PL175932B1

PL175932B1 - Nowe imidazopirydyny, sposób wytwarzania nowych imidazopirydyn i środek leczniczy zawierający nowe imidazopirydyny

Info

Publication number: PL175932B1
Application number: PL94310171A
Authority: PL
Inventors: Jörg Senn-Bilfinger; Gerhard Grundler; Georg Rainer; Stefan Postius; Richard Riedel; Wolfgang-Alexander Simon
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1994-02-07
Publication date: 1999-03-31
Also published as: SG55184A1; BG99855A; FI953838A0; RU2136682C1; PL310171A1; AU6039194A; CN1052005C; IL108520A; EP0683780B1; HUT72436A; WO1994018199A1; HU219395B; KR100297057B1; CZ287313B6; TW293008B; CA2156078C; DE59409312D1; NZ261579A; RO117917B1; CZ208895A3

Abstract

1. Nowe imidazopirydyny o wzorze 1, w którym RO oznacza grupe metylowa, R1 oznacza grupe 1-4C-alkilowa, R2 oznacza grupe 1-4C-alkilowa, R3 oznacza grupe 1- 4C-alkoksylowa, a A oznacza O (tlen) albo grupe NH, oraz ich sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są również środki lecznicze zawierające co najmniej jeden związek o wzorze 1, w którym RO oznacza grupę hydroksymetylową, R1 oznacza grupę MC-alkilową, R2 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R3 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH i/lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.

Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania związków o wzorze 1 oraz ich soli, w którym RO oznacza grupę metylową, R1 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R2 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R3 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH, polegający na tym, że związki o wzorze 3, w którym R1 i A mają powyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 4, w którym R2 i R3 mają powyżej podane znaczenie, a X oznacza odpowiednią grupę odszczepialną i ewentualnie otrzymane związki o wzorze 1 przeprowadza się w ich sole albo uwalnia się związki o wzorze 1 z otrzymanych soli związków o wzorze 1.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym RO oznacza grupę hydroksymetylową, R1 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R2 oznacza grupę iMC-alkilową, R3 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH, polegający na tym, że związki o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i A mają powyżej określone znaczenie, poddaje się redukcji i ewentualnie otrzymane związki o wzorze 1 przeprowadza się następnie w ich sole albo uwalnia się związki o wzorze 1 z otrzymanych soli związków o wzorze 1.

Odmianą sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, w którym RO oznacza grupę metylową, R1 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R2 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R3 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH, jest sposób polegający na tym, że związki o wzorze 5, w którym R1 i R2 i A mają powyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 6, w którym R3 ma powyżej określone znaczenie, a Y oznacza odpowiednią grupę odszczepialną i ewentualnie otrzymane związki o wzorze 1

175 932 przeprowadza się następnie w ich sole albo uwalnia się związki o wzorze 1 z otrzymanych soli związków o wzorze 1.

Redukcję związków o wzorze 2 prowadzi się w sposób znany fachowcom. Proces prowadzi się w obojętnych rozpuszczalnikach, na przykład w niższych alkoholach alifatycznych, na przykład stosując odpowiednie wodorki, takie jak na przykład borowodorek sodu, ewentualnie z dodatkiem wody.

Reakcje związków o wzorze 3 ze związkami o wzorze 4 prowadzi się w sposób znany fachowcom, na przykład w sposób analogiczny do opisanego w europejskich zgłoszeniach patentowych EP-A-0033094 albo EP-A-0308917. Odpowiednią grupą odszczepialną jest na przykład atom chlorowca (korzystnie chloru lub bromu) albo grupa metanosulfonyloksylowa. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady (np. nieorganicznego wodorotlenku, takiego jak wodorotlenek sodu, albo w nieorganicznym węglanie, takim jak węglan potasu, albo w organicznej zasadzie azotowej, takiej jak trietyloamina, pirydyna, kolidyna albo 4-dimetyloaminopirydyna), przy czym reakcję można prowadzić w obecności katalizatora, takiego jak jodek metalu alkalicznego albo bromek tetrabutyloamoniowy.

Reakcję związków o wzorze 5 ze związkami o wzorze 6 również można prowadzić w sposób znany fachowcom, metodami znanymi dla wytwarzania aromatycznych uretanów, korzystnie poddając reakcji związki o wzorze 5 z chloromrówczanami (Y = chlorowiec), takimi jak chloromrówczany, w obojętnych rozpuszczalnikach. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności środka wiążącego kwas (akceptor protonów). Jako akceptory protonów wymienia się na przykład węglany metali alkalicznych (takie jak węglan potasu) albo wodorowęglany (takie jak wodorowęglan sodu), albo aminy trzeciorzędowe (takie jak trietyloamina).

Fachowiec jest w stanie na podstawie swojej wiedzy określić specyficzne warunki reakcji potrzebne do prowadzenia procesu.

Związki według wynalazku wyodrębnia się i oczyszcza w znany sposób, na przykład tak, że rozpuszczalnik usuwa się drogą destylacji w próżni, a otrzymana pozostałość przekrystalizowuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika, albo poddaje jednej z konwencjonalnych metod oczyszczania, takiej jak na przykład chromatografia kolumnowa na odpowiednim podłożu.

Sole addycyjne z kwasami otrzymuje się przez rozpuszczanie wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład chlorowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu lub chloroform, albo niższy alkohol alifatyczny (etanol, izopropanol), keton, taki jak aceton, albo eter, taki jak tetrahydrofuran albo eter diizopropylowy, który zawiera żądany kwas albo do którego dodaje się następnie żądany kwas.

Sole wyodrębnia się drogą sączenia, ponownego wytrącania, wytrącania za pomocą nie-rozpuszczalnika soli addycyjnej albo przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane sole można przeprowadzać drogą alkalizowania, na przykład za pomocą wodnego roztworu amoniaku, w wolne zasady, które z kolei można przeprowadzać w sole addycyjne z kwasami. W ten sposób można przeprowadzać nieodpowiednie farmakologicznie sole addycyjne z kwasami w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Wyjściowe związki o wzorze 2 można wytwarzać w znany sposób, na przykład drogą reakcji związków o wzorze 7 ze związkami o wzorze 8, w których R1, R2, R3 i A mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, na przykład atom chlorowca (korzystnie chloru lub bromu), albo przez analogiczne stosowanie procesów opisanych na przykład w europejskich opisach patentowych EP-A-0033094 albo EP-A-03089917.

Wyjściowe związki o wzorze 3 są znane z europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-0299470, a wyjściowe związki o wzorze 3 z europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-0308917.

Wyjściowe związki o wzorze 5 można wytwarzać w znany sposób z odpowiednich związków nitrowych drogą redukcji. Związki nitrowe z kolei można wytwarzać ze związków o wzorze 3 i odpowiednich związków nitrowych odpowiadających związkom o wzorze 4.

175 932

Następujące przykłady służą do szczegółowego wyjaśnienia sposobu wytwarzania związków według wynalazku. W szczególności przykłady służą do przykładowego opisania reakcji według wariantów procesu a, b i c, jak również wytwarzania niektórych związków wyjściowych. Tak więc, dalsze związki o wzorze 1, jak również dalsze związki wyjściowe, których wytwarzanie nie jest wyraźnie opisane, można otrzymywać w sposób analogiczny albo w sposób znany fachowcom, stosując zwykle stosowane procesy techniczne.

Skrót RT oznacza temperaturę pokojową, h oznacza godziny, t.t. oznacza temperaturę topnienia, rozkł. oznacza rozkład.

Przykład I.

3-Formylo-8-(2-metoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloamino)-2-metyloimidazo [1,2-a]pirydyna.

Zawiesinę 400 mg handlowego 80% wodorku sodu w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wprowadza się do roztworu 2 g 8-amino-3-formylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyny w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w RT. Po krótkim ogrzewaniu w temperaturze 50°C następuje energiczne wydzielanie gazu. Po zakończeniu wydzielania gazu mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i wkrapla roztwór 3,9 g bromku 2-metoksykarbonyloamino-6-metylobenzylowego w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę ponownie ogrzewa się do temperatury 50°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę przenosi się do wody z lodem, zobojętnia niewielką ilością rozcieńczonego kwasu solnego i ekstrahuje czterokrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje się w próżni, a ciemnobrązową lepką pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu: eter naftowy = 1:1 jako eluent). Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje się 2,5 g związku tytułowego o t.t. 188-190°C (rozkład).

Przykład II.

3-Hydroksymetylo-8-(2-metoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloamino)-2-metyloimidazo [ 1,2-a] pirydyna.

g 3-formylom-(2-metoksykarbonyloamino-6-metylobenobloamino)-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyny zawiesza się w 30 ml metanolu w RT, dodaje porcjami 0,2 g borowodorku sodu i mieszaninę miesza w RT w ciągu 1 h. Następnie połowę rozpuszczalnika usuwa się w próżni, pozostałość wprowadza do wody z lodem i mieszaninę zobojętnia za pomocą kilku kropli rozcieńczonego kwasu solnego i czterokrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Otrzymana żółtawa pozostałość krobtalizujy po pewnym czasie. Po przekrostαl-zowaa-u z octanu etylu otrzymuje się 1,3 g związku tytułowego o t.t. 170-172°C.

Przykład III.

3-Formylo-8-(2-metokbykarbonyloamino-6-metylo0eazyloamiao)-2-metyloimidazo [1,2-a]pirodono.

2,6 g 3-formylo-8-hydroksy-2-metyloiimdazo[1,2-a]pirydoay rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego acetoaitrolu z wołączeaiem wilgoci w temperaturze 50°C i po ochłodzeniu do temperatury RT dodaje 2,8 g handlowego fluorku potasu (50% wagowo) na ziemi okrzemkowej (na przykład CelitR). Wkrapla się roztwór 3,6 g bromku 2-metoksokarOonoloamiao-6-metylobyazolu w 50 ml bezwodnego acytoaitrolu i miybzαainę ogrzewa się do temperatury 70°C w ciągu 6 h. Po ochłodzeniu do RT mieszaaiaę przenosi się do wody z lodem, doprowadza do pH 9 za pomocą kilku kropli 6N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni i miesza z niewielką ilością zimnego metaaalu, otrzymując 3,2 g związku tytułowego o t.t. 196-198°C.

175 932

Przykład IV.

3-Hydroksymetylo-8-(2-metoksykarbonyloammo-6-metylobenzyloamino)-2-metyloimidazo [ 1,2-a]pirydyna.

Analogicznie do przykładu II, otrzymuje się 2,1 g związku tytułowego o t.t. 185-187°C z 3 g 3-formylo-8-(2-metoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloksy)-2-metyloimidazo[1,2-a]pir ydyny i 400 mg borowodorku sodu.

Przykład V.

8-(2-Metoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo [1,2-a]pirydyna.

4,5 g jodku sodu i 6,63 g bezwodnego węglanu sodu wprowadza się do roztworu 4,03 g 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny i 6,41 g chlorku 2-metoksykarbonyloamino6-metylobenzylu w 400 ml bezwodnego acetonu i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 h. Po ochłodzeniu do RT dodaje się 400 ml wody i aceton oddestylowuje się w próżni strumieniowej pompki wodnej. Następnie wodną pozostałość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 200 ml octanu etylu. Połączone wyciągi organiczne przemywa się 300 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i następnie zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/dioksan = 9:1 jako eluent). Frakcja z Rf=0,2 zatęża się i następnie przekrystalizowuje z eteru diizopropylowego. Wyodrębnia się 4,71 g (56%) związku tytułowego o t.t. 136-138°C.

a) Przez reakcję związku tytułowego, rozpuszczonego w acetonie, z 12N kwasem solnym otrzymuje się chlorowodorek związku tytułowego o t.t. 211-212°C (rozkład).

b) Przez reakcję związku tytułowego, rozpuszczonego w tetrahydrofuranie, z kwasem metanosuffonowym, otrzymuje się metanosulfonian związku tytułowego o t.t. 181-182°C (rozkład).

c) Przez reakcję związku tytułowego, rozpuszczonego w acetonie, z kwasem fumarowym, otrzymuje się półfumaran związku tytułowego o t.t. 191-192⁰C (rozkład).

Przykład VI.

8-(2-Metoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloksy)-2,3-dimetyloamidazo[1,2-a]pirydyna.

Roztwór 9,5 g chlorku 2-metoksykarbonyloamino-6-metylobenzylu w 150 ml bezwodnego acetonitrylu wkrapla się w RT do zawiesiny 7,2 g 8-hydroksy-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny w 130 ml bezwodnego acetonitrylu, do którego dodano 8 g handlowego fluorku potasu (50% wagowo) na ziemi okrzemkowej (na przykład CelitR). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 70°C w ciągu 9 h. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę wprowadza się do 1 litra wody z lodem i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą destylowaną i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik organiczny usuwa się w próżni, wytrąconą pozostałość odsącza się, przemywa niewielką ilością octanu etylu i eteru i suszy. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje się 2,2 g związku tytułowego o t.t. 176-177°C.

Przykład VII.

8-(6-Metylo-2-nitrobenzyloammo)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna.

Jodek sodu (15,0 g) i węglan sodu (31,0 g) wprowadza się do roztworu 8-amino-2,3dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny (14 7 g) i chlorku 6-metylo-2-nitrobenzylu (18,6 g) w acetonie (100 ml) w RT i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 h. Po ochłodzeniu do RT i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie octanu etylu (200 ml) i wody (200 ml) i oddziela fazę organiczną. Ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu (100 ml), po czym połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do objętości 80 ml. 12,1 g związku tytułowego krystalizuje w postaci słabo żółtej substancji stałej. Ług macierzysty odparowuje się, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii

175 932

na żelu krzemionkowym (toluen/dioksan = 6:1 jako eluent), przy czym otrzymuje się dodatkowo 14 g krystalicznej substancji. Po przelóystalizowaniu obydwu frakcji z octanu etylu wyodrębnia się 21,5 g (76%) związku tytułowego o t.t. 160-162°C.

Przykład VIII.

8-(2-III-rz.-Butoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo [l,2-a]pirydyna.

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu I, wychodząc z 8-amino2,3-dimetyloimidazo[l,2-a]pirydyny (4,8 g), chlorku 2-III.-butoksykarbonyloamino-6metylobenzylu (9,2 g), jodku sodu (5,5 g) i węglanu sodu (8,0 g) w acetonie (250 ml). Po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/dioksan = 20:1 jako eluent) i krystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymuje się 7,1 g (62%) związku o t.t. 149-152°C.

Przykład IX.

8-(2-III-rz.-Butoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloksy)-2,3-dimetyloaimidazo [l,2-a]pirydyna.

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu VII, wychodząc z 2,3-dimetylo-8-hydroksyimidazo[l,2-a]pirydyny (1,6 g), chlorku 2-III.-butoksykarbonyloamino-6-metylobenzylu (3,1 g), jodku sodu (1,8 g) i węglanu sodu (2,7 g) w acetonie (350 ml). W wyniku oczyszczania drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/dioksan = 5:1 eluent) i krystalizacji z cykloheksanu otrzymuje się 3,0 g (78%) związku o t.t. 128-131

Przykład X.

8-(2-III-rz.-Butoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloamino)-3-formylo-2-metyloimidazo [ 1,2-a]pirydyna.

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu VII, wychodząc z 8-amino-3-formylo-2-metyloimidazo[l,2-a]pirydyny (4,0 g), chlorku 2-III.-butoksykarbonyloamino-6-metylobenzylu (7,0 g), jodku sodu (4,1 g) i węglanu sodu (6,1 g) w acetonie (250 ml). W wyniku oczyszczania drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/dioksan = 9:1 jako eluent) i krystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymuje się 7,3 g (81%) związku o t.t. 210-212°C.

Przykład XI.

8-(2-III-rz.-Butoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloksy)-3-formylo-2-metyloimidazo [ 1,2-a] pirydyna.

a) 4,77 g 8-benzyloksy-2-metyloimidazo[l,2-a]pirydyny miesza się w mieszaninie Vilsmeiera 20 ml dimetyloformamidu i 2,3 ml chlorku fosforylu w ciągu 2,5 h w temperaturze 60°C i poddaje obróbce za pomocą lodu/wody i wodorowęglanu potasu w znany sposób. Otrzymuje się 8-benzyloksy-2-metyloimidazo[l,2-a]pirydyno-3-karboksaldehyd o t.t. 1005-106^0 (z eteru diizopropylowego), który poddaje się odbenzylowaniu według Kamińskiego i innych, J. Med. Chem. 28, 876 (1985), metoda H, otrzymując 3-formylo-8hydroksy-2-metyloimidazo[l,2-a]pirydynę o t.t. 251-252°C.

b) Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu VII, wychodząc z 3-formylo-8-hydroksy-2-metyloimidazo[l,2-a]pirydyny (2,4 g), chlorku 2-III.-butoksykarbonyloammo-6-metylobenzylu (4,2 g), jodku sodu (2,5 g) i węglanu sodu (3,7 g) w acetonie (400 ml). Po oczyszczeniu drogą krystalizacji z eteru diizopropylowego/octanu etylu otrzymuje się 4,4 g (80%) związku o t.t. 189-191 C.

Przykład XII.

8-(2-Amino-6-metylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo[l,2-a]pirydyna.

Metoda A

Roztwór 8-(6-metylo-2-nitrobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo[l,2-a]pirydyny (61 g) w metanolu (5,5 litra) traktuje się 15 g palladu na węglu drzewnym (5%) jako katalizatora i

175 932 uwodornia pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 1,5 h w RT. Katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się we wrzącym octanie etylu (2,7 litra). Po ochłodzeniu do RT wyodrębnia się 51 g (82%) związku tytułowego o t.t. 206-208°C.

Metoda B

8-(2-III-rz.Butokyykarbonyloammo-6-metylobenzyloami no)-2,3-d imetyloimidazo [1,2-a]pirydyny (6,7 g) dodaje się porcjami do mieszaniny kwasu trifluorooctowego (30 ml) i anizolu (3 ml) w temperaturze 25-30°C. Roztwór miesza się w ciągu 30 minut w RT, po czym przenosi do lodu-wody (100 ml) i następnie traktuje 6N roztworem wodorotlenku sodu (75 ml). Osad odsącza się i oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/dioksan = 8:1 jako eluent). Po krystalizacji z octanu etylu wyodrębnia się 3,1 g (62%) związku tytułowego o t.t. 206-208°C.

Przykład XIII.

8-(2-A.mino-6-metylobenzyloksy)-3-formylo-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyna.

Wychodząc z 8-(2-IΠ-rz.butokyykarbonyloamino-6-metylobenzylokyy)-3-formylo-2metyloimidazo[1,2-a]pirydyny (5,0 g) i kwasu trifluorooctowego (40 ml) i postępując w sposób opisany w przykładzie XII (metoda B), otrzymuje się 3,57 g (96%) związku tytułowego o t.t. 144-150°C (rozkład).

Przykład XIV.

8-(2-Etoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo [1,2-a]pirydyna.

Chloromrówczan etylu (0,65 g) rozpuszczony w dichlorometanie (10 ml) wkrapla się do roztworu 8-(2-ammo-6-metylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo[l,2-a]piiydyny (0,98 g) w dichlorometanie (50 ml) i miesza w ciągu 18 godzin w RT. Następnie roztwór ekstrahuje się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (40 ml), przemywa wodą (40 ml) i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu/eteru diizopropylowego, otrzymując 0,32 g (26%) związku tytułowego o t.t. 208-210°C (rozkład).

Przykład XV.

8-(2-Iz obutoksykarbonyloamino^-metylobenzyloamino^^-dimetyloimidazo [1,2-a]pirydyna.

Związek tytułowy wytwarza się w sposób opisany w przykładzie XIV, wychodząc z chloromrówczanu izobutylu (0,3 g) i 8-(2-amino-6-metylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny (0,56 g) w dichlorometanie (50 ml) i otrzymuje 0,22 g (29%) związku tytułowego o t.t. 144-146°C.

Przykład XVI.

8-(2-1z opropoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo [1,2-a]pirydyna.

Związek tytułowy wytwarza się w sposób opisany w przykładzie XIV, wychodząc z chloromrówczanu izopropylu (1,5 g) i 8-(2-amino-6-metylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo[l,2-a]pirydyny (0,98 g) w dichlorometanie (50 ml) i otrzymuje 0,32 g (25%) związku tytułowego.

Przykład XVII.

8-(2-IΠ-rz.Butokyykarbonyloammo-6-metylobenzyloamino)-3-hydrokyymetylo2-metyloimidazo[ 1,2-a]pirydyna.

Związek tytułowy otrzymuje się w sposób opisany w przykładzie II, wychodząc z 8-(2-III-rz.butoksykarbonyklaminα-6-metytobenzytoamino)-3-formylo-2-meeyloimidazo [1,2-a]pirydyny (0,15 g) i borowodorku sodu (15 mg) w metanolu, przy czym otrzymuje się 0,12 g związku tytułowego o t.t. 102-104°C.

175 932

Przykład XVIII.

8-(2-III-rz.Butoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloksy)-3-hydroksymetylo2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyna.

Związek tytułowy wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, wychodząc z 8-(2-III-rz.butoksykarbonyiαaminα-6-metyloben;ylloksy)-3-formylo-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyny (0,20 g) i borowodorku sodowego (19 mg) w metanolu. Otrzymuje się 0,17 g związku tytułowego o t.t. 140-142°C.

Związki o wzorze 1 oraz ich sole mają cenne właściwości farmakologiczne, które sprawiają, że mają one zastosowanie przemysłowe. Wykazują one w szczególności wyraźne hamowanie wydzielania kwasów żołądkowych i doskonałe działanie ochronne wobec żołądka i jelit u rodzajów ciepłokrwistych. Pod tym względem związki według wynalazku wyróżniają się dużą selektywnością działania, względnie długim okresem trwania działania, dobrą skutecznością jelitową, brakiem znaczących efektów ubocznych i szerokim zakresem działania terapeutycznego.

Pod pojęciem ochrona żołądka i jelit należy rozumieć w tym przypadku zapobieganie i leczenie zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zwłaszcza zapalnych zaburzeń żołądkowojelitowych i zmian chorobowych (takich jak na przykład wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, nieżyt żołądka, funkcjonalna gastropatia związana z nadkwasotą lub lekami), które mogą być powodowane na przykład przez mikroorganizmy (na przykład Helicobacter pylori), toksyny bakteryjne, leki (na przykład niektóre środki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne), substancje chemiczne (na przykład etanol), kwas żołądkowy albo sytuacje stresowe.

Pod względem swych doskonałych właściwości związki według wynalazku nieoczekiwanie wykazują wyższość w różnych testach, w których określa się właściwości przeciwwrzodotwórcze i przeciwwydzielnicze, w stosunku do związków znanych ze stanu techniki. W związku z tymi właściwościami związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole nadają się doskonale do stosowania w medycynie i weterynarii, gdzie stosuje się je w szczególności do leczenia i/lub profilaktyki w przypadku chorób żołądka i/lub jelit.

Związki według wynalazku stosuje się w leczeniu i/lub profilaktyce wyżej omówionych schorzeń.

Związki według wynalazku stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia i/lub profilaktyki wyżej omówionych schorzeń.

Wynalazek obejmuje środki farmaceutyczne, które zawierają jeden lub więcej związków o^wzorze 1 i/lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Środki lecznicze wytwarza się znanymi metodami i w sposób dostępny dla fachowca. Jako środki lecznicze farmakologicznie aktywne związki(=substancje czynne) stosuje się związki według wynalazku jako takie albo korzystnie w zestawieniu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi lub nośnikami w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, czopków, plastrów (na przykład jako TTS), emulsji, zawiesin lub roztworów, w których zawartość substancji czynnej wynosi korzystnie 0,1-95% i gdzie przez odpowiedni dobór substancji pomocniczych i nośników można otrzymywać preparat farmaceutyczny (np. preparat o opóźnionym działaniu albo preparat dojelitowy), dostosowany dokładnie do substancji czynnej i/lub pożądanego skutku.

Fachowiec na podstawie swej wiedzy jest w stanie określić, jakie substancje pomocnicze i nośniki nadają się do stosowania w żądanych preparatach farmaceutycznych. Obok rozpuszczalników, substancji żelujących, podłoża do czopków, substancji do tabletkowania i innych nośników substancji czynnej można też stosować na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgujące, środki przeciwpienne, substancje aromatyzujące, konserwujące, ułatwiające rozpuszczanie, substancje barwiące albo, w szczególności, substancje ułatwiające przenikanie i środki kompleksujące (na przykład cyklodekstryny).

Substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo albo poprzezskórnie.

Na ogół okazało się korzystne w medycynie podawanie substancji czynnej lub substancji czynnych doustnie w dawce dziennej około 0,01 do około 20, korzystnie 0,05 do 5,

175 932 zwłaszcza 0,1 do 1,5 mg/kg wagi ciała, ewentualnie w postaci kilku, korzystnie 1-4 dawek jednostkowych w celu uzyskania żądanego skutku. W przypadku podawania pozajelitowego można stosować dawki zbliżone albo (zwłaszcza w przypadku dożylnego podawania substancji czynnej) na ogół dawki niższe. Fachowiec jest w stanie łatwo na podstawie swej wiedzy określić optymalną dawkę i sposób podawania substancji czynnej w każdym przypadku.

Jeżeli związki i/lub sole według wynalazku mają być stosowane do leczenia wyżej podanych schorzeń, to preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać jeden lub więcej farmakologicznie czynnych składników z innych grup środków leczniczych, takich jak środki zobojętniające kwas, na przykład wodorotlenek glinu, glinian magnezu; środki uspokajające, takie jak benzodiazepiny, na przykład diazepam,; środki znoszące skurcz, takie jak na przykład bietamiverine, camylofin; środki przeciwcholinergiczne, takie jak na przykład oxyphencyclimine, phencarbamide; miejscowe środki znieczulające, takie jak na przykład tetracaine, procaine; jeśli to pożądane, również enzymy, witaminy albo aminokwasy.

Szczególnie warte podkreślenia są w związku z tym zestawienia związków według wynalazku z lekami, które hamują wydzielanie kwasu, takie jak na przykład blokery H2 (na przykład cimetidine, ranitidine), inhibitory H⁺/K⁺ATPazy (na przykład omeprazole, pantoprazole), albo też z tak zwanymi obwodowymi substancjami przeciwcholinergicznymi (na przykład pirenzepine, telenzepine) i z antagonistami gastryny w celu podwyższenia pierwotnego działania w sensie addytywnym lub superaddytywnym i/lub dla eliminowania lub zmniejszania skutków ubocznych, albo ponadto zestawienia z substancjami o działaniu przeciwbakteryjnym (takimi jak na przykład cefalosporyny, tetracykliny, kwas nalidiksowy, penicyliny albo też sole bizmutu) dla zwalczania Helicobacter pylori.

Doskonałe działanie ochronne wobec żołądka i działanie hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego przez związki według wynalazku można wykazać na podstawie testów na zwierzętach. Związki według wynalazku badane w tych testach podane poniżej są zaopatrzone w numery, które odpowiadają numerom przykładów dotyczących tych związków.

Badanie działania hamującego wydzielanie na perfundowanym żołądku szczura.

Skutek działania związków według wynalazku po dodwunastniczym podaniu wobec wydzielania kwasu stymulowanego przez pentagastrynę w perfundowanym żołądku szczura in vivo przedstawia następująca tabela.

Tabela

Nr	Dawka (umol/kg) (dodwunastniczo)	Hamowanie wydzielania kwasu (%)
2	6	100
4	10	100
5	3	100
6	3	100

Metoda

Uśpione szczury (szczury CD, samice, 200-250 g; 1,5 g/kg domięśniowo, uretan) poddaje się tracheotomii, a następnie otwiera się brzuch za pomocą pośrodkowego nadbrzusznego nacięcia i umieszcza się per os cewnik z PCW w przełyku i inny poprzez oddźwiernik w taki sposób, aby zakończenia rurek wchodziły właśnie w światło żołądka. Cewnik wychodzący z oddźwiernika prowadzi poprzez boczny otwór w prawej ścianie brzucha na zewnątrz.

Po całkowitej irygacji żołądka (około 50-100 ml), przepuszcza się w sposób ciągły roztwór fizjologicznego NaCl w temperaturze 3’T°C (0,5 mi/minutę, pH 6,8-6,9; Brun-Unita I). Wypływ zbiera się (25 ml cylinder pomiarowy) w odstępach 15 minutowych i określa wartość pH (pH-metr 632, elektroda szklana EA 147; średnica = 5 mm, Metrohm) i

175 932 miareczkuje świeżo sporządzonym 0,01N NaOH do wartości pH 7 (Dosimat 655 Metrohm), wydzielony HCl.

Wydzielanie żołądkowe stymuluje się przez ciągłą infuzję 1 μ g/kg (=1,65 ml/h) dożylnie pentagastryny (lewa żyła udowa) w ciągu około 30 minut po zakończeniu operacji (to znaczy po oznaczeniu 2 wstępnych frakcji). Testowane substancje podaje się dodwunastniczo w objętości cieczy 1ml/kg w 60 minut po rozpoczęciu ciągłej infuzji pentagastryny.

Temperaturę ciała zwierząt utrzymuje się na stałym poziomie 37,8-38°C za pomocą promieniowania podczerwonego i ogrzewanej poduszki (automatyczna kontrola poprzez doodbytniczy czujnik temperatury).

Dawka, która zapewnia najwyższe hamowanie wydzielania kwasu 100% podana jest w powyższej tabeli.

RO

NHC0-R3 Wzór 1

CHO

/

V^^CH2

NHC0-R3

Wzór 2

175 932 ch₃ ©N

AH

Wzór 3

R2

Qch₂-x

NHC0-R3

NH₂

Wzór 5

175 932

R3-C0-Y Wzór 6

CHO

AH

Wzór 7

R2 ch₂-x

NHCO-R3 Wzór 8

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe imidazopirydyny o wzorze 1, w którym RO oznacza grupę metylową, R1 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R2 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R3 oznacza grupę 1-4Calkoksylową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH, oraz ich sole.
2. Nowe imidazopirydyny o wzorze 1, w których RO oznacza grupę hydroksymetylową, R1 oznacza grupę 1-4C-alkilową R2 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R3 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH, oraz ich sole.
3. Związek według zastrz. 2, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej:

3-hydroksymetylo-8-(2-metoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloamino)-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydynę;

3-hydroksymetylo-8-(2-metoaskkarbonyloaminO(6-metylobenzylokyy)-2(metylo-imidazo^^-ajpirydynę;

8-(2-III-rz.butoksyarrbonkloamin--6-metylobenzkloamino)-3-hkdroa.ske^etyk--2-metkloimidrzo[1,2-a]pirydknę;

8-(2-III-rz.butoksykarbonyloαmino-6(metklobenzyloksy)-3-hkdrokskmetylo-2-metyloimidrzo[1,2-a]pirydynę albo ich sole.
4. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej:

8-(2-metoasykrrbonkloamino-6-metklobenzyloasy)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pπydynę,

8-(2(III-rz.butoksykarbony0rmlmo-6-metylobenzyk)-amno--2,3-8imetylo-midazo[1,2-a] pirydynę,

8-(2-III-rz.butoaskarrbonkloamino-8-metylobenzkloayy)-2,3-dimetylolmidazo[1,2-r] pirydynę,

8-(2-etoaskaarbonkk-ae^mo-6-metklobenzyloamino)-2,3-dimetkloimidazo[1,2-a] pirydynę,

8-(2-izobutokskaarbony-oamino-6-metylobenzkk-ammo)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-r] pirydynę,

8-(2-izopropokyyaarbonyloammo-ó-metylobelnzkoarmno)-2,3-dimetyloimidazo[ 1,2-a] pirydynę.
5. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, którym jest:

8-(2-metyloksyyarbonnk)areino-6-metyk)bernyloareinn0-8,3-8imetykomidazo['1,2-a] pirydyna i jej sól.
6. Sposób wytwarzania nowych imidazopirydyn o wzorze 1, w którym RO oznacza grupę metylową, R1 oznacza grupę fAC-alkilową, R2 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R3 oznacza grupę 1-4C-alaoksklową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH, znamienny tym, że związki o wzorze 3, w którym R1 i A mają powyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 4, w którym R2 i R3 mają powyżej podane znaczenie, a X oznacza odpowiednią grupę odszczepialną i ewentualnie otrzymane związki o wzorze 1 przeprowadza się w ich sole albo uwalnia się związki o wzorze 1 z otrzymanych soli związków o wzorze 1.
7. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym RO oznacza grupę hydroksymetylową, R1 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R2 oznacza grupę WC-alkilową, R3 oznacza grupę 1-4C(alkoksklową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH, znamienny tym, że związki o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i A mają powyżej określone znaczenie, poddaje się redukcji i ewentualnie otrzymane związki o wzorze 1 przeprowadza się następnie w ich sole albo uwalnia się związki o wzorze 1 z otrzymanych soli związków o wzorze 1.

175 932
8. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym RO oznacza grupę metylową, R1 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R2 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R3 oznacza grupę

1-4C-alkoksylową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH, znamienny tym, że związki o wzorze 5, w którym R1 i R2 i A mają powyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 6, w którym R3 ma powyżej określone znaczenie, a Y oznacza odpowiednią grupę odszczepialną i ewentualnie otrzymane związki o wzorze 1 przeprowadza się następnie w ich sole albo uwalnia się związki o wzorze 1 z otrzymanych soli związków o wzorze 1.
9. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1, w którym RO oznacza grupę metylową, R1 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R2 oznacza grupę

1-4C-alkilową, R3 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH, i/lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
10. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1, w którym RO oznacza grupę hydroksymetylową, R1 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R2 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R3 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH, i/lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.

Wynalazek dotyczy nowych imidazopirydyn, sposobu wytwarzania nowych imidazopirydyn i środka leczniczego zawierającego nowe imidazopirydyny. Nowe imidazopirydyny nadają się do stosowania w przemyśle farmaceutycznym jako substancje czynne przy wywarzaniu środków leczniczych.

Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-0033094 opisuje imidazo[1,2-a]pirydyny, które w pozycji 8 posiadają podstawnik arylowy, który korzystnie stanowi grupę fenylową, tienylową albo pirydylową, albo grupę fenylową, która jest podstawiona przez chlor, fluor, grupę metylową, III-rz.butylową, trifluorometylową, metoksylową albo cyjanową. W opisie EP-A-0033094 jako szczególnie interesujące rodniki arylowe wymienia się grupę fenylową, o- lub p-fluorofenylową, p-chlorofenylową i 2,4,6-trimetylofenylową, spośród których grupa fenylowa, o- lub p-fluorofenylowa i 2,4,6-trimetylofenylowa jest szczególnie korzystna. Europejskie zgłoszenia patentowe EP-A-0204285, EP-A-0228006, EP-A-0268989 i EP-A-0308917 opisują imidazo[1,2-a]pirydyny, które w pozycji 3 mają nienasyconą grupę alifatyczną, w szczególności (podstawioną) grupę alkinylową. Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-0226890 opisuje imidazo[1,2-a]pirydyny, które są podstawione w pozycji 8 przez grupę alkenylową, alkilową albo cykloalkiloalkilową.

Obecnie stwierdzono, że związki, które są niżej szczegółowo opisane i które różnią się od związków ze znanego stanu techniki, w szczególności podstawieniem w pozycji 3 albo 8, wykazują nieoczekiwane i szczególnie korzystne właściwości.

Wynalazek dotyczy związków o wzorze 1 (patrz załączona formatka rysunków), w którym RO oznacza grupę metylową lub hy^i^i^Uksmie^k^wą, R1 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R2 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R3 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH, oraz ich soli.

Grupy 1-4C-alkilowe stanowią proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe 0 1-4 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się grupę butylową, izobutylową, Il-rz.butylową, III-rz.butylową, propylową izopropylową, etylową, a zwłaszcza grupę metylową.

Grupa 1-4C-alkokyylowa oznacza atom tlenu, do którego przyłączone są wyżej wymienione rodniki 1-4C-alkilowe. Korzystna jest grupa metoksylową.

Odpowiednimi solami związków o wzorze 1 są korzystnie wszystkie sole addycyjne z kwasami. Szczególnie należy wymienić farmakologicznie dopuszczalne sole kwasów nieorganicznych i organicznych zazwyczaj stosowane w technologii farmaceutycznej. Farmakologicznie nieodpowiednie sole, które mogą być na przykład produktami wyjściowymi w sposobach wytwarzania związków według wynalazku na skale przemysłową przeprowadza

175 932 się w farmaceutycznie dopuszczalne sole metodami znanymi przez fachowców. Odpowiednie jako takie są rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami, przy czym jako kwasy stosuje się na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metasulfonowy albo kwas 3-hydroksy-2naftoesowy, przy czym kwasy stosuje się do wytwarzania soli w stosunku ilościowym równomolowym albo innym w zależności od tego, czy kwas jest mono- lub polizasadowy i w zależności od rodzaju żądanej soli.

Jako przykłady korzystnych związków wymienia się 3-hydroksymetylo-8-(2-metoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloamino)-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydynę, 3-hydroksymetylo-8-(2-metoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloksy)-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydynę, 8-(2-III-rz.butoksykarbonyloammo-6-metylobenzyloamino)-3-hydroksymetylo-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydynę, 8-(2-III-rz.butoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloksy)-3hydroksymetylo-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydynę albo ich sole.

Korzystnymi są również związki: 8-(2-metoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloksy)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna, 8-(2-III-rz.butoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna, 8-(2-III-rz.butoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloksy)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna, 8-(2-etoksykarbonyloamino-6metylobenzyloam.ino)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna, 8-(2-izobutoksykarbonyloamino-ómetylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna, 8-(2-izopropoksykarbonyloaminOi

6-metylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo[1,2ia]pirydyna.

Wynalazek dotyczy również środków leczniczych zawierających co najmniej jeden związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 1-4C-alkilową, R2 oznacza grupę 1-4Calkilową, R3 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, a A oznacza O (tlen) albo grupę NH i/lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.