

Vynález nadto zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu k léčbě a/nebo profylaxi výše uvedených poruch.

Vynález se dále týká léčiv, která obsahují jednu nebo více sloučenin o vzorci I, a/nebo jejich farmakologicky slučitelné sole.

Léčiva jsou vyráběna postupem, který je známý sám o sobě a běžný pro zkušené pracovníky. Jako léčiva jsou farmakologicky aktivní látky (= aktivní substance) podle vynálezu používány buď samy o sobě, nebo výhodněji v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo vehikuly (pojidly) ve formě tablet, povlékaných tablet, kapslí, čípků, náplastí (například jako TTS), emulzí, suspenzí nebo roztoků, v nichž činí obsah aktivní látky s výhodou 0,1 až 95 % a kde může být vhodným výběrem pomocných látek a vehikul získán farmaceutický přípravek (např. trvale se uvolňující přípravek nebo enterický přípravek), přesně vyhovující aktivní látce a/nebo požadovanému náběhu (spuštění) účinků.

Zkušený pracovník ví díky svým odborným znalostem, které pomocné látky a vehikula jsou vhodné pro požadované farmaceutické přípravky. Kromě rozpouštědel, formovačů gelu, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších prostředí pro aktivní látky je možné použít například antioxidační činidla, činidla napomáhající rozptylu, emulgační činidla, protipěnivá činidla, činidla upravující chuť a vůni, konzervační činidla, solubilizační činidla, barviva nebo zejména permeační promotory a komplexační činidla (například cyklodextriny).

Aktivní látky mohou být podávány orálně, parenterálně nebo perkutánně.

Obecně bylo v humánní medicíně shledáno jako výhodné podávat aktivní látku nebo látky orálně v denní dávce asi 0,01 až 20, lépe 0,05 až 5 a zvláště 0,1 až 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti a tam, kde je to vhodné k dosažení požadovaného výsledku, ve formě několika, s výhodou 1 až 4 jednotlivých dávek. Pravidlem je v případě parenterální léčby použití podobného, nebo (zvláště při intravenózním podání aktivních látek) nižšího dávkování. Zkušený pracovník je schopný, vzhledem ke svým odborným znalostem, stanovit v každém případě optimální dávku a způsob podání aktivních látek.

Pokud mají být sloučeniny a/nebo sole podle vynálezu použity k léčbě výše uvedených poruch, může farmaceutický přípravek obsahovat rovněž jednu nebo více farmakologicky aktivních složek z jiných skupin léčiv, jako jsou antacida, například hydroxid hlinitý, hlinitan hořečnatý; sedativa jako benzodiazepiny, například diazepam; spasmolytika, jako jsou například bietamiverin, camylofin; anticholinergika, jako například oxyfencyklimin, fenkarbamid; lokální anestetika, jako například tetrakain, prokain; a pokud je to vhodné, rovněž enzymy, vitaminy nebo aminokyseliny.

V této souvislosti stojí za zmínku zvláště kombinace sloučenin podle vynálezu s léky, inhibujícími vylučování kyseliny, jako jsou například H₂ blokátory, (jako cimetidin, renitidin), inhibitory H⁺/K⁺ ATPasy (například omeprazol, pentoprazol), nebo nadto stak zvanými periferními anticholinergními látkami (jako je pirenzepin, telenzepin) a s antagonisty gastrinu s cílem dosáhnout zvýšení základního působení v aditivním (přídavném) nebo superaditivním smyslu a/nebo odstranění či snížení vedlejších účinků, či dále kombinace s látkami, majícími antibakteriální aktivitu (jako jsou například cefalosporiny, tetracykliny, kyselina nalidixová, peniciliny anebo sole bismutu) ke kontrole mikroorganismu Helicobacter pylori.

-4CZ 287313 B6

Farmakologie

Vynikající ochranné působení na žaludek a účinek, inhibující vylučování žaludeční kyseliny, které vykazují sloučeniny podle vynálezu, může být prokázáno výzkumy na živočišných pokusných modelech. Sloučeniny podle vynálezu, testované nadále podrobně popsaném modelu, byly zajištěny v množství, které odpovídá použitým množství těchto sloučenin v příkladech.

Testování účinku, inhibujícího sekreci, na perfundovaném žaludku potkana albína

Účinek sloučenin podle vynálezu po intraduodenálním podání (do dvanáctníku) na sekreci kyseliny, stimulovanou pentagastrinem v perfundovaném žaludku potkana albína in vivo je uveden v následující tabulce 1.

Tabulka 1

příklad č.	dávka (pmol/kg) i.d.	inhibice sekrece kyseliny (%)
2	6	100
4	10	100
5	3	100
6	3	100

Metoda

Zvířata v anestezi (CD potkani albíni, samice o hmotnosti 200-250 g; 1,5 g/kg uretanu i.m.) podstoupila tracheotomii a otevření břicha středovým epigastrickým řezem a upevnění katétru zPV transorálně do jícnu a dalšího cestou vrátníku takovým způsobem, že konce trubic vyčnívaly právě do průchodu žaludku. Katétr vedoucí ven z vrátníku vedl cestou postranního otvoru v pravé břišní stěně do vnějšího prostoru. Po důkladném výplachu (asi 50-100 ml) byl žaludek nepřetržitě promýván fyziologickým roztokem NaCl při teplotě 37 °C (0,5 ml/minutu, pH 6,8 - 6,9; Brun-Unita I). Vytékající tekutina byla shromažďována (v 25 ml měrném válci) v 15 minutových intervalech a podrobena měření pH (pHmetr 632, skleněná elektroda EA 147; průměr 5 mm, Metrohm) a hodnoty pH vylučované HCl pomocí titrace vůči čerstvě připravenému 0,01 N NaOH na pH 7,0 (Dosimat 655 Metrohm).

Žaludeční sekrece byla stimulována plynulou infuzí 1 pg/kg (= 1,65 ml/h) pentagastrinu (podávaného i.v. do levé stehenní žíly) asi 30 minut po skončení operace (tj. po stanovení 2 úvodních podílů). Testované látky byly podávány do dvanáctníku v objemu tekutiny 1 ml/kg 60 minut po zahájení stálé infuze pentagastrinu.

Tělesná teplota zvířat byla nepřetržitě udržována na 37,8-38 °C pomocí infračervené lampy a zahřívané podložky (automatická plynulá regulace pomocí rektálního teplotního senzoru).

Dávka, vedoucí k maximální inhibici sekrece kyseliny ze 100 %, je uvedena v tabulce 1.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží k podrobnému vysvětlení způsobu výroby sloučenin podle vynálezu. Zejména pak slouží k příkladnému popisu reakcí podle variant postupu a, b a c, stejně jako k popisu výroby vybraných výchozích sloučenin. Podobně mohou být další sloučeniny o vzorci I, stejně jako výchozí sloučeniny, jejichž výroba není jmenovitě popsána, připraveny obdobným způsobem nebo způsobem známým zkušenému pracovníkovi za použití obvyklých výrobních

-5CZ 287313 B6 technik. Ze zkratek je zkratka LT používána pro laboratorní teplotu, h pro hodiny, t.t. pro teplotu tání a rozkl. pro rozklad.

Příklad 1

3-Formyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin

Suspenze 400 mg komerčního 80% hydridu sodného v 10 ml vysušeného tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 2g 8-amino-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu ve 40 ml vysušeného tetrahydrofuranu při LT. Po krátkém zahřátí na 50 °C následuje mohutný vývoj plynu. Po jeho skončení se směs ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok 3,9 g 2-methoxykarbonylamino6-methylbenzylbromidu ve 40 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Směs se opět zahřeje na 50 °C a při této teplotě se udržuje 3 hodiny. Poté se nalije do ledové vody, neutralizuje malým množstvím naředěné kyseliny chlorovodíkové a čtyřikrát se extrahuje octanem ethylnatým. Spojené organické podíly se promyjí vodou a vysuší pomocí síranu sodného. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a tmavě hnědý viskozní zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití eluční soustavy octan ethylnatý/petrolether 1:1). Rekrystalizací z isopropanolu se získá 2,5 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání (t.t.) 188-190 °C (rozkl.).

Příklad 2

3-Hydroxymethyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[l,2ajpyridin g 3-formyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridinu se suspendují ve 30 ml methanolu při LT, po dílech se přidá 0,2 g borohydridu sodného a směs se při LT míchá 1 h. Následně se polovina rozpouštědla vakuově odstraní, zbytek se vlije do ledové vody a směs se neutralizuje několika kapkami zředěné kyseliny chlorovodíkové a čtyřnásobně se extrahuje octanem ethylnatým. Spojené organické podíly se promyjí vodou a vysuší pomocí síranu sodného. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbývající žlutavý zbytek po nějaké době plně vykrystalizuje. Rekrystalizací zoctanu ethylnatého se získá 1,3 g v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 170-172 °C.

Příklad 3

3-Formyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin

2,6 g 3-formyl-8-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu se rozpustí v 50 ml vysušeného acetonitrilu za vyloučení vlhkosti při 50 °C a po ochlazení na LT se přidá 2,8 g komerčního fluoridu draselného (50 % hmotnosti) na křemelině (například Celíte®). Po kapkách se přidá roztok 3,6 g 2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylbromidu v 50 ml vysušeného acetonitrilu a směs se zahřívá na 70 °C po 6 hodin. Po ochlazení na LT se směs vlije do ledové vody a po úpravě pH několika kapkami 6 N roztoku hydroxidu sodného na 9,0 se extrahuje octanem ethylnatým. Spojené organické podíly se promyjí vodou a vysuší pomocí síranu sodného. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a mícháním v malém množství studeného methanolu se získají 3,2 g v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 196-198 °C.

-6CZ 287313 B6

Příklad 4

3-Hydroxymethyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[l,2ajpyridin

Obdobně jako v příkladu 2 se získá 2,1 g v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 185-187 °C ze 3,0 g 3-formyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu a 400 mg borohydridu sodného.

Příklad 5

8-(2-Methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin

4,5 g jodidu sodného a 6,63 g suchého uhličitanu sodného se přidá k roztoku 4,03 g 8-amino2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu a 6,41 g 2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylchloridu ve 400 ml vysušeného acetonu a směs se zahřívá pod refluxem po 6 hodin. Po ochlazení na LT se přidá 400 ml vody a aceton se odstraní vakuovou destilací pomocí vodní vývěvy. Vodný zbytek se pak trojnásobně extrahuje vždy 200 ml octanu ethylnatého. Spojené organické podíly se promyjí 300 ml vody, vysuší pomocí síranu hořečnatého a zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluentem je soustava toluen/dioxan 9:1). Podíly sR_f=0,2 se zahustí a pak rekrystalizují z diisopropyletheru. Získá se tak 4,71 g (56 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 136-138 °C.

a) Reakcí v nadpisu uvedené sloučeniny, rozpuštěné v acetonu, s 12 N kyselinou chlorovodíkovou, se získá hydrochlorid této sloučeniny (uvedené v nadpisu) o t.t. 211-212 °C (rozkl.).

b) Reakcí v nadpisu uvedené sloučeniny, rozpuštěné v tetrahydrofuranu, s kyselinou methansulfonovou, se získá methansulfonát této sloučeniny o t.t. 181-182 °C (rozkl.).

c) Reakcí v nadpisu uvedené sloučeniny, rozpuštěné v acetonu, s kyselinou filmařovou, se získá hemifumarát této sloučeniny o t.t. 191-192 °C (rozkl.).

Příklad 6

8-(2-Methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin

Roztok 9,5 g 2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylchloridu ve 150 ml vysušeného acetonitrilu se po kapkách přidá za LT k suspenzi 7,2 g 8-hydroxy-2,3-dimethylimidazo[l,2ajpyridinu ve 130 ml vysušeného acetonitrilu, ke kterému bylo přidáno 8 g komerčního fluoridu draselného (50 % hmotnosti) na křemelině (například Celíte®). Směs se zahřívá 9 h na 70 °C. Po ochlazení na LT se směs vlije do 1 1 ledové vody a trojnásobně se extrahuje octanem ethylnatým. Spojené organické podíly se promyjí destilovanou vodou a vysuší pomocí síranu sodného. Po vakuovém odstranění organického rozpouštědla je srážející se zbytek zfiltrován, promyt malým množstvím octanu ethylnatého a vysušen. Po rekrystalizaci z isopropanolu se získá 2,2 g v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 176-177 °C.

Příklad 7

8-(6-Methyl-2-nitrobenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin

K roztoku 8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (14,7 g) a 6-methyl-2-nitrobenzylchloridu (18,6 g) v acetonu (100 ml) se při LT přidá jodid sodný (15,0 g) a uhličitan sodný

-7CZ 287313 B6 (31,0 g) a směs se po 6 hodin zahřívá k refluxu. Po ochlazení na LT a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí ve směsi octanu ethylnatého (200 ml) a vody (200 ml) a organický podíl se oddělí. Po třech dalších extrakcích octanem ethylnatým (100 ml) jsou spojené organické podíly vysušeny pomocí síranu hořečnatého a zahuštěný na objem 80 ml. 12,1 g v nadpisu uvedené sloučeniny krystalizuje jako slabě žlutá pevná látka. Matečný louh se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografii na silikagelu (v eluční soustavě toluen/dioxan 6:1). Získá se tak dalších 14 g krystalické látky. Po rekrystalizaci obou podílů z octanu ethylnatého se izoluje 21,5 g (76%) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 160-162 °C.

Příklad 8

8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin

V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 1, přičemž se vychází z 8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (4,8 g), 2-terc.butoxykarbonylamino6-methylbenzylchloridu (9,2 g), jodidu sodného (5,5 g) a uhličitanu sodného (8,0 g) v acetonu (250 ml). Čištěním chromatografii na silikagelu (v eluční soustavě toluen/dioxan 20:1) a krystalizaci z diisopropyletheru se získá 7,1 g (62 %) látky o t.t. 149-152 °C.

Příklad 9

8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin

V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 7, přičemž se vychází z 2,3-dimethyl-8-hydroxy-imidazo[l,2-a]pyridinu (1,6 g), 2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylchloridu (3,1 g), jodidu sodného (1,8 g) a uhličitanu sodného (2,7 g) v acetonu (350 ml). Čištěním chromatografii na silikagelu (v eluční soustavě toluen/dioxan 5:1) a krystalizaci z cyklohexanu se získá 3,0 g (78 %) látky o t.t. 128-131 °C.

Příklad 10

8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin

V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 7, přičemž se vychází z 8-amino-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu ((4,0 g), 2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylchloridu (7,0 g), jodidu sodného (4,1 g) a uhličitanu sodného (6,1 g) v acetonu (250 ml). Čištěním chromatografii na silikagelu (v eluční soustavě toluen/dioxan 9:1) a krystalizaci z diisopropyletheru se získá 7,3 g (81 %) látky o t.t. 210-212 °C.

Příklad 11

8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin

a) 4,77 g 8-benzyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu se míchá ve Vilsmeierově směsi, tvořené 20 ml dimethylformamidu a 2,3 ml fosforychloridu (chloridu fosforitého) 2,5 h při 60 °C a je obvyklým způsobem zpracováno se směsí ledu a vody a hydrouhličitanem draselným. Získá se 8-benzyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-karboxaldehyd o t.t. 105-106 °C (z diisopropyletheru), který se debenzyluje podle Kaminského se spoluautory, J. Med. Chem. 28, 876

-8CZ 287313 B6 (1985), metody H, se ziskem 3-formyl-8-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu o t.t. 251252 °C.

b) V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 7, ze 3formyl-8-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu (2,4 g), 2-terc.butoxykarbonylamino-6methylbenzylchloridu (4,2 g), jodidu sodného (2,5 g) a uhličitanu sodného (3,7 g) v acetonu (400 ml). Čištěním rekrystalizací ze soustavy diisopropyletheru a octanu ethylnatého se získá 4,4 g (80 %) látky o t.t. 189-191 °C.

Příklad 12

8-(2-Amino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin

Postup A:

Na roztok 8-(6-methyl-2-nitrobenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (61 g) v methanolu (5,5 1) se působí 15 g palládia na katalyzátoru dřevěném uhlí (5%) a při atmosférickém tlaku se hydrogenuje 1,5 g při LT. Poté se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí ve vařícím octanu ethylnatém (2,7 1). Po ochlazení na LT se získá 51 g (82 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 206-208 °C.

Postup B:

8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin (6,7 g) se po částech přidává ke směsi kyseliny trifluoroctové (30 ml) a anisolu (3 ml) při 25-30 °C. Po 30 minutovém míchání při LT se roztok přidá do ledové vody (100 ml) a poté se upraví 75 ml 6 N roztoku hydroxidu sodného. Sraženina se zfiltruje a čistí se chromatografií na silikagelu (v eluční soustavě toluen/dioxan 8:1). Po rekrystalizací z octanu ethylnatého se izoluje 3,1 g (62 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 206-208 °C.

Příklad 13

8-(2-Amino-6-methylbenzyloxy)-3-formyl-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin

Z výchozí sloučeniny 8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-3-fonnyl-2methylimidazo[l,2-a]pyridinu (5,0 g) a kyseliny trifluoroctové (40 ml) se za použití postupu, popsaného v příkladu 12, metodě B, získá 3,57 g (96 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 144— 150 °C (rozkl.).

Příklad 14

8-(2-Ethoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin

Chlormravenčan ethylnatý (0,65 g), rozpuštěný v dichloromethanu (10 ml) se po kapkách přidává k roztoku 8-(2-amino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,98 g) v dichlormethanu (50 ml) a míchá 18 h při LT. Poté se roztok extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného (40 ml), promyje vodou (40 ml) a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje ze soustavy octanu ethylnatého a diisopropyletheru, čímž se získá 0,32 g (26 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 208-210 °C (rozkl.).

-9CZ 287313 B6

Příklad 15

8-(2-Isobutoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin

V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 14, zchlormravenčanu isobutylnatého (0,3 g) a 8-(2-amino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,56 g) v dichlormethanu (50 ml), čímž se získá 0,22 g (29%) sloučeniny o t.t. 144-146 °C.

Příklad 16

8-(2-Isopropoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin

V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 14, zchlormravenčanu isopropylnatého (1,5 g) a 8-(2-amino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,98 g) v dichlormethanu (50 ml), čímž se získá 0,32 g (25%) požadované sloučeniny.

Příklad 17

8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin

V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 2, z 8—(2— terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,15 g) a borohydridu sodného (15 mg) v methanolu, čímž se získá 0,12 g požadované sloučeniny o t.t. 102-104 °C.

Příklad 18

8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin

V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 2, z 8-(2terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,20 g) a borohydridu sodného (19 mg) v methanolu, čímž se získá 0,17 g požadované sloučeniny o t.t. 140-142 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Imidazopyridinové sloučeniny obecného vzorce I (I), kde

R0 je methyl nebo hydroxymethyl,

RI je 1 až 4 C-alkyl,

R2 je 1 až 4 C-alkyl,

R3 je 1 až 4 C-alkoxyskupina a

A je O nebo NH, a jejich soli.
2. Imidazopyridinové sloučeniny podle nároku 1 vzorce I, kde R0 je methyl.
3. Imidazopyridinové sloučeniny podle nároku 1 vzorce I, kde R0 je hydroxymethyl.
4. Imidazopyridinové sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou

3-hydroxymethyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[l,2ajpyridin,

3-hydroxymethyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[l,2ajpyridin.
5. Imidazopyridinová sloučenina podle nároku 1, kterou je

8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin nebo jeho sole.
6. Imidazopyridinové sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou

8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-<iimethylimidazo[l,2-a]pyridin,

-11CZ 287313 B6

8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dÍmethylimidazo[l,2-a]pyridin,

8-(2-ethoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin,

8-(2-isobutoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin,

8-(2-isopropoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin,

8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin a

8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2ajpyridin nebo jejich sole.
7. Imidazopyridinová sloučenina podle nároku 1, kterou je
8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin nebo jeho sole.

8. Způsob výroby sloučenin vzorce I podle nároku 1 a jejich solí, vyznačující se tím, že

a) pro výrobu sloučenin vzorce I, kde R0 je hydroxymethyl, se redukuje sloučenina vzorce II (Π), kde Rl, R2, R3 a A mají význam, uvedený v nároku 1, nebo

b) pro výrobu sloučenin vzorce I, kde R0 je methyl, se nechá reagovat sloučenina vzorce III (ΠΙ),

-12CZ 287313 B6 kde RI a A mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou vzorce IV

R2

NHCO—R3 (IV), kde R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a X je uvolnitelná skupina, nebo

c) pro výrobu sloučenin vzorce I, kde R0 je methyl, se nechá reagovat sloučenina vzorce V (V), kde Rl, R2 a A mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou vzorce VI

R3-CO-Y (VI), kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a Y je uvolnitelná skupina, a v případě potřeby se převede získaná báze na sůl nebo se báze ze soli uvolní.
9. Farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení gastrointestinálních poruch, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a/nebo její farmakologicky přijatelnou sůl.
10. Imidazopyridinová sloučenina vzorce I podle nároku 1 a její farmakologicky přijatelné sole pro použití k prevenci a léčbě gastrointestinálních poruch.