CZ287313B6 - Novel imidazopyridine compounds, process of their preparation and salts thereof, use of those compounds and salts for preparing medicaments and a medicament containing thereof - Google Patents
Novel imidazopyridine compounds, process of their preparation and salts thereof, use of those compounds and salts for preparing medicaments and a medicament containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287313B6 CZ287313B6 CZ19952088A CZ208895A CZ287313B6 CZ 287313 B6 CZ287313 B6 CZ 287313B6 CZ 19952088 A CZ19952088 A CZ 19952088A CZ 208895 A CZ208895 A CZ 208895A CZ 287313 B6 CZ287313 B6 CZ 287313B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compounds
- pyridine
- salts
- formula
- dimethylimidazo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- -1 imidazopyridine compound Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- VWPNBQDWERFBIM-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C VWPNBQDWERFBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NZQTVUWEPPDOKK-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C NZQTVUWEPPDOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VECCOXCRIPYVJE-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2CO VECCOXCRIPYVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- JNFLQNUNLQJDOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound CC(C)COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C JNFLQNUNLQJDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIHCPOZXFFJNHB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C YIHCPOZXFFJNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- RSUFPRJBZVOEAY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C RSUFPRJBZVOEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DZPWPFBNWCELPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C DZPWPFBNWCELPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWRSOVXBUFFYBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C WWRSOVXBUFFYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXXZENWLGHFHOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C LXXZENWLGHFHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FSAAFXQLCANFOF-UHFFFAOYSA-N n-[(2-amino-6-methylphenyl)methyl]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1N FSAAFXQLCANFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DASHHAJXFSJHIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(chloromethyl)-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1CCl DASHHAJXFSJHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGELEVVADVMARE-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 PGELEVVADVMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VXERDTFYCTWVQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C VXERDTFYCTWVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZASAARKTXQHJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C HZASAARKTXQHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDBUUJWLSNGDMB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-n-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O KDBUUJWLSNGDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGDXYOKSBKQFSP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-ol Chemical compound OC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 WGDXYOKSBKQFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UCEMDZZFZIWBPW-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(bromomethyl)-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CBr UCEMDZZFZIWBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDQNBWFURXUSAJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(chloromethyl)-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CCl BDQNBWFURXUSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUOOFTPXDZIPRP-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C=O WUOOFTPXDZIPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCBNKPLHKEZOG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CCl MNCBNKPLHKEZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTKFVVUIHSSBCW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 ZTKFVVUIHSSBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURWNVPUBBBGPY-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-amino-6-methylphenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1N BURWNVPUBBBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229950010338 fencarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- XHWRJQJJSOOFHQ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C=O XHWRJQJJSOOFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDYVEQSHXDWJY-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2CO HJDYVEQSHXDWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- DTZADILHTWLIBV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C DTZADILHTWLIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových imidazopyridinů, určených k použití ve farmaceutickém průmyslu jako aktivní látky pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška EP-A-0 033 094 popisuje imidazo[l,2-a]pyridiny, mající v poloze 8 arylový substituent, kterým je s výhodou fenylový, thienylový nebo pyridylový radikál, nebo fenylový radikál, který je substituovaný chlorem, fluorem, methylem, terciálním butylem, trifluoromethylem, methoxyskupinou nebo kyanoskupinou. Arylovými radikály, zmíněnými v EP-A-0 033 094 jako zvláště výhodné jsou radikály fenyl, ortho- nebo para-fluorofenyl, parachlorfenyl a 2,4,6-trimethylfenyl, z nichž se zvláštní přednost dává fenylu, ortho- nebo parafluorfenylu a 2,4,6-trimethylfenylu. Evropské patentové přihlášky EP-A-0 204 285, EP-A0 228 006, EP-A-0 268 989 a EP-A-0308 917 popisují imidazo[l,2-a]pyridiny, které mají v poloze 3 nenasycený alifatický radikál, zejména (substituovaný) alkinylový radikál. Evropská patentová přihláška EP-A-0 226 890 popisuje imidazo[l,2-a]pyridiny, které jsou v poloze 8 substituovány alkenylovým, alkylovým nebo cykloalkylovým radikálem.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny, které jsou zde dále podrobně popsány a které se odlišují od dříve studovaných sloučenin, zvláště pak substitucí v polohách 3 nebo 8, mají překvapivé a zejména výhodné vlastnosti.
Vynález se týká sloučenin o vzorci I (viz připojený list se vzorci), kde:
R0 označuje methyl nebo hydroxymethyl,
RI označuje 1 až 4 C-alkyl,
R2 označuje 1 až 4 C-alkyl,
R3 označuje 1 až 4 C-alkoxyskupinu a
A označuje O nebo NH, a jejich soli.
až 4 C-alkyl představuje alkylové radikály s rovným nebo větveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklad lze uvést butylový, isobutylový, sekundární butylový, terciární butylový, propylová, isopropylový, ethylový a zejména methylový radikál.
až 4 C-alkoxyskupina představuje kyslíkový atom, na nějž je navázán jeden z výše uvedených 1 až 4 C-alkylových radikálů. Přednost se dává methoxyskupině.
Vhodné sole pro sloučeniny o vzorci I jsou s výhodou všechny kyselé adiční sole. Zvláště lze zmínit farmakologicky slučitelné sole anorganických a organických kyselin, obvykle používané ve farmaceutické výrobě. Farmakologicky neslučitelné sole, které mohou být například výchozími látkami postupů k přípravě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, jsou na farmakologicky slučitelné sole převáděny metodami, známými zkušeným pracovníkům. Vhodné samy o sobě jsou vodou rozpustné a vodou nerozpustné kyselé adiční sole s kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová,
-1 CZ 287313 B6 citrónová, D-glukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž tyto kyseliny se používají k přípravě solí v poměru množství, která jsou ekvimolámí nebo od nich odlišná, v závislosti na tom, zdaje kyselina jedno-nebo vícesytná a na tom, jaká sůl je požadována.
Příkladem upřednostňovaných sloučenin, které lze zmínit, jsou sloučeniny 3-hydroxymethyl-8(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin, 3-hydroxymethyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methylimÍdazo[ 1,2-a]pyridin, 8(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin a 8-(2methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin a jejich sole.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin o vzorci I a jejich solí. Tento způsob zahrnuje:
a) pro výrobu sloučenin o vzorci I, v němž R0 označuje hydroxymethyl, redukci sloučenin vzorce II (viz přiložený list se vzorci), v němž Rl, R2, R3 a A mají svrchu uvedený význam, nebo zahrnuje
b) k výrobě sloučenin o vzorci I, v němž R0 označuje methyl, reakci sloučenin o vzorci III (viz přiložený list se vzorci), v němž Rl a A mají svrchu uvedený význam, se sloučeninami vzorce IV (viz přiložený list se vzorci), v němž mají R2 a R3 svrchu uvedený význam a X označuje vhodnou uvolnitelnou skupinu, nebo zahrnuje
c) k výrobě sloučenin o vzorci I, v němž R0 označuje methyl, reakci sloučenin o vzorci V (viz přiložený list se vzorci), v němž Rl, R2 a A mají svrchu uvedený význam, se sloučeninami vzorce VI (viz přiložený list se vzorci), v němž má R3 svrchu uvedený význam a Y označuje vhodnou uvolnitelnou skupinu, a, pokud je to žádoucí, následnou konverzi vzniklých sloučenin I na jejich sole, nebo zahrnuje, pokud je to žádoucí, následné uvolnění sloučenin I ze vzniklých solí sloučenin I.
Redukce sloučenin II se provádí způsobem, který je známý zkušeným pracovníkům. Uskutečňuje se v inertních rozpouštědlech, například v nižších alifatických alkoholech, například za použití vhodných hydridů, jako je borohydrid sodný, a pokud je to žádoucí i s přídavkem vody.
Reakce sloučenin III se sloučeninami IV se provádí způsobem, kteiý je rovněž známý zkušeným pracovníkům, obdobným například způsobům, popsaným v Evropských patentových přihláškách EP-A-0 033 094 nebo EP-A-0 308 917. Vhodnou skupinou, která se může uvolnit, je například halogenový atom (s výhodou chloru nebo bromu), nebo methansulfonyloxyskupina. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze (například anorganického hydroxidu, jako je hydroxid sodný, nebo anorganického uhličitanu, jako je uhličitan draselný, nebo organické dusíkaté báze, jako je triethylamin, pyridin, collidin nebo 4-dimethylaminopyridin) a průběh reakce může být podpořen přídavkem katalyzátorů, jako je alkalický jodid nebo bromid tetrabutylamonia.
Reakce sloučenin V se sloučeninami VI se rovněž provádí způsobem, který je známý zkušeným pracovníkům, neboť je obvyklý pro přípravu aromatických uretanů; výhodně reakcí sloučenin V s mravenčany halogenidů (Y = halogen), jako s chloromravenčany, v inertních rozpouštědlech. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kyselého vazebného činidla (akceptoru protonů). Akceptory protonů mohou být myšleny například uhličitany alkalického kovu (jako uhličitan draselný), nebo hydrouhličitany (jako hydrouhličitan sodný), nebo terciární aminy (jako triethylamin).
Zkušený pracovník zná díky svým odborným znalostem specifické reakční podmínky, nezbytné k provedení postupu.
-2CZ 287313 B6
Sloučeniny podle vynálezu se izolují a čistí způsobem, který je sám o sobě známý, například tak, že se rozpouštědlo odstraní destilací ve vakuu a vzniklý zbytek je rekiystalizován z vhodného rozpouštědla nebo podroben jedné z běžných metod čištění, jako je například sloupcová chromatografie na vhodných nosičích.
Kyselé adiční sole se získávají rozpuštěním volné báze ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako je chlorid methylnatý nebo chloroform, nebo v nižším alifatickém alkoholu (ethanolu, isopropanolu), v ketonu, jako je aceton, nebo v etheru, jako je tetrahydrofuran nebo diisopropylether, které obsahují požadovanou kyselinu, anebo ke kterým je požadovaná kyselina následně přidána.
Sole se izolují filtrací, opětným vysrážením, vysrážením s látkou, která není vzhledem k adiční soli rozpouštědlem nebo odpařením rozpouštědla. Vzniklé sole mohou být poskytnutím alkaličnosti, například vodným amonným roztokem, přeměněny na volné báze, které mohou být naopak přeměněny na kyselé adiční sole. Tímto způsobem je možné přeměnit farmakologicky neslučitelné kyselé adiční sole na farmakologicky slučitelné kyselé adiční sole.
Výchozí sloučeniny II mohou být vyráběny způsobem, který je sám o sobě známý, například reakcí sloučenin VII se sloučeninami VIII (viz přiložený list se vzorci), kde Rl, R2, R3 a A mají svrchu uvedený význam, a X je vhodná uvolnitelná skupina, například halogenový atom (s výhodou chloru nebo bromu), nebo způsoby obdobnými těm, které jsou popsány například v Evropských patentových přihláškách EP-A-0 033 094 a EP-A-0 308 917.
Výchozí sloučeniny III jsou známy z Evropské patentové přihlášky EP-A-0 299 470 a výchozí sloučeniny IV z Evropské patentové přihlášky EP-A-0 308 917.
Výchozí sloučeniny V mohou být vyrobeny způsobem, který je známý sám o sobě, redukcí zodpovídajících nitrosloučenin. Samotné nitrosloučeniny mohou být vyrobeny ze sloučenin III a vhodných nitrosloučenin, odpovídajících sloučeninám IV.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny o vzorci I a jejich sole mají platné farmakologické vlastnosti, které umožňují jejich průmyslovou využitelnost. Vykazují zejména zřetelnou inhibici vylučování žaludeční kyseliny a vynikající ochranné působení na žaludek a střeva teplokrevných živočišných druhů. V tomto ohledu se sloučeniny podle vynálezu vyznačují velkou selektivitou účinku, jeho poměrně dlouhým trváním, dobrou střevní účinností, nepřítomností významných vedlejších účinků a širokým léčebným rozpětím.
Výrazem „ochranné působení na žaludek a střeva“ je v této spojitosti myšlena prevence a léčba gastrointestinálních poruch, zvláště zánětlivých gastrointestinálních poruch a poškození (jako například žaludečního vředu, vředu na dvanáctemíku, gastritidy, funkční gastropatie, vyvolané překyselením nebo léky), které mohou být způsobené například mikroorganismy (např. Helicobacterpylori), bakteriálními toxiny, léky (např. určitými protizánětlivými a protirevmatickými činidly), chemikáliemi (např. ethanolem), žaludeční kyselinou nebo stresovými situacemi.
Při svých vynikajících vlastnostech se sloučeniny podle vynálezu při testování na různých modelech, na nichž se stanovují protivředové a protisekreční vlastnosti, překvapivě ukazují jako zřetelně kvalitnější než dříve známé sloučeniny. Vzhledem k těmto vlastnostem jsou sloučeniny o vzorci I a jejich farmakologicky slučitelné sole neobyčejně vhodné pro použití v humánní i veterinární medicíně, kde se používají zvláště k léčbě a/nebo profylaxi chorob žaludku a/nebo střev.
-3CZ 287313 B6
Vynález se proto dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití k léčbě a/nebo profylaxi výše uvedených poruch.
Podobně vynález zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiv, která se používají k léčbě a/nebo profylaxi výše uvedených poruch.
Vynález nadto zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu k léčbě a/nebo profylaxi výše uvedených poruch.
Vynález se dále týká léčiv, která obsahují jednu nebo více sloučenin o vzorci I, a/nebo jejich farmakologicky slučitelné sole.
Léčiva jsou vyráběna postupem, který je známý sám o sobě a běžný pro zkušené pracovníky. Jako léčiva jsou farmakologicky aktivní látky (= aktivní substance) podle vynálezu používány buď samy o sobě, nebo výhodněji v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo vehikuly (pojidly) ve formě tablet, povlékaných tablet, kapslí, čípků, náplastí (například jako TTS), emulzí, suspenzí nebo roztoků, v nichž činí obsah aktivní látky s výhodou 0,1 až 95 % a kde může být vhodným výběrem pomocných látek a vehikul získán farmaceutický přípravek (např. trvale se uvolňující přípravek nebo enterický přípravek), přesně vyhovující aktivní látce a/nebo požadovanému náběhu (spuštění) účinků.
Zkušený pracovník ví díky svým odborným znalostem, které pomocné látky a vehikula jsou vhodné pro požadované farmaceutické přípravky. Kromě rozpouštědel, formovačů gelu, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších prostředí pro aktivní látky je možné použít například antioxidační činidla, činidla napomáhající rozptylu, emulgační činidla, protipěnivá činidla, činidla upravující chuť a vůni, konzervační činidla, solubilizační činidla, barviva nebo zejména permeační promotory a komplexační činidla (například cyklodextriny).
Aktivní látky mohou být podávány orálně, parenterálně nebo perkutánně.
Obecně bylo v humánní medicíně shledáno jako výhodné podávat aktivní látku nebo látky orálně v denní dávce asi 0,01 až 20, lépe 0,05 až 5 a zvláště 0,1 až 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti a tam, kde je to vhodné k dosažení požadovaného výsledku, ve formě několika, s výhodou 1 až 4 jednotlivých dávek. Pravidlem je v případě parenterální léčby použití podobného, nebo (zvláště při intravenózním podání aktivních látek) nižšího dávkování. Zkušený pracovník je schopný, vzhledem ke svým odborným znalostem, stanovit v každém případě optimální dávku a způsob podání aktivních látek.
Pokud mají být sloučeniny a/nebo sole podle vynálezu použity k léčbě výše uvedených poruch, může farmaceutický přípravek obsahovat rovněž jednu nebo více farmakologicky aktivních složek z jiných skupin léčiv, jako jsou antacida, například hydroxid hlinitý, hlinitan hořečnatý; sedativa jako benzodiazepiny, například diazepam; spasmolytika, jako jsou například bietamiverin, camylofin; anticholinergika, jako například oxyfencyklimin, fenkarbamid; lokální anestetika, jako například tetrakain, prokain; a pokud je to vhodné, rovněž enzymy, vitaminy nebo aminokyseliny.
V této souvislosti stojí za zmínku zvláště kombinace sloučenin podle vynálezu s léky, inhibujícími vylučování kyseliny, jako jsou například H2 blokátory, (jako cimetidin, renitidin), inhibitory H+/K+ ATPasy (například omeprazol, pentoprazol), nebo nadto stak zvanými periferními anticholinergními látkami (jako je pirenzepin, telenzepin) a s antagonisty gastrinu s cílem dosáhnout zvýšení základního působení v aditivním (přídavném) nebo superaditivním smyslu a/nebo odstranění či snížení vedlejších účinků, či dále kombinace s látkami, majícími antibakteriální aktivitu (jako jsou například cefalosporiny, tetracykliny, kyselina nalidixová, peniciliny anebo sole bismutu) ke kontrole mikroorganismu Helicobacter pylori.
-4CZ 287313 B6
Farmakologie
Vynikající ochranné působení na žaludek a účinek, inhibující vylučování žaludeční kyseliny, které vykazují sloučeniny podle vynálezu, může být prokázáno výzkumy na živočišných pokusných modelech. Sloučeniny podle vynálezu, testované nadále podrobně popsaném modelu, byly zajištěny v množství, které odpovídá použitým množství těchto sloučenin v příkladech.
Testování účinku, inhibujícího sekreci, na perfundovaném žaludku potkana albína
Účinek sloučenin podle vynálezu po intraduodenálním podání (do dvanáctníku) na sekreci kyseliny, stimulovanou pentagastrinem v perfundovaném žaludku potkana albína in vivo je uveden v následující tabulce 1.
Tabulka 1
| příklad č. | dávka (pmol/kg) i.d. | inhibice sekrece kyseliny (%) |
| 2 | 6 | 100 |
| 4 | 10 | 100 |
| 5 | 3 | 100 |
| 6 | 3 | 100 |
Metoda
Zvířata v anestezi (CD potkani albíni, samice o hmotnosti 200-250 g; 1,5 g/kg uretanu i.m.) podstoupila tracheotomii a otevření břicha středovým epigastrickým řezem a upevnění katétru zPV transorálně do jícnu a dalšího cestou vrátníku takovým způsobem, že konce trubic vyčnívaly právě do průchodu žaludku. Katétr vedoucí ven z vrátníku vedl cestou postranního otvoru v pravé břišní stěně do vnějšího prostoru. Po důkladném výplachu (asi 50-100 ml) byl žaludek nepřetržitě promýván fyziologickým roztokem NaCl při teplotě 37 °C (0,5 ml/minutu, pH 6,8 - 6,9; Brun-Unita I). Vytékající tekutina byla shromažďována (v 25 ml měrném válci) v 15 minutových intervalech a podrobena měření pH (pHmetr 632, skleněná elektroda EA 147; průměr 5 mm, Metrohm) a hodnoty pH vylučované HCl pomocí titrace vůči čerstvě připravenému 0,01 N NaOH na pH 7,0 (Dosimat 655 Metrohm).
Žaludeční sekrece byla stimulována plynulou infuzí 1 pg/kg (= 1,65 ml/h) pentagastrinu (podávaného i.v. do levé stehenní žíly) asi 30 minut po skončení operace (tj. po stanovení 2 úvodních podílů). Testované látky byly podávány do dvanáctníku v objemu tekutiny 1 ml/kg 60 minut po zahájení stálé infuze pentagastrinu.
Tělesná teplota zvířat byla nepřetržitě udržována na 37,8-38 °C pomocí infračervené lampy a zahřívané podložky (automatická plynulá regulace pomocí rektálního teplotního senzoru).
Dávka, vedoucí k maximální inhibici sekrece kyseliny ze 100 %, je uvedena v tabulce 1.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k podrobnému vysvětlení způsobu výroby sloučenin podle vynálezu. Zejména pak slouží k příkladnému popisu reakcí podle variant postupu a, b a c, stejně jako k popisu výroby vybraných výchozích sloučenin. Podobně mohou být další sloučeniny o vzorci I, stejně jako výchozí sloučeniny, jejichž výroba není jmenovitě popsána, připraveny obdobným způsobem nebo způsobem známým zkušenému pracovníkovi za použití obvyklých výrobních
-5CZ 287313 B6 technik. Ze zkratek je zkratka LT používána pro laboratorní teplotu, h pro hodiny, t.t. pro teplotu tání a rozkl. pro rozklad.
Příklad 1
3-Formyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
Suspenze 400 mg komerčního 80% hydridu sodného v 10 ml vysušeného tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 2g 8-amino-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu ve 40 ml vysušeného tetrahydrofuranu při LT. Po krátkém zahřátí na 50 °C následuje mohutný vývoj plynu. Po jeho skončení se směs ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok 3,9 g 2-methoxykarbonylamino6-methylbenzylbromidu ve 40 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Směs se opět zahřeje na 50 °C a při této teplotě se udržuje 3 hodiny. Poté se nalije do ledové vody, neutralizuje malým množstvím naředěné kyseliny chlorovodíkové a čtyřikrát se extrahuje octanem ethylnatým. Spojené organické podíly se promyjí vodou a vysuší pomocí síranu sodného. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a tmavě hnědý viskozní zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití eluční soustavy octan ethylnatý/petrolether 1:1). Rekrystalizací z isopropanolu se získá 2,5 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání (t.t.) 188-190 °C (rozkl.).
Příklad 2
3-Hydroxymethyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[l,2ajpyridin g 3-formyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridinu se suspendují ve 30 ml methanolu při LT, po dílech se přidá 0,2 g borohydridu sodného a směs se při LT míchá 1 h. Následně se polovina rozpouštědla vakuově odstraní, zbytek se vlije do ledové vody a směs se neutralizuje několika kapkami zředěné kyseliny chlorovodíkové a čtyřnásobně se extrahuje octanem ethylnatým. Spojené organické podíly se promyjí vodou a vysuší pomocí síranu sodného. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbývající žlutavý zbytek po nějaké době plně vykrystalizuje. Rekrystalizací zoctanu ethylnatého se získá 1,3 g v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 170-172 °C.
Příklad 3
3-Formyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
2,6 g 3-formyl-8-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu se rozpustí v 50 ml vysušeného acetonitrilu za vyloučení vlhkosti při 50 °C a po ochlazení na LT se přidá 2,8 g komerčního fluoridu draselného (50 % hmotnosti) na křemelině (například Celíte®). Po kapkách se přidá roztok 3,6 g 2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylbromidu v 50 ml vysušeného acetonitrilu a směs se zahřívá na 70 °C po 6 hodin. Po ochlazení na LT se směs vlije do ledové vody a po úpravě pH několika kapkami 6 N roztoku hydroxidu sodného na 9,0 se extrahuje octanem ethylnatým. Spojené organické podíly se promyjí vodou a vysuší pomocí síranu sodného. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a mícháním v malém množství studeného methanolu se získají 3,2 g v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 196-198 °C.
-6CZ 287313 B6
Příklad 4
3-Hydroxymethyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[l,2ajpyridin
Obdobně jako v příkladu 2 se získá 2,1 g v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 185-187 °C ze 3,0 g 3-formyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu a 400 mg borohydridu sodného.
Příklad 5
8-(2-Methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
4,5 g jodidu sodného a 6,63 g suchého uhličitanu sodného se přidá k roztoku 4,03 g 8-amino2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu a 6,41 g 2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylchloridu ve 400 ml vysušeného acetonu a směs se zahřívá pod refluxem po 6 hodin. Po ochlazení na LT se přidá 400 ml vody a aceton se odstraní vakuovou destilací pomocí vodní vývěvy. Vodný zbytek se pak trojnásobně extrahuje vždy 200 ml octanu ethylnatého. Spojené organické podíly se promyjí 300 ml vody, vysuší pomocí síranu hořečnatého a zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluentem je soustava toluen/dioxan 9:1). Podíly sRf=0,2 se zahustí a pak rekrystalizují z diisopropyletheru. Získá se tak 4,71 g (56 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 136-138 °C.
a) Reakcí v nadpisu uvedené sloučeniny, rozpuštěné v acetonu, s 12 N kyselinou chlorovodíkovou, se získá hydrochlorid této sloučeniny (uvedené v nadpisu) o t.t. 211-212 °C (rozkl.).
b) Reakcí v nadpisu uvedené sloučeniny, rozpuštěné v tetrahydrofuranu, s kyselinou methansulfonovou, se získá methansulfonát této sloučeniny o t.t. 181-182 °C (rozkl.).
c) Reakcí v nadpisu uvedené sloučeniny, rozpuštěné v acetonu, s kyselinou filmařovou, se získá hemifumarát této sloučeniny o t.t. 191-192 °C (rozkl.).
Příklad 6
8-(2-Methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
Roztok 9,5 g 2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylchloridu ve 150 ml vysušeného acetonitrilu se po kapkách přidá za LT k suspenzi 7,2 g 8-hydroxy-2,3-dimethylimidazo[l,2ajpyridinu ve 130 ml vysušeného acetonitrilu, ke kterému bylo přidáno 8 g komerčního fluoridu draselného (50 % hmotnosti) na křemelině (například Celíte®). Směs se zahřívá 9 h na 70 °C. Po ochlazení na LT se směs vlije do 1 1 ledové vody a trojnásobně se extrahuje octanem ethylnatým. Spojené organické podíly se promyjí destilovanou vodou a vysuší pomocí síranu sodného. Po vakuovém odstranění organického rozpouštědla je srážející se zbytek zfiltrován, promyt malým množstvím octanu ethylnatého a vysušen. Po rekrystalizaci z isopropanolu se získá 2,2 g v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 176-177 °C.
Příklad 7
8-(6-Methyl-2-nitrobenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin
K roztoku 8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (14,7 g) a 6-methyl-2-nitrobenzylchloridu (18,6 g) v acetonu (100 ml) se při LT přidá jodid sodný (15,0 g) a uhličitan sodný
-7CZ 287313 B6 (31,0 g) a směs se po 6 hodin zahřívá k refluxu. Po ochlazení na LT a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí ve směsi octanu ethylnatého (200 ml) a vody (200 ml) a organický podíl se oddělí. Po třech dalších extrakcích octanem ethylnatým (100 ml) jsou spojené organické podíly vysušeny pomocí síranu hořečnatého a zahuštěný na objem 80 ml. 12,1 g v nadpisu uvedené sloučeniny krystalizuje jako slabě žlutá pevná látka. Matečný louh se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografii na silikagelu (v eluční soustavě toluen/dioxan 6:1). Získá se tak dalších 14 g krystalické látky. Po rekrystalizaci obou podílů z octanu ethylnatého se izoluje 21,5 g (76%) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 160-162 °C.
Příklad 8
8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 1, přičemž se vychází z 8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (4,8 g), 2-terc.butoxykarbonylamino6-methylbenzylchloridu (9,2 g), jodidu sodného (5,5 g) a uhličitanu sodného (8,0 g) v acetonu (250 ml). Čištěním chromatografii na silikagelu (v eluční soustavě toluen/dioxan 20:1) a krystalizaci z diisopropyletheru se získá 7,1 g (62 %) látky o t.t. 149-152 °C.
Příklad 9
8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 7, přičemž se vychází z 2,3-dimethyl-8-hydroxy-imidazo[l,2-a]pyridinu (1,6 g), 2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylchloridu (3,1 g), jodidu sodného (1,8 g) a uhličitanu sodného (2,7 g) v acetonu (350 ml). Čištěním chromatografii na silikagelu (v eluční soustavě toluen/dioxan 5:1) a krystalizaci z cyklohexanu se získá 3,0 g (78 %) látky o t.t. 128-131 °C.
Příklad 10
8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 7, přičemž se vychází z 8-amino-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu ((4,0 g), 2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylchloridu (7,0 g), jodidu sodného (4,1 g) a uhličitanu sodného (6,1 g) v acetonu (250 ml). Čištěním chromatografii na silikagelu (v eluční soustavě toluen/dioxan 9:1) a krystalizaci z diisopropyletheru se získá 7,3 g (81 %) látky o t.t. 210-212 °C.
Příklad 11
8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
a) 4,77 g 8-benzyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu se míchá ve Vilsmeierově směsi, tvořené 20 ml dimethylformamidu a 2,3 ml fosforychloridu (chloridu fosforitého) 2,5 h při 60 °C a je obvyklým způsobem zpracováno se směsí ledu a vody a hydrouhličitanem draselným. Získá se 8-benzyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-karboxaldehyd o t.t. 105-106 °C (z diisopropyletheru), který se debenzyluje podle Kaminského se spoluautory, J. Med. Chem. 28, 876
-8CZ 287313 B6 (1985), metody H, se ziskem 3-formyl-8-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu o t.t. 251252 °C.
b) V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 7, ze 3formyl-8-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu (2,4 g), 2-terc.butoxykarbonylamino-6methylbenzylchloridu (4,2 g), jodidu sodného (2,5 g) a uhličitanu sodného (3,7 g) v acetonu (400 ml). Čištěním rekrystalizací ze soustavy diisopropyletheru a octanu ethylnatého se získá 4,4 g (80 %) látky o t.t. 189-191 °C.
Příklad 12
8-(2-Amino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin
Postup A:
Na roztok 8-(6-methyl-2-nitrobenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (61 g) v methanolu (5,5 1) se působí 15 g palládia na katalyzátoru dřevěném uhlí (5%) a při atmosférickém tlaku se hydrogenuje 1,5 g při LT. Poté se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí ve vařícím octanu ethylnatém (2,7 1). Po ochlazení na LT se získá 51 g (82 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 206-208 °C.
Postup B:
8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin (6,7 g) se po částech přidává ke směsi kyseliny trifluoroctové (30 ml) a anisolu (3 ml) při 25-30 °C. Po 30 minutovém míchání při LT se roztok přidá do ledové vody (100 ml) a poté se upraví 75 ml 6 N roztoku hydroxidu sodného. Sraženina se zfiltruje a čistí se chromatografií na silikagelu (v eluční soustavě toluen/dioxan 8:1). Po rekrystalizací z octanu ethylnatého se izoluje 3,1 g (62 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 206-208 °C.
Příklad 13
8-(2-Amino-6-methylbenzyloxy)-3-formyl-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin
Z výchozí sloučeniny 8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-3-fonnyl-2methylimidazo[l,2-a]pyridinu (5,0 g) a kyseliny trifluoroctové (40 ml) se za použití postupu, popsaného v příkladu 12, metodě B, získá 3,57 g (96 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 144— 150 °C (rozkl.).
Příklad 14
8-(2-Ethoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
Chlormravenčan ethylnatý (0,65 g), rozpuštěný v dichloromethanu (10 ml) se po kapkách přidává k roztoku 8-(2-amino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,98 g) v dichlormethanu (50 ml) a míchá 18 h při LT. Poté se roztok extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného (40 ml), promyje vodou (40 ml) a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje ze soustavy octanu ethylnatého a diisopropyletheru, čímž se získá 0,32 g (26 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o t.t. 208-210 °C (rozkl.).
-9CZ 287313 B6
Příklad 15
8-(2-Isobutoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 14, zchlormravenčanu isobutylnatého (0,3 g) a 8-(2-amino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,56 g) v dichlormethanu (50 ml), čímž se získá 0,22 g (29%) sloučeniny o t.t. 144-146 °C.
Příklad 16
8-(2-Isopropoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 14, zchlormravenčanu isopropylnatého (1,5 g) a 8-(2-amino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,98 g) v dichlormethanu (50 ml), čímž se získá 0,32 g (25%) požadované sloučeniny.
Příklad 17
8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 2, z 8—(2— terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,15 g) a borohydridu sodného (15 mg) v methanolu, čímž se získá 0,12 g požadované sloučeniny o t.t. 102-104 °C.
Příklad 18
8-(2-Terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin
V nadpisu uvedená sloučenina se připravuje podle postupu, popsaného v příkladu 2, z 8-(2terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,20 g) a borohydridu sodného (19 mg) v methanolu, čímž se získá 0,17 g požadované sloučeniny o t.t. 140-142 °C.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Imidazopyridinové sloučeniny obecného vzorce I (I), kdeR0 je methyl nebo hydroxymethyl,RI je 1 až 4 C-alkyl,R2 je 1 až 4 C-alkyl,R3 je 1 až 4 C-alkoxyskupina aA je O nebo NH, a jejich soli.
- 2. Imidazopyridinové sloučeniny podle nároku 1 vzorce I, kde R0 je methyl.
- 3. Imidazopyridinové sloučeniny podle nároku 1 vzorce I, kde R0 je hydroxymethyl.
- 4. Imidazopyridinové sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou3-hydroxymethyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[l,2ajpyridin,3-hydroxymethyl-8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[l,2ajpyridin.
- 5. Imidazopyridinová sloučenina podle nároku 1, kterou je8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin nebo jeho sole.
- 6. Imidazopyridinové sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-<iimethylimidazo[l,2-a]pyridin,-11CZ 287313 B68-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dÍmethylimidazo[l,2-a]pyridin,8-(2-ethoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin,8-(2-isobutoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin,8-(2-isopropoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin,8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin a8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2ajpyridin nebo jejich sole.
- 7. Imidazopyridinová sloučenina podle nároku 1, kterou je
- 8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin nebo jeho sole.8. Způsob výroby sloučenin vzorce I podle nároku 1 a jejich solí, vyznačující se tím, žea) pro výrobu sloučenin vzorce I, kde R0 je hydroxymethyl, se redukuje sloučenina vzorce II (Π), kde Rl, R2, R3 a A mají význam, uvedený v nároku 1, nebob) pro výrobu sloučenin vzorce I, kde R0 je methyl, se nechá reagovat sloučenina vzorce III (ΠΙ),-12CZ 287313 B6 kde RI a A mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou vzorce IVR2NHCO—R3 (IV), kde R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a X je uvolnitelná skupina, neboc) pro výrobu sloučenin vzorce I, kde R0 je methyl, se nechá reagovat sloučenina vzorce V (V), kde Rl, R2 a A mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou vzorce VIR3-CO-Y (VI), kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a Y je uvolnitelná skupina, a v případě potřeby se převede získaná báze na sůl nebo se báze ze soli uvolní.
- 9. Farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení gastrointestinálních poruch, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a/nebo její farmakologicky přijatelnou sůl.
- 10. Imidazopyridinová sloučenina vzorce I podle nároku 1 a její farmakologicky přijatelné sole pro použití k prevenci a léčbě gastrointestinálních poruch.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH45393 | 1993-02-15 | ||
| CH194593 | 1993-06-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ208895A3 CZ208895A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ287313B6 true CZ287313B6 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=25684624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952088A CZ287313B6 (en) | 1993-02-15 | 1994-02-07 | Novel imidazopyridine compounds, process of their preparation and salts thereof, use of those compounds and salts for preparing medicaments and a medicament containing thereof |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665730A (cs) |
| EP (1) | EP0683780B1 (cs) |
| JP (1) | JP3447292B2 (cs) |
| KR (1) | KR100297057B1 (cs) |
| CN (1) | CN1052005C (cs) |
| AT (1) | ATE192151T1 (cs) |
| AU (1) | AU678434B2 (cs) |
| BG (1) | BG62773B1 (cs) |
| CA (1) | CA2156078C (cs) |
| CZ (1) | CZ287313B6 (cs) |
| DE (1) | DE59409312D1 (cs) |
| DK (1) | DK0683780T3 (cs) |
| ES (1) | ES2148317T3 (cs) |
| FI (1) | FI109537B (cs) |
| GR (1) | GR3033846T3 (cs) |
| HU (1) | HU219395B (cs) |
| IL (1) | IL108520A (cs) |
| MY (1) | MY111201A (cs) |
| NO (1) | NO304889B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ261579A (cs) |
| PL (1) | PL175932B1 (cs) |
| PT (1) | PT683780E (cs) |
| RO (1) | RO117917B1 (cs) |
| RU (1) | RU2136682C1 (cs) |
| SG (1) | SG55184A1 (cs) |
| SK (1) | SK280822B6 (cs) |
| TW (1) | TW293008B (cs) |
| UA (1) | UA43841C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994018199A1 (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840732A (en) * | 1994-06-20 | 1998-11-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Imidazopyridine or imidazopyrimidine compounds, their production and use |
| CA2196078A1 (en) * | 1994-07-28 | 1996-02-08 | Gerhard Grundler | Imidazopyridine-azolidinones |
| NZ290818A (en) * | 1994-07-28 | 1998-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Benzyl-imidazopyridines |
| WO1996005199A1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazopyridinsalz |
| US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
| JP2949474B2 (ja) * | 1995-08-28 | 1999-09-13 | 隆久 古田 | ペプシノーゲンｉ／ｉｉ比の変化率を基礎としたヘリコバクター・ピロリ除菌判定方法 |
| DE19602855A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue 3-Methylimidazopyridine |
| AU1545297A (en) * | 1996-01-26 | 1997-08-20 | Byk Gulden | Imidazopyridine halides |
| CA2244770A1 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 3-methylimidazopyridines |
| PT971922E (pt) * | 1997-03-24 | 2004-09-30 | Altana Pharma Ag | Compostos de tetra-hidropirido |
| HUP0001555A3 (en) * | 1997-10-30 | 2001-01-29 | Altana Pharma Ag | Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation |
| SE9802794D0 (sv) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| WO2000063211A1 (en) * | 1999-04-17 | 2000-10-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Haloalkoxy imidazonaphthyridines |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6780880B1 (en) * | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| DE10019714A1 (de) * | 2000-04-20 | 2002-01-10 | Gruenenthal Gmbh | Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen |
| SE0003186D0 (sv) * | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Astrazeneca Ab | New process |
| UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| SE0102808D0 (sv) * | 2001-08-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| DE10145457A1 (de) | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
| MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| EP1534278A4 (en) * | 2002-08-01 | 2006-09-06 | Nitromed Inc | NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD |
| AR043063A1 (es) * | 2002-12-13 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas |
| RS52908B (en) | 2003-03-10 | 2014-02-28 | Takeda Gmbh | NEW PROCEDURE FOR OBTAINING ROFLUMILAST |
| RU2241710C1 (ru) * | 2003-04-24 | 2004-12-10 | Ярославский государственный технический университет | Способ получения замещенных пиридо[1,2-а][1,3]бензимидазолов |
| US20080280944A1 (en) | 2003-11-03 | 2008-11-13 | Paula Fernstrom | Imidazo[1,2-A]Pyridine Derivatives For The Treatment Of Silent Gastro-Esophageal Reflux |
| AR049168A1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-07-05 | Altana Pharma Ag | Derivados de benzimidazol |
| JP5383183B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2014-01-08 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロフルミラストを含有する矯味された剤形 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0204785A1 (de) * | 1984-12-14 | 1986-12-17 | Ulrich Möbius | Halterung für skier |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| US4831041A (en) * | 1986-11-26 | 1989-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
-
1994
- 1994-02-02 IL IL108520A patent/IL108520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-02-03 TW TW083100912A patent/TW293008B/zh active
- 1994-02-07 EP EP94906909A patent/EP0683780B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-07 AT AT94906909T patent/ATE192151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 ES ES94906909T patent/ES2148317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-07 KR KR1019950703389A patent/KR100297057B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 WO PCT/EP1994/000335 patent/WO1994018199A1/de active IP Right Grant
- 1994-02-07 SG SG1996009096A patent/SG55184A1/en unknown
- 1994-02-07 AU AU60391/94A patent/AU678434B2/en not_active Ceased
- 1994-02-07 US US08/505,271 patent/US5665730A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 JP JP51764594A patent/JP3447292B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 RU RU95118439A patent/RU2136682C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 SK SK997-95A patent/SK280822B6/sk unknown
- 1994-02-07 PT PT94906909T patent/PT683780E/pt unknown
- 1994-02-07 HU HU9502386A patent/HU219395B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 CZ CZ19952088A patent/CZ287313B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 CA CA002156078A patent/CA2156078C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 PL PL94310171A patent/PL175932B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 NZ NZ261579A patent/NZ261579A/en unknown
- 1994-02-07 DE DE59409312T patent/DE59409312D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 RO RO95-01468A patent/RO117917B1/ro unknown
- 1994-02-07 DK DK94906909T patent/DK0683780T3/da active
- 1994-02-07 CN CN94191603A patent/CN1052005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-08 MY MYPI94000281A patent/MY111201A/en unknown
- 1994-07-02 UA UA95083786A patent/UA43841C2/uk unknown
-
1995
- 1995-08-09 BG BG99855A patent/BG62773B1/bg unknown
- 1995-08-14 FI FI953838A patent/FI109537B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-14 NO NO953187A patent/NO304889B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401547T patent/GR3033846T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287313B6 (en) | Novel imidazopyridine compounds, process of their preparation and salts thereof, use of those compounds and salts for preparing medicaments and a medicament containing thereof | |
| US7393860B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| US6503923B1 (en) | Haloalkoxy imidazonaphthyridines | |
| US6916825B2 (en) | Alkylated imidazopyridine derivatives | |
| US6197783B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US6124313A (en) | Imidazopyridine azolidinones | |
| AU702166B2 (en) | Acylimidazopyridines | |
| AU700737B2 (en) | Benzylimidazopyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060207 |