JP6983161B2 - フェンカンファミンのプロドラッグ - Google Patents
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Description
特に定義しない限り、本明細書に使用されている技術用語及び科学用語は、通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。別段の定めがない限り、本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書の用語について定義が複数ある場合には、別段の定めがない限り、この項のものが優先する。
tribrophenate)、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、4-アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート(estolate)、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、又はウンデシレン酸塩などが含まれ得る。カチオン性塩の形態には、これらに限定されないが、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリネート(cholinate)、リジニウム(lysinium)、アンモニウム、又はトロメタミンが含まれ得る。
一部の実施形態では、フェンカンファミンプロドラッグが提供される。一部の実施形態では、プロドラッグは、フェンカンファミン、フェンカンファミンにコンジュゲートしているY基、例えばa)脂肪酸又はb)少なくとも1つのアミノ酸を含む。一部の実施形態では、プロドラッグは、アミノ酸の又はジペプチドのアミド結合を介してアミノ酸又はジペプチドに直接結合しているフェンカンファミンを含む。
Xは-OR1、-NHR1、-NR1R5、-O(CR2R6)OR3、-O(CR2R6)SR3、O(CR2R6)NR3及びR4からなる群から選択され、R1は、任意選択で置換されているC1〜16アルキル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているシクロアルキルから独立して選択され、R2、R5、及びR6は、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキルから独立して選択され、R3は、任意選択で置換されているC1〜26アルカノイル、任意選択で置換されているC1〜26アルケノイル、任意選択で置換されているC1〜26アルキノイル、任意選択で置換されているシクロアルカノイルから独立して選択され、R4は、任意選択で置換されているC1〜26アルキル、任意選択で置換されているC1〜26アルケニル、任意選択で置換されているC1〜26アルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキルから独立して選択され、(A)nは、アミノ酸単位で形成されているペプチド単位であり、nは独立して1、2、3、又は4である。
式中、Y=(L)-Val、(L)-Ala、Gly、(L)-Lys、Gly-Gly、(L)-Val-(L)-Val、(L)-Phe-(L)-Phe、(L)-Ala-Gly、(L)-Phe、Gly-(L)-Alaである。一部の実施形態では、Y=アシル、サクシニル、アルキル-カルバモイル、アリール-オキシカルボニル、アルキル置換-アリール-オキシカルボニル、(アシルオキシ)アルキルカルバメートのアナログ、(アシルオキシ)アルキルカルバメートのアルキル置換アナログ等である。
一部の実施形態では、プロドラッグを経口単位剤形で投与することができるが、他の投与経路も可能である。種々の実施形態に対して、考えられる投与経路には、これらに限定されないが、経口、非経口、静脈内、及び皮下が含まれる。プロドラッグは、例えば経口投与向けに液体調製物に製剤化することができる。適切な形態には、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。経口投与向けの特に好ましい単位剤形には、錠剤及びカプセル剤が含まれる。1日1回投与するように構成された単位剤形を用いることができるが、一部の実施形態では、1日2回以上の投与向けに単位剤形を構成することが望ましい場合もある。
一部の実施形態では、プロドラッグは、キットの形態で責任医師、他の医療専門家、又は対象に提供することができる。キットは、適切な医薬組成物中に化合物を含有する容器と、対象に医薬組成物を投与するための取扱説明書とを収容するパッケージである。また、キットには、1つ又は複数の追加の治療薬、例えば、本明細書に記載のがんの治療に現在用いられている化学療法薬を任意選択で含めることができる。例えば、1つ若しくは複数の追加の化学療法薬と併用の1つ若しくは複数のプロドラッグを含む1つ若しくは複数の組成物、又は、好ましい実施形態のプロドラッグ及び追加の治療薬を含有する別々の医薬組成物を含有するキットを提供することができる。キットには、順次又は連続投与のために、個別用量のプロドラッグを含めてもよい。キットには、1つ又は複数の診断ツール及び使用向けの取扱説明書を任意選択で含めてもよい。キットには、適切な送達デバイスを、プロドラッグ及び他の任意の治療薬を投与するための取扱説明書とともに含めてもよい。キットには、含まれている任意の又は全ての治療薬の保管、再構成(必要な場合)、及び投与のための取扱説明書を任意選択で含めてもよい。キットには、対象に与えられる投与回数を反映する複数の容器を含めてもよい。キットにはまた、本明細書に記載の、様々なタイプのフェンカンファミンプロドラッグを含めてもよい。一部の実施形態では、取扱説明書は本明細書において概説される方法のうちの1又は複数に即しているとすることができる。
一部の実施形態では、1つ又は複数のプロドラッグ組成物を、それを必要とする対象に組成物の有効量を投与することによってがん関連疲労の治療に使用することができる。一部の実施形態では、本明細書で提供のプロドラッグのいずれもが使用することができる。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象はがんに罹患しているか又は罹患していた。一部の実施形態では、対象は、がん治療の1又は複数のラウンドを経験している。一部の実施形態では、対象は、がん関連疲労に罹患しているか又はそれと診断された。
(実施例1)
PRX-001
(Exo-フェニル、endo-アミノ)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アミンとしても知られている)
フェンカンファミン((Exo-フェニル、endo-アミノ)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、PRX-001)をスキーム1並びにPharmaceutical Chemistry Journal 2011、45(7)、419〜422、Journal of Organic Chemistry 1961、26、5247〜5249、GB 913866、Organometallics、2013、32、1609〜1619、及びOrganic Letters 2007、9、2819、に記載の方法の変更形態に準拠して合成した。
中間体の合成をOrganic Syntheses、Coll.4巻、238頁(1963);32巻、41頁(1952)に記載の通り行った。
ジクロロエタン(1L)中にβ-ニトロスチレン(500g、3.352mol)を含む撹拌溶液に、蒸留したばかりのシクロペンタジエン(I-1)(800mL)を加え、淡黄色に着色している反応混合物をアルゴン雰囲気中70℃で12時間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中5%EtOAc)、反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得た残留物を石油エーテル中1%EtAcを使用して60〜120シリカゲル(4.5Kg)にかけてカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚で淡黄色に着色した液体として中間体I-2a及びI-2bの混合物を得た(680g、94%)。
オートクレーブ水素添加装置中で、メタノール(6L)中にI-2a及びI-2bの混合物(600g、2.787mol)を含む溶液に10%Pd/C(120g)を加え、反応混合物を水素圧5Kg/m2下で32時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングした(TLC溶離液:CH2Cl2中5%MeOH)。反応終了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してRf値がそれぞれ0.35及び0.2である(Exo-フェニル、endo-アミノ)異性体と(Endo-フェニル、exo-アミノ)異性体との80:20混合物を得た(CH2Cl2-MeOH、90:10、2回溶出した)。得られた粗残留物を、溶離液としてジクロロメタン中の1.5%メタノール性アンモニアを使用してシリカゲルクロマトグラフィー(15×60cm、230〜400メッシュ)により精製し、同一カラム上で再度クロマトグラフィーを行って濃厚な淡黄色に着色した液体として中間体I-3aを得た(280g、54%収率)。
[M+ H]+ = 188.1; HPLC純度: 94.6%.
CH2Cl2(350mL)中のI-3a(50g、0.266mol)溶液に、室温でトリエチルアミン(75mL、0.533mol)を加えた。10分間撹拌した後、塩化アセチル(23mL、0.320mol)を0℃で滴下添加し、1時間撹拌を更に継続した。反応終了後、反応混合物を水(500mL)でクエンチし、生成物をDCMで抽出した(2×200mL)。有機層を1.5N HCl(2×100mL)、sat.NaHCO3(2×100mL)、ブライン(2×100mL)で処理し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して黄色粗半固形中間体6を得た。更にこれをジエチルエーテル(10×500mL)ですりつぶして、純粋なオフホワイトの固形物としてI-4を得た(47g、82%収率)、mp159〜161℃。
[M+ H]+ = 230.3, HPLC純度: 98.5%
乾燥THF(200mL)中にリチウムアルミニウムヒドリド(30g、0.348mol)を含む撹拌懸濁液に、I-4(40g、0.174mol)乾燥THF(200mL)溶液を0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を70℃でアルゴン雰囲気中で16時間還流した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中70%EtOAc)、反応混合物を4N NaOH(2L)溶液の氷冷溶液に撹拌しながら滴下添加した。完全にクエンチした後、これをセライトを通してろ過した。ろ液をEtOAc(3×400mL)で抽出し、ブライン(2×200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して淡黄色液体として粗PRX-001を得た(33g)。
[M+ H]+ = 216.0; HPLC純度: 94.3%
(+)-及び(-)-(Exo-フェニル、endo-アミノ)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、(+)-PRX-002及び(-)-PRX-002(N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アミンとしても知られている)
ラセミ体PRX-001(200mgバッチ中90g)を、イソプロパノール中の0.1%ジエチルアミンで溶出させた(43mL/分)Chiralpak ADカラム(250×50mm)でのキラル分取HPLCにより分割して、2つのエナンチオマー、(+)-PRX-002(37g)、及び(-)-PRX-002を得た(39g)。
[M+ H]+ = 216.3;
HPLC保持時間 (分) = 4.42, 純度 97.7%
キラルHPLC保持時間 (分) 12.63, 純度 99.6%
[α]20 D : +52.76° (試料濃度: MeOH中0.16%)
[M+ H]+ = 216.3
HPLC保持時間 (分) 4.426, 純度 95.5%
キラルHPLC保持時間 (分) 14.437, 純度 97.3%
[α]20D : - 49.70° (試料濃度: MeOH中0.17%)
PRX-P1-001
N-サクシニル-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(N-エチル-N-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-スクシンアミド酸としても知られている)
[M-H]-= 314.0
PRX-P1-005、PRX-P1-006、PRX-P1-012、及びPRX-P1-013向けの一般合成手順
PRX-P1-006
N-バリル-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-エチル-3-メチル-N-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタンアミドとしても知られている)
[M+H]+ = 315.4
PRX-P1-005
N-リジル-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2,6-ジアミノ-N-エチル-N-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ヘキサンアミドとしても知られている)
[M+H]+ = 344.5
PRX-P1-012
N-グリシル-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(2-アミノ-N-エチル-N-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アセタミドとしても知られている)
[M+H]+ = 273.3
PRX-P1-013
N-フェニルアラニル-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-エチル-3-フェニル-N-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-プロピオンアミドとしても知られている)
[M+H]+ = 363.1
PRX-P2-001
N-エトキシカルボニル-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(エチルN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメートとしても知られている)
[M+ H]+ = 288.4
PRX-P3-002及びPRX-P3-004向けの一般合成手順
(PRX-P3-002)
N-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(5-イソプロピル-2-メチルフェニルN-エチル-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメートとしても知られている)
[M+ H]+ = 392.2
PRX-P3-004
N-(2-イソプロピル-5-メチルフェノキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(2-イソプロピル-5-メチルフェニルN-エチル-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメートとしても知られている)
[M+ H]+ = 392.2
PRX-P4-002、PRX-P4-005、及びPRX-P4-004向けの一般合成手順
PRX-P4-001
N-(アセトキシメトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(((N-エチル-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)オキシ)メチルアセテートとしても知られている)
[M+ Na]+ = 354.20
PRX-P4-002
N-(デカノイルオキシメトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((N-エチル-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)オキシ)メチルデカノエート(-)異性体としても知られている)
[M+ Na]+ = 466.30
化合物15(PRX-P4-003)
N-(オクタデカノイルオキシメトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((N-エチル-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)オキシ)メチルオクタデカノエートとしても知られている)
[M+ Na]+ = 578.4
PRX-P4-004
N-((Z)-オクタデカ-9-エノイルオキシメトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((Z)-オクタデカ-9-エン酸[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)カルバモイルオキシ]-メチルエステルとしても知られている)
[M+ H]+ = 554.4
PRX-P5-001〜PRX-P5-011向けの一般合成手順
PRX-P5-001
N-(1-アセトキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)
[M+ Na]+ = 368.2
PRX-P5-002
N-(1-デカノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(デカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)
[M+ Na]+ = 480.3
PRX-P5-003
N-(1-ブタノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(酪酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)
[M+ Na]+ = 396.4
PRX-P5-004
N-(1-オクタノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(オクタン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)
[M+ Na]+ = 452.60
PRX-P5-005
N-(1-ドデカノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(ドデカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)
[M+ Na]+ = 508.6
PRX-P5-006
N-(1-オクタデカノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(オクタデカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)
[M+ Na]+ = 592.70
PRX-P5-007
N-(1-(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)エトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(2,2-ジメチル-プロピオン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)
[M+ Na]+ = 410.2
PRX-P5-008
N-(1-(Z)-オクタデカ-9-エノイルオキシ)エトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((Z)-オクタデカ-9-エン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)
[M+ Na]+ = 590.3
PRX-P5-009
N-(1-テトラデカノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(テトラデカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)
[M+ Na]+ = 536.3
PRX-P5-010
N-(1-ヘキサデカノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(ヘキサデカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)
[M+ Na]+ = 564.3
PRX-P5-011
N-(1-オクタデカノイルオキシエトキシカルボニル)-(+)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(オクタデカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)
[M+ Na]+ = 592.30
PRX-P6-001〜PRX-P6-007向けの一般合成手順
PRX-P6-001
N-(グリシル-グリシル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(2-(2-アミノアセタミド)-N-エチル-N-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセタミドとしても知られている)
[M+H]+ = 330.50
PRX-P6-002
N-(バニル-D-バニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-{(R)-1-[エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-2-メチル-プロピル}-3-メチル-ブチルアミドとしても知られている)
[M+H]+ = 414.2
PRX-P6-003
N-(グリシル-アラニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-(2-アミノ-アセチルアミノ)-N-エチル-N-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-プロピオンアミドとしても知られている)
[M+H]+ 344.47, 実測値344.1
N-(バリル-バリル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-{(S)-1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-2-メチル-プロピル}-3-メチル-ブチルアミドとしても知られている)
[M+H]+ = 414.2
PRX-P6-005
N-(フェニルアラニル-フェニルアラニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-{(S)-1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチル}-3-フェニル-プロピオンアミドとしても知られている)
[M+H]+ = 510.3
PRX-P6-006
N-(アラニル-グリシル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-{[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-メチル}-プロピオンアミドとしても知られている)
[M+H]+ = 344.2
PRX-P6-011
N-(バリル-バリル)-(+)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-{(S)-1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-2-メチル-プロピル}-3-メチル-ブチルアミドとしても知られている)
[M+H]+ = 414.2
PRX-P6-007
N-(N6-リジル-リジル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2,6-ジアミノ-ヘキサン酸{(S)-5-アミノ-5-[エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-ペンチル}-アミドとしても知られている)
[M+H]+ = 472.30
N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンのコンジュゲートの薬物動態(PK)プロファイル
PRX-002(-)異性体又は(+)異性体のプロドラッグに関するPK結果をここに示す。プロドラッグの全ての用量に関して、雄Sprague-Dawley(MSD)ラットにおいて、経口試験についてはPRX-002(-)又は(+)を5mg/kgと同等になるように、静脈内試験についてはPRX-002(-)又は(+)を2mg/kgと同等になるように、投与した。一部の試験では、最大で10又は15mg/kgまでの高めの用量[ここでもPRX-002(-)と同等になるように]を使用した(特定されている通り)。製剤の調製、用量投与及び試料採取の時間については以下の通りである。
製剤の調製:被試験物質PRX-P4-003を秤量し、目盛管に移した。次いで、Tween80 12.42μLを添加し、被試験物質が完全に混合するまでボルテックス混合した。次いで、均質な懸濁液が得られるまで、連続してボルテックス混合しながら0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース水溶液の少容量を滴下添加した。次いで、最終強度を1.0mgA/mLとして0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース水を使用して最終容量を12.42mLとした。得られた製剤は均質な懸濁液であることが見い出された。このような製剤については、動物への投与前に新たに調製した。
製剤の調製[PRX-002(-)10mg/kgのPRX-P4-003用量等価]:被試験物質PRX-P4-003を秤量し、目盛管に移した。次いで、PEG400(v/v)600μLを添加し、被試験物質が完全に溶解するまで十分にボルテックス混合した。次いで、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD、50%w/v)1.800mLを添加し、十分にボルテックス混合した。次いで、最終製剤強度を5.16mgA/mLとして注射用滅菌水(SWFI、v/v)で最終容量を3.600mLとした。得られた製剤はコロイド溶液であることが見い出された。このような製剤については、動物への投与前に新たに調製した。
製剤の調製:被試験物質PRX-P5-006を秤量し、目盛管に移した。次いで、Tween80 10μLを添加し、被試験物質が完全に混合するまでボルテックス混合した。次いで、均質な懸濁液が得られるまで、連続してボルテックス混合しながら0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース水溶液の少容量を滴下添加した。次いで、最終強度を3.97mg/mLとして0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース水を使用して最終容量を10mLとした。得られた製剤は均質な懸濁液であることが見い出された。このような製剤については、動物への投与前に新たに調製した。
製剤の調製:被試験物質PRX-P5-006を秤量し、目盛管に移した。次いで、DMSO(v/v)500μLを添加し、被試験物質が完全に溶解するまで十分にボルテックス混合した。次いで、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD、50%w/v)4000μLを添加し、十分にボルテックス混合した。次いで、PEG 400(v/v)2500μLを添加し、十分にボルテックス混合した。次いで、最終製剤強度を3.97mg/mLとして注射用滅菌水(SWFI、v/v)で最終容量を10000μLとした。得られた製剤は透明溶液であることが見い出された。このような製剤については、動物への投与前に新たに調製した。
経口による及び静脈内による薬物動態的(運動)活性
(実施例40A)
経口投与によるPRX-P4-003に対する薬物動態的応答(自発運動活性)
雄Sprague-Dawley(SD)を、制御条件下で3集団で収容した。水及び飼料は自由に摂取できるようにした。ラットは、行動試験の前はこのような条件下で1週間飼育した。試験当日、ラットは、試験化合物の投与前に少なくとも30分間、試験室へ馴致させた。ラットは無作為に4群へ割り当てた。
静脈内投与によるPRX-P4-003に対する薬物動態的応答(自発運動活性)
雄SDラットは、sLMA試験の直前に、PRX-002(-)(2mg/kg)及びプロドラッグPRX-P4-003[25.8mg/kg、PRX-002(-)の10mg/kgに等価]、並びにビヒクルを静脈内投与した。
まれるべきである。
事実上あらゆる選言的な語及び/又は句は、本明細書においてであれ、特許請求の範囲においてであれ、図面においてであれ、それらの項目のうちの1つ、それらの項目のうちのどちらか、又はそれらの項目の両方を含む可能性を企図するものと理解すべきであることも当業者には理解されるであろう。例えば、「A又はB」という句は、「A」若しくは「B」又は「A及びB」の可能性を含むものと理解されるであろう。
Claims (8)
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- プロドラッグ組成物の経口投与が、プロドラッグ組成物が等モル量で経口及び静脈内投与される場合、プロドラッグ組成物の静脈内投与と比較して、放出された前記少なくとも1つの化合物の活性形態の血漿又は血中濃度の増大をもたらす、請求項1または2に記載のプロドラッグ組成物。
- 錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、乳剤溶液、懸濁液、又はシロップを含む形態である、請求項1から3のいずれか一項に記載のプロドラッグ組成物。
- がん関連疲労を治療するための医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ組成物の使用であって、前記医薬が、がん関連疲労を治療するための請求項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ組成物の有効量を含む、使用。
- がん関連疲労に罹患した対象が、哺乳動物である、請求項5に記載の使用。
- がん関連疲労に罹患した対象が、ヒトである、請求項5に記載の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、大うつ性障害、又は注意欠陥/多動性障害を治療するための医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ組成物の使用であって、前記医薬が、アルツハイマー病、パーキンソン病、大うつ性障害、又は注意欠陥/多動性障害を治療するための、請求項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ組成物の有効量を含む、使用。
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