TW293008B - - Google Patents

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233008 A6 _B6__ 五、發明説明（1 ) 發明醏_ : 本發明係Μ於意圓利用於《藥工業當做活性物質*以製 造Β藥之新穎咪唑吡啶。 S_EJS_i_： 歐洲專利申誚案ΕΡ-Α-0 033 094係說明咪唑[1,2-a]% 啶，其於第8位置具有一儷芳基取代基，較佳者係一髑苯 基，嚐嗯基或烴氯，氟，甲基•三级丁基•三氟甲基•甲 氣基或氰基取代之吡啶基或笨基。於ΕΡ-Α-0 033 094所提 及之較佳芳基係苯基*鄰或對氟苯基，對氯苯基及 ' 2,4,6 -三甲基苯基•於此類苯基中，最佳者係鄰或對氟苯 基及2,4,6 -三甲基苯基。歐洲專利申請案ΕΡ-Α-0 204 285， ΕΡ-Α-0 228 006， ΕΡ-Α-0 268 989及 ΕΡ-Α-0 308 917係說明咪唑[1,2-a]吡啶，其於第3位置具有一腼不胞 和脂肪基，特別係一個（經取代）炔基。歃洲専利申謫案 ΕΡ-Α-0 226 890係說明咪唑[1,2-a]吡啶，其於第8位置 經一僩烯基，烷基或環烷基烷基取代。 洚細說明： 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 (請先《讀背面之注意事項再媾寫本頁) 已發現，將於下文說明，且不同於先前技蕕化合物之化 合物，特別係於第3或8位置被取代者，具有令人訝異及非 常有利之性霣。 本發明係鼷於通式I之化合物（參閲附錄之化學式）， 其中 β 本紙張尺度遑用Ί»鼸鼴家樣準（CNS)甲4规格(210X297公釐） A6 B6 經濟部t央樣準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（2 ) R0 表示甲基或羥甲基 R1 表示1-4C烷基 R2 表示1-4C烷基 R3 表示1-4C烷氧基 A 表示0 (氧）或NH 及其鹽類。 1-4C烷基代表具1一 4届碳原子之直鍵或支鐽烷基。實例 偽如丁基，異丁基•第二丁基.第三丁基，丙基•異丙基 *乙基及最佳之甲基。 卜4C烷氧基代表一個氧原子雄结至上述提及之卜4C焼基 。較佳者係甲氧基。 通式I化合物之逋畨蘧類最好係所有酸加成鹽類。特別 提及者可由習用於B藥技術之無櫬和有櫬Μ類之B蕖相容 性鹽類製成。翳蕖不相容之鹽類，例如，於工業規棋下， 用於製備根據本發明化合物方法之起始產物，可輻热練工 作人員之習知方法•將其轉換成Β藥相容之邇類。逋當之 類係水溶性或水不溶性酸加成鹽類與酸•例如氫氰酸，氫 溴酸，磷酸•礴酸•硫酸，醋酸，檸檬酸，D-葡糖酸，苯 甲酸· 2-(4-羥基苯甲豳）苯甲酸，丁酸，磺基水檯酸，順 式丁烯二酸，十二酸，羥基丁二酸，反式丁烯二酸，丁二 酸.，乙二酸，酒石酸，英邦酸（embonic acid) *十八酸， 甲苯磺酸•甲垸磺酸或3-羥基-2-菜甲酸，為製傅鹽類而 使用之酸類含量比例係等當量或根據此酸你單價或多價_ 性或依據所需鹽類而不同。 4 本紙張Λ度逋用t 鼸家樣準（CNS>甲4规格(210X 297公釐) 裝......................訂.....................線 {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} A6 B6 經濟部申夹橒準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（5 ) 可提及之較佳化合物實例係如下之化合物：3 -羥甲基 甲氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2-甲基咪唑[l,2-a]Pft ’ 3-羥甲基- 8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基氧）_ 2-甲基咪 吡啶· 8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲ϋ咪唑[1,2-a]吡啶及8-(2-甲氧锇胺基-6-甲苄基氧 二甲基咪唑[u-a]吡啶和其鹽類。 #發明進一步係Μ於一種製備通式I之化合物及其鹽類 之方法。此製法包含： 為了製備通式I之化合物•其中R0代表羥甲基，令通式 11之彳b合物堪原（參閲附錄之化學式>·其中R1.R2， R3及A具有上文提及之意義，或包含 b)為了製備通式I之化合物，其中R0代表甲基，令通式I t彳b合物（參閱附錄之化學式），其中R1及 A具有上文提 及之惠義，與通式IV之化合物（參閲附錄之化學式）反應 *其中R2及R3具有上文提及之意義，且）(代表一個適當之 離去*，或包含 c>為了製傅通式I之化合物，其中R〇代表甲綦，令通式V 之化合物（參閲附錄之化學式）·其中R1及R2具有上文提 及之意義，與通式VI之化合物（參閲附錄之化學式）反應 ’其中R3具有上文捉及之意義，且γ代表一個通當之蘼去 基， 且如果須要，雄而將所得之化合物I轉換成其鹽類〖或包 括，如果須要，接著自化合物I之所得蘧類釋放出化合物 本紙張尺度遴用肀國鷉家檫準（CNS)T4规格（210X297公釐） ..................................裝......................訂..................…線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 293008 A6 B6 經濟部中央棵準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（4 ) 化合物I之堪原係Μ热練工作人員热悉之一棰方式進行 。其係發生於如較低脂肪酵類之鈍化溶劑中，例如鞴利用 缠當之氫化物，如班S化納，如果須要，亦可加入水。 化合物1輿化合物IV之反應係Μ热練工作人員热悉之方 式進行，例如，賴 European Patent Applications ΕΡ-Α -0 033 094或ΕΡ-Α-0 308 917等相似文獻所說明之方法進 行。埋當之難去基係如一僩鹵素原子（較佳者係氯或溴） 或一儸甲烷磺釀氧基。該反應利於一種觭存在下進行（亦 即，一種無櫬氬氧化物，如S氧化納，或一種無機碳酸鹽 •如碳酸鉀，或一種有機氮驗，如三乙基胺，吡啶，可力 丁（collidin)或4 -二甲基胺基吡啶），其中反應之遇程可 藉肋於加入觸媒，如驗性碘化物或溴化四丁基銨。 化合物V與化合物VI之反應亦係以热練工作人員热悉之 方式進行，即如習於製備芳族氨基甲酸乙酷類.較佳者係 賴於鈍化溶.劑中，令化合物V與鹵素甲酸酯類（Y =鹵素） ’如氣甲酸酯類等反應。該反應利於一種酸黏合劑（質子 接受者）存在下進行。霣子接受者提及之*例係如《I金饜 礙酸鹽類（如碳酸鉀）或碳氫酸鹽類（如碳氫酸納）·或 三级胺類（如三乙基胺）。 热練之工作人員可由其専業知識而明瞭進行此方法所須 之特定反應條件。 根據本發明之物質偽依習知方法而分鐮及纯化*例如Μ —種方法，即於真空中*薄蒸皤而去除溶劑•所得之殘留 物以一種適當之溶劑或令其進行習用之純化方法，如於通 - 6 - 本紙張尺度遴用中國鼸家檫m(CNS)f4规格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 A6 B6 經濟部t夬標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（5 ) 當載體材料上之層析分維法，而再结晶。 酸加成醴類之獲取係《將該自由鹼溶解於一棰適嘗溶劑 中•例如一種經氰化碳氬化物，如二氯甲烷或氯仿，或一 種較低之脂肪酵（乙酵*異丙酵）* 一種_，如丙釅•或 一棰81，如四S呋喃或二異丙基®，其中含有所須之酸或 繼而加入所須之酸。 該蘧類係薄過濾•再沉激·與一種用於該加成鹽之非溶 劑一起沉激或藉蒸發該溶01而分_。所得之類可«_(化 ♦例如以氛水溶液*而轉換成自由鐮類，換言之·其可轉 換成酸加成鹽類。其可以此種方法將B蕖不相容之酸加成 鼸類轉換成翳蕖相容之酸加成蘧類。 起始化合物I[可依一種習知方式製備•例如•令化合物 VI與化合物VBI (參閱附錄之化學式）反應，其中R1，R2· R3及A具有上文提及之意義，X係一個適當之離去基，例 如一個鹵素原子（較佳者涤氰或溴），或賴於European P a t e n t A p ί> 1 ί c a t i ο n s E P - A - 0 0 3 3 0 9 4 或 E P - A - 0 3 0 8 917等說明之相似懕用方法。 起始化合物 Μ 係由 European Patent Application ΕΡ-Α-0 299 47 0得知，起始化合物IV係由European Patent Application EP-A-0 308 917得知。 起始化合物V可由一種習知方法•自相f之硝基化合物 ，韉還原而得。該硝基化合物本身可由化合物I及與化合 物IV相當之通當硝基化合物製備。 提供下列實例係為詳细解釋根據本發明化合物之製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .装 .訂 .線 本紙張尺度遑用t··家榣準（CH8)甲4规格(210X297公釐) A6 B6 經濟部t央標準局w工消费合作社印製 五、發明説明（6 ) 持別地，該些實例係舉例說明根據製程赛數a· b及c之反 應和經選擇起始化合物之製備。相似地，未明確說明其製 儀之通式I之進一步化合物和進一步之起化合物，可以一 種相似之方法或以一棰热練工作人員热知之方法•賴平常 之製程技術而製備。縮寫RT代表室溫· h代表小時， ».P.代表溶黏· dec.代表分解。β_ffiL L 田》申氬糖防某-ft-田笮某瞄蠤田某眯 映Π . ? - a 1吡唯 於室溫下，將一種l〇n丨乾烯四氫呋喃中之400ng商業化 80!C氬化納懸浮液加人至於40ml乾嫌四氫呋喃中之2g 8-胺 基-3-甲鼸-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶溶液中。於50T短暫 加热，繼而激烈放出氣體。於氣體完全釋放後•冷卻該混 合物至0=·並逐滴加人一種於40 ml乾缲四氫呋喃中之 3.9g 2-甲氧羰胺基-6-甲苄基溴。再將該混合物加热至 50 υ，並保持於此溫度3h。然後將其倒入冰水中，Μ —些 稀》酸中和，並Κ醋酸乙酯萃取四次。以水清洗該經收集 之有櫬相，並於硫酸納之上乾缲。於真空中去除該溶劑， 並於氧化矽膠上（酷酸乙酯：石油醚=1:1為洗提液），將 該暗棕色黏稠殘留物曆析分離。自異丙酵中再结晶，獲得 2.5g 之檷题化合物，π.ρ. 188 — 190Ό (dec.)。 2 禪田蠤- -田藴羝肱某-fi -田竿某胺某）-9 -田其

(請先閲讀背面之注意事項再墣窝本頁I 裝 訂 .線 本紙»尺度遴用t 國家棵準（CNS1T4规格(210X297公*) 293008 經濟部中央櫟準局貝工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（7 ) 眯啤f 1 . 丨Bf晾 於室溫下，令2s之3-甲醯-8-(2-甲氧捩胺*-6-甲苄基 胺基>-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶懸浮於30ml甲酵中•將 〇.2g之硼fi化納分成數部分加入，並於室溫下攪拌該混合 物lh。接著於興空中去除半數溶劑，將該殘留物到入冰水 中，Μ數滴稀鹽酸中和該混合物，並K酗酸乙酯萃取四次 。以水濟洗該經收集之有機相·並於硫酸納之上乾嫌。於 興空中去除該溶劑。剌餘之淡黄色残留物經一段時間後即 完全结晶。自黼酸乙酯中再结晶•獲得1.3g之禰Η化合物 • m . p . 170-172 t：- 3. 3-甲醣- «- (2 -甲氬錐肱某-fi -甲笮某氬-申某眯啤 「1 · 2-a 1 flf 晾 令2.6s之3-甲醚-8-羥基-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶溶解 於50m丨之丙烯•並於50 1C排除濕氣，络冷卻至室溫後•加 入於矽薄土 （例如Cel iteR)上之2. 8s商業化氣化鉀（ 50»重量比）。逐滴加入一棰於5〇1«1乾煉丙烯騎中之3.68 2-甲氧羰胺基-6-甲苄基溴溶液•將該混合物加熱至70 1C * 6h.於冷卻至室溫後，將該混合物倒入冰水中，K數滴 6N氳氧化納調整至出9，並Μ醆酸乙醅萃取。以水清洗該 經收集之有櫬相，並於硫酸納之上乾堍。於興空中去除溶 _，並Κ些許冷甲酵播拌，獲得3.2s之榑題化合物， n . p . 1 9 6 - 1 9 8 1C ° ....................................................................................¥......................,ΤΓ....................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遴用中鷗家樣準（CNS)甲4规格(210X297公藿) A6 B6 經濟部中夬樣準局貝工消费合作杜印裂 五、發明説明（8 ) ‘· 3 -羥甲某- 8- (2 -田氬羝腌某- fi -申笮某氩）-2 -甲基眯 皡「1. 1 Bf 啶 相似於買例2，由3S之3-甲鼸-8-(2-甲氧羰胺基-6-甲 笮基氧）-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶及400Bg之硼氫化納獲得 2.U之標題化合物，π.ρ, 185 — 187 C。 5. 8-(2 -珥氬羝防某-ft -田笮某防某1--二田某眯啤 Γ 1 . 9 - a 1 DH：睡 將4.5g之碘化納及6.63s之碳酸納加人至一種於40 0nl乾 嫌丙嗣中之4.038 8-胺基-2,3-二甲基咪唑[1,2-3]吡啶及 6.4U 2-甲氣羰胺基-6-甲笮基氬溶液中，於回流下，加 热該混合物6h。纆冷卻至室溫後，加入400 ml水，並於水 注真空中蒸除丙酮。然後，以每次200m 1_酸乙酯萃取該 殘留物水溶液三次。Μ 300Π1水清洗該經混合之有機萃取 液*於疏酸鎂之上乾然後濃縮。於氧化矽膠（甲笨： 二薷烷= 9:1為洗提液）上之層析分離法纯化該殘留物。 瀟縮Rf =0.2之部分，然後，自二異丙醚中再结晶。分離 出 4.7U (56»)之檷囲化合物，n.p. 136- 1381C。 a) 令溶解於丙酮中之此檷題化合物與12N之氫氯酸反應， 獲得此檷题化合物之氛化氫，m.P. 2 11 — 212¾ (dec)。 b) 令溶解於四氫呋喃中之此棟趙化合物與甲烷磺酸反應， 獲得此檷題化合物之甲烷磺酸鹽，m.p. 181-1821 (dec) Ο c) 令溶解於丙酮中之此檷纽化合物與反式丁烯二酸反懕， 裝......................訂.....................線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} - 10 - 本紙張尺度遑用t _家標準（CNS)甲4规格(210X297公釐)"" 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印«. A6 B6_ 五、發明説明（9 ) 獲得此襦題化合物之半反式丁烯二酸鹽，m.p. 191-192 V (dec) & 8-(?-田《»脐某-{^珥笮某氬1-2.3-二印某味皞 「1 . 2-a 1 af aft 於室漘下•將一種於150 nl乾嫌丙烯臃中之9.5s 2-甲氧 獷胺基-6-甲苄基氛溶液逐滴加入至一種於130b1乾嫌丙烯 臃中之7.288-羥基-2,3-二甲基畔唑[1,2-3]吡啶懸浮液 中•於此已先行加入於矽藻土 （例如Celite〉上之 8g商 業化氰化鉀（50X重量比）。將該混合物加熱至70 t · 9h.經冷卻至室溫後•將該混合物倒入至1公升之冰水中 ♦並以醋酸乙酯萃取三次。以蒸皤水清洗該經收集之有櫬 相，並於硫酸納之上乾埭。娌於真空中去除有櫬溶劑之後 ，《出該沉澱殘留物· Μ些許_酸乙酯及醚清洗，乾爍， 於異丙酵中再结晶之後，獲得2. 2s之檷S化合物，m. ρ. 176 - 177 Ό 〇 7. 8-(6 -甲某某笮某胺蓽）-2. 3-二甲某眯睞 n . υΐΗ：晾 於室溫下*將碘化納（15.0g)及碳酸納（31,0g)加入至一 種於丙酮（100*1)中之8-胺基-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡 啶（14.7g)及6-甲基-2-硝基苄基氛（18.6g)溶液中•並於 回流下，加熱6h。於冷卻至室溫及蒸發溶劑後，令此殘留 物溶解於一種釀酸乙酷（200nl>及水（200ml)之混合物中· - 11 -本紙張尺度遑用t國圖家«準（CNS>T4/)t格（210X297公釐> <-—S.................................................................................装......................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} A6 B6 經濟部中夹櫟準局員工消费合作社印製 五、發明説明（) 分離有機相。再M_酸乙酯（100®丨）萃取三次之後*令娌 琨合物之有櫬層於硫酸鎂之上乾嫌•並澹鏞至80ml之體稹 。12.1s之檷題化合物结晶成淡黄色固《。蒸發母液•並 K氧化矽膠（甲苯：二萼垸= 6:1為洗提液）上之層析分 離法鈍化該殘留物，而獲得額外之14g结晶物質。於自酷 酸乙酯中，將二部分再结晶之後·分離出21. 5g (76!«)之 標理化合物，·. Ρ. 160- 162*0。 a 8-(?.-笛=_丁氬甚嫌防某-6-甲笮基胺基）-2.3，二田甚 眯啤Π . 2 - a 1吡啶 此檷题化合物係根據實例1說明之步《製備，其係起始 自於丙酮（250ml)中之8-胺基-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡 啶（4.8g>，2-第三丁氧基薄I胺基-6-甲苄基氛（9.2d·碘 化納（5.5g)及碳酸納（8.Og)。纯化係藉於氧化矽膠上（甲 苯/二雩烷= 20:1為洗提液）之層析分離法而進行，並自 二異丙醚中结晶而得7.1s (62X)之檷S化合物，m.p. 149 - 152t： ° a 只-(?-箪=丁氬某羝昉某-6-甲笮某氬）-2.3-二田甚眯 Kit Γ 1 . 9. - a 1W: ng 此檷鼷化合物係根據實例7說明之步驟製備•其係起始 自於丙鼷（35〇1«1)中之2,3-二甲基-8-羥基-咪唑[1,2-3]吡 啶（1.6g)，2-第三丁氧基羰胺基-6-甲苄基》(3.1g)，碘 化納（1. «g)及碳酸納（2.7g)。純化係箱於氧化矽膠上（甲 ................................................... .....................裝......................訂....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 12 本纸張尺度遑用中家檫準（CNS)甲4规格(h〇><297公釐) 293008 經濟部t夹搮準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（11 ) 苯/二萼垸=5: 1為洗提液）之層析分離法而進行•並自 環己烷中结晶而得3.Os (78%)之禰醺化合物’ *.p. 128-1311： ° ia 抒_〇-箪三丁氬某薄防某-fi_田笮某昉某）_3_頃 _9_ 田蠤睐睥Μ . 2 - a 1 PH·.晾 此檷®化合物係根據實例7說明之步骤製備，其係起始 自於丙酮（250nl)中之8-胺基-3-甲醢-2-甲基咪唑 [1.2-a 1吡啶（4. Og)，2·第三丁氣基羰胺基-6-甲笮基氯 (7.〇g)，碘化納（4. U)及碳酸納（6. lg)。純化係藉於氧化 矽膠上（甲苯/二萼烷=9: 1為洗捉液）之曆析分離法而 進行，並自二異丙醚中结晶而得7.3g (8U)之禰題化合物 ,b . p . 2 1 0 - 2 1 2 C。 11 只-(2-箪芏丁氬某锥脓某- fi -田书某氪申牖-2-甲 某眯睞「1 . - a 1吡晾 a)於60t：，令4.77g之8-苄基氧-2-甲基咪唑[1,2-a] 吡啶於一種20ial之二甲基甲醮胺和2.3m丨磷醢f[之威斯梅 爾（Vils«eier>混合物中攪拌2.5h，然後·依平常之方式 加入冰/水和碳酸氫鉀。即可獲得8 -苄基氧-2 -甲基眯唑 [1,2-a]% 陡-3-後醒，b.p. 105 — 106Ό (自二異丙链） ，由此•根據Kaiiinski 等 J. Med. Che·. 876 (1985)之方法Η*將其去苄基化，則可獾得3-甲釀-8-羥 基-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶，in.p. 251 - 252 C。 { (.............................................................................................裝......................訂....................線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 _ 13 - 本纸張尺度遑用家檬準（CNS)<f4规格(210x297公复)—" 經濟部中央櫺準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（12 ) b)此禰题化合物係根據實例7說明之步驟製備•其係 起始自於丙緬（400ml)中之8 -理基-3 -甲釀-2-甲基味哩 [1,2-a]吡啶（2.4s)，2-第三丁氧基羰胺基-6-甲苄基氯 (4.2g)，醮化納（2.5g)及碳酸納（3.7g)。鈍化係藉於氧化 矽膠上（甲苯/二萼烷=9: 1為洗搌液）之層析分離法而 進行，並自二異丙醚酸乙酯中结晶而得4.4g (80S!)之 檷匾化合物，i«.p. 189-191C。 12.只-(?-防某-6-甲笮基胺基）-2.3-二甲某眯唑「1.2-31 吡唯 方法A : K 15 g之P d / C (5 X)觸媒處理一棰於甲酵（5 . 5 I >中之 8-(6-甲基-2-硝基苄基胺基）-2,3-二甲基咪唑[1,2-3]吡 啶（61g)溶液，並於RT，大氣壓力下，令其氫化1.5h。濾 除該觸媒·並將溶劑蒸發。令該殘留物溶解於沸騰之醋酸 乙酯（2.7 1)中。經冷卻至室溫後，分離出51g (82¾)之棵 題化合物，m.P. 206-2081C。 方法B : 於25-30=，將8-(2-第三丁氧基羰胺基-6-甲基苄基 胺基>-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶（6.7g)分成數部分加 入至一種三氟醋酸（30b1)及苯甲醚（3ml)之混合物中。於 室溫下攪拌30分鏟之後*將該溶液加入至冰水ΠΟΟηΙ)中 ，然後，以6Η之氬氧化納溶液（75b丨）處理。濉出該沉澱物 ，並Μ氧化矽膠（甲苯/二萼烷=8: 1為洗提液）上之屬 .................................................................................裝......................訂.................…線 ~請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁一 - 14 - 本紙張尺度遴用中蘭國家檫率（CNS)甲4现格(210X297公*) A6 B6 經濟部t夹揉準局Λ工消费合作杜印製 五、發明說明（15 ) 析分離法純化之。自醋酸乙酯中结晶之後，獲得3.Is (62*)之禰題化合物，通-p. 206 - 2081。 ia 8_-(2 -防甚-fi -田某笮某氬）-·? -甲静-9 -申某随1 Γ1.2-» 1 m ife 利用實例12(方法B)說明之步驟，起始自8-(2-第三 丁氧基羰胺基-6-甲基苄基氧）-3-甲釀-2-甲基邮唑 [1.2-a]吡啶（5.0g)及三氣醏酸（4〇ml)，獲得3.57g (96¾)之檷題化合物，B.P. 144 - 150 C。 H. 8-(2 -7,氬某薄肱甚-fi -田某笮葚防其）-9.-3-二甲某眯 啤「1 . a 1 赃 PS 將溶解於二氣甲烷（10ml)中之氰甲酸乙酸（0.65g)逐 滴加人至一種於二氰甲烷（50·1)中之8-(2-胺基-6-甲基苄 基胺基）-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶（0.98g)溶液中，並 於室溫下攪拌18h。然後，Μ飽和重碳酸纳水溶液（40 ·1) 萃取該溶液· Μ水（40·1)濟洗及蒸發。令該殘留物自Μ酸 乙酯/二異丙醚中再结晶析出。離析出〇.32g (26Χ)之櫟 β 化合物，h.p. 208 — 210C (dec)。 ia 8-(2-君T氬某禳粧某- fi-田甚笮某防某）-2.3-二田蠤 眯唑Μ . 2 - a 1 «：啶 此欏躧化合物係根據實例14說明之步驟製備，其係起 始自於二«甲烷（50·1)中之氯甲酸異丁酯（0.3g)及8-(2- - 15 - 本紙張尺度遑用+ 家樣準（CNS>甲4现格(210X297公釐> ia·先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -訂 線 g^30ii8 經濟部t央櫺準局Λ工消费合作社印襞 A6 B6_ 五、發明説明（14 ) 胺基-6-甲基苄基胺基）-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶 (0.56g>。離析出 0.22g (29S!)之檷題化合物，b.p. 144- 146¾。 ia 8-(2 -里丙氬某羝肱某-fi -甲某苄某防某）-八二甲某 眯睐r m肝_晾 此檷》化合物係根據霣例14說明之步驟製備*其係起 始自於二氯甲烷（50»1)中之氯甲酸異丙酯（1.5g>及8-(2-胺基-6-甲基苄基胺基）-2.3-二甲基咪唑[1.2-a]吡啶 (0.98g)。離析出0.32g (25ϋί)之檷S化合物。 17. 8-(2 -箪二丁斑甚抽眩甚-R-珥某芊某防某）-.1-搏甲基 -2 -申某眯睐啶 此檷题化合物係根據實例2說明之步驟製備·其係起 始自於甲酵中之8-(2-第三丁氧羰胺基-6 -甲基苄基胺基 )-3 -甲醚-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶（〇.15g)及礓籯化納 (15ns),。離析出0· 12g之檷題化合物，H.P. 102 - 104Ό。 ia 8-(2-第三丁《某镅防蠤- fi-ff某笮某氬）-3-挥甲基_ -2-甲某眯睞啶 此禰题化合物係根據霣例2說明之步驟製備*其係起 始自於甲酵中之8-(2-第三丁氧羰胺基-6-甲基苄基氧）_ 3-甲醣-2-甲基眯唑[1,2-a]吡啶（0.20g)及硼氫化納 (19«^)〜離析出0.178之禰鼸化合物，1*1.140—,142：〇.。 .................................................................................^.......................玎..................... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 - 16 - 本紙張尺度適Λ t ·函家掭承(CNS)f4现格(210X297公釐）— 五、發明説明（15 ) Α6 Β6 經濟部+夹樣準局貝工消费合作社印製 τ聿歷用 通式I之化合物及其鹽類具有價值之’此使其 可利用於工乘上。其特別顯現一種經發表之M酸分泌抑制 作用及對溫血動物之费及腸之極佳保_作用。於此親點’ 根據本發明之化合物可由多選揮性之作用’ 長期之作 用，優異之腾内效用C無明顯之副作用及廣泛之治療範園 等而區別。 ，’爾腸保謂作用，，偽表示避免及處理费腸失調*尤其偽 腸爾炎失調及》害（如胃潰瘍，十二指腰’爾炎*由 於酸過多或藥物引起之功能性罱病）•其起因可能係如微 機賴（例如幽門螺旋稈菌），妞菌毒素，藥物（例如某些 抗炎及抗風瀰劑），化學物（例如乙酵），胃酸或緊張吠 態。 於其優異之性霣中*經涠f定抗炎及抗分泌性霣之不同典 型，根據本發明之化合物令人訝異地證明其顯著儍於先前 技β習知之化合物。因為該些性霣•通式I之化合物及其 β蕖相容性鹽類顯然遘用為人類及動物蕖•其中，尤其利 用於處理和/或預防霣和/或腸之疾病。 因此，本發明進一步係Μ於利用根據本發明之化合物於 處理或預防上述提及之失序。 相似地，本發明包括利用根據本發明之化合物於製造處 理或預防上述提及之失序之Β藥。 本發明進一步包括使用根據本發明之化合物於處理或預 17 各紙張尺度遙用中鷗家*準(CKS>甲4洗格(210X297公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 訂 線 五、發明説明（16 ) A6 B6 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 防上文提及之失序。 本發明進一步係闢於含一或多種通式I之化合物和/或 其醫藥相容性類之《蕖。 該B蕖係鞴热練工作人員習知及热悉之方法製造。當做 B綦時，該根據本發明之B藥活性化合物（=活性物質） 可依此方式使用或較佳之方式係與通當之翳藥輔助物霣或 載體结合.形成錠劑，纆塗佈之錠劑，膠囊，栓劑，硬膏 _ (例如TTS) •乳爾，懸浮液或溶液之形式•其中，活 性物霣含量最好係於〇.1及95!«之間，且其中》由選擇逋當 之_助物質及載體，可搜得一種Β槩S方（亦即，一種維 持放鬆之配方或一棰腸配方），此正通於該活性物霣和/ 或逋於整體所須之效用。 > 由於热練工作人員之専業知識•所Μ其可瞭解逋用於所 須Β藥配方之輔肋物質及載體。除了溶劑*膠形成爾•栓 劑基底•錠劑輔助物質及其它活性物霣載體Μ外·亦可使 用如抗氧化劑，分敗劑，乳化劑.消泡劑，口味調整劑· 防腐劑•溶解繭，色素或特別係滲透促進劑及複合劑（例 如環糊精）。 腌用該活性物質可薄由口眼•腸霣外施藥或皮下施蕖。 一般言之，已證明施用該活性物質或口服施用物質之曰 用量約0.01至約20，較佳者0.05至5，最佳者0.1至 1.5mg/kg (基於艚簠），係有利於人類藥物之施用，其通 於Μ複式，最好係1至4次，個別施用，Μ達到所須之结果 。於腸S外處理之例中*可Μ相似之方法使用或（尤Μ皮 裝......................訂.........................線 <請先聞讀背面之注意事項再蜞窝本頁) - 18 - 本纸張尺度遴用中家揲準（CN8)T4规格(210X297公釐] A6 B6 嫌濟部中央搮準局Λ工消费合作社印裂 五、發明説明（17 ) 下施蕖該活性物霣而言）照規定較低之用簠。因為热練工 作人員之專業知識，其可易於設定每屆實例所須之活性物 質適當施用量及方式。 如果使用根據本發明之化合物和/或其邇類於處理上述 搌及之失調•該醫藥製備亦可含有一或多種取自其它族群 B蕖之B蕖活性组份，如制酸蕖，例如，氳氧化鋁•鋁酸 鎂；鎮定劑如苯並二氮雜卓類，例如戴哲潘（diazepan) ;解理藥如拜塔默威林（bietaraiverine) ’卡米落芬（ ca»ylofU);抗副交感神經劑如氧酚赛落民（ oxyphencyclimine) ， 88 卡巴邁（phencarbamide);局 部麻醉藥如四卡因（tetracaine)，普卡因（procaine) ;其它理宜者亦包括酵素•維生素或胺基酸。 此方面特別值得注意者係根據本發明之化合物與抑制酸 分泌作用之藥物之混合，該藥物如H2阻斷劑（例如西默太 丁（cUetidine)，倫那太丁（ranitidine)) HViTATPase 抑制爾（例如歐默普卓（omeprazole)，潘托普卓 (pantoprazole)) *或更甚者包括稱為末梢抗副交感神經 劑（例如派倫哲姘（Pirenzepine)*泰倫哲姘 (telenzepine))及霣酸對抗爾*其目地係為增強添加或 «添加覼念和/或消除或降低副作用為基礎之主要作用· 或更進一步與具有抗菌活性之物霣混合（例如頭孢菌素 (cephalosporins)，四環素（tetracyclines) ·蔡陡酮酸 (nalidixic acid)，盤尼西林（penicillins)，或其它秘 鹽類），•以控制幽門蠼旋稈菌>。 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 .線 - 19 - 本紙張尺度遑用中家樣準（CNS)甲4规格(210X297公釐) A6 B6 五、發明説明（18 ) as珅果 由根據本發明之化合物所提供對於宵之優異保護作用及 胄酸分泌抑制作用，可由動物實驗棋型之研究而說明。已 提供數個將於其後詳细說明•於此撗型中所研究之根據本 發明之化合物•其係相當於該些霄例中，該些化合物之 目0 對於铒充滿之老鼠甭夕分泌拙制作用牖試 * % 表1所列係表示，由活體之經充滿五價贾酸之棋裝老鼠 胃之酸分泌作用，經十二指腸施藥後，根據本發明之化合 物之效果。

B_L

Ho. 用董 酸分泌抑制作用 (« m ο 1 / k g ) (% ) 5Γ ...............................裝......................訂.............-:…線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 經濟部t央標準局貝工消#合作社印製 2 6 100 4 10 100 5 3 100 6 3 100 - 20 本紙張足度遄用中家欉举（CNS)甲4蚬格(210X297公*) 8930U8 A6 B6 五、發明説明（19 ) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 方法 將經麻醉之老鼠（CD老鼠’母性’ 200-250g; 1.5g/U ί.a.氨基甲酸豳）進行氣管造口術，然後，由一種中間上 腹切開術將腹部開口 •並固定—條PVC辱管由口經食道’ 而另一條刖經由幽門•以此方式*導管末端正好伸人甭之 内腔。引導出幽門之導管經由於右腹部壁之横向開口而導 出外面。 該爾經完全刺激（約50-100ml)之後·連續通M37t：之 生理 NaCl 溶液（〇.5nl/min，出 6.8— 6.9; Brun-Unita I)。每間隔15分嫌收集此流出液（25nl]l苘），並進行 pH測定（出632.玻瑰竃極圧六417;直徑=5 mi»， Metroh»)，並Μ新配製之0.01N NaOH滴定該經分泌之 H C 1 至 pH 7 ( D 〇 s i m a t 6 5 5 M e t r 〇 h )。 溥酸分泌之横擬係於操作结束之後（亦即，於測定2個 初期部分之後），連鑛注人lug/kg( = 1.65al/h) i.v. 五價霣》t(左大賊靜K)約30分鐘。於連績注入五價甭酸 開始之後，以1 ml/kg 60分鐘之液«體積•纆十二指腸拖 用受澜試物霣。 Μ紅外埭照射及纆加熱之垫子（經由口眼溫度感懕器自 動無段控制），保持動物之體溫固定於37.8—38t：° 導致酸分泌作用之100Χ最大抑制作用係於表中指出。 <婧先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁} - 21 本紙張尺度遴用中鷗钃家樣準<CNS)甲4规格(210X297公*)

B505X 八Μ 1 化学式

RO

R1 R2 :HZ 'NHC0-R3

CHO

R1 (11)- R2

(III)

CHO

(VII) R2

(VIII)

Claims (1)

1. R0

   NHCC-R3 第83100912號專利申請案 s Ο DO 中文申請專利範圍修正本（85年10月） C8 D8 六、申請專利範圍 公告本 1. 一種如下所示通示I之化合物 R1 (I) 其中 R0 表示甲基或羥甲基 R1 表示卜4C烷基 R2 表示1 -4C烷基 R3 表示卜4C烷氧基 A 表示0 (氣）或N Η 及其鹽類。 2. 根揀申謫專利範園第1項之通式I之化合物》其中R0代 表甲基。 3. 根揀申請專利範圍第1項之通式I之化合物，其中R0代 表羥甲基。 4. 根撺申請專利範圍第1項之通式I化合物，係選自包括 3-羥甲基-8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2-甲基咪 啤[1 , 2 - a ]吡啶， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x197公釐） ( 裝 ，1 {冰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C8 DS 六、申請專利範圍 3-羥甲基- 8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基氧）-2-甲基眯唑 〔1 , 2-a ] % 咱， 8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基氧）-2,3-二甲基咪唑 [1,2-a]吡啶 8-(2-第三丁氧羰肢基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲基眯唑 [1 , 2-a]吡啶， 8-(2-第三丁氧羰胺基-6-甲苄基氧）-2,3-二甲基眯唑 [1,2-a]吡啶 8-(2-乙氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲基眯唑 [1 ,2-a]% 啶， 8-(2-異丁氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲基咪唑 [1，2 - a ]吡啶， 8-(2-異丙氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲基咪唑 [1，2-a]吡啶， · 8-(2-第三丁氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-3-羥甲基-2-甲 基咪唑Π , 2-a]吡啶，及 8-(2-第三丁氧羰肢基-6-甲苄基氧）-3-羥甲基-2-甲基 眯唑[1,2-a]%啶•或其鹽類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5. 根撺申請專利範圍第1項之通式I化合物，其係8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡 啶或其_類。 6. —棰製備根據申請專利範圃第 1項之通式I化合物之方 法，包括 a) 為了製備通式I之化合物•其中R0代表羥甲基，令 通式I之化合物在惰性溶劑中·Μ適當之氫化物堪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 々、申請專利範圍 原， CHO

   其中R1*R2，R3及 A具有申請專利範圃第 1項之意 義*或包含 b) 為了製備通式I之化合物，其中R0代表甲基，令通 式B之化合物，

   其中R1及 A具有申請專利範圍第 1項之意義，與通 式IV之化合物反應， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） --------^裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 293008 ?8 D8 六、申請專利範圍 R2

   其中R2及R3具有申請專利範圍第 1項之意義，且X 代表一個適當之離去基，或包含 c ) 為了製備通式I之化合物，其中R0代表甲基，令通 式V之化合物，

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R1及R2具有申謫專利範圍第1項之意義，與通 式VI之化合物反懕， R3 - CO - Y ( VI ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R3具有申請專利範圍第1項之意義*且Y代 表一個適當之離去基* 且如果須要，通而將所得之化合物I轉換成其鹽 類，或包括，如果須要*接著自化合物I之所得 鹽類釋放出化合物I。 7. —棰用於預防及治療腸宵失調之酱藥姐合物，其含有 根據申請專利範圍第1項之化合物和/或其一種B蕖 相容性鹽類。 a 根據申請專利範圍第1項之化合物及其«蕖相容性豔 類，其係用於預防及治療腸甭失調。 a 根揮申請專利範圍第1項之化合物，其係3 -羥甲基 -8- (2-甲氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2-甲基咪唑 [1,2-a]吡啶或其鹽類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）