TW214553B - - Google Patents

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A 6 Π 6 五、發明説明（1 ) 發明摘诚 本發明乃關於结構如下之化合物或其藥學上可接受鹽，

V

(請先閲請背而之注意事項再蜞寫、 裝- 經：冰部屮央梂準局Α工消价合作杜印奴 其中， X為0或S ·; Y 為 Ο , Ν Η , (Η , Η) , ( Η，Ο Η ),或 S ;若 X 為 S I 則 Υ 非 I、R2、可相同或互異，各獨立為H、Ci—C?烷 基、Ci—C?經取代烷基、-CHO、CN、 -C0(UR8, Re)、 -COORy ^ -CH=C0R8 ' -CH=NNHCOHH2 ' F > Cl、 Br、 OH' N3 、-OC^Ct 烷基、-OCi-Cv 經取代烷基、-0C0Rs、SH、 sfCrCy)烷基、sax-c?)經取代烷基、scor1〇、 S(0)nRll' NH2^ N(R12, R 1 3 ) ^ 和 N (醯基，R14); RdnR2 可共為 o' _、nor8、=ch2、m NNHC0NH2 ； R3 和 可共為 0、_、_8、=CH2、m, NNHCONHa ； RdOh可共為一碳-碳鍵，唯R2和R3乃相同或互異各獨 訂 線- 本紙張尺度边用中a國家楳準(CNS)T4規怙（210><297公龙) A 6 Π 6 五、發明説明（2 ) 立選自Η 、L-C7烷基、Ci-Cy經取代烷基、-CHO、CN、 -COORt ^ -CON (Re , Re ) ' -CH = N0R1〇 > 和一CHN = NNHCONH2; RB和Re各獨立為H 、（^-(：7烷基、Ca-Cy經取代烷基、 F > Cl、Br、OH、N3 ' -(：0!-“ 烷基、-OCi -C7 經取代烷基 、-ocor15、sh、sai-c?)烷基、sai-c?)經取代烷基、 SC0Rie、S (0)nRi7 > NH2、N (Ri8 . Rie卜和 N(醯基， R 2 Ο ) > R 7 ' Re、R S ^ Rio.、R 1 1 Λ Rl2、R 1 3 ' R 1 4 ^ R 1 5 ' R 1 θ Λ Rl·/、Rl8、Rl0、和Rzo可相问或互異’各獨立代表H 、 烷基或經取代烷基； η為1或2 ； 唯“和匕非經由一雜原子而同時直接接合至10位置， 1?3和卩4非經由一雜原子而同時直接接合至11位置； 亦唯Ri、R2、卩3和1?4中之CPC7烷基缌碳原子數非大於 14 ； 亦唯當X和Y皆為0 ，則R :、R 2、R 3*、R 4、R 5和R β不可 皆為Η 。 較佳乃式I化合物中X和Υ皆為0 。 亦較佳乃式I化合物中Ri、R2、R3和h之一選自0Η、 N3、OCi-Cv垸基、OCri-C?經取代烷基、0C0Ro、SH、 SiCrC?)烷基、SiOhRmNH^NiRu, R13)，和 N(醯 基，R14)。 最佳乃式I化合物中“為匕-^烷基經0H取代，R2gH ;或其中1?2為（：1-(：3烷基經0H取代，RigH ; R3、1U、 -4- 本紙5fc尺度边用中a困家標準(CN5) T4規怙（210x297公,a：) (請先閲讀背而之注意事項#塡寫4/ 裝· 線- 經球部屮央標準局ΚΧ工消ίν合作社印奴 % - 五、發明説明（3 ) Rs和Re為Η 0 式I化合物實例如下： Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局cx工消赀合作杜印51

(請先閱讀背而之注意事項#堝寫-^, 214553 A 6 Π 6 五、發明説明（4) 經濟部中央櫺準局A工消许合作社印3i

........................裝.....π: · ·線 (請先Ml請背而之注意事項#填寫k、 本认尺度边用中a Η家炫準（CNS) T4規怙（210X297公龙） 214553 Λ 6 Β 6 經沭部屮央榣準局A工消设合作杜印製 五、發明説明（5 ) η

-7-

'CH2〇H 本紙張尺度边用中S國家標準（CNS)Ή規15(210x297公龙） 214553 Λ 6 Π 6 五、發明説明fe ·) 經濟部中央標準局员工消仲合作杜印驭

本紙51c尺度边用中國Η家樣準（CNS) 規格（210x297公Λ)

*CH2〇H

(請先閱讀背而之注意事項#项寫^/ 裝- 線_ 214553 五、發明説明（7 ) Λ 6 η 6 經试部屮央樑準，^β工消奸合作社印31

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(請先閲讀背而之注意事項#填寫^ 裝- 線· 本紙張尺度边用中a Η家榀準（CNS) Τ4規格（2丨0x297公:«：) 214553 A 6η 6

(請先閱婧背而之注意事項#填寫4" 裝- 線· 經濟部屮央標準局KX工消设合作社印51

本紙張尺度逍用中困S家樣iMCNS) T4規怙（210x297公龙) r 214553 Λ 6 Π 6 五 發明説明（9) Η

Η

(請先Ml請背而之注意事項#填寫\ 裝· 線· 經濟部屮央櫺準局只工消t合作社印¾

Η I

ΙΗCHsNHCOCgHg -11- 本紙5民尺度近《1中a S家楳準(CNS) ΤΊ規怙（21〇><297公没） 214553 A 6 \\ 6 經濟部屮央#準局只工消赀合作杜印¾

Η I

CONHCHsCOg^u

Η I

"cONHCl^Ph (請先閲請背而之注意事項洱塥寫k 裝· 訂 線- 本紙張尺度边用中困困家櫺準（CNS) 規怙（210><297公龙) 〇l4553 Λ 6 η 6 i - 經濟部屮央標準局貝工消合作社印31 五 發明説明（n) 0

CONHs ο } Η丨Ν ι

CON(CH3)2

(請先閲讀背而之注意事項孙填寫本V 裝- 線· Η

Hl\〇V/，H

"CONHCHoCOaH

13- 本紙Πί尺度边用中® Η家樣半（CNS)甲4規tM210x297公沒;）

........................裝.....玎· · · ·線 (請先閲請背而之注意亊項#蜞寫k.j 214553 A 6 Π 6 五、發明説明（13) 本發明最佳化合物乃：

V

CH2〇H (請先間讀背而之注意事項#堝寫木'^」 裝· 本發明亦關於含醫療有效量式I化合物和藥學可接受載 劑姐合之藥學姐合物。 線- 本發明亦關於治療腫瘤之方法，包括，對需此治療法之 哺乳類投與抗腫瘤有效量之式I化合物。 本發明亦關於治療牛皮癬之方法，包括，對需此治療法 之哺乳類投與抗牛皮癬有效量之式I化合物。 發明詳诚 本發明化合物上之位置標示如下： 經濟部屮央樑準局贷工消许合作杜印製 -15- 本紙張尺度边用中國S家標毕(CNS)T4規怙（210x297公没) 五、發明説明（14) Η- : Ν2 3 Λ 6 η 6 γ

卜

Η (請先閱讀背而之注意事項/)-塡寫-/ 經濟部+央標準局Α工消费合作杜印3i 其中 本文 (…） 化學鐽 、另一 本發 包括立 所有 明，否 構物之 。異構 级平板 HPLC ( 鏡像 接著， 掌性支

Ri、R 2 ' R 3 ' R 4 Re、Rs、X和 Y 如上述。 向上，虛線 下，波線）指立體結構未知之 中一化合物之化學鍵從紙面向上 紙面向下。 不對稱中心，因此，式I化合物 中所採用 指化學鐽 或化合物 化合物之 明式I化 體異構物 此等異構 則本文所 產物分佈 物可依傳 或圓柱層 高效液相 異構物之 依上述方 附物層析 S線（一）指化學鐽從紙面 從紙面向 混合物其 化學鐽從 合物中有 物和其混 掲示之製 ，然，應 统方法予 析，使用 層析）。 分離，可與一光學純質劑 法之一而分離。另外•鏡 而分離。 合物乃鼷本發明 法可導致包括所 知生理反懕陲化 以分離，如，部 矽膠、礬土、或 範赌。除另外指 有可能结構之異 學立體结構而異 分结晶法、製備 反相支附物，或 衍化或形成鹽· 像異構物可於對 裝- 訂_ 線_ 16- 本紙法尺度边用中因Η家標半（CNS)例規格（210x297公龙) 214553 Λ 6 Ιί 6 五、發明説明（15 ) 式I化合物之一特別異構物實例為：

Η I

CH2〇H 此異構物之鏡像異構物為： Η I

CH2〇H (請先閲讀背而之注总事項再塡寫^ 裝- 訂_ 線_ 經试部屮央櫺準^A工消作合作社印51 如上所指出，此二化合物皆為本發明化合物，此二化合 物和其消旋混合物皆鼷本發明申請範圍内。 在本說明書中，除用以敘述立體化學结構之外，所有之 结構式皆示為糖基之氫乃從紙面向下，如下示： -17- 本紙張尺度边用中a困家棕準（CNS) T4規tM210x297公龙） ΫΛ 4553 A 6 Π 6 五、發明説明（16)

闩3闩2 r6 其中 Ri、 R2、 R3、 R4、 Rb、 Re、 X和 Y如上述 上述结構指结構如下之化合物

(請先閲讀背而之注意事項再填寫\ 裝· 訂_ 經濟部屮央標準局员工消坨合作社印製 中 其

或 線- 本紙张尺度边用中國Η家標準(CNS)甲4規格（210x297公徙) 3 ΓΛ vf Λ*2 66 ΛΠ 五、發明説明（17 ) Η

Rs R4、R5、Re、X和Y如上述；或上二鏡像

其中 R: 、 R2 、 R3 、 異構物之混合物。 本說明書中之某些结構式，糖基中之I 代基標示如下 Η I

Rs (請先閲读背而之注意事項#填寫本「 裝- 訂_ 線- 經濟部屮央樑準局Μ工消赀合作杜印51 其中 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 Re、 X和 Y如上述 此结構式指所有立體異構物，亦即：

-19- 本紙張尺度边用中Η Η家炫準（CNS) Ή規格（2]0χ2ί)7公龙） 五、發明説明

A 6 B 6

(此等化合物之结構式K波線（一）僅示其糖基，波線M上 乃糖基與分子之其餘部分结合，此簡式亦運用於本說明書 之他處。） 經濟部屮央標準局员工消费合作社印5i

本紙張尺度遑用中國Η家《準（CNS) T4規怙（210X2974;«:) (請先閲請背而之注意事項#填窍本「 裝- 線- 214553 經濟部屮央櫺準局esc工消赍合作杜印5i 五、發明説明（19 ) 之非對映異構物。 所有上述化合物皆為本發明化合物。 含碱基如- CH2NH2之式I化合物可形成藥學可接受鹽。 較佳之藥學可接受鹽乃無毒酸加成鹽，其形成乃於適宜之 本發明化合物中加入約化學計量之礦酸，如HC1、HB「、 “$0<1或^13卩04或有機酸，如乙酸、丙酸、戊酸、油酸、 钦脂酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、對-甲笨磺酸 、甲磺酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、丁二酸等等。 除另外指明，否則本文和隨附之申請專利範圍中所採用 之名詞定義如下： "烷基"（包括烷氧基等之烷基部分）代表1至7碳直 或歧、飽和烴鏈。碳數可能指明，如，"Ci—Cs烷基〃指 1至3碳直鏈或歧鏈、飽和烴鏈。 ''經取代烷基〃代表如上定義之烷基，其中1或更多個 氣原子經選自下列之取代基所取代：F、C 1、B r、Ο Η、 OC! 、-0C0Re、-COOH、-CHO、C0Rb、-CN、SH、 SiCrC?)烷基、S(0)nRc' -0( CHzCHzOKCHzCHeOH、 -0(CH2CH20)dCH2CH20CH3 ' SC0Rd' 0S(0)2Re、 HH2 ' N(Rf, R*丨、1-眯唑基、和N(醯基，Rh)，其中R-、Rb、 Re、Rd、Re、Rf、R*和Rh乃H或烷基；n為1或2 ； p和 q為1至3 :唯2個雜原子不得直接接合至相同碳原子上 -21 - 本紙張尺度边用中困國家楳準（CNS) Ή規格（210x297公龙） (請先閲讀背而之注意事項#塡筠4/ 裝- _ 線- 21455¾ A 6 Π 6 五、發明説明（20 ) ''醢基〃代表C0-烷基、C0-經取化烷基、C0-芳基、 或C0-芳烷基•其中烷基經取代烷基、芳基和芳烷基如上 定義。 ''芳基〃代表單或二環芳香糸统。較佳之芳基實例包括 含6至14碳者，代表性實例包括笨基、：!-萘基、和2 -萘基 。芳基可含其他取代基，選自鹵原子（如Cl、Br、F 、和 /或I)、烷氧基、烷基和氨基。 "芳烷基〃代表如上定義之烷基，其中，1個如上定義 之芳基取代烷基之1個氫原子。代表性實例包括-(：112笨基 、-CH2CH2笨基、4-羥苄基、4-三級丁基二甲基矽烷氧基 节基等等。 '''雜原子"指碳或氫Μ外之任何原子。 上述式I化合物可依下述方法參見圖1、2、3、4、5、 6 、7而製備，其中，除另外指明，否則h、R2、R3、 R a、R 5、和R β皆如上定義。 (請先閲讀背而之注意事項#塡寫κ 裝‘ 訂_ 線- 經濟部+央梂準局Α工消赀合作杜印¾. 本紙張尺度边用中aa家標iMCNS)T4規tM210x297公及） 2^4553 五、發明説明（21) Λ 6 η 6 R R 结構丽

Ri

〇CH 3 (請先閱讀背而之注意事項再填寫4" 裝- 線- 經？&部屮央標準局ΕΞ：工消许合作杜印¾

IV 其中R為H 、Br或C02R21，R21為烷基或芳基或芳烷基 23- 本紙張尺度边用中a困家橒準（CNS) Ή規怙（210x297公及） 3 5 54 X 2 66 ΑΠ 五、發明説明（23 结潘黼 2

(請先閲讀背而之注意市項再填寫4" 經濟部中央標準局员工消设合作杜印51 5

'ns 2 R p3 裝· 線' 其中 2 1 如上述 -2 4 - 本紙張尺度边用中S國家榀準（CNS) 1M規格（210><297公_«：) 3 η 6 5 4 ί2 五）發明説明（23) 經濟部中央#準局EX工消设合作社印製

25-

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(請先閲讀背而之注意亊項#填寫^ 裝.....ίτ::線. 本紙張尺度边用中S Η家標準（CNS)T4規格（210X297公；«：) -44i 2 Λ t 66 ΛΠ 五、發明説明（24) 结楼圓 4

(請先M115背而之注意事項#蜞寫\ 裝· 經濟部屮央榣準局ts:工消赀合作社印51

-26 - 本紙张尺度边用中1881家楳準（(：奶）肀4規格（210父297公货） 線一 214553 Λ 6 Β 6 五、發明説明（25)

(請先閲讀背而之注意事項Λ-塡寫\ 經濟部肀央榣準局Α工消赀合作社印製

裝· 線- 214553 Λ 6 Π 6 五、發明説明（26)

(請先閲讀背而之注意事項#塡寫^ 裝·

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經试部+央櫺準局只工消代合作社印51

Txn -28- 本紙張尺度边用中a a家標準（CHS) T4規tM210x297公放） lXv

五、發明説明（27) 结構圖.7_.

COOH Η"\^^/ιιΗ _ Λ 6 Β 6 ........................裝.....玎· ： ·線 (請先閲讀背而之注意事項#填寫<) 經濟部屮央標準屈β工消赀合作社印3i CONH2 ιΧν

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-29 本紙張尺度边用中S Η家榀準（CNS)T4規格（210><297公龙） A 6 Π6 五、發明説明（28) 结構臞1之起始物乃已知物或可依已知法製備。例如、* 式I化合物可依下列文獻中所示之法製備：Bhide等人， Chem and I n d . , 1 957, 363； Mann 和 Wilcox, .1 . C h p m . S 〇 c . , 1958, 1525 ; Moldenhause「和 Simon, Chem. B e r i c h t. 19 6 9, 102, 1198; Bergmar和IPekman, Te t .

Letts. , 1987, 2 8. 4441； Bergmar, Chemica S c r i p t a . 1 98 7, 2X, 539。此5份文獻列於此為參考。 或，式I化合物可依已知法製自上述5份文獻中所敘述 製得之化合物。 式m化合物乃已知物，或可依已知法製備。 從上述结構圖及下列敘述，可看出式I 1 、I π、、I m、 ΙΛ/、 IV、工\«、 IVB、 jvm、 idc、ix、ixi、

JXII、JXIII、JXIV、J X V ^ JXVI、JXVII、JXVIII 和 JXIX 乃包括於本發明式I之中。 從上述結構圖及下列敘述可看出式IV ·和IV”化合物乃 包括於本發明式IV之中。 除另外指明，否則，下列反應乃於惰氣中如氬或氮進行 0 除另外指明，本說明書中度數或"0 〃指攝κ度數° 在结構圖1中，式E化合物（較佳乃R為η之式I化合 物）與式81化合物在酸存在下反應得式IV化合物°此酸可 為親質子酸，選自HC1 、甲笨磺酸、樟腦磺酸等等。或者 ，該酸可為路易士酸，選自BF3、SnCU、TiCl4等等。用 於此反應之酸最佳乃樟腦磺酸。此反應於非極性溶劑中進 -30- 本紙張尺度逍用中SB家橒準(CNS)T4規格（210x297公龙） (請先閲讀背而之注意事項#填寫\ 裝- 線- 經濟部中央榀準局A工消#合作社印驭 2 λ A 6 Β 6 五、發明説明（29) CH3O.

och3 •行*如甲苯，或更佳CH2C U。此反應可於約0°至約 100°溫度下進行。所得之式IV化合物可予純化或直接用 於下一步驟合成式I化合物。純化可依標準技法如圓柱層 析或结晶法進行。 懕注意乃结構圖1中式Π[化合物常以消旋混合物型式而 反應，例如： (請先閲誚背而之注意事項孙填窍木f 裝· 訂_ 在此情況下，结構圖1中所示之反應導致，例如 下之化合物： 结構如 線- 經潦部屮央樑準局只工消仲合作杜印製

本紙張尺度边用中S Η家榀準（CNS) T4規格（210乂297公龙） Λ 6 Η 6 經：沐部屮央榀準^Μ工消许合作社印"

(請先閲1,?背而之注意事項#填寫4<f 裝< 線. r 本紙張尺度逍用中a S家標準（CNS) T4規怙（210x297公放) 14553 經Τ"部屮央榀準局Κ3:工消费合作社印ft,,4 五、發明説明（31) 上述钩和⑭化合物互為非對映異構物，類同*上述〇和 〇化合物互為非對映異構物。上述<A)和〇化合物互為鏡像 異構物，類同，上述β和〇化合物互為鏡像異構物。上述 立體化學乃鼷本發明式I化合物之中，本發明其他化合物 亦可能存在類似之立體化學型式。 在结構圖2中，式IV，化合物與氨化劑如ΝΗ3 、碳酸銨 或更佳與氨在溶劑如二甲基甲醯胺（DMF)二甲基亞磾 (D MS 0)、更佳乃DMF中，在約50°至約150°溫度下反應 而得式I1化合物。所得之式I1化合物可予純化或直接用於 合成其他之式I化合物。純化可依標準技法如圓柱層析或 结晶法進行。 式I1化合物可Μ墦原劑如LiAIH4或更佳MNaBfU處理而 得式I π化合物。此反懕在非極性溶劑如四氫呋喃（THF) 或二晖烷或更佳乃ΤΗ F中進行，在約0°至約50°溫度範 圍下進行反應。所得之式I π化合物可予純化或直接用於 合成其他之式I化合物。純化可依標準技法如_柱層析& 结晶法進行。 另法，在結構圖2中，式I 1化合物可以處理而得 式Γ 111化合物。此反應在非極性溶劑如THF或二吗焼或較 佳乃T H F中、在約0 °至約1 〇 〇 °溫度範圍下進行。所得 之式I π化合物可予純化，依標準技法如圓柱層析或结晶 法進行。 在结構圖3中，式IV，·化合物Μ溴化劑如B r ζ或更佳以 Ν -溴丁二亞醯胺或三溴化笨基三甲基銨處理而得式卿化合 本紙张尺度遑用中S困家你iMCNS) TM規tM2K)x297公釐〉 % 經濟部屮央標準局员工消¢:合作杜印Μ A 6 Π 6 五、發明説明（32) 物。此反應在極性溶劑如二甲基甲醢胺（DMF)或二甲基乙 醢胺（DMAC)或更佳在DMF中、在約〇。至約30。溫度範圍 下進行。所得之式化合物可予纯化或直接用於下一步驟 合成式I化合物。純化可依標準技法如圓柱層析或結晶法 進行。 式VI化合物可以飼（I )氰化物處理而得式IX化合物。此 反應在極性、非親質子性溶劑如DMF或二甲基乙皤胺、較 佳乃DMAC中、在約140°至約200。溫度範圍下進行。所 得之式IX化合物可予純化或直接用於下一步驟合成式I化 合物。純化可依標準技法如圓柱層析或结晶法進行。 式IX化合物可以碱如氫氧化納、碳酸鉀或更佳乃氫氧化 鉀處理而得式I〜化合物。此反應可於極性溶劑如DMSO中 、在約50°至約 150°溫度範圍下進行。所得之化合物式 I 〃可予純化或直接用於下一步驟合成本發明式I化合物 。純化可依標準技法如圓柱層析或结晶法進行。 式I 〃化合物可水性酸如H C 1、H 2 S 0 4或更佳三氟乙 酸處理而得式I1化合物。此反應在極性溶劑如DMF或甲醇 、更佳在DMS0中、於約0°至約100。溫度範圍内進行。 所得之式I 1化合物可予鈍化或直接用於下一步驟合成本發 明式I另一化合物。純化可依標準技法如圓柱曆析或结晶 法進行。 另法，式I 〃化合物可Μ乙酸和還原劑如三级T S NH2.BH3或更佳乃NaBH3CN處理而得式I m化合物 應在極性溶劑如DM F 、乙醇或更佳乃乙酸中、於·約25° g -34- (請先閱讀背而之注意事項再埙窍< 裝- 訂- 線- 本紙张尺度边用中困Η家炫準(CNS) Τ4規格(2丨0x297公；》：) A 6 Ιϊ 6 214553 五、發明説明（33) 約1〇〇。溫度範圍内進行。所得之式I 11化合物可予纯化 ，依標準技法如圓柱層析或结晶法進行。 结構圖3之合成途徑乃製備本發明式I化合物之較佳方 法。 在结構圖4中’式IX化合物可Μ疏化劑如Na2S、H2S -吡 啶或更佳乃NaSH處理而得式Iv化合物。此反應在極性溶劑 如DMF或更佳乃DMS0中、於約20°至約1〇〇°溫度範圍内 進行。所得之式”化合物可予纯化，依標準技法如圓柱層 析或结晶法進行。 另法，在结構圖4中，式I〜化合物可Κ硫化劑如 Ha2S、H2S -吡啶或更佳乃HaSH處理而得式Iv化合物。此反 應在極性溶劑如DMF或更佳乃DMS0中、於約20°至約 1 0 0 °溫度範圍内進行。所得之式I v化合物可予純化，依 標準技法如圓柱層析法進行。 經试部屮央櫺準局Α工消费合作社印ft,,4 在结構圖5中，式I x v 11化合物可以磺化劑如 CH3S02C1、 CeH5S〇2Cl、 （CsHbS〇2>2〇 或更佳乃 r22s〇2ci (其中R22為甲基、笨基或對-甲苯）處理而得式XI化合 物。此反應在含碱如吡啶、二異丙基乙胺或三乙胺之非羥 溶劑如CH2C12、CHCU或THF中、於約0°至約50°溫度 範圍内進行。所得之式XI化合物可予純化或直接用於下一 步驟合成式I化合物。純化可依標準技法如圓柱層析或结 晶法進行。式Ιχνπ之起始物之製備，敘述於先前之结構 圖和随附之說明。 式XI化合物可Μ胺如氨、甲胺或二甲胺處理而得式 本紙张尺度边用中8國家榀準（CNS) 規怙（210X297公犮) 214553 五、發明説明（34 IVI11化合物。此反應在極性溶劑如DHF 、DMAC或更佳乃 DMSO中、於約25°至約100。溫度範圍内進行。所得式之 I Vffl 化合物可予純化或直接用於下一步躲合成另一式I 化合物。純化可依標準技法如结晶法進行。 另法，在结構圖5中，式.XI化合物可Μ碱如三乙胺或更 佳Μ二氮雜二環十一碳烯（DBU)處理而得式Iva 化合物 。此反應在非親質子性溶劑如THF或更佳乃DMSO中、於約 20°至約120°溫度^圍内進行。所得之1咖化合物可予 纯化或直接用於下一步驟合成另一式I化合物。纯化可依 標準技法如结晶法進行。 在結構圔6中，式IIX化合物K氧化劑如吡啶-三氧化 硫在二甲基硫氧化物中、於約 〇°至約50°溫度範圍內處 理而得式Ix醛。所得之式Ix化合物可予纯化或直接用於合 成另一式I化合物。純化可依標準技法如圓柱層析或结晶 法進行。式IIX化合物之起始物可依结構圖2中所列出之 步驟製得。 式Ix化合物與氧化劑如氧化銀在水性有機溶劑中、如 DMS0-水或DMF-水、於約 0°至約50°溫度範圍内反應而 得式IXI羧酸，所得之式IXI化合物可予纯化或直接用於 合成另一式I化合物。純化可依標準技法如圓柱層析或结 晶法進行。 式IXI化合物Μ甲基或乙基碘、在極性溶劑如DMF或 DMS0中、在碱如碳酸鉀或碳酸絶存在下、於約0°至約 5 0°溫度範内酯化而得式I χ π化合物。所得之式I χ π化合 -3 6 - 本紙張尺度边用中a Η家樣準(CNS)T4規tM2K>x297公:tt) (請.先閲讀背而之注意事項#填寫< 裝- 線· 經濟部屮央榀準局Α工消仲合作杜印¾. A 6 Π 6 五、發明説明（35) 物可予纯化或直接用於合成另一式I化合物。純化 準技法如圓柱層析或结晶法進行。 式I χπ 化合物亦可與氨在極性溶劑如DMSO中、_ $ 100°至約150°溫度範圃内反懕而得式Ιχν醯胺。肖# 乃此反應在惰性氣壓如氬或氮之下反應。另法，式IXn化 合物可與氨和三甲基鋁在非極性溶劑如二氯甲烷或甲苯ψ 、於約25°至約100°溫度範圍内反應而得式Ιχν||胺。 如结構圖7所示，式ΙΧΙ或Ιχν化合物亦可進行梭酸或 羰醢胺功能基分解作用如寇帝斯和霍夫曼（CurtiUs and Hoffmann)分解作用而得對懕之式IXIX胺化合物。 所得之式Ixv化合物可予純化或直接用Μ合成另一式工 化合物。純化可依標準技法如圓柱層析或结晶法進行。 另法，且較佳者，將式ΙΧΙ化合物與活化劑如乙基氯甲 酸酯或特戊醯氯在非羥溶劑如CH2C12或CHCU中、於約 -20。至約0°溫度範圍内、在三乙胺存在下反應而轉化 成式Ixv醯胺，然後，與氨在約〇°至約25°溫度範圍内 反懕。所得之式Ixv化合物可予純化或直接用Μ合成另一 式I化合物。純化可依標準技法如圓柱層析或结晶法進行 0 式Ιχν化合物可與脫水劑如光氣-三乙胺或笨-磺醯氯 -吡啶在溶劑如CH2CU或CHCU中、於約0°至約50。溫 度範圍内反應而得式IXVI氰化合物。所得之式IXVI化合物 可予純化，依標準技法如圓柱層析或结晶法進行，或直接 用Μ合成另一式I化合物。 -37- 本紙法尺度边用中困Η家榀準（CNS) TM規格（210X29V公龙） (請先閲讀背而之注悉事項#蜞寫< 裝- 線· 經濟部中央榀準局EX工消赀合作社印¾ 五、發明説明（36) 另法，式Ix化合物可與一化合物如NHzORze萁中1?23為 多、甲基或苄基反應而轉化成式Ιχπ肟。此反應在極性溶 劑如乙醇、DMF或DMS0中、於約 0°至約50。溫度範圍内 進行。所得之式Ixm化合物可依檷準技法如圓柱層析或结 晶法予Μ純化。 式Ιχ化合物亦可與NH2NHC0NH2在極性溶劑如甲醇、乙醇 或DMF中，於約 0°至約50°溫度範圍内反應而得式 IXIV縮氨脲，所得之式ΙχινΚ合物可依標準技法如圓柱層 析或结晶法予以純化。 從结構圖6中可看出|此化學轉形作用於糖基之C-10處 進行。懕知，在相同化合物之C-11或同時在C-10及C-11可 進行類似之轉形反應而得其他之本發明化合物。在C-10或 同時在C-10及C-11進行此等化學轉形反應之唯一條件乃須 始Κ糖基上之適宜位置含-ch2〇h基之化合物，此等化合物 之製法敘述於本說明書内。 本發明式I化合物可用為藥劑治療腫瘤。例如*可用為 治療皮嫌、结腸和乳房腥瘤之藥劑。本發明化合物能降低 HT-24人乳房惡性瘤和HT-29人结腸惡性瘤细胞之群落形 成。 再者 * Meyer 等人，I n t._J . Cancer . 43. 851 -856 (1989)和 Takahashi 等人，The Journal of Antibiotics XL卷，12號，1782— 1783頁（1987)，最近 已指出，能抑制R KC之其他吲哚咔唑化合物，亦能抑制鼠 淋巴白血病P388。基於上二文獻，預期本發明化合物可抑 本紙张尺度边用中困B家猱準(CNS)甲4規m2Klx297公:¢) (請先閲讀背而之注意事項再堺寫\ 裝· 線· 經濟部屮央榀準而1!3:工消赀合作社印製 五、發明説明（邛 Λ 6 Π6 經濟部屮央檁準局自工消设合作社印rtJi 制p388和HL60白血病细胞系。 本發明式I化合物具有抗腫瘤活性之潛力，由^ 下列試驗 中其抑制蛋白激酶C( " PKC〃）活性可顯示此潛力。 試M·...方…法. •下列測驗方法A和B乃根據Bishop, W. R., i η , J . . Wang, L . , Ramesh, U.和 Doll, R . J . (1 9 9 〇 ) 理畢(Biochemical pharnaco1〇gv) 40: No. 9, 2l2g 2135頁和Hannun等人，生化果雜誌（.丨.R i n 1 260, 10039-10043(1985)中所敘述之方法進行 獻列於此為參考。此等方法中作下列修飾： A.蛋白激酶C ( w PKC〃 ）檢定法 依上舉之文獻（亦即，Bishop等人和Hannun等a、 开入）中所 敎述之方法，在含下列成分之反懕混合物中（總S() 升）進行混和之初漿粒细胞蛋白激酶C檢定：200$ -HC丨（由7.5>; 200奄克/毫升姐蛋白1J-S; ι〇ηιΜ M g C 1 2 ; 5 m Μ [ g - 3 2 P ] A T P ( 4 X 1 0 6 c p m / n m 0 1 ) ; 2 0 〇 m μ CaCU;32毫克/毫升磷脂醯絲氨酸；1.6毫克/番i /苇升1 -油 酸醢-2-乙醢-甘油和製自二甲基亞® (DMS0)儲存液 種漘度本發明化合物。反應中之D MS 0經濃度為2¾ W/V 。 反懕之啟動乃加入約7毫克之部分純化鼠腦PKC ·然後’ 讓反應於23t：進行15分鐘。最後，MB「andel Cell Harvester(Medel NO. M-24-R)(布蘭德细胞收集計’ M-24-R型）在GF/C滤器上收集三氛乙酸-沈澱之磷酸化姐 蛋白而終止反應。 ，該等文 25毫 裝- 線. -39 本紙張尺度边用中8困家楳毕（CNS) TM規怙（210X297公放） 五、發明説明（3冷 A 6 Π 6 下列數據顯示本發明化合物在上述檢定法中之活性 活腊外拙制P K f：m_ι_ 實例化合物 I c 5 〇 (毫微莫耳湄度） 經濟部屮央櫺準局只工消仲合作社印51 25 26 27 28 29 30 33 34 35 36 37 38 39 40 41 47 45 46 47 48 13 19 18 58 42 50 180 18 7 10 115 1 5 15 .4 13 230 11 7 (請先閲讀背而之注意苹項#填寫4/ 裝· 訂_ 線- 4 0- 本紙張尺度边用中國困家槔準（CNS)T4規格（210X297公;«：) 3 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局κχ工消赀合作社印31 五、發明説明（30 49 57 58 63 64 67 66 69 68 65 本發明式I化合物之抗牛皮癣活性可顯示於下列實驗。 正常人類角質细胞（NHEK)之3H胸腺核苷攝取：本發明化 合物之影響 371C、5Κ〇2空氣混合物之MCDB 153培養基中所培養之 二代ΝΗΕΙ(细胞，用以進行本實驗。所試驗之本發明化合物 ，以DMSO之5mM儲存液製備。细胞在6凹盤中生長至 60-80¾融合度，加人化合物，該濃度為5xiO_eM，培養品 同時Ml微居禮/毫升之3Η胸腺核苷衝注20小時，收集佃 胞，以液體閃爍計數器計量3Η，每種化合物8凹之平均值 列為實驗结果。對照姐中無化合物，對胸腺核苷攝取之抑 制度為0 %。 结果 化合物（實例號） 丨抑制 意義度 22 77.3 ρ = 0 . 01 -41 - 4 23 23 20 190.620 0.8 1.0 (請先閱讀背而之注意事項再塡寫-/ 裝· 訂_ 線- 本紙张尺度边用中a S家標毕（CNS) Τ4規格（210x297公犮） Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局Α工消费合作社印3i 五、發明説明（40) 35 99.2 p=0.03 23 78.8 不具统計學意義 劑量反應研究 運用上述試驗，進行S例35化合物之劑量反應研究。採 用之濃度為寊例35化合物5X10-5至5xi0_eM10倍稀釋。 實例35化合物之ICs〇gl.72X 1(ΤβΜ。 本發明化合物可依任何傳统劑型投與，如，外用、口眼 、注射、肛用、穿皮等等。口服或肛用劑型包括膠囊、錠 劑、丸劑、粉劑、藥包、栓劑。液體口服劑型包括溶液和 懸浮液。注射製劑包括無菌溶液和懸浮液。外用劑型為軟 裔、油資、洗劑、穿皮吸收劑（如，傳统貼片式或母材型 式）等等。 上述劑型之調配物及藥學姐成物，可依習用技法Κ習用 藥學可接受賦型劑和添加物製備。此等槩學可接受賦型劑 和添加劑包括載劑、黏合劑、芳香劑、鑀衝劑、稠化劑、 著色劑、安定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、香料、保藏 劑、潤滑劑等等。 適用之袭智可接受固體載劑乃碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石 、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、西黃嗜膠、甲基 纖維素、羧甲基纖維素納、低融點蠟、可可油等等。膠囊 劑可製成活性化合物與藥學可接受載劑一起装入膠囊中。 本發明活性化合物可與藥學可接受賦型劑混合或用為细分 散粉末不加賦型劑而裝入膠囊中。類似地，藥包劑亦同。 液體製劑包括溶液劑、，懸浮液劑和乳劑，如，注射用之 -42- (請先閲讀背而之注意亊項再填窍4/、 裝. 訂- 線· 本紙張尺度边用中a Η家榀準(CN5) 規怙(2丨0X297公*) Λ 6 Π 6 五、發明説明（41) 水或水-丙二酵溶液劑。液體製劑亦可調配於聚乙二酵和 /或聚丙二酵溶液中，其中可能含水。適於口眼使用之水 溶液，可將活性成分加入水中、並視所欲加入適宜之著色 劑、芳香劑、安定劑、甜味劑、溶解劑和稠化劑而製備。 適於口服使用之水性懸浮劑，可將活性成分散佈於含黏性 物質之水中，例如，藥學可接受之天然或合成樹膠、樹脂 、甲基繼維素、羧甲基纖維素納和其他習知懸浮劑。 外用調配物可包括上述液體劑型及軟齎、唄孬劑、噴 满劑、撒佈劑、粉劑、洗劑和油蒼劑，其製備乃將本發明 活性成分與常用於外用、乾性、液賭、軟齎、及噴霧劑調 配物之傳統槩學可接受稀釋劑和載劑姐合。例如，軟膏和 油蒼可Μ水性或油性基劑調配，加入適宜之稠化劑和/或 膠化劑。此等基劑可包括，例如，水和/或油，如液體凡 士林或植物油，如花生油或篦藉油。稠化劑可根據基劑之 性質而使用，包括，軟石撖、硬脂酸鋁、鲸蟠硬脂酸醇、 丙二醇、聚乙二醇、羊毛脂、氫化綿羊脂、蜂蟈等等。 洗劑可Μ水性或油性基劑調配，通常，亦包括1或1種 以上藥學可接受安定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、稠化 劑、著色劑、芳香_等等。 粉劑可藉由任何之適宜藥學可接受粉劑基劑之肋而形成 ，如，滑石、乳糖、澱粉等等。滴劑可Μ水性基劑或非水 性基劑而調配，亦含1或1種以上藥學可接受分散劑、懋 浮劑、溶解劑等等。 外用藥學姐成物亦可包括1或1種w上之保藏劑或抑菌 -43- 本紙張尺度边用中Η困家櫺毕(CNS) T4規格(210><297公址) (請先閱讀背而之注意事項#填K^s - 經濟部屮央梂準局IS：工消伢合作社印製 op 6 » 五、發明説明（43 經濟部屮央櫺準局A工消作合作社印虹 劑，如 等。 外用 分姐合 、和止 亦包 液體製 體製劑 型。另 Μ針筒 可製得 未用部 型之固 、著色 、稠化 、等張 •所採 液體製 本發 物可作 儲留型 本發 受載劑 本發 羥苄酸甲酯、羥笮酸丙酯、氯甲酚、苯殺克氛等 槩學姐 ，如， 癢劑。 括者乃 劑，包 最方便 法，可 、藥匙 多劑液 分於不 體製劑 劑、安 劑、溶 水、乙 用之溶 劑並不 明化合 成軟齎 式之穿 明姐合 物質姐 明化合 成物亦可含本發明 抗微生物劑，尤其 活性化合物與其他活性成 抗生素，麻醉劑、止痛劑 固體製劑， 括I.溶液劑 乃製成單劑 製備足量固 或其他定容 體劑型。若 產生可能分 ，除活性物 定劑、緩衝 解劑等等。 酵、甘油、 劑視投與途 適於注射之 物亦可穿皮 、洗_和/ 皮貼片中， 物含睜療有 合0 物可依任何 使用之 、懸浮 型式· 體，如 容器取 製成多 解之條 質之外 劑、人 用以製 丙二酵 徑而選 用。 输送而 或乳劑 如傳统 效量之 前方轉化 劑和乳劑 如此用Μ 此，轉化 出預定體 劑液體劑 件下。作 ，可含藥 工和天然 備液體劑 等等，及 擇，例如 為口服或 。此等特 提供單劑 為液體劑 積之液體 型，較佳 為轉化成 學可接受 甘味劑、 型之溶劑 其棍合物 ’含大量 注射用 殊之固 液體劑 型時* 劑型， 乃维持 液體劑 芳香劑 分散劑 可為水 。當然 乙醇之 分布至糸統中。穿皮姐成 型式，且可包含於母材或 技法為此目的而設計者。 本發明化合物與藥學可接 傳统投與方式投與，採用醫療有 -44- 本紙張尺度逍用中a Η家標準(CNS) 規格(2丨0x297公龙) (請先閲請背而之注意事項#项寫\ Λ 6 Π 6 五、發明説明（43) 效量之本發明化合物而投與。所用之劑量，由參與齧師視 所治療之病況嚴重度和所採用之特定化合物、依病人之需 要而不同。決定某特定情況之適宜劑量，乃鼷技藝範圍。 治療之進行，可始Μ較小劑量，此較小劑量低於最佳劑量 。隨後，逐步小量增加直到該情況之最佳效果劑量。為方 便起見，若為所欲，可將.每日總劑量分次投與。 當例1

(請先閱话背而之注意事項孙^寫^) 經："'部屮央標準局员工消价合作社印似 吲哚 和樟腦 物，在 物，以 ，得灰 熔點： 質譜： 宵例2 咔唑（5.0克）、2,5 -二甲氧基四氫呋喃（13克） 碕酸（1.0克）於二氯甲烷（Γ00毫升）中之混合 室溫下檷拌20小時。加入己烷（50毫升），濾取產 1:1二氯甲烷-e烷洗滌，在25 υ高度真空下乾燥 白色粉末（4.51克）。 280-283° 。 m / e = 3 2 4 ( Μ + )。

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CSA -4 5 Ο^ΐΘ

本紙张尺度边用中國困家樣準（CNS)肀4規格（210x297公放） 0^4553 A 6 η 6 五、發明説明（44) 3,8 -二甲基吲哚咔唑（1.0克）、2,5 -二甲氧基四氬呋 喃（3 . 0克）和樟腦磺酸（0 . 4克）於二氯甲烷（3 0毫升 >中之混合物*在室溫下攢拌5小時。以二氯甲烷稀釋， Μ水洗滌，脫水（MgS04)，揮發，K矽膠層析分離產物， Μ二氯甲烷-乙烷溶離，從乙醚烷中结晶，得白色粉 末（0.92克）。 熔點：2 6 8 - 7 2 0 ° 。 質譜：m/e = 352 (Μ*)。

Η Η ⑴ (請先閲誚背而之注意事項再塡窍\ 裝· 經濟部屮央標準局A工消讣合作杜印製 46

CI-^OSiP^Bu1 線· ⑹ 本紙張尺度边用中®困家標準（CNS)甲4規tM2Klx29_/公龙） 五、發明説明（4§ Λ 6 Π 6 吲哚咔唑（7.0克）、2,5 -二甲氧基- 5- (三级丁基二苯基 矽烷氧基甲基 > -四氫呋喃（34.2克）和樟腦磺酸（1.15克 )於二氯甲烷（2 5 0毫升）中之混合物，在室溫下攪拌4 8小 時。所得之暗色溶液以水洗滌，有櫧相濾經矽膠墊塊，以 二氯甲烷洗滌。將溶離液揮發，殘渣進行急驟矽膠層析， Μ二氯甲烷-£烷混合液溶離，首先溶離出之化合物為《 -羥基甲基異構物（s) [5.0克]，從乙醚- a烷中结晶。 熔點：150-153° 。 質譜：hi / e = 5 9 2 ( Μ + >。 隨後之溶離之部分含召-異構物⑸[6 . 0克]。 熔點：159-162° 。 質譜：ro/e=592(M*)。 啻例4 (請先間讀背而之注意事項Λ-蜞寫k 裝- ,?τ 線· 經濟部屮央櫺準^员工消件合作社印奴

⑴

C^OAc -47 本紙张尺度逍用中國國家標準（CNS)IM規格（210x297公；«:) 五、發明説明（4θ A 6 Π 6 and

H2OAC (8) 依實例3之步驟，吲哚咔唑（1.0克）和2,5-二甲氧基 -3-(乙氧甲基）-四氫呋喃（3.5克）及樟腦磺酸（0.25克） 於二氯甲烷（20毫升）中反懕。異構物最終分離，依矽膠 急驟層析、以e烷-乙酸乙酯混合物進行。 較不極性之化合物（0.25克）乃α -乙氧甲基化合物⑻ ，從二氛甲烷-a烷中結晶。 熔點：249-254° 。 質譜：m/e=396(M+)。 > 較極性之化合物（0.52克）及/3 -異構物⑺。 熔點：224-228 ° 。 質譜：m / e = 3 9 6 ( Μ V)。 (請先閲1,?背而之注恋事項#填寫^ 裝- 線_ 經濟部屮央51準而貝工消：¾合作杜印^

本紙尺度边用中a a家«UMCNS) Ή規格（210X297公龙） chj 經濟部屮央櫺準局A工消奸合作社印¾ Λ 6 ^ 五、發明説明咨7 ) 在含有⑴（1 . 0克）及2 , 5 -二甲氧基-3 -羰甲氧基四氫呋 喃（3.7克）之二氯甲烷（50毫升）溶液中，加入樟腦磺酸 (0.1克）。所得之混合物在氮氣下攪拌3天。減壓去除溶 劑，粗產物再溶於乙酸乙酯（60毫升），以飽和碳酸氫納 溶液（2X20毫升）和食鹽水（1X20毫升）洗滌。有機部分 脫水（MgS〇4)，去除溶劑，殘渣進行矽膠急驟層析。共集 相闞部分，濃縮，得0.52克產物⑼，為無晶形固體。 質譜：m/e=382(M+)。 啻例fi

化合物⑸〔茛例3〕 （ 5 · 1克）及四-正丁基銨氟三水合 物（2 . 8克）於DMF (30毫升）中之溶液，在室溫下攪拌1小 時，然後，Μ水（200毫升）稀釋。將產物萃取入二氯甲烷 中，溶液Μ水洗滌，脫水（MgS〇4>揮發。δ夕膠層析（10¾ 乙醚-二氛甲烷）得產物（10)，為白色粉末（2.25克）° 熔點：219-223° 。 -49- 本紙法尺度边用中8 S家標毕（〔耵）肀4規怙（210x297公龙） (請先閲讀背而之注意事項洱填寫^f 裝- 線， - 五、發明説明（48 ) 質譜：m/e=354(M+)。 g例7 »

化合物⑼〔實例5〕 （ Ο · 1 5克）於無水T H F (1 5毫升）中搢 拌，加入氫化鋰鋁（〇 . 1克），4小時後’將此〖昆合物加入 水中，Μ二氯甲烷萃取，萃取物脫水、揮發乾燥。以矽膠 行層析，以乙醚-二氯甲烷溶離得UO);與實例6步驟所 製得之物質相同。 (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫< 裝- 線· 經濟部屮央榣準局1¾工消坨合作杜印51

使用化合物⑹〔實例3〕 （ 5 . 0克）進行實例6之步驟。 製得化合物（11);為白色粉末（2.2克）° -50- 2145^3 五、發明説明) 熔點：228 -231 ° 。 質譜：ra/e = 354(tr) 酋例9

Γ\ MeO 〇 (1) 〇Me

p-TSA OM^

(請先閱讀背而之注意事項#填寫< 裝- 訂 線- 經濟部屮央標準局员工消伢合作社印製 蚓哚咔唑（0.26克）、2,3,5 -三甲氧基四氫呋喃（0.6克 )、二氯甲烷（8毫升）和甲醇（0 . 1毫升）之混合物，在室 溫下與對-甲笨磺酸（〇 . 1 2 5克）攪拌2 4小時。此溶液Μ水 洗滌，揮發，產物以製備性薄層層析於矽膠上分離，以 3:1二氯甲烷：三烷溶離。最不極性之成分為/3 -甲氧異 構物（12 ) ( 0 . 12克），為白色固體。 5 1 - 本紙5良尺度边用中8 Η家«UMCNS) Τ4規格(210x297公没) 214¾¾¾ 214¾¾¾

五、發明说明（50) 熔點：235-237° 。 質譜：m/e=354(M+) 較極性之異構物為α_甲氧化合物（13)’數得 固體（0.06克）。 無晶肜 熔點：不定。 質譜（高解度）：實測=354.1369。 C23H18N2〇2 :計算值=354.1368 。 f%先聞讀背而之注意事项再蜞寫\

ίΓΜ 經濟部屮央榣準局cx工消1\·-合作社印5i 在（14)(0.131克）於二氯甲烷（10毫升）中、 加入2,5 -二甲氧基-5-乙氧甲基-四氫呋喃（ ).005奠耳）及〇.〇1克對-甲苯磺酸。所得之淑 通下攪拌2小時，然後，回流2小時。冷卻後 ^ ^^ * Η H 30¾ 二氮甲烷稀釋，Κ2Χ15毫升飽和碳酸氫納水溶液 丨5毫升食鹽水洗滌。有機層脫水（MgS04) ，K矽膠製樹性 私板曆析分離，Μ 3:7乙酸乙酯：己烷溶離得產物（15)( ).07克 >，為一泡狀物。本實例及本說明書中，Bn指苄基 52 竦·

(14) 本紙张尺度边用中a Η家楳準（CNS)肀4規格（210x29/公址） ^ Λ 4α 2 66 ΛΒ 五、發明説明ί51) 質譜：m/e=665(MH*)。

,C02Bn

(請先閲讀背而之注意事項孙塡寫 在（14)(0.1克）於無水二氛甲烷（10毫升）之懸浮液中 ，加入2,5 -二甲氧基-5-羰甲氧基四氫呋喃（0.2克）及對 -甲笨磺酸（0.01克）。該懋浮液立即變為澄清暗色溶液 。此混合物攢拌2 4小時，然後，揮除溶劑。殘渣溶於乙酸 乙酯（50毫升）中，以第Μ飽和Ha2CO 3水溶液（2X20毫升 )和食鹽水（25毫升）洗滌。有機層脫水（MgSCU)，濃縮 ，產物Μ矽膠製備性平板層析分離，得0.06克纯產物，為 白色泡沫狀物。 質譜：m / e = 6 5 1 ( Μ Η + )。 FAR MS :[M+1]+=651; [M]+=650。 S_@LJL2_ Br. Br

(2) 本紙張尺度边用中S81家標準（CNS)T4規格（210X297公法） 裝* 線. 經濟部屮央櫺準局Α工消作合作社印

-53- (17) % Λ 6 Π 6 五、發明説明（52) 化合物⑵〔實例1〕（ 1 . 0 0克）在室溫下、於二甲基甲 醯胺⑶^^““毫升丨及苯基三甲基銨三溴丨卩了/^丨^^了克 ，分次加入）中攪拌。攪拌2小時後•緩緩加入水（50毫 升）。滅取產物 > 以水充分洗滌，在80°真空中乾燥，得 (17)，為白色粉末（1.43克）。取樣，從乙酸乙酯中再结 晶。 熔點：222-224° (分解）。 質譜：m/e = 482/483/484 (M+)。 (請先閱讀背而之注意事項#填寫 苜例1 3

+ - PhNMeaBr^

經濟部+央梂準局cx工消饨合作杜印51 (10) 依實例1 2之步驟，將化合物（1 0 )〔 0.7 0克，實例6〕Μ 笨基三甲基銨三溴（ΡΤΑΒ)(1·5克）在 DMF(25毫升）中漠 化，得（1 8 )，為白色粉末（1 . 1克），Μ P M R光譜儀估計含 約9 0 %之二溴化合物，直接用於下一步驟。 54 本紙張尺度逍用中a S家炫準（CNS)甲4規怙（210X297公;«：) no rD Λ 66 ΛΒ 五、發明説明（53)

(11) (19) 依實例1 2之步驟，將化合物（11)( 0 . 7 0克；簧例8 ) Μ 笨基三甲基銨三溴（ΡΤΑΒ)(1. 5克）在DMF(25毫升）中溴化 。粗產物二溴化合物（18)(1.1克），為白色粉末，直接用 於下一步驟。 熔點：218-220° (分解）。 審例1 5 (請先閲讀背而之注意事項异填寫\ 裝- 經濟部屮央榣準局A工消奸合作杜印¾

N8S

化合物（12)〔0.35克；實例9〕於DMF(20毫升）中之溶 液，在室溫下攪拌，加入N-溴丁二醯亞胺（NBS)(0.36克） -55 - 本紙张尺度边用中a S家標準（CNS)«fM規怙（210x297公放) 線. 五、發明説明（54 。此混合物攪拌24小時，加入水（20毫升），收集固體， Μ水洗滌，在80°高度真空中乾燥得白色粉末（0.51克） 。此產物不經純化直接用於下一步驟。 管例16

(請先閱讀背而之注意事項再塡寫\ 一 經濟部屮央櫺準局C3:工消仲合作社印51 二溴化合物（1 7 ) ( 0 · 50克；實例1 2 )、氰化銅（I )( 1.0克）、碘化納（0.3克）、和Ν,Ν -二甲基乙醯胺（DMA; 15毫升）之混合物，在180— 1 90 °加熱攪拌6小時。冷卻 後，將此混合物傾入攪拌中之乙二胺、5毫升）水（75毫 升）溶液，攪拌0.5小時，濾取粗產物，以水洗淌，於高 度真空中乾燥。所得之固體於S 〇 X h丨e t裝置中、Μ回流之 二氮甲烷-甲醇（20:1 ν/ν)萃取3天。將所得之懸浮液揮 發，殘渣與二氯甲烷共研，過濾，在80°乾燥，得產物 (21) (0.29克），為淡黃固腊。 熔點 > 3 2 5 ° 。 質譜：m/e=374(M+>。 當例1 7 56- 本紙法尺度边用中困Η家樣毕（CNS)T4規格（210X297公龙） \ /l·. 66 ΛΠ 五、發明説明（5$

(18) (22) 依實例1 6之步驟，將二溴化合物（1 8 )〔 0 . 8 0克；實例 1 3〕轉化為對應之二氰化合物（2 2 )〔 0 . 5 1克〕，K Soxh let萃取分離*使用丙嗣。 熔點：> 325 ° (分解）。 質譜：π / e = 4 0 4 ( Μ + )。 (請先閲請背而之注意事項孙填寫心 裝· 經濟部中央標準局A工消件合作社印奴

CuCN etc,

依實例1 6之步驟，將二溴化合物（1 9 )〔 3 . 3 0克；茛例 14〕轉化成對應之二氰化合物（23) (2.01克），為灰白色 粉末。 -57- 本紙張尺度边用中國S家標準（CNS)TM規怙（210X297公;《:) 線， 五、發明説明（50 熔點：334-340 ° (分解） 質譜：ία / e = 4 0 4 ( Μ ♦)。

CuCN etc

H,iV〇vy,iiH OMe (20)

依實例16之步驟，將化合物（20)〔0.48克；實例15〕轉 化成對應之二氰化合物（24)。經產物Μ矽膠圓柱層析分離 ，為淡黃固體（0.14克）。 熔點：> 350° 。 質譜：ra/e=404(M+)。 — (請先閲讀背而之注意事項#填寫\ 裝. 線_ 經濟部屮央標準局κχ工消伢合作杜印¾

KOH - H

DMSO 2〇^

Η I

(21) (25) -5 8 _ 本紙張尺度边用中a Η家烊毕（CNS)<f 4規怙（210x297公放） tl4 1- ¾ 66 ΛΗ 五、發明説明（57)

二腈（21)〔0.35克；實例 16〕在 DMSO (12 毫升）和 KOH 水溶液（1克Κ0Η溶於1.5毫升水中）之混合液中加熱攪 拌1.25小時，120° 。加人水（50毫升），此混合物不再 加熱，播拌0.5小時，濾取產物，K水充分洗滌’在80° 高度真空中乾燥，得黃色粉末（25) (0.34克）。 熔點：198-202° 。 質譜：m / e = 3 9 2 ( Μ + )。Η I NJ

H I

CF^COOH-HaO^ DMSO

(26) (請先閲讀背而之注意本項#填筠k 裝- 經濟部屮央榀準局cx工消许合作杜印5i 溶液，加入水（0.25毫升）和三氟乙酸（0.25毫升）’在 室溫攪拌4小時。在檷拌下，逐滴加入水（2 0毫升）；濾 取沈澱，Μ水洗滌，在80°高度真空中乾燥’得亞醯胺 (26) ( 0 · 23克 >，為亮黃粉末。 熔點：>325° 。 質譜：m/e=393 (Μ+)。 實例22 -59 本紙張尺度逍用中困國家標準（CNS) T4执格（2丨0x297公龙） - 66 ΛΠ ΐ、發明説明（58)

(21) (26) 此反應於一反應器中進行。 二氛化合物（21)〔 0 . 65克；實例16〕於DMSO ( 30毫升） 、水（1.5毫升）和K0H(1克）中，在 150°加熱1小時 。冷卻至室溫後，加入三氟乙酸（1.5毫升），此混合物 播拌2小時。緩緩加入水（60毫升），持缅攪拌0.35小時 ，收集產物，Μ水洗滌，乾烽 > 得0.66克，與前項實例物 質（26)相同。 一 當例23

(請先閲讀背而之注意事項#場寫\ 裝- 訂_ 線-

經濟部屮央標準局£3：工消伢合作杜印M

NaBH3CNHOAc -60- 本紙張尺度边用中困國家標準（CNS)甲<1規怙（210X297公龙)

{27) 匕 ^ Ay 66 ΛΠ 五、發明説明（59) 化合物（25)〔0.15克；實例20〕在90-100° 、乙酸（5 毫升）中加熱。加入氰硼氫化納（0.20克），分四次在 2-3分鐘内加人。加熱10分鐘之後，加入水，收集沈澱， 以水洗滌，在80°真空中乾燥，得内醯胺（0.12克），為 奶油色粉末。 熔點：>325° 。 質譜：m/e = 379(MM。 苜例24

(25) (28) (諳先閱請背而之注念事項再填窝~ 裝- 訂 線· 經濟部屮央#準局貞工消件合作社印5i 亞胺化合物（25)〔0.05克；實例20〕與粉狀硫氫化納（ 0.25克）及乙酸（2滴）在DMS0 (3毫升）中、於室溫下 攪拌20小時。此混合物以水稀釋，K二氯甲烷萃取，萃取 液K二氛甲烷於矽膠上行層析。溶離之產物（28)為裼色帶 ，溶液中呈橘色，揮發、.以二氛甲烷烷结晶得亮紅色 粉末（0 . 003克> 。 熔點：250°以上分解。 本紙张尺度边用中8S家標準(CNS)IM規格（2丨0父297公龙) ο'ρ οο ^ 66 Λ π 五、發明説明（60 ) 質譜：m / e = 4 0 9 ( Μ + > 窗例25

NaSH, DMSO pi) Η

(請先閱讀背而之注意事項/)-塡窍is 二氰化合物（2 1 )〔 0 . 0 5克；實例1 6〕與硫化氫納（0 . 2 克）於DMS0 (4毫升）中、在 150°加熱10分鐘。此反應 混合物ΚΗ20稀釋，Μ二氯甲烷萃取，萃取液Μ水洗滌* 於去活性化（DI鈒）中性礬土層析，Κ二氯甲烷溶離，收 集紫色帶，揮發，殘渣於β烷中研合'真空乾燥，得二硫 醯亞胺，為黑色粉末（29) (0.01克）。 熔點：於300-310°分解。 質譜：m/e '425(Μ+)。 g #11 2 6 裝· 訂_ 線· 經濟部中央楳準局Α工消赀合作杜印3i Η

uaih4

(2β) -62- Η Η

本紙張尺度逍用中國Η家槔準（CNS)f 4規格（210x297公龙） ---I_—I— & ---1—--- ^ 經濟部中央標準局=5工消赀合作社印製 Μ c Λ 6 ____Η_6 五、發明説明（61) 醯亞胺（26)〔0·05克；簧例22〕於無水THF(5毫升）中 室溫下攒拌，加入1M氫化鋁鋰-乙醚（1.0毫升）。0.75小 時後，逐滴加入乙酸（0.2毫升），反應物於水-二氯甲烷 中進行分離，萃取液乾燥、揮發，殘渣與1:2二氯甲烷： 乙醚研合，過濾，乾烽得灰白色粉末（30)(0.025克）。 熔點：>325 ° (分解）。 質譜：m/e 395 (M*)。

二甲基化合物⑷〔0.53克；實例2〕與N -溴-丁二醯亞 胺（0 . 7 2克）於D M F ( 1 5 0毫升）中，在室溫下攪拌2 4小時 。加入水（300毫升}，濾取固體，以水洗滌，80°真空 乾燥，得淡綠色粉末⑶（0.71克）。 熔點：250° Μ上分解。 質譜：m / e = 5 1 0 / 5 1 1 / 5 1 2 (ίΤ )。 -6 3 - · 本紙尺度逍用中a Η家榀準（CNS) TM規格（210X297公龙） (請先閱讀背而之注意事項#塡窍^, 裝. 線. Λ 6 η 6 五、發明説明（62) 啻例

Μθ 二溴化合物（31)〔0.64克；實例27〕於DMAC (10毫升） 、飼（I)氰化物（0.6克）及碘化納（0.2克）中、180。 加熱攪拌20小時。將此混合物加入乙二胺（5毫升）水（ 100毫升）溶液中•在室溫下搢拌1小時。收集粗產物， 以水洗滌，再以甲醇洗滌，80°乾煉得淡黃色粉末（ 0.48克），略溶於所有溶劑中。 熔點：> 3 5 0 ° 。 質譜：m/e=402(Μ+)。 > 奮例29 Η (請先wlt?背而之注意事項孙填寫^ 裝· 經濟邡屮央棍準局β工消$：：合作杜印¾.

Me (33) 二氰化合物（3 2 )〔 0 . 4 5、克；實例2 8〕與氫氧化鉀（1克 -64- 本《張尺度逍用中a S家橒iMCNS)甲4規怙（210X297公龙） c〇vn 0 66 An ο- 五、發明説明（63) >、水（1.5毫升）溶液在二甲基亞碾（DMSO) (15毫升） 中、125°加熱1 . 5小時。緩鍰加入水（50毫升），滹取固 體，Μ過量水洗滌，然後K甲醇和乙醚洗滌，80°乾燥， 得亮黃色粉末（33) ( 0. 41克）。 熔點：>350° 。 質譜：m/e = 420 (Μ + )。 (請先閲讀背而之注意事項#塡¾木《 Η

Η

Me 裝· *1T_ 亞胺化合物（33)〔0.15克；實例291於DMSO (12毫升） 、水（0.4毫升）及三氟乙酸（0.2毫升）中之溶液，在 室溫下攪拌20小時，然後，Μ水稀釋。漶取產物，以水洗 滌，80°乾燥得黃色粉末（34) (0.12克）。 熔點：>350°。 質譜：m/e=421(M+)。 g例：η -65 本纸尺度边用中a Η家標準（CNS) 規格（210x297公龙） 線- 經濟部屮央櫺準局tsc工消伢合作杜印3i 66 ΑΠ 五、發明説明（64) Η

Me (請先間讀背而之注意市項#填寫k (3 3 )〔 Ο . 1 0克；實例2 9 ]於乙酸（7毫升）中之溶液* 於9 0 - 1 0 0 °攪拌*氧硼氫化納（0 . 1 5克）分成3次於2分 鐘内加入。再經5-10分鐘，K水沈澱產物，過濾，Μ水洗 滌，80°乾燥得淺黃色粉末（0.095克）。 熔點：342-346° (分解）。 質譜：m/e = 407 (Μ* )。 裝·

經濟部中央榀準局EX工消价合作社印M -66 - 本紙法尺度逍用中困a家橒準（CNS)甲4規tM210x297公龙） Λ 66 ΛΒ 五、發明説明（65) 當例32

.(請先閲請背而之注意事項再褀寫 裝. ,?τ_ 線- 經濟部屮央楳準/0C3:工消资合作社印Μ 二氰化合物（23)〔0.20克；實例18〕與KOH (0.8克）水 (1.2毫升）溶液在DMS0 (10毫升）中、100— 120°加熱 1小時。冷卻，逐滴加入水（25毫升）。收集沈澱| Μ水 洗滌，8(Γ真空乾燥，得亞胺化合物異構混合物（36)，為 -67- 本紙尺度逍用中S S家樣準（CNS) 規怙（210x297公龙） 66 ΛΠ

經濟部屮央梂準局CX工消赀合作杜印¾ 五、發明説明（66 黃色粉末。 熔點：195-208° (分解> 。 質譜：m/e=422(M+)。 g 例. Η Η

二氰化合物（2 4 ) 〔 0 . 2 5'克；茛例1 9〕根據實例3 7之步驟 -68- 本紙張尺度边用中a困家標iMCNS)肀4規怙（210x297公龙） t. V 0.1 A 6 B 6 五、發明説明（67) 予以水解，得亞胺醯亞胺混合物（37) (0.22克），為黃色 固體。 熔點：220-230° (分解）。 質譜：m/e=422(M+)。 實例 Η

Me 先 Μ] 讀 背 而 之 注 意 事 項 填 % 裝 經濟部中央標準局只工消伢合作社印製 二苄基酯（15)〔0.04克；實例10〕於DMS0 (0.5毫升） 及湄氨水（0.5毫升）之混合物中、120°加熱4小時。 冷卻，以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取>產物，萃取液揮發， 殘渣Μ矽膠層析於6烷-乙酸乙酯中純化，得醯亞胺，為 黃色粉末（38) ( 0 · 02克）。 熔點：2 1 5 -220 °分解。 質譜：ra/e = 423 (Μ + ) ώ 鸾例Η

-69 本紙法尺度逍用中as家榀iMCNS)T4規格（210x297公龙） η 線

A 6 _Π_6 五、發明説明（68) 二氰化合物（22) (1.00克；實例17)於DMSO (30毫升） 和Κ0Η (2.7克）水（7毫升）溶液中、150°加熱1.5小 時。冷卻後，加人三氟乙酸（3.3毫升），此混合物於室 溫下攒拌過夜。加入水（100毫升），濾取產物，Μ水洗 滌，80°真空乾燥得0.74克與前項實例相同之產物（38)。 當例‘16 (請先閲讀背而之注意事項/)-填寫 裝·

Η

線. 經濟部屮央楳準局只工消许合作社印製 依茛例35之步驟，將二氰化合物（0.65克；實例18)、 DMS0 (30毫升）和Κ0Η (1.0克）水（1.5毫升）水溶液在 1 0 0 υ 加熱3 / 4小時，冷卻，在室溫下攪拌1小時，同時 加人三氟乙酸（2.5毫升）。產物沈澱出來，洗滌，乾燥 ，得黃色粉末（ 39 ) ( 0 . 60克）。 熔點：3 3 0 - 3 3 5 °分解。- -70- 本紙张尺度边用中S S家蜞毕（CHS) T4規怙（210x297公釐） 2145&3 Λ 6 It 6 五、發明説明¢9 ) 質譜：m/e = 423 (M + )。 啻例37 Η

三酯（16)〔0.04克；實例11〕和湄氨水（2毫升）在 DMF (2毫升）中、於密閉反應瓶中、120°加熱12小時。 冷卻至室溫，以乙酸乙酯（25毫升）稀釋，Κ水洗滌（2 Χ10毫升），再Μ食鹽水洗滌（1X15毫升），脫水 (MgS〇4>濃縮得粗產物 > 以製備性薄層矽膠層析分離產物 (40)。 質譜：FAB[M+]=436。熔點：>350° 。 啻例.3 8Η Ν (請先閲讀背而之注意事項再填寫h 裝- 線* 經 濟 部 中 央· 標 準 局 A 工 消 合 社 印 5i

〇CH3 (41) 07) 71 本紙張尺度边用中S Η家橒準（CNS) 規格（210x297公¢) Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（70) 亞胺亞醯胺（37)〔0.09克；實例33〕於DMSO (4毫升） 中，與水（0.2毫升）和三氟乙酸（0.1毫升）在室溫下 攪拌2.5小時，然後，以水（20毫升）稀釋。漶取沈澱， Μ水洗滌，80°真空乾燥，得醯亞胺，為亮黃色粉末 (41) ( 0.06克）。 熔點：>350° 。 質譜：m / e = 4 2 3 ( Μ * )。 (請先閱讀背而之注意事項外填寫4/Ϊ j

(38) (42) 裝· 線- 經试部屮央楳準局只工消伢合作社印^ 醇（38) [0.15克；實例34/35〕與甲烷磺醯氯（0.21毫 升）及二異丙基乙胺（0.3毫升）於THF (15毫升）中、 室溫下搜拌1小時。Μ乙酸乙酯-水處理後，以矽膠層析 分離產物|以丙嗣-二氯甲烷溶離，得甲碩化物，為黃色 無晶形固體（42 )(0.10克）。 熔點：於2 0 0 °分解。 ’ -72- 本紙張尺度边用中S Η家榀準（CNS)肀4規怙（210父297公_«：) cb—ro2 A 6 Π 6 五、發明説明（71) 質譜：m / 1 = 5 0 1 ( Μ * ) 管例40Η

(39) Η

(43) 依實例39之步驟，將化合物（39)〔0.15克；實例36〕轉 化成對懕之甲磺化物（43)〔0.11克〕，為黃色固體。 熔點：1 7 3 - 1 8 0 ° ,分解。 質譜：in / 1 = 5 01 ( Μ ”。 Η (請先閲讀背而之注意事項孙填寫^ 裝· _ 線- 經濟部屮央榣準局A工消奸合作杜印驭 Η

(42) (44) 甲磺化物（42)〔0.473 '克〕和NaN3 (1.123克）於 -73 本紙張尺度边用中國Η家橒準（CNS) T4規格（210x297公龙) Λ 6 Π 6 五、發明説明（72) DMF(20毫升）中，加熱至90t：，攪拌6小時。冷卻，k乙 k乙酯（100毫升）稀釋，以水和食鹽水洗滌，有機層脫 水（MgS04> 、濃縮、得粗殘渣，以矽膠急驟層析（20¾丙 嗣/d院）純化得纯產物（44) (0.25克）。 質譜：FAB [M + ]=448。 熔點：300 °分解。 啻例42 (請先閱讀背而之注意事項#塡窍本

裝· 訂_ 線- 經濟部中央梂準局ex工消赀合作杜印51 甲烷磺醯（4 3 )( 0 .1 5克；S例4 0 >和叠氮化鉀（0 . 1 0克 )於DMS0(15毫升）中之溶液，在60 — 70它加熱24小時。 此混合物在乙酸乙酯-水中分溶，有機相K水洗滌，乾燥 ，揮發。殘逋於乙醚中研合，過濾，25°高度真空乾燥， 得叠氮化物（45) (0.12克），為黃色、無晶形粉末。 熔點：於200 υ分解。 質譜：m/e = 448 (Μ + )。 官例43 · -74 - 本紙张尺度迖用中a a家榀準（CNS)肀4規格（210X297公龙） A 6 η 6 五、發明説明（π)

(42) (47) 甲磺化物（42)〔0.59 克；0.00118 莫耳〕和 DBU〔0.36 克；2當量〕於20毫升DMS0中，加熱至60— 80 1，攪拌 1 0小時。冷釦，Μ乙酸乙酯（1 0 0毫升）稀釋，以稀H C 1 (2X25毫升：IN)、水及鹽水洗滌。有機部分脫水 (Mg S04)、濃縮。Μ矽膠圓柱層析（15¾丙嗣/ 2烷）分 離產物（4 7 )。 質譜：（1[Μ+]=405。 熔點：分解，205 10。 一 當例44 · (請先閲讀背而之注意事項#填窍k 裝- 訂 線. 經濟部屮央榀準局貝工消伢合作杜印鲅

(42) ' (48) 本紙張尺度边用中國Η家標毕（CNS)TM規怙（210X297公没） A 6 B 6 五、發明説明（74) 甲磺化物（42) (0.12克）和硫乙酸納〔0.046克〕於 15毫升THF中，迴流6小時。冷卻，M100毫升乙酸乙酯 稀釋，Μ水和鹽水洗滌。有機層脫水（MgS04)、濃縮，得 粗殘渣，進行矽膠急驟層析（20¾丙_/£烷）。收集純 部分，移除溶劑，得0.09克硫乙酸醋。 質譜：m/e = 481 (M* >。 啻例45 Η 熔點：2351〇-237t：(分解）。

CH2N3

CH2NH2 (請先閲讀背而之注意事項孙填窵本一^ 裝- 訂_ 線- (49) 經沭部屮央樑準局C3：工消"合作社印製 (45) 蠱氮化物（0 . 3 8克；實例4 2 )於 D M F ( 1 5毫升）中，與 20¾氫氧化鈀/碳（0.07克）在氬（60 psi)中、室溫下 、振搖29小時。此涓合物Μ乙酸乙酯（100毫升）稀釋， 過濾，溶液Μ 4 X 2 5毫升水洗滌，脫水，揮發。殘渣於乙 醚-二氯甲烷中研合，濾取固體，2 5 °高度真空乾燥，得 氨化物（49)(0.29克），為黃色粉末。 熔點：233-245° ，分解。 質譜：ra / e = 4 2 3 ( Μ Η * )。 ' 76 本紙法尺度边用中a S家標準（CNS) ΤΜ規ts(210x297公没） 9,1 4553 Λ 6 Π 6 五、發明説明（75) g例4fi

IH Η

CH2NH2 (49) IHCf^NHCOCsHs (請先閲讀背而之注念事項#堝寫本tvl (50) 氨化合物（0.065克；宵例45)於THF (5毫升）及羥吡 啶（0.08毫升）中之溶液，與苄醯氯（0.042克}在室溫 下揹拌10分鐘。MCH2CU (50毫升）稀釋，Μ水（3X50毫 升）洗滌，脫水|揮發。殘渣於乙醚中研合，過濾，高度 真空中乾燥，得黃色粉末（0.032克>。 熔點：315-318° ，分解。 ’ 質譜：m/e = 526(M')。 啻例47 裝- 訂 線- 經濟部-¾-央榣準局β工消伢合作社印¾

Ν Ν ,Η CHsNHg Η

(51) Cl-^NHCOCHg (49) -77- 本紙5良尺度边用中®國家烊率（CNS)T4規格（210x297公Ji) 五、發明説明（76) 氨化合物（0.07克；實例45)於THF (5毫升）和乙酸酐 (0.1毫升）中之溶液，於室溫攪拌20小時，Μ乙酸乙酯 (50毫升）稀釋，Μ水洗滌，脫水，揮發。殘渣於乙醚中 研合，過濾，25°高度真空中乾烽，得Ν -乙醯化合物，為 黃色粉末（0.059克）。 熔點：320-327° ，分解。 質譜：in/e = 464(M+)。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本ί

CH2〇S02CH3 (43)

(52) 裝- 線· 經牙部中央榀準局CX工消奸合作社印51 甲磺化物（0 . 1克；茛例4 0 )、咪唑（0 . 2克）和D M F (1毫升）之混合物，於9 0 - 1 0 0 °加熱2 0小時，然後，以 乙酸乙酯-水處理，脫水，揮發。粗產物以矽土層析，初 Μ 5 : ] C H 2 C 1 2 :丙酮溶離，去除非極性副產物，再Κ丙_ 溶離。得自丙酮溶離液之產物Μ礬土層析，Μ 1 %至5 ί；甲醇 / C Η 2 C 1 2梯度溶離。將純、部分揮發，高度真空乾堞，得產 -78 本紙尺度边用中a S家樣iMCNS) ΤΊ規格（2丨0X297公Λ) 0Λ 4 2

66 AB 五、發明説明（ 77 物為黃橘色粉末（Ο.ΟΙδ克）。 熔點：300-310° ，分解。 〇ca^N\s»〇·

ο L

質譜：m/e=474(MH+)。 當例Η Ot*__I--i-j»·— J

CH2NH2

CH2N(CH3)2 (請先閲讀背而之注意事項办填寫本c.、 裝· (49) (53) 氨化合物（0 . 1克；實例4 5 )和甲醛水溶液（1 . 5毫升 )於1:1 Me 0H-THF (10毫升）中、與乙酸（0.08克）和氯 硼氫化納（0 . 0 8克）在室溫下攪拌3 >時。反應混合物Μ E t 0 A c稀釋，Μ碳酸氫納水溶液洗滌，脫水，揮發。所得 之固體於1:1甲醇-CH2CU(20毫升）中、與碳酸鉀粉末（ 0 . 8克）攪拌2小時，然後，以乙酸乙酯-水分溶。產物 Μ矽土層析20:1 CH2Cl2:Me〇H分離，為黃色粉末（0.04克 )0 熔點：2 0 4 - 2 0 9 ° 。 質譜：451 (MH + )。 窖例50 -79- 本紙法尺度边用中S國家標準（CNS) Ή規tM210x297公没) 線- 經濟部屮央榀準而只工消作合作社印51 經濟部中央標準局EX工消奸合作杜印3i A 6 Π 6 五、發明説明（78)

(3) (54) CHsOSiBL/Phs . +

4,11-二甲基吲B朵咔唑（0.80克）、2,5 -二甲氧基- 3-(三級丁基二苯基矽烷氧甲基）-四氫呋喃（3.0克）和 樟腦磺酸（0 . 5克）於C H 2 C 1 2 ( 2 0毫71·)中之混合物，在 室溫下播拌4 8小時，Μ己烷（2 0毫升）稀釋，濾經矽膠（ 1 0克），以1 : 1 C H 2 C 1 2 :匕烷洗滌，揮發，粗產物Μ急驟 级矽膠層析，Μ 4 : 1至1 : 1己烷：C H 2 C 1 2梯度溶離，Μ 1 : 1 C H 2 C 1 2 :之烷薄層層析監測。將適宜之純部分揮發， 得較不極性之α-異構物（54)，為白色泡狀物（0.37克） ，熔點不定。Μ處所用之B u "指三级丁基。 質譜：m/e = 620 (MM。 隨後之部分乃異構物（55)，為熔點不定之泡狀物，產 物=0 . 62 克。 、 本紙張尺度边用中a國家榀準（CNS)1?4規tM21〇x297公龙） ........................^.....玎：i (請先閲讀背而之注念事項#塥寫4".) A 6 Π 6 五、發明説明（79) 質譜：m/e = 620(M”。 窖例51

(54) (56) CHs (請先閲讀背而之注意事項#塡寫h 矽烷醚（0 . 3 7克；實例5 0 )於D M F ( 4毫升）中、與 n : B Li 4 N F · 3 Η 2 0 ( 0 . 2 1克）在室溫下攪拌1小時，然後，Κ 乙酸乙酯處理，Μ水洗滌（3Χ)。將溶液脫水、揮發，殘渣 於乙醚-之烷中充分研合，過濾，以1 : 1乙醚-云烷洗滌 *25°高度真空乾燥，得灰白色粉末（0.21克）。此處所 用n-Bu指正丁基。 ’ 裝· -5 - 線· 經济部肀央櫺準局只工消费合作社印51 質譜：m/e=382(M+)。 ·

(55) (57) 依實例51之步驟，將對應之Θ -異構物（0.62克；實例 -81 - 本紙張尺度边用中國Η家详準（CNS) «Ρ4規格（210x297公龙） Λ 6 15 6 五、發明説明（80) 50)去矽烷化，得醇（57> (0.33克），為白色粉末 質譜：m/e=382(M+)。 菫_

CH2OH CHg 先 閲 in 背 而 之 注 意 事 項 m %

CH2〇H (56) (58) 醇（56)〔0.19克；簧例51〕於DMF(4毫升）中，在0-5 3 攢拌，分次加入苯基三甲基銨三溴PTAB (0.38克）。攪拌 而不冷卻2小時後，加入水（20毫升），濾取固體，Μ水 充分洗滌，50°高度真空乾燥，得淡灰色粉末（0.23克） 。不經純化直接用於下一步驟（實例飞5 )。 實—例51

Br Br 裝 線 經濟部屮央梂準局员工消费合作杜印製

依茛例5 3之步驟，將A -醇（5 7 )( 0 . 3 3克；實例5 2 )以 -82- 本紙张尺度边用中Η Η家標iMCNS) 規格（2丨0X297公放) A 6 Π 6

Br Br

CN CN

214^53 五、發明説明（81) ΡΤΑΒ ( 0 . 65克）於DMF中溴化，製得對應之二溴化物（59) • ( 0 . 5 0克），不經纯化直接用於下一步驟（實例5 6 )。 窨例

CH2〇H (58) 粗製二溴化合物（5 8 ) ( 0 . 2 2克；實例5 3 ) 、N a I ( 0 . 2 6克 )、CuCN (0.45克）和二甲基乙醯胺（DMAC) (5毫升 )之混合物，在180°加熱5小時，冷卻，加入10¾乙二 胺水溶液（5 0毫升），持續揹拌卜2小時。收集固體，以 水洗滌，高度真空乾燥，Μ 10:1 CH2tl2:丙嗣對此粗產物 進行Soxhlet萃取，揮發，殘渣於1:1 CH2CU:乙醚研合 ，過濾，乾燥，得二氰化合物（6 0 )，為淡灰色粉末（ 0 . 1 1 克）。 熔點：>300 ° (分解）。 質譜：m/e=432(M+)。 先 閱 in 背 而 之 事 項 填 % 裝 玎 線 經濟部屮央橾準局员工消赀合作杜印5i

本紙5良尺度边用中a S家^iMCNS) ΤΊ規怙（210x297公犮） Λ 6 li 6 五、發明説明（g£) 依實例55之步驟，將召-化成對應之二氰化合物（6 1 熔點：> 3 0 0 ° (分解）。 質譜：m / e = 4 3 2 ( Μ + )。 g例57 醇（59) (0.49克；實例54)轉 )，為淡裼色粉末（0.26克）。 * (請先閲讀背而之注*事項#塥寫本11、

CN CN

CHo

CH2〇H

IH

(62) 裝- 線- 二氰化合物（6 0 ) ( 0 . 1 1克；實例5 5 )於D M S 0 ( 1 0毫升） 中、與KOH (0.2克於0.5毫升水中）、在7 0— 80°攪拌下 加熱1 . 5小時。冷卻後，加入三氟乙酸（0 . 5毫升），繼 壤在室溫下攪拌2小時。加入水，以乙酸乙酯萃取產物。 有機相Μ水洗滌（3 X )，脫水，揮發，殘渣於乙醚-C H 2 C U 中研合，過濾，乾燥，得亞醯胺（62)，為亮黃色粉末（ 0·08克）。 、 本紙尺度边用中國國家標毕（CNS) Ή規格（210x297公龙） A 6 li 6 五、發明説明（83 ) 熔點：208-212° 。 質譜：ni/e = 451 (M+ ) 富例！ Η

CHa- (請先閲讀背而之注意枣項#填寫4/:; 經濟部屮央榀準爲只工消讣合作社印鉍 依實例5 7之步驟，將適宜之二氰化合物（6 1)( 0 . 2 6克； 實例56)轉化成對懕之亞醯胺（63),為黃色固體（0.16克 熔點：3 1 5 - 3 2 5 ° (分解） 質譜：ra/e=451(M+> 。 啻例

⑴ N Ν'Η'，ν〇>^，Η (64) C〇〇CH3 -85 - 本紙张尺度边用中困Η家榀半（CHS)"規格（210x297公龙) Λ 6 B 6 五、發明説明（84)

吲哚咔唑⑴（1 6 · 0克）、乙基2 , 5 -二甲氧四氫-3 -糖酸 酯（29克）、二氯甲烷（400毫升）和對-甲笨磺酸（5克 )之混合物，在室溫下攪拌6 0小時，濾經5 0克矽膠墊塊， K 300毫升4:1 CH2CU: 烷洗滌，揮發，得黃色油質，， 以急驟鈒矽土層析，梯度從2:1至1:4乙烷：CH2C]2。合 併含非極性酯混合物之部分，揮發，在高度真空下抽氣， 得白色泡狀物，直接用於下一步驟（實例60)。

先 閲 背 之 事 項 再 堝 寫 本A

經濟部十央標準局只工消作合作社印3i

0〇2〇2^5

(65) C02H 86- 本紙尺度边用中國Η家標毕（CNS) Λ 6 W 6 五、發明説明（85) 所有之酯混合物（64)(茛例59)於DMSO (200毫升）和 甲醇（150毫升）中播拌。加入Κ0Η (25克）之水（40毫升 )溶液，將此混合物在蒸汽浴上加熱1 . 5小時，以冰水（ 1.25升）稀釋，在搜拌下加入濃鹽酸（50毫升）。0.5 小時後，濾取固體> Μ數份熱水洗滌，7 0 °高度真空乾燥 。將此物質溶於1:1丙嗣- CHZCU ，與25克活性碳搅拌， 過濾，Μ少量丙酮洗滌，將溶液揮發，所得之固體於1 0 0 毫升1:1乙g.-d烷中研合，收集固體，70°乾燥，得α -酸（65)，為灰白色粉末（14.9克）。 熔點：2 6 0 - 2 6 5 ° (分解）。 質譜：m/e=368(M+)。

經濟部中央標準局员工消赀合作杜印31 (65) (66) "C02CH(CH3)2 α-酸（65) (1.50克；實例60) 、2 -丙醇（1.5毫升） 、4 -二甲基氨吡啶（0.1克）、Ν -羥苯並三唑（0.1克）和 C H 2 C 1 2 ( 4 0毫升）之混合、物，在室溫攢拌，分次加入水溶 -87 本紙?失尺度边用中Η ®家榀準（CNS) Ή規格（210X297公犮） A 6 15 6 五、發明説明（86 ) 性碳化二亞胺（2 . 5克）。4 - 5小時後，此混合物Μ NaHC03水溶液和水洗滌，脫水，揮發。粗產物於3:1 CH2C12:已烷中進行矽膠層析，從酯-匕烷中结晶，得 2 -丙基酯（66)，為白色固體（1.32克）。 熔點：1 7 0 - 1 7 3 ° 。 質譜：m/e=410(M+)。 官例62 先 閲 背 而 之 >主 意 事 項 寫

CN CN

經濟部屮央標準局只工消作合作社印¾ 異丙基酯（66) (0.82克；賁例61)於DMF(20毫升）中之 溶液，在室溫下搜拌，分次加入N -溴丁二醯亞胺（0 . 7 2克 )。此溶液在室溫下攪拌2 0小時，緩緩以Η 2 0 ( 7 0毫升）稀 釋。0 . 5小時後，溏取二漠化合物，Μ水洗滌，2 5 °高度 真空乾燥，用於下一步驟。產量=1 . 0 8克。 上項產物（1 · 0克）於D M A C ( 2 5毫升）中、與N a I ( 0 . 4克 )和C u C H ( 1 . 5克）在1 7 0 — 1 8 0 °加熱8小時，冷卻，加 人1 50毫升1 0¾乙二胺水溶液中。攪拌1小時後，濾取粗 產物，K水洗滌，高度真空乾燥。此物質以10:1CH2C12: 丙酮進行Soxh let萃取4 8'小時。溶液揮發，殘渣在20毫升 -88 本紙张尺度边用中ffl國家樣準（CNS) 規格（210X297公龙） 9/11 Λ 6 Ιί 6 五、發明説明备7 ) CH2CU中研合，過滤，乾燥，得二睛（67)，為乳白色粉末 (0.48克）。 熔點：298-303° ， 隨後分解。 質譜：m/e = 460 (M+)。 Η

(67) C〇2CH(CH3)

(請先閲讀背trn之注意事項#填寫j 裝- 經濟部屮央標準局A工消赀合作社印51 二腈 DMSO ( 攪拌中 中之溫 水蒸餾 殘留 成橘紅 加人水 升乙醚 末（0 . 熔點： 質譜： (68) C〇2H (67) (0.31克；實例62> 、 LiOH· H20 (p.5克）、 10毫升）和1:1甲醇：水（4毫升）之混合物，在 70—80°加熱1小時。加入水毫升），加熱浴 度逐漸在1小時内上升至 150° ，讓甲醇和少部分 出。 溶液於冰中冷卻，加入三氟乙酸（1 . 8毫升），生 色溶液，隨後沈降出黃色固體。室溫下2小時後* (20毫升），濾取產物，Μ水洗滌，再M2 X10毫 洗滌，70°高度真空乾燥•得酸（68)，為橘黃色粉 27 克）。 340-350° (分解）。 m / e = 4 3 8 罕0 4 3 7 ( Μ Η m M + ) c 89 本紙法尺度边用中S國家櫺準（CNS)Ή規格（210x297公犮） 線· 五、發明説明（88 ) 窖例64 Η

A 6 B 6 Η

Ηι\°ν,Η C02H CONHCHsCOa'Bu (68) (69) 酸（68 ) ( 0 . 44克；簧例S3)在DMF ( 3毫升）中之溶液， 與NEt3 (0.03毫升）N -羥笨並三唑（0.027克）、甘氨酸 -三级丁基酯鹽酸鹽（0.0 34克）和水溶性碳化二亞胺（ 0.05克）在室溫下攪拌2小時。將反應物於EtOAc-H2〇中 分溶，M NaHC03水溶液及酒石酸水溶液洗滌，脫水，揮發 。殘渣以乙醚研合，得產物（69)，為-橘黃粉末（0.037克 熔點：2 5 0 °以上分解。 質譜：in / e = 5 5 1 ( Μ Η + )。 6 5 Η . (請先閲讀背而之注意事項洱塡寫h-i) 裝. 線· 經沭部屮央榣準局C3：工消仲合作杜印¾.

N Ν'

"W co2h (68) 90 本紙法尺度边用中Η »家榣iMCNS) ΊΜ規怙（210x297公龙） h"V^/ ih CO2NHCH3 (70) 214553 A 6 Π 6 五、發明説明（89 ) 酸（68)(0.06克；實例63)、0^^(4毫升>、 MeNH3 + Cl- (0.1克）。NEt3 (0.1 毫升）、N -羥苯並三唑 (0 . 0 6克）和水溶性碳化二亞胺（0 . 1 4克）之混合物，在 室溫下攪拌20小時。 緩緩加入水（20毫升），繼績携拌1小時，收集產物， 空氣中乾燥，Μ矽膠圓柱層析純化，0-10¾甲醇/ CH2C12梯度。純部分揮發，得甲基醯胺（70)，為黃色粉末 (0 . 049克）。 熔點：>300 ° (分解）。 質譜：m/e = 450 (M + )。 實例 ^ · . ^ Η

ih 先 閲 背 而 之 注 事 項 % 卜 裝 玎 線 經济部中央標準局A工消仲合作社印51

IH C02H

CONHCHaPh (71) (68) 依莨例65之步驟，以苄胺鹽酸鹽取代甲基胺鹽酸鹽。於 2¾ MeOH-CH2Cl2分離及層析之後|得苄醯胺（71)，為黃色 91 - 本紙張尺度边用中Η Η家樣準（CNS) 1M規tM210x297公;«：) Λ 6 Β 6 五、發明説明（9〇) Η

hiiV°V ,h (請先閲讀背而之注意事項再堝寫4^1) 固體（0 . 034克）。 熔點：290-295° (分解） 質譜：m/e=527(MH+)。

實 J—H ^co2h CONH2 (68) (72) 裝·

依實例6 5之步驟，M氯化銨取代甲基胺鹽酸鹽。M水沈 澱、過滤、乾燥之後，粗產物之純度尚可滿意，且不足Μ 溶於非極性溶劑（C Η 2 C 1 2，乙酸乙酯Ί中而進行層析純化 。所得之_胺（72)為亮黃色，無晶形固體（0.05克）。 熔點：> 3 5 0 ° (分解）。 質譜：m/e=436(M+)。 η 例 6—8— Η Η 訂 經？^部+央榀準而A工济讣合作杜印製

Ν η·Ί ΙΗ

Η"\^/，Η co2h(68) -92 (73) CON(CH3)2 本紙張尺度边用中Η Η家樣準（CNS)T<1規格（210X297公龙） Λ 6 η 6 五、發明説明（91) 依蓠例6 5之步驟，Μ二甲胺鹽酸鹽取代甲胺鹽酸鹽。以 5¾丙酮- CH2CU矽膠層析後，得二甲醯肢（73)，為黃色粉 末（0 · 0 3 8 克）。 熔點：>350° (分解）。 質譜：m/e=464(M+)。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫k, 普例- Η Η

(69) (74) 裝- 訂_ 線- 經濟部屮央櫺準局员工消价合作社印5i 三级丁基酯（6 9 ) ( (Κ 0 2 5克；實例6 4 )於三氟乙酸（2 毫升）中、室溫下攪拌2小時。加入水（20毫升）。攪拌 0 . 5小時，收集沈澱，Μ水和乙醚洗滌，5 0°高度真空乾 燥，得酸（7 4 )，為深橘色粉末（0 . 0 1 1克）。 熔點：300° Μ上分解。 質譜：m/e = 495 (Μ*)。 當例70 ' -9 3 本紙張尺度边用中國Η家樣準（CNS) 規怙（2丨0父297公_«：) Π 6 五、發明説明（92)

Ν Ν' hii\°V，H'NHC〇2C2H5 (75) ct-酸（65) (1.85克；莨例60)、二異丙基乙胺（1.75 毫升）、二氯乙烷（75毫升〉和二苯基隣醯叠氮（2.75克 >之混合物，在90 ° — 95 °迴流0 . 5小時。加入乙醇（5 毫升）和二丁基錫乙酸酯|繼_迴流1 . 5小時。冷卻，以 CH2CU稀釋，MHC丨水溶液洗滌（1H)，再Κ5% Na2C03水 溶液洗滌，脫水，揮發。產物Μ 3:1 CH2CU:己烷急驟層 析純化，純溶離部分揮發，產物以少量乙醚研合，高度真 空中乾燥，得白色粉末（75)(1.72克Γ。 熔點：219-222° 。 質譜：m/e=411(M+)。 當例71 經濟部屮央標準局员工消奸合作社印製

Hl"\__7, IH 一NHC〇2C2H5 (75)

CN CN

(76) NHC〇2C2H5 94- 本紙5良尺度逍用中a Η家详iMCNS) ΐ<1規tM210x297公让） Λ 6 Η 6 五、發明説明（93 ) 碳酸酯（75) (0.62克；實例70)於DMF(15毫升）中之溶 液，MH -溴丁二醯亞胺（0.55克）分次處理•室溫下繼續 攪拌20小時。媛媛加入水（50毫升）|繼續攪拌1小時。 收集二溴化合物，以水洗滌，8 0 °高度真空乾燥丨小時， 用於下一步驟，產量=0. 88克。 上項產物（0.87克）於DMAC (20毫升）中、與Nal ( 0.25克）及CuCN (1.0克）在 180°加熱6.5小時，冷卻 ，以200毫升50¾乙二胺水溶液稀釋，萃取人CH2CU中。 以水和0. 11Γ HC1水溶液洗滌，脫水，揮發，殘餘之DMAC於 高度真空中移除*固體在30毫升毫升1:1 CH2C12:乙醚中 攪拌0.5小時，以5奄升CH2C12洗滌，乾燥，得二腈 (76)，為淡黃色固體（0.39克）。 熔點：320-325° ，分解。 質譜：ra/e = 461 (M”。 一 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 塡 寫 裝 π 線

經濟部屮央榀準局Μ工消许合作社印¾

Ν Ν' ΙΗ ΝΗΟ〇2〇2Η5 (76) -95-

(77) 本紙尺度边用中S困家櫺毕（CNS)肀4規格（210x297公;《：) Λ 6 Π 6 五、發明説明（94)

二腈（76) (0.36克；實例 71) 、DMSO (7 毫升）和 KOH 於水（2毫升）中之混合物，加人三氟乙酸（TFAM1-2毫升 )，在5 0 °攪拌0 . 2 5小時。加入水（2 0毫升）和瀠氨（4毫 升}之混合液，室溫下繼續攫拌1小時，濾取產物> K水 充分洗滌，80°高度真空乾燥，得胺（77)，為黃色粉末（ 0 . 31 克）° 熔點：320 -325 ° ，分解。 (請先閲讀背而之注意事項#,塡寫4{ 質譜：ro/e=409(MH+)。 n Μ 7?.

(77) (78) 經濟部屮央標準局Α工消价合作社印51 一级氨化合物（77) (0.20克；踅例72) 、MeOH (4毫升 )、THF(8毫升）、H0Ac(0.15毫升）、37ίΚ甲醛水溶液 (0.2毫升）和NaBH3CN (0.1克）之混合物，在室溫攪拌 20小時。MMeOH (15毫升）稀釋，與碳酸鉀（2克）在室 溫攪拌1小時。加入水（15 0毫升），繼續在室溫搅拌 1 . 5小時。滤取固fg，Μ水洗滌，8 0 °高度真空乾燥，得 二甲氨基化合物（7 8 )，為'黃色粉末（0 . 2 1克）。 • -96- 本紙5良尺度边用中H S家標準（CNS) 規格（210><297公设） A 6 Π 6 五、發明説明（95 ) 熔點：200-215° ，分解。 質譜：m/e = 437 (MH + )。 啻例74

先 閲 請 背 而 之 注 意 事 項 填 % - 經试部屮央榣準局β工消奸合作杜印51 在含有烯（47)(實例43; 0.024克）和吡啶（0.04克） 之5毫升無水THF溶液中，加入四氫化餓（〇s〇4 ; 1當量 ，2 5 %重量比之三级丁醇溶液）。所得之混合物攪拌1 0小 時，Μ乙酸乙酯（50毫升）稀釋。有相Μ IX 25毫升重 亞硫酸納水溶液和2X25毫升水洗滌，脫水（MgS04)，濃 縮，得粗產物，進行製備級矽膠平板層析，得二酵（7 9 )( 0·012克）。

管例75

(18) (80) 97- 本紙5良尺度边用中國Η家榀準（CNS)甲4規格（2丨0X25)7公；«：) A 6 Π 6 五、發明説明（96 ) 將N -碘丁二醯亞胺（1 . 3克）和三笨基膦（T P P ) (1 . 6 8克 )溶於0C 無水THF(50毫升）中。加入醇（18) (0.6克； 實例1 3 )，在室溫下攪拌6小時。此反懕物Μ 1 0 0毫升乙 酸乙酯稀釋，Μ水（3 Χ50毫升）洗滌去除丁二醯亞胺。 將有機部分脫水（MgSCU)、濃縮，得一固體。此固體以之 烷（2X30毫升）洗滌去除三苯基膦。所得之粗產物，溶 於50毫升乙酸乙酯中，濃縮後，產物（80)结晶出，留下 TP P於溶液中。濾取產物，乾燥，得1 . 2克純產物。 質譜： m/e=621.9° 當例76 (請先間讀背而之注意事項#塡寫^° 巳r 巳r

經濟部屮央櫺準局A工消价合作社印奴 (80) (81) 在 〇υ、含三甘醇單甲基醚（0.052克；2當量）之5 毫升無水THF中|加人NaH (60S：油性分散劑；0.014克） 。將此混合物攪拌10分鐘 > 加入含（80M0.1克）之2毫升 THF 。此反應物在室溫下、搜拌6小時《然後，以2毫升水 -98 本《•張尺度边用中國國家標準（CHS) T4規tM210x297公及） A 6 B 6 五、發明説明（97) 终止反應I M乙酸乙酯（25毫升）稀釋。有機層M2X10 毫升水洗滌，脫水（MgS〇4)，濃縮，得结晶性產物（ 0 . 07克 > 。 質譜：El ra/e = 405 . 1 ((T)。 管例77

(81) . (82) 以二溴化物（81)(0.3克）和（^[^(0.426 克）及^31( 0.213克）重覆實例16之步驟。類似之處理可得二腈 (82)，K之進行下一步驟（碱-酸水"fe)。 窖例78 (請先閲讀背而之注意事項孙塡寫，νί 裝· 訂_ 線_ 經试部卟央榣準局CX工消作合作社印奴

99- 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)肀4規tM2]0x297公没） 五、發明説明（98 ) 得自實例77之二腈（82)，依實例22之步驟，ΜΚΟΗ/Η2〇 (0.6克/2毫升）、隨後以三氟乙酸（0.9毫升）水解 處理。類似之處理步驟/純化，可得（8 3 ) ( 0 . 1 2克）。 質譜：Ε 1 m / e = 4 0 5 . 1 ( fT )。 宵例79 Η

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N Ν' (請先閲讀背而之注意事項孙填寫Γ H"V〇V ih N(CH3)2 (78) IH (84) 裝- 二甲基氨化合物（簧例73; 0.12克）於DMF (5毫升）中 之溶液，加人間-氯過氧苄酸（0 . 1 1S )，搰拌1 0分鐘。 加人水（3 0毫升）和濃氨水（2毫升），再攪拌，濾取中 間物N -氧化物，Μ水洗滌，在室溫高度真空中乾燥。 產物於DHS0 (15毫升）、25— 30t：ii拌70小時。此溶液 以乙酸乙酯稀釋，洗滌（3 X水），脫水，揮發，所得產物 以矽膠層析，以]0 %乙醚-C H 2 C丨2溶離得非極性產物。所 得之產物烯（8 4 )為黃色粉末（0 . 0 2 7克）。 熔點：> 3 0 0 f (分解> 。 質譜：m/e=391(M*)。 鬣 ' -100- 本紙张尺度边用中S Η家烊iMCNS)>fM規岱（210X297公龙） 線- 經濟部中央榀準而β工消奸合作杜印製 Λ 6 η 6 五、發明説明公9 )

(83)

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(85) (請先閲15背而之注意事項孙蜞窍f X) 根據茛例74之步驟，Μ四氧化餓處理烯（83)(簧例78) 依序處理、層析，製得二醇（85)。 丄 Η I ·

Η

凡，0 (86) (84) 依窖例8 0和7 4之相同步驟，經取代烯（8 4 )(茛例7 9 )氧 化而製得二醇（8 6 )。

-101 (87) (66) 本紙張尺度边用中a Η家榀準(CNS) <F4規怙（210x29丫公龙) A 6 Β 6 五、發明説明《00) 酯（66)(實例66)之無水THF溶液，冷卻至- 70° ，加入 二異丙醯胺鉀之THF ( 1 . 5當量）溶液。-70° 15分鐘後， 加入四溴化碳（5當量），此混合物在 -70°置2小時。 於水-乙酸乙酯中分溶處理，脫水，揮發，層析，得溴酯 (87)，為非對映異構混合物。 贸例83 (請先閲讀背而之注意事項朴填寫(-

C〇2CH(CH3)2 (87)

(88) 經濟部屮央榀準局β工消价合作社印3i 將酯（87)(實例82)之無水THF溶液與5當量之二氮雜 二環十一烷（DBU)迴流直到薄層層析顯示完全去除。將反 應物於乙酸乙酯-酒石酸水溶液中分溶，脫水，揮發，Μ 矽膠層析得烯（8 8 )。 筲例84 102- 本紙法尺度边用中S S家樣準(CNS)TM規tM2】0x297公龙) 114553 五、發明説明（10¾

有氫化鋰鋁（4當量）之溶液處理，攪拌直到反應完成 加人過量乙酸乙酯處理 層析分離出醇（89)。 以水洗滌，脫水，揮發，Κ δ夕膠 (請先閲讀背而之注意事項#艰寫^CK)

裝- 訂_ 線· 經濟部屮央櫺準局只工消奸合作社印ft,,4 Η

103 (90) 依音例1 5和1 6之步驟，Μ 2當量之Ν -溴丁二醯亞胺將得 自實例8 4之醇8 9去溴化，分離二溴化合物，使之與氰化銅 及碘化納在熱二甲基乙醯胺中反應，得二氰化合物（90)。 窖例

CN CN

(91) 本紙張尺度边用中® Η家棕準（CHS)規格（210x297公放) 214553 Λ 6 Π 6 五、發明説明（1叫 依實例35之步驟I ΜΚΟΗ-Η2〇於DMSO中之溶液、在100 υ 下、處理得-實例8 5之二氰化合物（9 0 )。然後，κ三 氟乙酸水溶液在室溫下處理，得醯亞胺（9 1 )。 (請先閱讀背而之注意事項洱项寫^,- 線- 經浒部屮央櫺準局CX工消赀合作社印ft''4 -104- 本紙張尺度边用中a 8家榀準(CNS) 規格(210X297公:《:)

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Claims (1)

1. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .装. 其中， X為0或s ; Y 為 Ο, ΝΗ, (Η, Η), (Η, ΟΗ),或 S;若X 為S* 則 Υ非 ΝΗ、（Η，Η)、或（Η , OH); •線· Ri、R2、1?3和1?4可相同或互異，各獨立為Η、CH3、 CH20H ' NMe2 - NH2 、 CONHCH2COzH ' CONMe2 ' CONH2COHHCH2Ph ' CONHCHa > But02CCΗ2NHC0 ' C〇2H.C02H ' CH2 -眯唑 ' N H C 0 C H a ' NHCOPh' C H 2 S A c ' =CH2 ' CH2N3CH20S02CH30CH3C0NH2CH20H ' OCHa ； R^CIR4共為碳-碳鐽； 尺6和1?6各獨立為H 、CH3; 經濟部中央標準局印製 但R^[]R2不可同時經由一雜原子直接接合至10-位置； R3和不可同時經由一雜原子直接接合至11位置； -1 -f 4(210X297 公超） 六、申請專利範® 2 3 A7 B7 C7 D7 -0— 4 可 11不 過 β i R 超αrv 5 Ϊ R 數、 碳、4 R缌、 之、3 , R者、 基、2 R 烷 7 N C 1 1 R 1 C , 為時 4 R ο 和為 R3皆 、 Y 2 Π R ί 、 X R1當 且且 X 中 其 物 合 化 之 項 1Χ 第 圍 範 利 專 請 0 申 Η 據 為根 ο 為 皆 物 合中和 化其^ 之或、 項；J 1 Η \ 第為R3 Ϊ 2 圍 R 範；Η 利代為 專取Οώ 請OH.’ 申經代 據-取 根基OH 為為 2 0 其 C 基 為烷 1 3 R C 中 I 。 1 經 (請先閲讀背面之注意事項再填鸾本頁) ^- 物 合 化 列 下 白 選 物 合 化 之 項 1Χ 第 圍。 範鹽 利受 專接 請可 申學 據藥 根其 .装. •打· •緣· 經濟部中央標準局印製 甲4(210X297 公发) 六、申請專利範®

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   經濟部中央標準局印製 甲4(210X297 公廣） C 3

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   甲 4 (21 OX 297^：^) A7 B7 C7 D7 45 δ' 六、申請專利範a

   ch2〇h (請先聞讀背面之注意事項再填駕本頁) •装· 7 . 一種用於治療哺乳類腫瘤或牛皮癬之藥學姐合物，包爸 醫療有效量之申請專利範圍第1項定義之化合物與藥奪 可接受載劑姐合。 一種製備根據申請專利範圍第1項式I化合物之方法 其包括： 使式IV’化合物與一種氨化劑如NH3及碳酸銨 % 經濟部中央標準局印製 較佳氨，於溶劑如二甲基甲醯胺（DMF)或二甲亞8S (DMSO)，較佳DMF中，在約50C至約150¾ 範圍内 之溫度反應，以獲得式I1化合物；或 使式I1化合物與堪原劑如LiAlfU或較佳NaBtU ，於 非極性溶劑如四氫呋喃（THF)或二氧陸園*或較包 THF中•在約 0TC至約5〇υ範圍内之溫度反懕· W 獲得式Ιπ 化合物；或 綠· 甲4(210X297 公廑） 六'申請專利範圊 Α7 Β7 C7 D7 經濟部中央標準局印製 (〇 使式I1化合物與BH3 ·於非極性溶劑如THF或二奪 陸園，或較佳THF 中，在約01至約lOOt：範圍内龙 溫度反應，Μ獲得式Ιπ 之化合物；或 (d) 使式IX化合物與鹼如氫氧化納或碳酸鉀，或較佳1 氧化鉀，在約 50¾至約150 °C範圍内之溫度，於桓 性溶劑DMS0中反應，Μ獲得式IIV化合物；或 <e) 使式IIV化合物與含水酸如HC1 ，H2S04或較佳 氟醋酸，於極性溶劑如DMF或甲醇，較佳DMS0中， •在約0¾至約100¾範圍内溫度反應* Μ獲得式ΐΜί 合物；或 (f) 使式IIV化合物與醋酸及适原劑如t-BuNH2.BH3 或較佳NaBH3CN ，淤極性溶劑如DMF、乙醇，或較 佳醋酸中，在約25 =至約100t範圍内之溫度反應 ••以獲得式Ιπ化合物；或 <g) 使式IX化合物與硫化劑如Ha2S，H2S-吡啶，或較包 HaSH «於極性溶劑如DMF或較佳DMS0中，在約20t 至約100t 範圍内之溫度反應，以獲得式1Mb合杉 :或 (h) 使式IIV化合物與硫化劑Na2S，H2S-吡啶，或較包 NaSH ·於極性溶劑如DMF或較佳DMS0中•在約20t 至約1 0 0 C 範圍内之溫度反應· K獲得式I v化合 物•或 (i) 使式I x v m 化合物與磺化劑如C Η 3 S 0 2 C 1 · (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) .装. •打. .綠. f 4 (210X297 公沒） A7 Λ Β7c? 經濟部中央標準局印製 六、申請專利範® CeH5S〇2Cl ，（CeHBS 0 2 ) 2 0 ，或較佳 R22S02C1 (其 中R22為甲基、苯基或對-甲笨），於非羥溶劑如 CH2C 1 2 · CHCU或THF含有鹼如吡啶、二異丙基乙瑕 或三乙胺中，在約 0Ό至約50C範圍内之溫度反應 * Μ獲得式XI化合物；然後與胺如氨、甲胺或二亏 胺，於極性溶劑如DMF 、DMAC>或較佳DMS0中，右 約25t：至約lOOt 範圍内之溫度反應，Μ獲得式 I ν 111化合物；或 (j) 使式XI化合物與鹼如三乙胺，或較佳二氮雜二環丹 一烯（DBU)，於非質子溶劑THF ，或較佳DMS0中， 在約201：至約120¾ 範圍内之溫度反應，Μ獲得另 I ν 1 1化合物；或 <k) 使式IIX化合物與氧化劑’如吡啶-三氧化硫，於二 甲亞®中，在約 0¾至約501C範圍内之溫度反應， Μ獲得式Ιχ之醛；或 Φ 使式Ιχ化合物與氧化劑如氧化銀，於含水有機溶煙 如DMS0 -水或DMF -水中，在約Ot：至約50Ό範圍内之 溫度反應，Μ獲得式ΙΧΙ之羧酸；或 〇τ» 使式IXI化合物與甲基或乙基碘，於極性溶劑如 DMF或DMS0中，在鹼如碳酸鉀或碳酸絶存在下•於 約 0¾至約50t：範圍内之溫度反應* Μ獲得式 I χ 1 1化合物；或 (η)使式ΙΧΙ1化合物與氨，於極性溶劑如DMS0中，在铲 (請先閲讀背面之注意事項再填薄本頁) •裝· •打· .線· f 4(210X297 公寒） 六'申請專利範® (r) 100¾至約150C範 醢胺；或 使式I x 1 1化合物與 二氯甲烷或甲笨中 溫度反應，Μ獲得 使式ΙΧΙ或ΙΧλΜΒ合 解作用，以產生對 使式I χ 1化合物與 基乙醯基氯，於非 約-2013至約0¾範 反應，然後與氨在 應，Μ獲得式I xv 使式Ixv化合物與 醯氯-吡啶，於溶 (S) (t) A7 B7 C7 D7 圍内之溫度反應* Μ獲得式Ix之 氨及三甲基鋁，於非極性溶劑如 ，在約 25¾至約100C範圔内之 式I xv之醯胺；或 物進行羧酸或羧醯胺官能基之降 應之式IXIX之胺基化合物；或 一種活化劑如氯甲酸乙酯或三甲 羥溶劑如CH2C12或CHC13 中，在 圍內之溫度，在三乙胺之存在下 •約 010至約25Ό範圍内之溫度反 之.睡肢；或 脫水劑如光氣-三乙胺或笨-磺 劑如CH2C12或CHC13 中，在約 I之 (請先W讀背面之注意事項再填坏本頁) -¾. ，打. 經濟部中央標準局印製 ου至約50C範圍内之溫度反應，Μ獲得式ιχ 氰基化合物；或 使式Ix化合物與化合物如HH20R2e (其中R2e為氫、 甲基或笨甲基），於極^性溶劑如乙酵、DMF或DMS0中 ，在約OTC至約50C範圍内之溫度反應，K獲得式 I χ 1 1 1之肟；或 使式Ιχ化合物與〇2〇C0NH2，於棰性溶劑如甲酵、 乙醇或DMF中，在約 0T：至約50Ό範圃内溫度反應 ，以獲得式I x 1 v化合物。 /厶 甲 4(210X297公尨）