JP2022066199A - アルギナーゼ活性を阻害するための組成物及び方法 - Google Patents

アルギナーゼ活性を阻害するための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

【課題】アルギナーゼ活性を阻害するための組成物及び方法の提供。【解決手段】アルギナーゼに対して活性阻害活性を示す新規クラスの化合物、及び本開示の化合物を含む医薬組成物が提供される。本開示のアルギナーゼ阻害剤を用いて癌を治療する方法も本明細書で提供される。【選択図】なし

Description

がんは、体内での細胞の制御されない増殖を特徴とし、これは必須臓器の浸潤及びしばしば死に至る。最初に、がんの薬理学的治療は、正常細胞を含む全ての急速に分裂する細胞を標的とする非特異的細胞傷害剤を利用した。これらの非特異的細胞傷害剤は、抗腫瘍作用を有するが、それらの使用は、しばしば重度の毒性によって制限される。がん細胞が繁栄することを可能にするタンパク質及び経路の理解が進むにつれて、がん細胞において活性化される特定のタンパク質を遮断する、より新しい標的薬剤が開発されてきた。
がんの治療において提示される課題に取り組む治療薬の開発のための新進の分野は、腫瘍免疫学とも呼ばれる免疫腫瘍学である。特定の種類の腫瘍では、身体の免疫系による破壊を回避するメカニズムが開発されてきた。腫瘍免疫学は、腫瘍を攻撃し死滅させるために身体自身の免疫システムを活性化することに焦点を当てた治療分野である。天然に存在するアミノ酸アルギニンは、身体のがんと戦う細胞傷害性Ｔ細胞の活性化、増殖、及び生存にとって重要であるため、腫瘍免疫学に関与している。しかしながら、アルギニンのレベルは、複数のヒストタイプのがん患者に蓄積する好中球及び骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）によって産生及び分泌される酵素であるアルギナーゼによって、腫瘍微小環境中で枯渇する。事実、腎細胞がん、乳がん、慢性骨髄性白血病、食道がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、神経膠芽細胞腫、及び急性骨髄性白血病患者の血漿には、高レベルのアルギナーゼ酵素が観察されている。したがって、腫瘍微小環境中のアルギニンレベルを回復し、それにより細胞傷害性Ｔ細胞の殺腫瘍活性を促進するアルギナーゼ阻害剤を開発する必要がある。
特定の実施形態において、本開示は、アルギナーゼの阻害に有用な一連の化合物を提供する。本開示の化合物は、式（Ｉ）の構造：
Figure 2022066199000001
又はその薬学的に許容される塩を有し；
式中、Ｒｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、以下の本開示の節の詳細な説明に記載されているように定義される。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中の
Figure 2022066199000002
構造は、アルファ－アミノ酸残基を表し、式中、Ｘ＝Ｏであり、末端アミンは、Ｒ３で置換されていてもよい。そのような実施形態において、Ｒ１基は、アルファ－アミノ酸側鎖である。好適なアミノ酸側鎖は、天然及び非天然発生的アミノ酸のものを含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｓｅｃ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、又はＴｒｐ、特にＧｌｙ、Ｓｅｒ、又はＡｌａのアミノ酸側鎖である。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、又はＳｅｒのアミノ酸側鎖である。そのような実施形態において、Ｒ１は、Ｒ配置又はＳ配置をとり得る。
特定の実施形態において、本開示はまた、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、がんを治療又は予防する方法を提供する。
本開示は、それを必要とする対象に本開示のアルギナーゼ阻害剤及び１個以上の追加の化学療法剤を共同投与することを含む、がんを治療又は予防するための方法をさらに提供する。
特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象に本開示のアルギナーゼ阻害剤及びインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤を共同投与することを含む、がんを治療又は予防するための方法を提供する。ＩＤＯ阻害剤は、本明細書に開示されている化合物、又は本明細書に開示されている式のいずれか１個の構造を有する化合物であり得る。特定の実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、エパカドスタットである。
５０％の熱楕円体確率レベルでのＸ線回折によって得られた化合物１０ｅの構造を示す図である。明確にするために、ほとんどの水素原子は、省略されている。 化合物１０（図中で化合物Ａと呼ばれる）から化合物１０ｅ（図中で化合物Ｂと呼ばれる）への変換及び化合物１０（図中の化合物Ｃと呼ばれる）への変換を示すＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ中）を示す図である。 経時的な腫瘍体積を表すグラフである。単剤として投与されたアルギナーゼ阻害剤化合物１０は、ルイス肺がん細胞を移植されたＣ５７ＢＬ／６マウスにおける対照に対して腫瘍増殖を遅らせる。 経時的な腫瘍体積を表すグラフである。Ｍａｄｉｓｏｎ １０９マウス肺がん細胞をＢＡＬＢ／ｃマウスに移植し、マウスにビヒクル又はアルギナーゼ阻害剤化合物１０ ＢＩＤを経口投与した（Ｎ＝１０／群）。 経時的な腫瘍体積を表すグラフである。Ｂ１６Ｆ１０マウスメラノーマ細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスに移植し、マウスにビヒクル又はアルギナーゼ阻害剤化合物１０ ＢＩＤを経口投与した（Ｎ＝１０／群）。 雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに同所性に移植され、ビヒクル；化合物１０（１００ｍｇ／ｋｇＰＯＢＩＤ）；抗ＣＴＬＡ－４（２、５、８日目に５ｍｇ／ｋｇＩＰ）並びに抗ＰＤ－１（３、６、及び９日目に５ｍｇ／ｋｇＩＰ）；又は化合物１０と抗ＣＴＬＡ－４及び抗ＰＤ－１との組み合わせ（１群あたりＮ＝１０；＊Ｐ＜０．０５；＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１対ビヒクル）のいずれかで治療された４Ｔ１乳がん細胞の増殖を示す図である。 雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに同所性に移植され、ビヒクル；化合物１０（１００ｍｇ／ｋｇ ＰＯＢＩＤ）；抗ＣＴＬＡ－４（２、５、８日目に５ｍｇ／ｋｇＩＰ）並びに抗ＰＤ－１（３、６、及び９日目に５ｍｇ／ｋｇＩＰ）；又は化合物１０と抗ＣＴＬＡ－４及び抗ＰＤ－１との組み合わせ（１群あたりＮ＝１０；＊Ｐ＜０．０５；＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１対ビヒクル）のいずれかで治療された４Ｔ１乳がん細胞の増殖を示す図である。 化合物１０ｅの収着等温線のグラフである。
本開示は、アルギナーゼの阻害に有用な化合物及び組成物、並びにそれらの様々な治療用途に関する。本発明者らの以前の研究は、以下の式Ａによって一般的に表される化合物などの、（ｉ）アミノ酸及び（ｉｉ）ボロン酸型部分を有する小分子のクラスに焦点を合わせていた。式Ａの化合物は、アルギナーゼの阻害に有用であると決定された。
Figure 2022066199000003
驚くべきことに、本発明者らは、式Ａの化合物の遊離塩基を無水アルコールで処理すると、式（Ｉ）の環状アルコキシル化化合物を単離できることを発見した。多くのプロドラッグとは異なり、そのような式（Ｉ）の環状アルコキシル化化合物は、基礎となるアルギナーゼ阻害剤化合物を明らかにするための酵素的プロセスを必要とせず、むしろ、式（Ｉ）の化合物を水又は水性環境（例えば経口投与時）に曝すと、「基礎となる」アルギナーゼ阻害剤、例えば式（Ａ）の化合物が生成される。典型的には、これらの式（Ｉ）の環状アルコキシル化化合物は、それらの非環化対応物と比較して、改善された加工及び取扱い特性、より高い純度、及びより優れた安定性を示す。
本開示の化合物
したがって、本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物：
Figure 2022066199000004
又はその薬学的に許容される塩；を提供し；
式中、Ｒｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の定義は、以下に定義される。
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ’）の構造を有する化合物：
Figure 2022066199000005
又はその薬学的に許容される塩；を提供し；
式中：
Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、及びＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）から選択され；
Ｘは、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、介在原子と一緒になって３～７員環を形成し；
Ｒ３は、Ｈもしくはアルキルであり；
又はＲ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって５～７員環を形成し；
Ｒ４は、Ｈもしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｈ又はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｈである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１がＨである場合、そのときＲ３は、ベンジルではない。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１がベンジルである場合、そのときＲ３は、メチルではない。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、又は（ヘテロシクロアルキル）アルキルである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、アラルキル又はヘテロアラルキルである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ベンジルである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換されたベンジルではない。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）である。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＨである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の両方が水素である。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、介在原子と一緒になって、５～７員環を形成する。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって、５員環を形成する。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって、５員環を形成しない。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって、６員環又は７員環を形成する。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって、テトラヒドロイソキノリニル環、例えば、
Figure 2022066199000006
を形成しない。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態において、低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びイソブチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４は、エチルである。他の特定の実施形態において、Ｒ４は、イソプロピルである。
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ’’）の構造を有する化合物：
Figure 2022066199000007
又はその薬学的に許容される塩；を提供し；
式中：
Ｒｂは、Ｈであるか、又は置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、及びＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）から選択され；
Ｘは、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ及び置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され；
又はＲ１及びＲ２は、介在原子と一緒になって、置換されてもよい３～７員環を形成し；
Ｒ３は、Ｈもしくは置換されてもよいアルキルであり；
又はＲ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって、置換されてもよい５～７員環を形成し；
Ｒ４は、Ｈもしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ’’’）の構造を有する化合物：
Figure 2022066199000008
又はその薬学的に許容される塩；を提供し；
式中：
Ｒｂは、Ｈであるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、及びＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）から選択される基であり、前記基は、場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈから選択されるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され、前記基は、場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ１及びＲ２は、介在原子と一緒になって３～７員環を形成し、式中、３～７員環は、場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、又は場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキルであり；
或いはＲ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって５～７員環を形成し、式中、５～７員環は、場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈもしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｈ又はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｈである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１がＨである場合、そのときＲ３は、ベンジルではない。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１がベンジルである場合、そのときＲ３は、メチルではない。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、又は（ヘテロシクロアルキル）アルキルである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、アラルキル又はヘテロアラルキルである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ベンジルである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換されたベンジルではない。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）である。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、及びＳ－（アルキル）から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキルである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＨである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。いくつかのそのような実施形態において、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、及びＳ－（アルキル）から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＨである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｓｅｃ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、又はＴｒｐのアミノ酸側鎖である。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、介在原子と一緒になって、５～７員環を形成する。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって５員環を形成する。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって５員環を形成しない。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって、６員環又は７員環を形成する。
式Ｉ’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって、テトラヒドロイソキノリニル環、例えば、
Figure 2022066199000009
を形成しない。
式Ｉ’’’の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態において、低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びイソブチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４は、エチルである。他の特定の実施形態において、Ｒ４は、イソプロピルである。
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ＊）の構造を有する化合物：
Figure 2022066199000010
又はその薬学的に許容される塩；を提供し；
式中：
Ｒ１は、Ｈ、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択される基から選択され、前記基は、場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈもしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、又は（ヘテロシクロアルキル）アルキルである。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、アラルキル又はヘテロアラルキルである。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ベンジルである。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換されたベンジルではない。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）である。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、及びＳ－（アルキル）から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキルである。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。いくつかのそのような実施形態において、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、及びＳ－（アルキル）から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＨである。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｓｅｃ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、又はＴｒｐのアミノ酸側鎖である。
式Ｉ＊の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態において、低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びイソブチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４は、エチルである。他の特定の実施形態において、Ｒ４は、イソプロピルである。
特定の実施形態において、式Ｉ＊の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2022066199000011
化合物は、遊離塩基であってもよく、又はイオン化してその薬学的に許容される塩を形成してもよい。
別の特定の実施形態において、式Ｉ＊の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2022066199000012
化合物は、遊離塩基であってもよく、又はイオン化してその薬学的に許容される塩を形成してもよい。
別の特定の実施形態において、式Ｉ＊の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2022066199000013
化合物は、遊離塩基であってもよく、又はイオン化してその薬学的に許容される塩を形成してもよい。
別の特定の実施形態において、式Ｉ＊の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2022066199000014
化合物は、遊離塩基であってもよく、又はイオン化してその薬学的に許容される塩を形成してもよい。
別の特定の実施形態において、式Ｉ＊の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2022066199000015
化合物は、遊離塩基であってもよく、又はイオン化してその薬学的に許容される塩を形成してもよい。
別の特定の実施形態において、式Ｉ＊の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2022066199000016
化合物は、遊離塩基であってもよく、又はイオン化してその薬学的に許容される塩を形成してもよい。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造を有する：
Figure 2022066199000017
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する：
Figure 2022066199000018
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造を有する：
Figure 2022066199000019
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の構造を有する：
Figure 2022066199000020
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の構造を有する：
Figure 2022066199000021
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の構造を有する：
Figure 2022066199000022
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）の構造を有する：
Figure 2022066199000023
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の構造を有する：
Figure 2022066199000024
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）の化合物に関して、変数Ｒｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に当てはまる様々な式に関して上記した通りである。
以下の開示における式（Ｉ）の化合物のいかなる列挙も式（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）、（Ｉ＊）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）の化合物を含むことが理解されよう。
関連アルギナーゼ阻害剤は、米国特許出願公開第２０１４／０３４３０１９号、同第２０１２／００８３４６９号、同第２０１４／０３７１１７５号、同第２０１２／０１２９８０６号、同第２０１５／００８０３４１号、及びＰＣＴ出願公開第ＷＯ９９／１９２９５号、同第ＷＯ２０１０／０８５７９７号、及び同第ＷＯ２０１２／０９１７５７号に記載され、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。そのような関連アルギナーゼ阻害剤は、それらが無水アルコールで処理されると、本開示の化合物と同様の環状アルコキシル化化合物を形成すると予想される。いくつかの実施形態において、無水アルコールは、１～５％の水、好ましくは＜１％の水、最も好ましくは＜０．５％の水を含む。
例えば、米国特許出願公開第２０１２／０１２９８０６号は、式Ｊのアルギナーゼ阻害剤を開示しており：
Figure 2022066199000025
式中：
Ｒ２は、Ｈ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’’）－、－Ｃ（Ｒ’’’）２－、－ＣＲ’’’－、－ＮＲ’’’－、－Ｎ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、及びＳ－から選択され、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの３個以下が同時に結合を表し；Ｗ、Ｘ、Ｙ、又はＺのうちの少なくとも１個は、－ＮＲ’’’－、－Ｎ－、－Ｏ－、及びＳ－から選択され；Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの２個の隣接するメンバ－は、同時に－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ－、又はＮＲ’’’－ではなく；
ｌ、ｍ、ｎ、及びｐは、それぞれ独立して、０又は１又は２であり；
Figure 2022066199000026
は、任意に１個以上の二重結合を表し；
Ｄは、直鎖又は分岐鎖（Ｃ３－Ｃ５）アルキレンから選択され；
Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）アリール、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｎ［（Ｃ１－Ｃ６）アルキル］２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３－Ｃ１４）アリール、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１４）アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４）アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４）アリール、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－、（Ｃ３－Ｃ１４）ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－、及び（Ｃ３－Ｃ１４）複素環－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－から選択され；
式中、任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、－ＣＯＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ１４）アリール、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ３－Ｃ１４）アリールオキシから選択される１個以上のメンバ－で場合によって置換されていてもよく；
式中、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ１４）アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－、置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ１４）アリール、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－、置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ１４）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ１４）アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－、ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）－、及び（Ｃ３－Ｃ６）アリール－（Ｃ３－Ｃ１４）－シクロアルキレン－から選択される。
無水アルコールで処理すると、式Ｊの化合物は、環化して式Ｂの化合物を形成することができ：
Figure 2022066199000027
式中、Ｒ５は、Ｈ又は低級アルキルであり、残りの変数は、式Ｊについて定義した通りである。
式Ｂの化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は、低級アルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。最も好ましくは、Ｒ５は、エチルである。
特定の実施形態において、Ｄは、プロピレンである。
特定の実施形態において、本開示の化合物は、例えばＲ１位にプロドラッグ修飾を有し得る。例えば、式Ｉの化合物は、Ａｒｇ又はＬｙｓなどのアミノ酸のアミノ酸側鎖に等しいＲ１を有し得る。特定のそのような実施形態において、そのような側鎖のグアニジノ又はアミノ基は、例えばアミドとして保護され得る。或いは、Ｒ１がセリン残基の側鎖である実施形態において、親化合物中のヒドロキシル基は、エステル又はカーボナートとして存在してもよい。Ｒ１がグルタミン酸残基の側鎖であるなおさらなる実施形態において、親化合物中に存在するカルボン酸基は、エステルとして提示されてもよい。特定のそのような実施形態において、プロドラッグは、インビボで活性親化合物に代謝される（例えば、アミドは、対応するアミノもしくはグアニジノ基に加水分解され、エステルもしくはカーボナートは、ヒドロキシルに加水分解され、又はエステルは、カルボン酸に加水分解される）。
特定の実施形態において、本開示の化合物は、ラセミ体であり得る。特定の実施形態において、本開示の化合物は、１個のエナンチオマーで富化されてもよい。例えば、本開示の化合物は、３０％ｅｅ超、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、又はさらに９５％以上のｅｅを有し得る。
本開示の化合物は、複数の立体中心を有する。したがって、本開示の化合物は、１個以上のジアステレオマーで富化されてもよい。例えば、本開示の化合物は、３０％ｄｅ、４０％ｄｅ、５０％ｄｅ、６０％ｄｅ、７０％ｄｅ、８０％ｄｅ、９０％ｄｅ、さらには９５％以上のｄｅを有し得る。特定の実施形態において、本開示の化合物は、１個以上の立体中心に実質的に１個の異性体配置を有し、残りの立体中心に複数の異性体配置を有する。
特定の実施形態において、Ｒ１を有する立体中心のエナンチオマー過剰率は、少なくとも４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９２％ｅｅ、９４％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９８％ｅｅ以上のｅｅである。
本明細書で使用される場合、立体化学なしに描かれた単結合は、化合物の立体化学を示さない。式（Ｉ）の化合物は、立体化学が示されていない化合物の例を提供する。
本明細書で使用される場合、ハッシュ化又は太字の非くさび結合は、相対的だが絶対的ではない立体化学配置を示す（例えば、所与のジアステレオマーのエナンチオマーを区別しない）。例えば、式（Ｉａ）において、
Figure 2022066199000028
太字の非くさび結合は、－ＣＯ２Ｒａ基と（ＣＨ２）３Ｂ（ＯＲｃ）２基が互いにシスになるように配置されているが、太字の非くさび結合は、化合物の絶対（すなわち、Ｒ又はＳ）配置を表さないことを示す。
本明細書で使用される場合、ハッシュ化又は太字のくさび結合は、絶対立体化学配置を示す。例えば、式（Ｉｃ）において、
Figure 2022066199000029
太字のくさび結合は、それが結合している立体中心の絶対配置を示す一方、太字の非くさび結合は、－ＣＯ２Ｒａ基及び（ＣＨ２）３Ｂ（ＯＲｃ）２基が互いにシスであるように配置されているが、これらの立体中心の絶対配置を示すものではない。したがって、式（Ｉｃ）の化合物は、合計で２個の異性体を表す：
Figure 2022066199000030
特定の実施形態において、本開示の化合物の治療用調製物は、化合物の主に１個のエナンチオマーを提供するために富化されてもよい。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセント、又はより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、又はさらには９９モルパーセントの１個のエナンチオマーを含み得る。特定の実施形態において、一方のエナンチオマーが富化された化合物は、他方のエナンチオマーを実質的に含まず、実質的に含まれるとは、問題の物質が、例えば、組成物又は化合物混合物中の他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、又は５％未満、又は４％未満、又は３％未満、又は２％未満、又は１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物又は化合物混合物が９８グラムの第１のエナンチオマー及び２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、それは、９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及びわずか２％の第２のエナンチオマーを含有すると言われる。
特定の実施形態において、治療用調製物は、本開示の化合物の主に１個のジアステレオマーを提供するために富化され得る。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセント、又はより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、又はさらには９９モルパーセントの１個のジアステレオマーを含み得る。
特定の実施形態において、本開示の化合物の調製物は、少なくとも５０モル％、少なくとも６０モル％、少なくとも７０モル％、少なくとも８０モル％、少なくとも９０モル％、又は少なくとも９５モル％の本開示の環状アルコキシル化化合物を含み得る。特定のそのような実施形態において、調製物の残りは、非環化遊離ボロン酸エステル対応物又は環化だが未エステル化ボロン酸である（例えば、式Ｉ、Ｒ４＝Ｈ；スキーム１）。
特定の実施形態において、本開示の化合物は、既存のアルギナーゼ阻害剤に対して改善された薬物動態プロファイルを示す。一実施形態において、本開示の環状アルコキシル化化合物は、本明細書で言及されるように、対象又は多数の対象に投与されると、少なくとも約１０％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％の非環化遊離ボロン酸エステル対応物の投与によって得られ、かつ同様の条件下で、同様の投与量で投与されるものに対して、増加した（又は減少した）Ｔｍａｘを提供する。一実施形態において、本開示の環状アルコキシル化化合物は、本明細書で言及されるように、対象又は多数の対象に投与されると、少なくとも約１０％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％の非環化遊離ボロン酸エステル対応物の投与によって得られ、かつ同様の条件下で、同様の投与量で投与されるものに対して、増加した（又は減少した）Ｃｍａｘを提供する。
特定の実施形態において、本開示の化合物は、既存のアルギナーゼ阻害剤に対して改善された生物学的利用性を示す。一実施形態において、本開示の環状アルコキシル化化合物は、対象又は多数の対象に投与されると、少なくとも約２０％、又は少なくとも約２５％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約３５％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約５５％、又は少なくとも約６０％、例えば少なくとも６５％の非環化遊離ボロン酸エステル対応物（例えば、本明細書に記載の式Ｊの化合物）の投与によって得られるものに対して増大した生物学的利用性を提供し、生物学的利用性は、ＡＵＣ（０無限大）として、同様の条件下で決定され、同様の投与量で投与される。
本開示の環状アルコキシル化化合物は、それらの遊離ボロン酸エステル対応物（例えば、本明細書に記載の式Ｊの化合物）よりも典型的には吸湿性が低い。例えば、例に示されている化合物１０ｅは、水分含有量が低く、最大約６０％の相対湿度の水の吸収に耐性があるのに対して、その遊離ボロン酸対応物である化合物１０は、より高い水分含有量を有し、湿度が上がると、増加量の水分を吸収し、あまり明確に定義されていない組成をもたらす。
本開示の環状アルコキシル化化合物は、熱重量分析（ＴＧＡ）又は動的蒸気収着（ＤＶＳ）などの標準的な技術によって測定した場合、それらの遊離ボロン酸エステル対応物よりも約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％少ない吸湿性であり得る。これらの値は、約４０％～約２０％などの範囲を定義するために使用することができる。
特定の実施形態において、本開示の環状アルコキシル化化合物は、結晶質である。本開示の環状アルコキシル化化合物は、典型的には、それらの遊離ボロン酸エステル対応物（例えば、本明細書に記載の式Ｊの化合物）よりも高い結晶化度を有する。例えば、化合物１０ｅは、その遊離ボロン酸対応物の非晶質である化合物１０については見られない粉末Ｘ線回折による明確なピークも示す。
特定の実施形態において、本開示の環状アルコキシル化化合物は、９６％、９７％、又は９８％を超える純度レベルを有する。特定の実施形態において、本開示の環状アルコキシル化化合物は、９９％を超える純度レベルを有する。特定の実施形態において、本開示の環状アルコキシル化化合物は、９９．５％を超える純度レベルを有する。特定の実施形態において、本開示の環状アルコキシル化化合物は、９９．８％を超える純度レベルを有する。
結果として、本開示の環状アルコキシル化化合物は、有利な特性を有し得、より安定した組成物の調製を可能にし、製造プロセスにおいてより良好な取扱い特性を示し、最終的により高い純度及び安定性を有する組成物をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、本開示の環状アルコキシル化化合物を含む医薬組成物は、少なくとも２４時間にわたって少なくとも５０％の湿度の環境に曝されると、化合物の非環化遊離ボロン酸エステル対応物の対応する組成物が同一の条件下で吸収する５０％未満（好ましくは２５％未満、又はさらには１０％もしくは５％未満）の水を吸収する。
特定の実施形態において、本開示の環状アルコキシル化化合物は、遊離及び非環化ボロン酸基を有する構造的に関連した化合物（例えば、本明細書に記載の式Ｊの化合物）に関して改善された貯蔵安定性などの改善された安定性を示す。例えば、本発明の化合物又は医薬組成物は、ストレス条件下での貯蔵後に、約１０重量％、７重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、又は０．５重量％未満の不純物を示すことによって、改善された貯蔵安定性を示し得る。ストレス条件は、２５℃及び６０％ＲＨ、３０℃及び６５％ＲＨ、又は４０℃及び７５％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５、又は６ヶ月にわたる貯蔵を含む。そのような化合物又は組成物は、貯蔵安定性であると見なされ得る。いくつかの実施形態において、不純物は、対象化合物の分解又は劣化に関連する。ストレス条件に供された本発明の化合物又は医薬組成物の試料中に存在する不純物の量の決定は、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ分析などの当技術分野において既知の典型的な分析方法によって実行され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物又は医薬組成物は、本明細書で定義されているようなストレス条件に供された後に純度プロファイルにほとんど又は全く変化を示さないことによって改善された貯蔵安定性を示す。例えば、ストレス条件に供された後、本開示の環状アルコキシル化化合物又は本開示の環状アルコキシル化化合物を含む医薬組成物は、約１０、７、５、４、３、２、１、又は０．５パーセントポイント以下の純度減少を示し得る（例えば、９８％純度から９７％純度への減少は、１パーセントポイント以下の減少である）。
治療方法
Ｔ細胞活性化に対するいくつかの具体的なアプローチは、腫瘍の治療におけるかなり最近の見込みを示している。１個のそのようなアプローチは、抗体イピリムマブによるＴ細胞表面抗原ＣＴＬＡ－４の遮断によるＴ細胞の活性化を伴う。第２のアプローチは、Ｔ細胞上に発現されるプログラム細胞死１タンパク質、すなわちＰＤ－１と多くの腫瘍上に見出されるそのリガンド、ＰＤ－Ｌ１との相互作用を遮断することによって免疫チェックポイントの活性化を防ぐことである。第３のアプローチは、重要な刺激因子又はトリプトファンなどの栄養素を供給することによってＴ細胞受容体を活性化することである。
インドールアミンジオキシゲナーゼ、すなわちＩＤＯの阻害剤は、それなしではＴ細胞受容体が活性になり得ない細胞外トリプトファンを回復させることが示されている。トリプトファンのようなアルギニンは、細胞傷害性Ｔ細胞の機能に欠かせないアミノ酸である。アルギニンがないと、腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞は、その表面に機能的Ｔ細胞受容体を発現することができず、その結果、有効な抗腫瘍反応を活性化、増殖、又は起こすことができない。腫瘍分泌因子に応答して、骨髄由来サプレッサー細胞、すなわちＭＤＳＣは、腫瘍の周囲に蓄積し、酵素アルギナーゼを分泌し、その結果、腫瘍の微小環境からアルギニンが枯渇する。
高レベルのアルギナーゼによるアルギニンの枯渇は、腎細胞がん及び急性骨髄性白血病において観察されている。加えて、膵臓、乳房、及び他の腫瘍型において有意なＭＤＳＣ浸潤が観察されている。本開示の特定の実施形態は、腫瘍微小環境中のアルギニンレベルを増加させることによってがんを治療する方法を提供し、それによって身体の細胞傷害性Ｔ細胞の活性化を可能にする。
腫瘍微小環境中のアルギニンレベルを上昇させる１個の手段は、アルギナーゼを阻害することによるものである。本開示の化合物などのアルギナーゼの阻害剤は、アルギニンレベルを回復させることによって抗腫瘍免疫応答を促進し、それによって身体の細胞傷害性Ｔ細胞の活性化を可能にし得る。
したがって、特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）、（Ｉ＊）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）の化合物を含む）を投与することを含む、がんを治療もしくは予防するための方法、又は前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本開示の方法によって治療されるがんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳脊髄腫瘍、脳幹グリオ－マ、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バ－キットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、上皮内がん（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、食道がん、神経上皮腫、ユ－イング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、骨性線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、毛様細胞性白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞腫、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇及び口腔がん、肝がん、上皮内小葉がん（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽細胞腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、経口がん、口腔がん、口唇がん、口咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリ－症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞がん、原発不明の扁平上皮頸部がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、妊娠性絨毛腫瘍、未知の原発性、異常な小児がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンストロ－ムマクログロブリン血症、又はウィルムス腫瘍である。
特定の実施形態において、本開示の方法によって治療されるがんは、種々の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、結腸直腸がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、食道がん、胃がん、肺がん、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膵臓がん、前立腺がん、又は腎臓がんである。
特定の実施形態において、がんは、膀胱がん、乳がん（ＴＮＢＣを含む）、子宮頸がん、結腸直腸がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道腺がん、神経膠芽腫、頭頸部がん、白血病（急性及び慢性）、低悪性度神経膠腫、肺がん（腺がん、非小細胞肺がん、及び扁平上皮細胞がんを含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、メラノーマ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん（腎明細胞がん及び腎臓乳頭細胞がんを含む）、並びに胃がんから選択される。
併用療法は、がんなどの多くの疾患環境において重要な治療様式である。最近の科学的進歩は、これら及び他の複雑な疾患の根底にある病態生理学的過程の発明者らの理解を向上させてきた。この理解の向上は、治療反応を改善し、耐性の発現を最小限に抑える、又は有害事象を最小限に抑えるために複数の治療標的に向けられた薬物の組み合わせを使用する新しい治療アプローチを開発する推進力を提供している。併用療法が著しい治療上の利点を提供する環境では、アルギナーゼ阻害剤などの新しい治験薬との組み合わせの開発への関心が高まっている。
複数の治療薬を一緒に投与することを検討するとき、どのような種類の薬物相互作用が観察されるかについて心配しなければならない。この作用は、ポジティブ（薬の効果が増加したとき）もしくは拮抗的（薬の効果が減少したとき）であるか、又はどちらもそれ自体では生じない新しい副作用が生じる可能性がある。
相互作用が一方又は両方の薬物の相互作用の影響を増大させる場合、組み合わせた薬物の最終効果がいずれかの薬物を単独で投与するよりも大きい程度を計算することができ、これは、結果として「併用指数」（ＣＩ）（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）と呼ばれる。１又はその付近の併用指数は、「加法的」と見なされる一方、１より大きい値は、「相乗的」と見なされる。
本開示は、アルギナーゼ阻害剤（例えば、本開示の化合物）及び１個以上の追加の化学療法剤を含む、がんの治療又は予防における併用療法のための方法を提供する。
本開示の特定の実施形態は、化学療法剤と本開示の化合物とを共同投与することを含むがんの治療に関する。
特定の実施形態において、化学療法薬は、免疫刺激剤である。例えば、免疫刺激剤は、炎症誘発剤であり得る。
本開示の方法において本明細書に記載のアルギナーゼ阻害剤と共同投与し得る化学療法剤としては、ＡＢＴ－２６３、アファチニブジマラ－ト、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾ－ル、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、カルメット－ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ベバシズマブ、ＢＥＺ２３５、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カボザンチニブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロナート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセタ－ト、ジエンステロ－ル、ジエチルスチルベストロ－ル、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオ－ル、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル及び５－フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテフォシン、ＭＫ２２０６、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ムタマイシン、ニルタミド、ノコダゾ－ル、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロナート、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリフォシン、ＰＦ－０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドマイド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リツキシマブ、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、並びにボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
特定の実施形態において、本開示の方法において本明細書に記載されるアルギナーゼ阻害剤と共に投与され得る化学療法剤としては、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフィナトックス、アポリズマブ、アテゾリズマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＧＡ０１２、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オラタツマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、又はトレメリムマブが挙げられる。
特定の実施形態において、化学療法剤は、イピリムマブ、ＭＧＡ０１２、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、又はピジリズマブである。
がんの治療のために多くの併用療法が開発されている。特定の実施形態において、本開示の化合物は、併用療法と共同投与され得る。本開示の化合物をと共同投与し得る併用療法の例は、表１に含まれる。
Figure 2022066199000031
Figure 2022066199000032
Figure 2022066199000033
Figure 2022066199000034
Figure 2022066199000035
Figure 2022066199000036
Figure 2022066199000037
特定の実施形態において、共同投与される化学療法剤は、グルコーストランスポーター、ヘキソキナーゼ、ピルバートキナーゼＭ２、ラクタートデヒドロゲナーゼ１又は２、ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ、脂肪酸シンターゼ、及びグルタミナーゼなどの代謝酵素阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、阻害剤は、ラクタートデヒドロゲナーゼ１もしくは２、又はグルタミナーゼを阻害する。特定の実施形態において、阻害剤は、ＣＢ－８３９である。
いくつかの実施形態において、共同投与される化学療法剤は、ＣＴＬＡ－４、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ、及び／又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の阻害剤などの免疫腫瘍治療剤である。特定の実施形態において、免疫腫瘍治療剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アナツモマブマフィナトックス、アポリズマブ、アテゾリズマブ、ブリナツモマブ、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、オカラツズマブ、オラタツマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、又はトレメリムマブである。いくつかの実施形態において、免疫腫瘍剤は、インドキシモド、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、又はピジリズマブである。特定の実施形態において、免疫腫瘍治療剤は、イピリムマブである。
例示的な免疫腫瘍剤は、Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．「Ｂｉｇ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１５、１４、６０３－６２１頁に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態において、共同投与される化学療法剤は、炎症誘発剤である。特定の実施形態において、本開示のアルギナーゼ阻害剤と共に投与される炎症誘発剤は、サイトカイン又はケモカインである。
炎症誘発性サイトカインは、主に活性化マクロファージによって産生され、炎症反応の上方制御に関与している。例示的な炎症誘発性サイトカインとしては、ＩＬ－１、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦ－α、及びＩＦＮ－γが挙げられるが、これらに限定されない。
ケモカインは、小さなサイトカインの群である。炎症誘発性ケモカインは、白血球（例えば、リンパ球、マクロファージ）の複数の系統の動員及び活性化を促進する。ケモカインは、一次構造において関連し、いくつかの保存されたアミノ酸残基を共有する。特に、ケモカインは、典型的には、ジスルフィド結合の形成を介して三次元構造に寄与する２個又は４個のシステイン残基を含む。ケモカインは、Ｃ－Ｃケモカイン、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン、Ｃケモカイン、及びＣ－Ｘ３－Ｃケモカインの４個の群のうちの１個に分類され得る。Ｃ－Ｘ－Ｃケモカインは、インターロイキン８（ＩＬ－８）、ＰＦ４、及び好中球活性化ペプチド－２（ＮＡＰ－２）などの多数の強力な化学誘引物質及び好中球の活性化剤を含む。Ｃ－Ｃケモカインとしては、例えば、ＲＡＮＴＥＳ（活性化調節、正常Ｔ発現、及び分泌）、マクロファージ炎症性タンパク質１－アルファ及び１－ベータ（ＭＩＰ－１α及びＭＩＰ－１β）、エオタキシン及びヒト単球走化性タンパク質１～３（ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３）が挙げられ、単球又はリンパ球の化学誘引物質及び活性化剤として特徴付けられている。したがって、例示的な炎症誘発性ケモカインとしては、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－１γ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、ＩＬ－８、ＰＦ４、ＮＡＰ－２、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ８、及びＣＸＣＬ１０が挙げられる。
特定の実施形態において、がんを治療又は予防する方法は、放射線療法、外科手術、温熱療法、集束超音波療法、寒冷療法、又は前述の組み合わせなど、１個以上のがん治療の非化学的方法を投与することをさらに含む。
細胞経路は、スーパーハイウェイよりもウェブのように機能する。経路の阻害に応答して活性化される複数の冗長性、又は代替経路が存在する。この冗長性は、標的薬剤の選択圧下で耐性細胞又は生物の出現を促進し、その結果、薬剤耐性及び臨床的再発をもたらす。
本開示の特定の実施形態において、化学療法剤は、アルギナーゼ阻害剤と同時に投与される。特定の実施形態において、化学療法剤は、アルギナーゼ阻害剤の前後約５分以内～約１６８時間以内に投与される。
本開示は、ＣＴＬＡ－４、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の阻害剤から選択される免疫腫瘍剤、並びに式（Ｉ）のアルギナーゼ阻害剤を含む併用療法を提供する。特定の実施形態において、併用療法は、がん、免疫学的障害、又は慢性感染症を治療又は予防する。
本開示は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、並びに式（Ｉ）のアルギナーゼ阻害剤から選択される免疫腫瘍剤を含む併用療法、例えばエパカドスタット及びニボルマブ、エパカドステート及びペンブロリズマブ、並びにエパカドスタット及びＭＧＡ０１２の組み合わせを提供する。特定の実施形態において、併用療法は、がん、免疫学的障害、又は慢性感染症を治療又は予防する。
特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又は前記化合物を含む医薬組成物）を投与することを含む、免疫疾患を治療又は予防するための方法を提供する。
特定の実施形態において、免疫学的疾患は、強直性脊椎炎、クローン病、結節性紅斑性紅斑（ＥＮＬ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ関連消耗症候群、紅斑性狼瘡、臓器移植拒絶反応、赤血球増加症、乾癬、乾癬性関節炎、再発性アフタ性潰瘍、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、重度の再発性アフタ性口内炎、全身性硬化症、及び結節性硬化症から選択される。
特定の実施形態において、免疫学的疾患を治療又は予防するための方法は、上記のように免疫腫瘍治療剤を共同投与することをさらに含む。
特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又は前記化合物を含む医薬組成物）を投与することを含む、慢性感染症を治療又は予防するための方法を提供する。
特定の実施形態において、慢性感染症は、膀胱感染症、慢性疲労症候群、サイトメガロウイルス／エプスタインバーウイルス、線維筋痛症、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳウイルス、マイコプラズマ感染症、及び尿路感染症から選択される。
特定の実施形態において、慢性感染症を治療又は予防するための方法は、上記のように免疫腫瘍治療剤を共同投与することをさらに含む。
特定の実施形態において、本開示は、対象におけるアルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩ、又はそれらの組み合わせの発現又は活性に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の少なくとも１個の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象に投与することを含む、方法を提供する。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、心血管障害、性的障害、創傷治癒障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害、及び溶血性障害から選択される。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、全身性高血圧症、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、肺動脈性高血圧症、虚血再灌流（ＩＲ）損傷、心筋梗塞、及びアテローム性動脈硬化症から選択される心血管障害である。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）である。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、心筋梗塞又はアテローム性動脈硬化症である。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、化学的に誘発された肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び喘息から選択される肺障害である。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質症候群１、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性ポリジニューロニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、硬直症候群、１型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血、及びグッドパスチャー症候群から選択される自己免疫性障害である。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）媒介Ｔ細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、自己免疫性脳脊髄炎、及びＡＢＯミスマッチ輸血反応から選択される免疫障害である。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）介在Ｔ細胞機能不全である。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管障害性溶血性貧血ピルバートキナーゼ欠乏症、感染性貧血、心肺バイパス及び機械的心臓弁誘発性貧血、並びに化学物質による貧血から選択される溶血性障害である。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、胃腸運動性障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び胃潰瘍から選択される胃腸障害である。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、ペイロニー病及び勃起不全から選択される性的障害である。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、肝臓のＩＲ、腎臓のＩＲ、及び心筋のＩＲから選択される虚血再灌流（ＩＲ）損傷である。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｈ．ピロリ菌感染症、線維性疾患、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、腺扁桃疾患、アフリカ睡眠病、及びシャーガス病から選択される。
特定の実施形態において、疾患又は状態は、感染及び非感染創傷治癒から選択される創傷治癒障害である。
特定の実施形態において、併用療法レジメンは、単剤としてのアルギナーゼ阻害剤の療法レジメン、又は単剤としての追加の化学療法剤の療法レジメンよりも有効である。
本開示のアルギナーゼ阻害剤とＩＤＯ阻害剤との組み合わせ
本開示は、それを必要とする対象に式（Ｉ）のアルギナーゼ阻害剤（式（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）、（Ｉ＊）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）の化合物を含む並びにＩＤＯ阻害剤を共同投与することを含む、対象のがんを治療又は予防するための方法を提供する。ＩＤＯ阻害剤は、本明細書に開示されている化合物、又は本明細書に開示されている式のいずれか１個の構造を有する化合物であり得る。特定の実施形態において、方法は、１個以上の追加の化学療法剤を共同投与することをさらに含む。
特定の実施形態において、対象は、ヒトである。
本開示は、ＩＤＯ阻害剤、式（Ｉ）のアルギナーゼ阻害剤、及び任意にＩＤＯ阻害剤及びアルギナーゼ阻害剤の投与方法に関する指示を含む医薬キットをさらに提供する。
特定の実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、エパカドスタット、ノルハルマン、ロスマリン酸、１－メチルトリプトファン、トリプトファン誘導体、インドキシモド、もしくはＮＬＧ９１９、又はそれらの薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、エパカドスタットである。特定の実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、本明細書に開示されている式のいずれかの構造を有する。特定の実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、本明細書に開示された式のいずれかの化合物である。
本明細書に開示されている組成物及び方法で使用するのに好適なＩＤＯ阻害剤は、米国特許出願公開第２０１６０１５８３５３号、同第ＵＳ２０１５３５３５４６号、同第ＵＳ２０１５２９１６３２号、同第ＵＳ２０１５２１８１８６号、同第ＵＳ２０１５２９１５５７号、同第ＵＳ２０１５２４６８９８号、同第ＵＳ２０１６００２２４２号、同第ＵＳ２０１６０１５７１２号、同第ＵＳ２０１６１６６５７４号、同第ＵＳ２０１５０５１２０２号；、米国特許第８７４８４６１号、同第９３０９２７３号、同第８８０９３７８号、同第８８８３７９７号、同第８６６９２７４号、同第８３８９５４３号、同第９４４７０７３号、同第９１５０５２７号、同第９０５６８５５号、同第８９８７３１５号、同第９４０９９１４号、同第９１２０８０４号、同第９０７３９４４号、同第９３２０７３５号、同第９０２３８５１号；ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１６０５９４１２号、同第ＷＯ２０１６０５１１８１号、同第ＷＯ２０１６０５７９８６号、同第ＷＯ２０１６１９６８９０号；並びに欧州特許公開番号ＥＰ２８０４８５８号、同第ＥＰ２５６３７７１号；に記載されており、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、特に本明細書に開示されている複合構造について本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７７６７６７５号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000038
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000039
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許第７７６７６７５号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８０８８８０３号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000040
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式Ｆ１５、Ｆ１９、及びＦ２８から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000041
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許第８０８８８０３号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８３７７９７６号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000042
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000043
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許第８３７７９７６号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８５０７５４１号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000044
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000045
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許第８５０７５４１号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９３２１７５５号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000046
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式Ｆ５、Ｆ８、Ｆ１０、Ｆ１５、Ｆ１６、Ｆ１７、Ｆ１８、Ｆ１９、及びＦ２０から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000047
Figure 2022066199000048
Figure 2022066199000049
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許第９３２１７５５号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８７４８４６９号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000050
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000051

Figure 2022066199000052
Figure 2022066199000053
Figure 2022066199000054
Figure 2022066199000055
Figure 2022066199000056
Figure 2022066199000057
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許第８７４８４６９号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９２６０４３４号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000058
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000059
Figure 2022066199000060
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許第９２６０４３４号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９１２０８０４号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000061
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許第９１２０８０４号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／０１４６６２４号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000062
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000063
Figure 2022066199000064
Figure 2022066199000065
Figure 2022066199000066
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２００８／０１４６６２４号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／０１８２８８２号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000067
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＶａ）、式（ＸＶｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000068
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２００８／０１８２８８２号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００７／０２０３１４０号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000069
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２００７／０２０３１４０号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、米国特許公開第２００８／０１１９４９１号に記載されているＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は式（ＸＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000070
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000071
Figure 2022066199000072
Figure 2022066199000073
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２００８／０１１９４９１号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０２８９２３８号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000074
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000075
Figure 2022066199000076
Figure 2022066199000077
Figure 2022066199000078
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／０２８９２３８号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０２２９８４３号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＩＸ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000079
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000080
Figure 2022066199000081
Figure 2022066199000082
Figure 2022066199000083
Figure 2022066199000084
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／０２２９８４３号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／００４６５９６号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＸ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000085
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000086
Figure 2022066199000087
Figure 2022066199000088
Figure 2022066199000089
Figure 2022066199000090
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／００４６５９６号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法に使用するのに好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開番号２０１１／００５３９４１号又は同第２０１３／０２８９０８３号に記載のＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＸＩ）、式（ＸＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000091
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000092
Figure 2022066199000093
Figure 2022066199000094
Figure 2022066199000095
Figure 2022066199000096
Figure 2022066199000097
Figure 2022066199000098
Figure 2022066199000099
Figure 2022066199000100
Figure 2022066199000101
Figure 2022066199000102
Figure 2022066199000103
Figure 2022066199000104
Figure 2022066199000105
Figure 2022066199000106
Figure 2022066199000107
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１１／００５３９４１号又は同第２０１３／０２８９０８３号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／００６０２６６号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＸＩＸ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000108
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000109
Figure 2022066199000110
Figure 2022066199000111
Figure 2022066199000112
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／００６０２６６号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０７５７１１号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＸＸ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000113
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000114
Figure 2022066199000115
Figure 2022066199000116
Figure 2022066199000117
Figure 2022066199000118
Figure 2022066199000119
Figure 2022066199000120
Figure 2022066199000121
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／０７５７１１号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／００２２６１９号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＸＸＩ）の化合物、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000122
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／００２２６１９号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／００６０２３７号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000123
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／００６０２３７号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０１３７５９５号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＸＸＶ）の化合物、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000124
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／０１３７５９５号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０１４３８７０号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000125
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／０１４３８７０号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０２００６７４号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物、式（ＸＬ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000126
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／０２００６７４号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０２８９１７１号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＬＩ）の化合物、式（ＸＬＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000127
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／０２８９１７１号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０１３７６５２号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000128
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000129
Figure 2022066199000130
Figure 2022066199000131
Figure 2022066199000132
Figure 2022066199000133
Figure 2022066199000134
Figure 2022066199000135
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／０１３７６５２号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０１３７６５３号に記載されるＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＬＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000136
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000137
Figure 2022066199000138
Figure 2022066199000139
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、米国特許出願公開第２０１６／０１３７６５３号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１４１４１１１０号に記載されているＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は式（ＸＬＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000140
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000141
Figure 2022066199000142
Figure 2022066199000143
Figure 2022066199000144
Figure 2022066199000145
Figure 2022066199000146
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１４１４１１１０号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１６０２７２４１号に記載されているＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＬＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000147
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000148
Figure 2022066199000149
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１６０２７２４１号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１６１８１３４８号に記載されているＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000150
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000151
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１６１８１３４８号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１６０５１１８１号に記載されているＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＸＬＩＸ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000152
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000153
Figure 2022066199000154
Figure 2022066199000155
Figure 2022066199000156
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１６０５１１８１号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１６０５９４１２号に記載されているＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（Ｌ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000157
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000158
Figure 2022066199000159
Figure 2022066199000160
Figure 2022066199000161
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１６０５９４１２号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される組成物及び方法で使用するのに好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる欧州特許公開番号：ＥＰ３１０２２３７号に対応するＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１５１１９９４４号に記載されているＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＬＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000162
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＬＩＩ）及び式（ＬＩＩＩ）から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000163
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１５１１９９４４号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１６０７３７３８号に記載されているＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＬＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000164
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000165
Figure 2022066199000166
Figure 2022066199000167

Figure 2022066199000168
Figure 2022066199000169
Figure 2022066199000170
Figure 2022066199000171
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１６０７３７３８号に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法において使用するための好適なＩＤＯ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１５１８８０８５号に記載されているＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、式（ＬＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000172
いくつかの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、以下の式のうちの１個から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022066199000173
可変的な定義、実施形態、及び複合構造は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１５１８８０８５号に記載されている通りである。
特定の実施形態において、本開示は、エパカドスタット及び以下の構造のうちの１個を有するアルギナーゼ阻害剤、又はそれらの薬学的に許容される塩をヒト対象に投与することによってがんを治療する方法を提供する：
Figure 2022066199000174
いくつかのそのような実施形態において、上記の概略図に示されているエパクソスタット及びアルギナーゼ阻害剤は、単一の医薬組成物で提供される。別の実施形態において、上記の概略図に示されているエパクソスタット及びアルギナーゼ阻害剤は、別々の医薬組成物で投与される。
定義
「アシル」という用語は、当技術分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－で表し得る。
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－で表される基を指す。
「アルコキシ」という用語は、それに結合した酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する脂肪族基を指す。
「アルキル」基又は「アルカン」は、完全に飽和している直鎖又は分岐鎖非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖又は分岐鎖アルキル基は、他に定義されない限り、１～約２０個の炭素原子、好ましくは１～約１０個の炭素原子を有する。直鎖及び分岐鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシなどの化学部分と共に使用される場合の「Ｃｘ－ｙ」という用語は、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ－ｙアルキル」という用語は、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む置換又は非置換の飽和炭化水素基、例えばトリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を指す。Ｃ０アルキルは、その基が末端位置にある場合は水素を示し、内部の場合は結合を示す。「Ｃ２－ｙアルケニル」及び「Ｃ２－ｙアルキニル」という用語は、長さ及び可能な置換が上記のアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１個の二重結合又は三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ－で表し得る。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことを意図し、その後者は、アルキニル基の１個以上の炭素上で水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１個以上の三重結合に含まれるか含まれない１個以上の炭素上に存在してもよい。さらに、そのような置換基は、安定性が法外なものである場合を除いて、上記で考察したように、アルキル基について企図される全てのものを含む。例えば、１個以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が考えられる。
本明細書で使用される「アミド」という用語は、基
Figure 2022066199000175
を指し、式中、各Ｒ１０は、独立して水素又はヒドロカルビル基を表すか、又は２個のＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成する。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野において認識されており、非置換及び置換アミンの両方、並びにその塩、例えば、
Figure 2022066199000176
によって表すことができる部分を指し、式中、各Ｒ１０は、独立して水素又はヒドロカルビル基を表すか、又は２個のＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成する。
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である置換又は非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、この環は、５～７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が隣接する２個の環に共通であり、少なくとも１個の環が芳香族である２個以上の環式環を有する多環式環系を含み、例えば他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。したがって、「アリール」という用語は、（Ｃ５－Ｃ１０）及び（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基を包含し得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。
「カルバマート」という用語は、当技術分野において認識されており、基
Figure 2022066199000177
を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素又はアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、介在原子と一緒になって環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成する。
本明細書で使用される「炭素環」及び「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である飽和又は不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環、及び少なくとも１個の二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５～７員単環式環及び８～１２員二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、及び芳香環から選択され得る。炭素環は、１個、２個、又は３個以上の原子が２個の環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが他の環と２個の隣接原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和、不飽和、及び芳香環から選択され得る。例示的な実施形態において、芳香環、例えばフェニルは、飽和もしくは不飽和の環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンに縮合し得る。原子価が許す限り、飽和、不飽和、及び芳香族二環式環の任意の組み合わせが炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプト－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の１個以上の位置で置換され得る。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環状炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式及び二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３～約１０個の炭素原子、より典型的には３～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和、及び芳香環から選択され得る。シクロアルキルは、１個、２個、又は３個以上の原子が２個の環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが他の環と２個の隣接原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和、及び芳香環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１個以上の二重結合を含有する環状炭化水素である。
本明細書で使用される「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
「カーボナート」という用語は、当技術分野において認識されており、－ＯＣＯ２－Ｒ１０基を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、式－ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合しているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称的でも非対称的でもよい。エーテルの例としては、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表し得る。
本明細書で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書で使用される「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、２個のヘテロ原子が隣接していない、炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子の飽和又は不飽和鎖を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、置換又は非置換の芳香族単環構造、好ましくは５～７員環、より好ましくは５～６員環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含む。「へテロアリール」という用語はまた、２個以上の炭素が隣接する２個の環に共通であり、少なくとも１個の環がヘテロ芳香族である２個以上の環式環を有する多環式環系を含み、例えば他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、（Ｃ２－Ｃ１０）及び（Ｃ２－Ｃ１０）ヘテロアリール基を包含し得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換又は非置換の非芳香環構造、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環を指し、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環式」という用語はまた、２個以上の炭素が隣接する２個の環に共通であり、環のうちの少なくとも１個が複素環式である２個以上の環式環を有する多環式環系を含み、例えば他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
本明細書で使用される「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏ又は＝Ｓ置換基を有さず、典型的には少なくとも１個の炭素－水素結合及び主に炭素骨格を有するが、ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素原子を介して結合する基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的のためにヒドロカルビルであると見なされるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合している）などの置換基ではない。ヒドロカルビル基としては、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシなどの化学部分と共に使用されるときの「低級」という用語は、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。例えば、「低級アルキル」は、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態において、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシ置換基は、単独で又は他の置換基と組み合わせて出現するかどうかにかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルコキシであり、例えば、詳細にはヒドロキシアルキル及びアラルキル（この場合、例えばアルキル置換基中の炭素原子を数えるときにアリール基内の原子は数えられない）である。
「ポリシクリル」、「多環式」、及び「多環式の」という用語は、２個以上の原子が２個の隣接する環に共通である２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリル）を指し、例えば、環は、「縮合環」である。多環式の各環は、置換又は非置換であり得る。特定の実施形態において、多環式の各環は、環内に３～１０個の原子、好ましくは５～７個の原子を含有する。
「シリル」という用語は、それに結合した３個のヒドロカルビル部分を有するケイ素部分を指す。
「置換された」という用語は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」又は「で置換された」は、そのような置換が置換原子及び置換基の許容原子価に従うこと、及びその置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むと考えられる。広い局面において、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１個以上であり、同じでも異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす水素置換基及び／又は本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセタート、又はチオホルマートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。適切な場合、置換基自体が置換され得ることが当業者には理解されよう。「非置換」として具体的に述べられていない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基又は部分への言及は、置換及び非置換の両方の変種を暗黙的に含む。
「スルファート」という用語は、当技術分野において認識されており、基－ＯＳＯ３Ｈ、又はその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において認識されており、一般式によって表される基を指し、
Figure 2022066199000178
式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素又はアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、又はＲ９及びＲ１０は、介在原子と一緒になって環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成する。
「スルホキシド」という用語は、当技術分野において認識されており、基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す。
「スルホナート」という用語は、当技術分野において認識されており、基ＳＯ３Ｈ又はその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当技術分野において認識されており、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０基を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す。
本明細書で使用される「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「チオエステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０基又はＳＣ（Ｏ）Ｒ１０基を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す。
本明細書で使用される「チオエーテル」という用語は、酸素が硫黄で置き換えられているエーテルと同等である。
「尿素」という用語は、当技術分野で認識されており、一般式で表され得、
Figure 2022066199000179
式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、又はＲ９がＲ１０及び介在原子と一緒になって出現すると、環構造中に４～８個の原子を有する複素環が完成する。
「生物学的利用性」という用語は、全身循環に達する投与された薬物の割合、薬物の主要な薬物動態学的特性のうちの１個を指す。薬が静脈内投与されるとき、その生物学的利用性は、１００％である。薬が他の経路（経口など）で投与される場合、その生物学的利用性は、一般に、不完全な吸収及び初回通過代謝のために減少するか、又は患者ごとに変わり得る。生物学的利用性は、単回投与又は複数回投与環境で、投与された医薬組成物から、例えば経口又は静脈内投与された医薬組成物から全身循環に達する薬物の総量の測定を示す用語である。それは、すなわち例えば経口的に、血清、血液、又は血漿中に投与された場合の薬物の単回用量の薬物濃度時間曲線下面積「ＡＵＣ」（０時間～無限）又はＡＵＣ（０時間～４８もしくは７２時間）を、注射時の同量の薬物の単回用量のＡＵＣ（０時間～無限）又はＡＵＣ（０時間～４８もしくは７２時間）と比較して％で表されることが多く、すなわち、％で表したＡＵＣ（経口）／ＡＵＣ（注射）である。また、「Ｔｍａｘ」は、投与後に最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達するまでの時間を表す。
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合したときに、その官能基の反応性を遮蔽、低減、又は防止する原子団を指す。典型的には、保護基は、合成の過程で所望に応じて選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）又はアルキル化されているもの、例えばベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ又はＴＩＰＳ基）、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体などのグリコールエーテル、並びにアリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、障害又は状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、未治療の対照試料に対して、治療された試料における障害又は状態の発生を減少させる、又は未治療の対照試料に対して、障害又は状態の１個以上の症状の発症を遅らせるか、もしくはその重症度を軽減する化合物を指す。
「治療すること」という用語は、予防的及び／又は治療的な治療を含む。「予防的又は治療的な」治療という用語は、当技術分野において認識されており、本組成物のうちの１個以上の宿主への投与を含む。それが望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床的徴候の前に投与される場合、その治療は、予防的である（すなわち、それは望ましくない状態の発症から宿主を保護する）、一方、望ましくない状態が現れた後に投与される場合、治療は、治療的である（すなわち、それは既存の望ましくない状態又はその副作用を軽減、改良、又は安定化することを意図している）。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で式Ａ又は式Ｂの化合物などの治療上活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを作製するための一般的方法は、所望の分子を明らかにするために生理学的条件下で加水分解される１個以上の選択部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステル又はカーボナート（例えば、アルコール又はカルボン酸のエステル又はカーボナート）は、本開示の好ましいプロドラッグである。或いは、アミド（例えば、アミノ基のアミド）は、本開示のプロドラッグであり得る。特定の実施形態において、上記で表される製剤中の式Ｉの化合物のいくつか又は全ては、対応する好適なプロドラッグで置き換えることができ、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルとして表されるか、又は親化合物中に存在するカーボナートもしくはカルボン酸は、エステルとして表される。
本明細書に提示されている化合物のうちの１個以上の構成原子は、天然又は非天然存在量の原子の同位体で置き換え又は置換することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、重水素原子が富化された少なくとも１個の水素を含み、すなわち、化合物は、地球上の天然存在量の重水素を超える重水素原子を含有する。例えば、本明細書に提示される化合物中の１個以上の水素原子は、重水素について富化され得る（例えば、Ｃ１－６アルキル基の１個以上のプロトン原子は、より一般的な－Ｃ（１Ｈ）３メチル基で置換されている－ＣＤ３などの重水素原子によって置き換えることができる）。いくつかの実施形態において、化合物は、２個以上の重水素原子で富化されている。いくつかの実施形態において、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態において、化合物中の水素原子の全ては、プロトン原子の代わりに重水素原子で富化され得る。
同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当技術分野において既知である（Ａｌａｎ Ｆ．ＴｈｏｍａｓによるＤｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１；Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５；Ｊａｍｅｓ Ｒ．ＨａｎｓｏｎによるＴｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／又はアッセイなどの様々な研究に使用することができる。
重水素同位体、例えば重水素でのプロトンの置換は、より高い代謝的安定性に起因する特定の治療の優位性、例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少をもたらし得、それ故に、いくつかの状況において好まれ得る（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０；Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２を参照されたい）。
本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存する。放射性イメージング用途には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、又は７７Ｂｒが有用であり得る。
「放射性標識」又は「標識化合物」は、少なくとも１個の放射性核種を組み込んだ化合物であると理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒから選択される。
本開示は、放射性同位元素を本開示の化合物に組み込むための合成方法をさらに含み得る。放射性同位元素を有機化合物に組み込むための合成方法は、当技術分野で周知であり、当業者は、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識する。
医薬組成物
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）、（Ｉ＊）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、及び（Ｉｈ）の化合物を含む）などの本開示の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩；並びに薬学的に許容される担体を含む固体医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本開示は、本開示の任意の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）及び１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者における使用に好適な医薬製剤を提供する。特定の実施形態において、医薬製剤は、本明細書に記載のように状態又は疾患を治療又は予防するのに使用するためのものであり得る。特定の実施形態において、医薬製剤は、ヒト患者における使用に好適な十分に低い発熱物質活性を有する。
本開示の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物などの本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び任意に化合物の投与方法に関する指示を含む医薬キットを提供する。
本開示の組成物及び方法は、それを必要とする個体を治療するために利用され得る。特定の実施形態において、個体は、ヒトなどの哺乳動物、又は非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与する場合、組成物又は化合物は、例えば、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与するのが好ましい。薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知であり、例えば、グリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、又は注射用有機エステルなどの非水性ビヒクルを含む。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすために、又は１個以上の細胞、組織、もしくは器官を選択的に標的にするために選択され得る。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用の凍結乾燥剤、粉末剤、坐剤などの投与単位形態であり得る。組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ中に存在し得る。
薬学的に許容される担体は、例えば本開示の化合物などの化合物の安定化、溶解度の増大、又は吸収の増大のために作用する生理学的に許容される薬剤を含有し得る。そのような生理学的に許容される薬剤としては、例えばグルコース、スクロース、又はデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸又はグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、又は他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容される担体の選択は、例えば組成物の投与経路に依存する。製剤又は医薬組成物は、自己乳化型薬物送達システム又は自己マイクロ乳化型薬物送達システムであり得る。医薬組成物（製剤）はまた、リポソーム又は他のポリマーマトリックスでもあり得、それらはその中に組み込まれて得、例えば本開示の化合物であり得る。例えば、リン脂質又は他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的簡単な、無毒の、生理学的に許容されかつ代謝可能な担体である。
「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適なその化合物、材料、組成物、並びに／又は剤形を指すために本明細書において用いられる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；（２）コーンスターチ及びポテトスターチなどのデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びセルロースアセタート；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤用ワックスなどの賦形剤；（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）エチルオレアート、エチルラウラートなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）エチルアルコール；並びに（１７）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質。
医薬組成物（製剤）は、例えば、経口（例えば、非水溶液又は懸濁液などの飲薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル剤、ボーラス剤、粉末剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤）；口腔粘膜からの吸収（例えば、舌下）；肛門、直腸、又は膣内（例えば、ペッサリー、クリーム、又はフォームとして）；非経口的（筋肉内、静脈内、皮下、又は髄腔内、例えば、滅菌溶液又は懸濁液として含む）；鼻に；腹腔内；皮下的；経皮的（例えば、皮膚に適用されたパッチとして）；及び局所的（例えば、皮膚に適用されたクリーム剤、軟膏剤、もしくはスプレー剤として、又は点眼剤として）を含む多数の投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。適切な投与経路及びそれに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、及び同第４，１７２，８９６号、並びにそれらに引用された特許に見出すことができる。
製剤は、便利には単位剤形で提示されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて変わる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、活性成分の約１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本開示の化合物などの活性化合物を担体及び任意に１個以上の副成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本開示の化合物を液体担体、もしくは微細固体担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な本開示の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、ピル剤、錠剤、ロゼンジ剤（香料ベース、通常、ショ糖及びアカシアもしくはトラガカントを使用）、凍結乾燥剤、粉末剤、顆粒剤の形態、又は非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、又はトローチ（ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシアなどの不活性塩基を使用）などとしてあり得、それぞれが、活性成分として本開示の化合物の所定量を含有する。組成物又は化合物はまた、ボーラス、舐剤、又はペースト剤として投与されてもよい。
経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末剤、顆粒など）を調製するために、活性成分は、ナトリウムシトラートもしくは二カルシウムホスファート、及び／又は以下のいずれかなどの１個以上の薬学的に許容される担体と混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、カルシウムカーボナート、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリカート、及びナトリウムカーボナートなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコール及びグリセリンモノステアラートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤；（９）タルク、カルシウムステアラート、マグネシウムステアラート、固体ポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルスルファート、及びそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）修飾及び未修飾シクロデキストリンなどの錯化剤；並びに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。ラクトース又は乳糖のような賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、同様の種類の固体組成物を軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
錠剤は、任意に１個以上の副成分と共に圧縮又は成形することにより作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラートもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、又は分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。
錠剤、並びに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤及び顆粒剤などの医薬組成物の他の固体剤形は、任意に腸溶コーティング及び製剤技術の分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで分割又は調製され得る。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／又はミクロスフェアを提供するために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように処方され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、又は使用直前に滅菌水もしくは他の何らかの滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意に乳白剤を含有してもよく、それらが活性成分のみを、又は優先的に胃腸管の特定の部分において、任意に遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合には、上記の賦形剤のうちの１個以上と共にマイクロカプセル化された形態でもあり得る。
直腸投与、膣投与、又は尿道投与用の医薬組成物の製剤は、坐剤として提示され得、これは、１個以上の活性化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、又はサリチラートを含む、１個以上の好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって、調製され得、これは、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で融解して活性化合物を放出する。
或いは又はさらに、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、又は他の管腔内装置を介した送達用に処方することができる。そのような装置による送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、又は腸への送達に特に有用であり得る。
膣内投与に好適な製剤としては、適切であると当技術分野で既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤も挙げられる。
局所又は経皮投与のための剤形としては、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体と、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合され得る。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛などの賦形剤、又はそれらの混合物を含有し得る。
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリカート、及びポリアミド粉末などの賦形剤、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣用の噴射剤並びにブタン及びプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素をさらに含有することができる。
経皮パッチは、本開示の化合物の身体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。そのような剤形は、活性化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることによって作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚にわたる化合物の流動を増加させるために使用することができる。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末剤、液剤なども本開示の範囲内であると考えられる。例示的な眼科用製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号、及び同第２００５／００４０７４号並びに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じて、液体眼科用製剤は、涙液、房水、又は硝子体液と同様の特性を有するか、又はそのような液体と適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼剤などの局所投与、又はインプラントを介する投与）である。
本明細書で使用される「非経口投与（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び「非経口投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）」という語句は、通常は注射による、経腸及び局所投与以外の投与方法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、並びに胸骨内注射及び注入が挙げられるが、これらに限定されない。
非経口投与に好適な医薬組成物は、１個以上の薬学的に許容される無菌等張性非水溶液、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤、又は使用直前に無菌注射剤もしくは分散剤に再構成され得る無菌粉末と組み合わせた１個以上の活性化合物を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、又は懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る。
本開示の医薬組成物に用い得る好適な非水性担体の例としては、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにエチルオレアートなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実にし得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましくなり得る。加えて、アルミニウムモノステアラート及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによって、注射用医薬形態の長期吸収をもたらし得る。
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それはまた結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。
注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
本開示の方法における使用のために、活性化合物は、それ自体で、又は例えば０．１～９９．５％（より好ましくは０．５～９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として与えられ得る。
導入方法はまた、充電式又は生分解性の装置によって提供されてもよい。近年、タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために、様々な徐放ポリマー装置が開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマー及び非分解性ポリマーの両方を含む種々の生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位に化合物を持続放出させるためのインプラントを形成することができる。
医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒ではなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に対して所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得られるように変えてもよい。
選択される投与量レベルは、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、又はそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排泄速度、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び／又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態及び過去の病歴、並びに医療分野で周知の同様の要因を含む種々の要因に依存する。
当業者である医師又は獣医師は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルで医薬組成物又は化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。一般に、化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって変わることが理解されている。有効量に影響を与える他の要因としては、患者の状態の重篤度、治療される障害、化合物の安定性、及び所望であれば本開示の化合物と共に投与される別の種類の治療薬が挙げられるが、これらに限定されない。より大きな総用量は、薬剤の複数回投与によって送達することができる。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に既知である（参照により本明細書に組み込まれるＩｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２）。
一般に、本開示の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な一日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に上記の要因に依存する。
所望であれば、活性化合物の有効一日用量は、任意に単位剤形で１日、２日、３日、４日、５日、６日、又はそれ以上の分割用量として、１日を通して適切な間隔で別々に投与してもよい。本開示の特定の実施形態において、活性化合物は、１日に２回又は３回投与され得る。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。
この治療を受けている患者は、霊長類、特にヒト、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジなどの他の哺乳動物、並びに家禽及びペット全般を含む、必要としているあらゆる動物である。
特定の実施形態において、本開示の化合物は、単独で使用されてもよく、又は別の種類の治療薬と共同投与され得る。本明細書で使用される場合、「共同投与」という語句は、以前に投与された治療用化合物が依然として体内で有効である間に第２の化合物が投与されるような２個以上の異なる治療用化合物の任意の投与形態を指す（例えば、２個の化合物は、患者に同時に有効であり、これは２個の化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤でも別々の製剤でも、同時に又は順次に投与することができる。特定の実施形態において、異なる治療用化合物を互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間以内、又は１週間以内に投与することができる。したがって、そのような治療を受ける個人は、異なる治療化合物の複合効果から利益を得ることができる。
特定の実施形態において、本開示の化合物と１個以上の追加の治療薬（例えば、１個以上の追加の化学療法剤）との共同投与は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）又は１個以上の追加の治療薬のそれぞれの個別の投与に対して改善された有効性を提供する。ある特定のそのような実施形態において、共同投与は、相加効果をもたらし、相加効果は、本開示の化合物及び１個以上の追加の治療薬の個々の投与の効果のそれぞれの合計を指す。
本開示は、本開示の組成物及び方法における本開示の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン－２－スルホン酸、シュウ酸、マンデル酸、及び他の酸を含む無機又は有機酸から誘導される塩を含む。薬学的に許容される塩形態は、塩を含む分子の比率が１：１ではない形態を含み得る。例えば、塩は、式（Ｉ）の化合物１分子あたり２個の塩酸分子など、塩基１分子あたり２個以上の無機又は有機酸分子を含み得る。別の例として、塩は、酒石酸１分子あたり式（Ｉ）の化合物の２分子など、塩基１分子あたり１個未満の無機又は有機酸分子を含み得る。
さらなる実施形態において、本開示の企図される塩としては、アルキル、ジアルキル、トリアルキル、又はテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本開示の企図される塩としては、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本開示の企図される塩は、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、又は他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される酸付加塩はまた、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することができる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、調製の溶媒もしくは結晶化の溶媒に固有の結晶化の溶媒、又はそのような溶媒に対して不定のものであり得る。
ナトリウムラウリルスルファート及びマグネシウムステアラートなどの湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯臭剤及び香料、保存剤及び抗酸化剤も組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システインハイドロクロライド、ナトリウムビスルファート、ナトリウムメタビスルファイト、ナトリウムスルファイトなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えばアスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガラート、アルファ－トコフェロールなど；（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など；が挙げられる。
本開示は、一般的に記載されているが、本開示の特定の態様及び実施形態の説明の目的のためだけに含まれ、本開示を限定することを意図しない以下の例を参照することによってより容易に理解される。
例
略語：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｎ＝ベンジル
Ｃｂｚ又はＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＣＯＤ＝シクロオクタジエン
ＤＣＭ＝塩化メチレン又はジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｅ＝エチレンビス（ジフェニルホスフィン）
ＥＤＣ又はＥＤＣＩ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ＝エチルアセタート
イソ－ＢｕＢ（ＯＨ）２＝イソブチルボロン酸
ＬｉＨＭＤＳ－リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＯＳｕ＝Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム水和物
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳ＝トリメチルシラン
Ｚ－Ａｌａ－ＯＳｕ＝ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－アラニンヒドロキシスクシンイミドエステル
Ｚ－ＯＳｕ＝Ｎ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
Ｐｉｎ＝ピナコール
例１：アルコラート錯体形成の一般的手順
Figure 2022066199000180
ボロン酸アミノ酸（２００ｍｇ）を無水アルコール（２０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を７０℃で１４時間撹拌し、化合物を完全に溶解させた。還流冷却器を小型の蒸留ヘッドに交換し、熱い溶液が濁り始めるまで（大気圧で（水分を排除するために付属のＤｒｉｅｒｉｔｅ乾燥管を用いて））反応物を蒸留した（アルコールの約半分を蒸留中に収集した）。無水アルコール（１０ｍＬ）を添加した後、反応物を８０℃に加熱し、８０℃でさらに４時間撹拌した。溶液が再び濁るまで蒸留プロセスを繰り返した（約１０ｍＬの留出物を収集した）。無水アルコール（１０ｍＬ）を再び添加し、次いで反応物を８０℃に加熱し、８０℃でさらに２時間撹拌した。溶液がちょうど濁り始めるまで（約１５ｍＬの留出物を収集した）蒸留プロセスを繰り返した。残った溶液を室温に冷却し、次いで濾過し、急速に吸引乾燥し、次いで室温で少なくとも２時間、高真空下（３８ミリトール）でさらに乾燥して、生成物をオフホワイトから淡黄色の粉末として得た。
例２：アルギナーゼ阻害剤の例示的合成方法
（６ａＳ、９ａＲ）－８－（Ｌ－アラニル）－９ａ－アミノ－３－エトキシオクタヒドロ－［１，２］オキサボロシノ［６，７－ｃ］ピロール－１（３Ｈ）－オン（１０ｅ）の合成。
Figure 2022066199000181
出発物質化合物２１（ラセミ）は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１２／０５８０６５号の４８～５０頁に記載の通りに調製した。分割は、キラルクロマトグラフィーにより行った。溶離液としてヘプタン－エタノールを使用して、ラセミ化合物２１をキラル固定相ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）１Ｂカラム（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で分割して、化合物２１の分割エナンチオマーを得た。
２２を得るためのイリジウム触媒ヒドロホウ素化
Figure 2022066199000182
ジクロロメタン（５Ｌ）の入った１０Ｌ反応フラスコを約２５０ｍＢａｒまで排気し、圧力を窒素で解放した。この手順を２回繰り返し、反応を窒素雰囲気下で実行した。ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロライド（２６．００ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、０．０３当量）及びエチレンビス（ジフェニルホスフィン）（３０．８５ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加し、透明な溶液の形成が観察されるまで混合物を１３～１５℃で撹拌した。化合物２１（分割、４６６．３ｇ、１．２６９ｍｏｌ）を添加し、混合物を１５～１７℃で３０分間撹拌した。得られた暗赤色溶液を０℃に冷却し、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２４．０ｇ、１．７５０ｍｏｌ、１．３８当量）を１時間かけて－２～＋２℃で添加した。反応混合物を－２～＋２℃で２時間撹拌し、ＨＰＬＣは、９０．７％の変換率を示した。１８～２２℃でさらに１４時間撹拌した後、ＨＰＬＣは、９８．９％の変換率を示した。
反応混合物にアセトニトリル（２．２Ｌ）を添加した。混合物を減圧下（４７０ｍＢａｒ）３０～３５℃で蒸留のために加熱し、２．７Ｌを留去した。アセトニトリル（２．２Ｌ）を残渣に添加した。混合物を減圧下（３５０～２５０ｍＢａｒ）、３５～３８℃で蒸留のために加熱し、２．２Ｌを留去した。アセトニトリル（２．２Ｌ）を残渣に添加した。混合物を減圧下（２４０～１５５ｍＢａｒ）５５～４０℃で蒸留のために加熱し、３．７Ｌを留去した。
残留懸濁液（約１３００ｍＬ）を２０～２３℃で一晩撹拌し、沈殿物を濾過により単離した。フィルターケーキを冷（０～１０℃）アセトニトリル（１．５Ｌ）で洗浄し、空気抜き乾燥オーブン中４０℃で一定重量になるまで乾燥した。化合物２２の得られた収量：４６６．５ｇ（７４％）。
化合物２６の調製
Figure 2022066199000183
４８％ＨＢｒ（水溶液、５００ｍＬ）及び化合物２２（２５０ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を２Ｌの３口丸底フラスコに添加した。混合物を蒸留のために加熱し、内部温度が１２０℃に達するまで蒸留を継続した。混合物を１２０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。水を添加し（０．５Ｌ）、反応混合物をトルエン（１Ｌ）で抽出した。雰囲気を窒素に交換し、水性混合物を０℃に冷却し、化合物２３の水溶液を一晩放置した。混合物のｐＨをＮａＯＨ（２７．６５％、４６０ｍＬ）で９．７に調整し、続いてアセトニトリル（７５０ｍＬ）を添加した。Ｚ－Ａｌａ－ＯＳｕ（３２３ｇ、１００９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、ＮａＯＨ（２７．６５％、１７５ｍＬ）でｐＨを９．５～１０．０に連続的に調整した。１．５時間後、変換率は、＞９８％（ＴＬＣ）であった。４８％ＨＢｒ（水溶液、２０７ｍＬ）でｐＨを３．３に調整し、反応混合物を室温に温めた。混合物をトルエン（１．１４Ｌ）で、エチルアセタート（２×１．１４Ｌ）で２回抽出した。２個のエチルアセタート相を水（２×２２５ｍＬ）で２回逆抽出した。化合物２４を含有する合わせた水相を窒素下に０℃で一晩保持した。
混合物のｐＨをＮａＯＨ（２７．６５％、２０７ｍＬ）で１０．４に調整し、温度を１０～２０℃に上昇させた。アセトニトリルを添加し（７５０ｍＬ）、続いてＺ－ＯＳｕ（１７６ｇ、７０７ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、混合物のｐＨをＮａＯＨ（２７．６５％、１１２ｍＬ）で１０．０～１０．５に連続的に調整した。＞９５％の変換率が観察されるまで反応を３時間継続した（ＨＰＬＣ、標準との比較）。４８％ＨＢｒ（水溶液、３００ｍＬ）でｐＨを３．２に調整した。エチルアセタート（１．１４Ｌ）を添加、混合物を激しく撹拌した。相を分離し有機相を合わせ化合物２５を得て、それを冷凍庫中に一晩保持した。
化合物２５のエチルアセタート溶液を、乾燥するまで５０℃の水浴温度で減圧下で蒸発させた。アセトニトリル（２００ｍＬ）を添加し、蒸発を乾燥するまで継続した。残渣を４０℃でアセトニトリル（３．６３Ｌ）に溶解し、イソプロパノール（２２５ｍＬ）を添加した。ジエタノールアミン（９５．９ｇ、９１２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５０ｍＬ）及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解した。ジエタノールアミン溶液を化合物２５のアセトニトリル／イソプロパノール溶液に４０℃で１０分かけて添加した。溶液に化合物２６を播種し、室温に冷却した。沈殿は、非常に遅く、一晩放置しなければならず、そこで濃厚な懸濁液が得られた。懸濁液をゆっくり濾過し、フィルターケーキを２Ｌの１０％イソプロパノール／アセトニトリルで洗浄した。フィルターケーキの一部を乾燥させ、８３％の収率（２７６．２ｇ）を得た。
材料の主要部（２７１．６ｇ）をイソプロパノール（４００ｍＬ）及びアセトニトリル（９００ｍＬ）に懸濁することによって再沈殿させた。固形物を還流温度で溶解した。アセトニトリル（２．７Ｌ）を添加し、この溶液を室温まで冷却させた。４５℃で沈殿が観察された。５時間後、濃厚懸濁液を濾過し、フィルターケーキを１．５Ｌの１０％イソプロパノール／アセトニトリルで洗浄した。固形物を２５℃で一晩真空乾燥し、２３９．２ｇの化合物２６を得た（８８％の回収率、７２％の全収率）。
化合物１０ｅの調製
Figure 2022066199000184
５Ｌの３口丸底フラスコに水（２．４Ｌ）及び３６％ＨＣｌ（水溶液、７５ｇ）を添加した。エチルアセタート（２．４５Ｌ）を添加し、続いて化合物２６（２５０ｇ、３４３ｍｍｏｌ）を添加した。固形物が溶解するまで混合物を撹拌した。相を分離し、水相をエチルアセタート（１．２２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をマグネシウムスルファート（１９０ｇ）で乾燥した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエチルアセタート（５６０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗液を５０℃の水浴温度で減圧下に蒸発させて、粗製の２５を白色泡状物として得た。エタノール（２．４Ｌ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、溶液が得られるまで混合物を撹拌した。系を＜１８０ミリバールまで排気し、真空を窒素で３回解放した。１０％Ｐｄ／Ｃを添加した（湿潤、５７．７％水、３５．９ｇ）。系を＜１８０ミリバールまで排気し、窒素で１回、水素で３回真空を解放した。水素化を室温で一晩継続した後、雰囲気を窒素に交換し、さらに１０％Ｐｄ／Ｃを添加した（湿潤、５７．７％水、４．５ｇ）。雰囲気を水素と交換し、水素化をさらに一晩継続した。スラリーをセライト（８３ｇ）で濾過し、フィルターケーキをエタノール（４００ｍＬ）と水（１６．７ｍＬ）との混合物で洗浄して、１０の粗溶液を得た。濾液を５０℃の水浴温度で３５０～４００ｍＬの体積になるまで減圧下で一部蒸発させた。エタノール（６００ｍＬ）を添加し、溶液に化合物１０ｅを播種した。薄い懸濁液を減圧下及び５０℃の水浴温度で同じ体積に濃縮した。懸濁液を－１５℃に３日間保持した。懸濁液を約０℃に温め、次いで濾過した（ＧＦ－Ａ）。フィルターケーキをエタノール（３×１００ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空下５０℃で一晩乾燥して８２．８ｇの化合物１０ｅを得た。この物質は、下記のようにさらに精製することができた。
化合物１０ｅ（７７．５ｇ）をエタノール（１．１Ｌ）に懸濁し、６０～６２℃に６時間１５分間加熱した。懸濁液を２℃に冷却し、一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエタノール（４００ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空下の５０℃で一晩乾燥させて、７１．５ｇの化合物１０ｅを白色の固形物として得た。
分析試料又は１０ｅを以下のように調製した：２ｇの１０ｅを十分な無水エタノール（約７０ｍＬ）に懸濁して、８０℃で材料を完全に溶解させた。この溶液を乾燥窒素雰囲気下の８０℃で２時間加熱した。還流冷却器を小型静止ヘッドに交換し、熱い溶液が濁り始めるまで（大気圧で、水分を排除するために付属の乾燥管を用いて）反応物を蒸留した（約４０ｍＬのエタノールを蒸留中に収集した）。この手順をさらに２回繰り返し、残りの溶液を室温に冷却し、次いで濾過し、素早く吸引乾燥し、次いでさらに室温で２時間高真空下（４０ｍミリトール）で乾燥して、１０ｅの分析試料を白色粉末として得た。
化合物１０ｅ。
Figure 2022066199000185
８００ｍｇの１０ｅの分析試料を室温で最少量のエタノール（約３０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＤＲＩＥＲＩＴＥ（登録商標）乾燥管を装着したデシケーター中に室温及び圧力で静置して水分を排除し、エタノールをゆっくり蒸発させて１０日間かけてゆっくりと微細結晶を形成させた。これらの結晶を吸引濾過し、冷（５℃）エタノールで素早く洗浄し、次いで高真空下（４０ミリトール）に室温で１４時間乾燥して、結晶学に好適な白色結晶として生成物（３８６ｍｇ）を得た。
Ｘ線構造決定
低温回折データ（ωスキャン）は、１０ｅの構造について、Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５４１７８Å）を有するＳａｔｕｒｎ９９４＋ＣＣＤ検出器に連結したＲｉｇａｋｕ ＭｉｃｒｏＭａｘ－００７ＨＦ回折計で収集した。回折像は、Ｒｉｇａｋｕ ＣｒｙｓｔａｌＣｌｅａｒソフトウェア（ＣｒｙｓｔａｌＣｌｅａｒ ａｎｄ ＣｒｙｓｔａｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅ；Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ：Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、ＴＸ、２００５）を使用して処理及び拡大縮小した。構造は、ＳＨＥＬＸＴを用いて解析され、ＳＨＥＬＸＬを用いた全行列最小二乗法により全てのデータについてＦ２に対して精密化された（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２００８，Ａ６４，１１２－１２２）。全ての非水素原子を異方的に精製した。水素原子は、幾何学的に計算された位置でモデルに含まれ、ライディングモデルを使用して精製した。全ての水素原子の等方性変位パラメータは、それらが結合している原子のＵ値の１．２倍に固定した（メチル基に対して１．５倍）。窒素原子に関連する全ての水素原子は、差分マップにおいて見出された。差分マップによって示唆されるように、Ｎ－Ｈ距離は、０．９２（２）に拘束した。原子変位パラメータは、自由に精製することができた。エタノールに関連する水素原子を幾何学的に配置し拘束した。水素結合に関与する全ての水素原子が特定され、それらに関連するドナー／アクセプターメトリックを精製した。
Ｘ線回折によって得られた１０ｅの構造は、５０％の熱楕円体確率レベルで図１に示されている。この構造は、本文に示されている１０ｅの線図と一致している。１０ｅについての特定の結晶データ及び構造精密化を表２に提供する。
Figure 2022066199000186
化合物１０の化合物１０ｅへの変換は平衡を表し、混合物の組成は、溶媒組成に依存する。１０ｅの形成は、化合物１０を無水エタノールで処理すると起こる。スキーム１に示すように、この変換は、おそらく中間体Ｂ及び／又はＣを介して進行する。 化合物１０ｅは、１０を無水エタノールで処理し、蒸留によって、又は熱無水エタノールで材料を再スラリー化することによって水を除去することによって形成される優勢な種である。水を除去するために（エタノール中で）あまり広範でない処理を受けた１０の試料は、１０ｅと中間体Ａ、Ｂ、又はＣとの混合物を含有する（スキーム１）。
スキーム１．化合物１０及び１０ｅの相互変換。
Figure 2022066199000187
単離されたエタノラート（化合物１０ｅ）は、生理学的条件下又は任意の他の水性条件下で急速に加水分解して、開放形態Ａ及び閉鎖形態Ｂの平衡状態で存在し得る開放遊離ボロン酸形態、化合物１０になる。これらの示された構造において、ＮＨ２部分は、それぞれプロトン化（塩）及び非プロトン化（遊離塩基）形態の平衡状態で存在し、上記の描写は、これらの部分のいずれについても固定形態を表すことを意図しないことを理解しなければならない。当業者には理解されるように、溶液中の他の酸及び／又は塩基の存在は、これらの平衡に影響を与える。
水中での化合物１０ｅの化合物１０への急速な変換は、Ｄ２Ｏ中の１０ｅのスペクトルとＤ２Ｏ中の１０のスペクトルとの類似性によって確認された。化合物１０ｅの試料をＤ２Ｏに溶解し、スペクトルを直ちに記録したとき（経過時間＜５分）、観察されたスペクトルは、化合物１０（遊離ボロン酸）とエタノール（１：１の比）のスペクトルと同一である。Ｄ２Ｏ中の１０ｅのスペクトルは、試料調製後５分及び１時間で同じであり、数分後に変換が迅速かつ完全であることを示した。
図２は、Ｄ２Ｏ中の１０ｅから１０への変換を示す。Ａと標識されたＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ）は、例２に記載されているように１１から調製された化合物１０（遊離塩基）である。Ｂと標識されたＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ）は、上記のように調製された化合物１０ｅの分析試料である。Ｃと標識されたＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ）は、凍結乾燥され、Ｄ２Ｏに再溶解されたスペクトルＢからの試料である。図２のスペクトルは、１０ｅが水中で加水分解を受け、Ｄ２Ｏ中の１０ｅのスペクトルが加水分解の際に放出されるエタノールの存在を除いて１０と同一であることを実証する。
１：１の水／アセトニトリルに溶解し、ＨＰＬＣシステムに直ちに注入すると、単一のピークのみが観察される。このピークの質量は、化合物１０と一致している。無傷の化合物１０ｅについては質量は見られない。
化合物１０は、吸湿性であり、湿度が上昇するにつれて一貫して水を取り込む。観察された吸湿量は、相対湿度（ＲＨ）９０％で７０％を超える。収着及び脱着等温線は、化合物１０に対して最小のヒステリシスを示す。化合物１０ｅは、６０％ＲＨ未満の条件下では特に吸湿性ではない。収着等温線は、化合物１０ｅが６０～９０％ＲＨの間に最大４０重量％の水を吸収することを示唆している。等温線も有意なヒステリシスを示している。このヒステリシスは、含水溶液から単離したときに固体状態の会合水を有する対応するボロン酸形態へのエタノラートの急速な加水分解と一致する。
例３：例示的なアルギナーゼ阻害剤（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－４－（３－ボロンプロピル）－イル）ピロリジン－３－カルボキシラートの代替合成。
Figure 2022066199000188
トランス－４－アリル－３－アジド－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（４、ラセミ）
Figure 2022066199000189
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のクロロホルム（２６．８６ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（３２．８６ｍＬ、２５７．１ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した。１０分間撹拌した後、温度が－６０℃未満に維持されるような速度で（約３０分間）ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２４９ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を添加した。－６０～－７０℃でさらに３０分間撹拌した後（反応混合物は、濁った）、溶液を－２０℃に温め（反応混合物は、透明になった）、内部反応温度が－２０℃未満に維持されるような速度で、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－３－アリル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（３、３０ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（９０ｍＬ）中テトラブチルアンモニウムアセタート（３．６９ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）で処理した（反応物は、濁った）。添加が完了した後、ケトン出発物質が消費されるまで（ＴＬＣにより）反応混合物を撹拌しながら室温まで温め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ及び飽和水性ＮａＣｌ（２×８０ｍＬ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
窒素下のまま、粗製のＴＭＳ保護中間体を乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、酢酸（７．５ｍＬ、１３０．９ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３３．２ｍＬ、１３３．２ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。添加が完了した後、反応物を０℃でさらに１０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗アルコール中間体を得た。
粗アルコールをジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１４．０４ｇ、３９９．５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１５．９８ｇ、３９９．５ｍｍｏｌ）の予冷（０℃）溶液で滴下して処理した。得られた反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで温め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗トランス－４－アリル－３－アジド－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（４、粗製物４５ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2022066199000190
トランス－３－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－アリル－３－アジドピロリジン－１，３－ジカルボキシラート
Figure 2022066199000191
アセトニトリル（３１７ｍＬ）中の粗トランス－４－アリル－３－アジド－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（４、３９．５ｇ、１３３ｍｍｏｌ、前の工程からの収率１００％を仮定した計算量）及びＫ２ＣＯ３（９２．０４ｇ、６６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ベンジルブロマイド（１７．５２ｍＬ、１４６．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、トランス－３－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－アリル－３－アジドピロリジン－１，３－ジカルボキシラートを黄色液体として得た（５、４０ｇ、７８％収率）。
溶離液としてイソプロピルアルコール及びヘキサン（２：９８）を用いたＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラムを使用して生成物をそのエナンチオマーに分離した。同じ溶離液及び流速１．０ｍＬ／分の分析用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（４．６×２５０ｍｍ）を使用した分離エナンチオマーの分析及びＵＶ検出（２１０ｎｍ）により、１３．５分の保持時間を有する所望のエナンチオマー（３－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（３Ｒ，４Ｓ）－４－アリル－３－アジドピロリジン－１，３－ジカルボキシラート、５ａ）及び１０．３分で望ましくないエナンチオマー（３－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（３Ｓ，４Ｒ）－４－アリル－３－アジドピロリジン－１，３－ジカルボキシラート、５ｂ）を得たが、それぞれ、エナンチオマー過剰率が約９８％であった。
Figure 2022066199000192
（３Ｒ，４Ｓ）－３－ベンジル－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－アジド－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（６）
Figure 2022066199000193
無水塩化メチレン（１３０ｍＬ）中の３－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（３Ｒ，４Ｓ）－４－アリル－３－アジドピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（５ａ、１６．４ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素雰囲気下で、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロライド（０．７５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．８９４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで－２５℃に冷却した。４，４，５，５－テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（９．８３ｍＬ、６７．７５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した後、反応物をゆっくり室温まで温め、２０時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、反応物を１０分間撹拌し、次いで塩化メチレンを減圧下で除去した。残った水相をエチルアセタート（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水マグネシウムスルファートで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留固形物をシリカゲルの短いパッドに通過させ、ヘキサン中１５％～３０％のエチルアセタートで溶出させて、（３Ｒ，４Ｓ）－３－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル３－アジド－４－（３－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラートを得た（６、１２．５ｇ、５７％）。
Figure 2022066199000194
（３Ｒ，４Ｓ）－３－ベンジル－３－アジド－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）ピロリジン－３－カルボキシラート、トリフルオロ酢酸塩（７）。
Figure 2022066199000195
（３Ｒ，４Ｓ）－３－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル３－アジド－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（６、１０．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を無水塩化メチレン（１６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）で処理した。次いで反応混合物を温め、室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粘稠な油状物を得た。得られた油状物を乾燥トルエン（３×１００ｍＬ）と共沸させて残留トリフルオロ酢酸を除去し、次いで高真空下で乾燥して（３Ｒ，４Ｓ）－３－ベンジル－３－アジド－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）ピロリジン－３－カルボキシラート、トリフルオロ酢酸塩（７）を非常に粘稠な油状物（１０．５６ｇ）として得、これはゆっくりとガラスに変わる。
Figure 2022066199000196
（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル－３－アジド－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）ピロリジン－３－カルボキシラート（８）。
Figure 2022066199000197
無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル－３－アジド－４－（３－（４，４，５，５‐テトラメチル－１，３，２‐ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）ピロリジン－３－カルボキシラート（７）（３１．４３ｇ、５９．４８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩の溶液を乾燥窒素雰囲気下の室温で撹拌した。トリエチルアミン（３３．１ｍＬ、２３７．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を０℃に冷却した。Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（１６．８８ｇ、８９．２２ｍｍｏｌ）を固形物として一度に添加し、次いでＥＤＣＩ（１７．１ｇ、８９．２２ｍｍｏｌ）を０℃で３回に分けて添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、この温度で一晩撹拌した。
反応混合物を３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、分離し、次いで水相をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、マグネシウムスルファートで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物を得た。反応物をシリカゲル上でヘキサン中エチルアセタート（２０～５０％）の勾配で溶出して精製し、回転異性体の混合物としての無色油状物（３０．１０ｇ、５１．４１ｍｍｏｌ、８６％）として表題化合物（８）を得た。
Figure 2022066199000198
（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル－１－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－３－アジド－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－）イル）プロピル）ピロリジン－３－カルボキシラート、ＴＦＡ塩（９）。
Figure 2022066199000199
無水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル－３－アジド－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）ピロリジン－３－カルボキシラ－ト（８）（３０．０４ｇ、５１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）中ＴＦＡ（５０ｍＬ）の溶液を１０分かけて滴下した。溶液を室温まで温め、次いでＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまでこの温度で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して淡黄色油状物を得た。この油状物をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し濃縮した。共沸手順を３回繰り返して、生成物をＴＦＡ塩（３０．８５ｇ）としての淡黄色油状物として得た。
Figure 2022066199000200
（３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－４－アジド－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロロジン－３－イル）プロピル）ボロン酸）、塩酸塩（１１ＨＣｌ）。
Figure 2022066199000201
（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル－１－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－３－アジド－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）ピロリジン－３－カルボキシラ－トのＴＦＡ塩（９）（３０．７６ｇ、５１．３１ｍｍｏｌ）をメタノ－ル（２００ｍＬ）とヘキサン（４００ｍＬ）との二相混合物に溶解した。イソブチルボロン酸（１８．３１ｇ、１７９．６ｍｍｏｌ）、次いで２Ｎ塩酸（５０．８５ｍＬ、１０１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。メタノ－ル相を分離し、ヘキサン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、ボロン酸（１１ＨＣｌ）を塩酸塩としてのオフホワイトの泡状物として得た。
Figure 2022066199000202
（３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－４－アジド－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロロジン－３－イル）プロピル）ボロン酸）（１１）。
Figure 2022066199000203
前の工程からの（３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－４－アジド－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロロジン－３－イル）プロピル）ボロン酸の塩酸塩（１１ＨＣｌ）を３０ｍＬの水に溶解し、次いで固体カリウムカーボナートを注意深く添加することによって溶液のｐＨをｐＨ９に調整した。得られた溶液に固体塩化ナトリウムを添加して飽和させた後、ジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン相をマグネシウムスルファートで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物１１をその遊離塩基としての白色の泡状固形物として得た（１９．４ｇ、４８．１１ｍｍｏｌ、９４％）。
Figure 2022066199000204
（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－４－（３－ボロンプロピル）－イル）ピロリジン－３－カルボキシラ－ト（１０）。
Figure 2022066199000205
アジドベンジルエステル、（３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－４－アジド－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロロジン－３－イル）プロピル）ボロン酸）１１（９．７０ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）とエチルアセタート（３０ｍＬ）との混合物に懸濁し、激しく撹拌した。木炭上の１０％パラジウム（２．６ｇ、０．１当量）を添加し、次いで撹拌混合物を穏やかな真空下で排気し、水素でフラッシュした。排気／フラッシング手順を３回繰り返して空気を除去し、それを水素と交換した後、反応物を水素バルーン下の室温で一晩激しく撹拌したが、この時点で、濾過アリコートのＬＣＭＳ分析は、アジド及びベンジルエステル基の完全な還元を示した。反応混合物を真空下に置いて水素を除去し、次いで窒素でフラッシュし、セライトパッドを通して濾過し（３回水洗した）、次いで溶液を真空中で約５０ｍＬに濃縮した。得られた水溶液を（微量のＰｄを除去するために）４ミクロンのフィルターを通して濾過し、次いで真空中で濃縮して表題化合物１０を白色粉末として得た（６．４５ｇ、９３％）。
Figure 2022066199000206
１０のエタノラート１０ｅへの変換は、上記の例１に記載の通りである。
（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（（Ｓ）－２－アミノアセチル）－４－（３－ボロンプロピル）－イル）ピロリジン－３－カルボキシラ－ト（１２）及び（６ａＳ，９ａＲ）－８－（２－アミノアセチル）－９ａ－アミノ－３－エトキシオクタヒドロ－［１，２］オキサボロシノ［６，７－ｃ］ピロ－ル－１（３Ｈ）－オン１２ｅ。
Figure 2022066199000207
７とのカップリングパ－トナ－としてＢｏｃグリシンを使用して、例２の１０に記載のように化合物１２を調製した。化合物１２（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を十分な無水エタノール（約４０ｍＬ）に懸濁して８０℃で材料を完全に溶解させた。この溶液を乾燥窒素雰囲気下の８０℃で２時間加熱した。還流冷却器を小型静止ヘッドに交換し、熱い溶液が濁り始めるまで（大気圧で、水分を排除するために付属のＤＲＩＥＲＩＴＥ（登録商標）乾燥管を用いて）反応物を蒸留した（約２０ｍＬのエタノールを蒸留中に収集した）。無水エタノール（２０ｍＬ）を添加した後、反応物を８０℃に加熱し、８０℃でさらに４時間撹拌した。溶液が濁る（約２０ｍＬの留出物を収集した）まで蒸留プロセスを繰り返した。これをもう１度繰り返し、懸濁液を室温に冷却した。固形物を濾過し、素早く吸引乾燥し、次いでさらに室温で２時間、高真空下（３８ミリトール）で乾燥して、２：１の回転異性体の混合物としてのオフホワイトの粉末（９８６ｍｇ）として生成物を得た。
Figure 2022066199000208
例４：例示的な環状アルコラート
以下の化合物を共沸蒸留などの水を除去する条件下で対応する無水アルコールと共に加熱することにより、例１におけるように（すなわち、１０から１０ｅへの変換）調製した：
Figure 2022066199000209
例５：本開示の選択化合物の合成
６ａＳ，９ａＲ）－９ａ－アミノ－８－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパノイル）－３－エトキシオクタヒドロ－［１，２］オキサボロシノ｛６，７－ｃ｝ピロ－ル－１｛３Ｈ｝１（Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝Ｅｔ）。
Figure 2022066199000210
（６ａＳ，９ａＲ）－９ａ－アミノ－８－（（Ｓ）－２－アミノ－ヒドロキシプロパノイル）－３－エトキシオクタヒドロ－［１，２］オキサボロシノ｛６，７－ｃ｝ピロ－ル－１｛３Ｈ｝オン（Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝Ｅｔ）を、出発原料としてセリンアミド（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパノイル）－４－（３－ボロンプロピル）－イル）ピロリジン－３－カルボキシラート及びアルコール溶媒としてエタノールを使用して一般的手順に従って調製し、淡黄色粉末として単離した、
Figure 2022066199000211
（６ａＳ，９ａＲ）－９ａ－アミノ－８－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－３－イソプロポキシオクタヒドロ－［１，２］オキサボロシノ｛６，７－ｃ｝ピロ－ル－１｛３Ｈ｝オン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ｉ＝Ｐｒ）。
Figure 2022066199000212
（６ａＳ，９ａＲ）－９ａ－アミノ－８－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－３－イソプロポキシオクタヒドロ－［１，２］オキサボロシノ｛６，７－ｃ｝ピロ－ル－１｛３Ｈ｝オン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｅｔ）を、出発原料としてアラニンアミド（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－４－（３－ボロンプロピル）－イル）ピロリジン－３－カルボキシラート及びアルコール溶媒として２－プロパノールを使用して一般的手順に従って調製し、淡黄色粉末として単離した、
Figure 2022066199000213
（６ａＳ，９ａＲ）－９ａ－アミノ－８－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－３－プロポキシオクタヒドロ－［１，２］オキサボロシノ｛６，７－ｃ｝ピロ－ル－１｛３Ｈ｝オン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ｎ－Ｐｒ）。
Figure 2022066199000214
（６ａＳ，９ａＲ）－９ａ－アミノ－８－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－３－プロポキシオクタヒドロ－［１，２］オキサボロシノ｛６，７－ｃ｝ピロ－ル－１｛３Ｈ｝オン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ｎ－Ｐｒ）を、出発原料としてアラニンアミド（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）－４－（３－ボロンプロピル）－イル）ピロリジン－３－カルボキシラート及びアルコール溶媒として１－プロパノールを使用して一般的手順に従って調製し、淡黄色粉末として単離した、
Figure 2022066199000215
例６：経口生物学的利用性研究及び酵素効力
化合物投薬溶液を水中２．５及び５ｍｇ／ｍＬで調製した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１６～２０ｇ）を投薬前の少なくとも３日間ケージに収容した。ＰｉｃｏＬａｂ ５０５３を照射したげっ歯類食餌は、研究を通して自由に提供された。化合物を、２５又は５０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）のいずれかで経口胃管栄養法によって適切な動物に１回投与した。２５ｍｇ／ｋｇ研究については投与後３０分及び１、２、４、８時間に、５０ｍｇ／ｋｇ研究については１時間に血液試料を採取した（各時点につき３匹の動物）。血液試料を湿った氷上で維持し、次いで冷蔵遠心機で１０分間遠心分離した。得られた血漿を分離し、標識ポリプロピレンチューブに移し、分析まで－７０℃以下に維持するように冷凍庫セットで凍結保存した。
血漿試料をＬＣ－ＭＳシステムによって分析した。５０μＬの血漿試料を、１００ｎｇ／ｍＬの内部標準を含有する０．１％ＴＦＡを含む１００μＬのアセトニトリル／水（８０：２０）と混合した。混合物をボルテックスして遠心分離した。３０μＬの上清を、９０μＬの０．１％のギ酸を含む水を含有する９６ウェルプラートに移した。得られた溶液２０μＬを、定量のためにエレクトロスプレーイオン化源を備えたＳＣＩＥＸ ＱＴＲＡＰ４０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに注入した。
Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ６．３ソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して、濃度－時間データの非コンパートメント分析によって経口ＰＫパラメータを計算した。濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、投与時間から最後の測定可能な濃度まで計算した、直線アップ及びログダウン台形法を使用して推定した。
ヒトアルギナーゼ－１の阻害は、刊行物Ｖａｎ Ｚａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，２５８６－２５８０に記載されたアッセイを使用して、決定し、以下の修飾：ヒト組換えアルギナーゼＩをＥｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、２５μｌの総反応容量中８０ｎｇ／ｍＬの最終濃度でアッセイした。反応緩衝液は、０．０１％Ｔｘ－１００、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２、及び０．４９ｍＭ ＭｇＣｌ２を補充したリン酸緩衝生理食塩水であった。希釈した阻害剤化合物を添加した後、Ｌ－アルギニン基質を２０ｍＭの最終濃度まで添加し、続いて３７℃で３０分間インキュベートすることによって反応を開始した。反応を停止させ、ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓからの１５０μｌの尿素現像液を添加することによって尿素生成を測定した。
例示的な化合物についてのＡＵＣ及びアルギナーゼ－１阻害ＩＣ５０値を以下に示す：
Figure 2022066199000216
プロリン、トリフルオロメチルフェニルアラニン、及びＮ－メチルフェニルアラニン由来の化合物と比較して、アラニン、バリン、及びセリン誘導体の経口曝露はより好ましい。
例７：薬物動態学的研究
本開示の化合物の薬物動態は、マウスにおける単一時点（１時間）での単一用量（５０ｍｇ／ｋｇ）の投与後に研究された。例４に記載されているように血漿濃度を決定した。例示的な化合物の結果を以下に示す。アルギナーゼ－１ ＩＣ５０は、選択された化合物について提供されている。これらの場合について、活性異性体を調製し、ＩＣ５０を決定するために使用した。
Figure 2022066199000217
Figure 2022066199000218
Figure 2022066199000219
例８：化合物１０の単剤抗腫瘍活性
ルイス肺がんの有効性研究
雌Ｃ５７．Ｂｌ／６マウス（ｎ＝４０）にＰＢＳ中に懸濁した１×１０６ルイス肺がん細胞を皮下移植した。移植の翌日、マウスを無作為にｎ＝１０のマウスの４個の群に分け、研究終了まで毎日２回経口投与した以下の治療を施した：１）ビヒクル（水）；２）水中に処方された５０ｍｇ／ｋｇの化合物１０；３）水中に処方された１００ｍｇ／ｋｇの化合物１０；又は４）水中に処方された２００ｍｇ／ｋｇの化合物１０。腫瘍を週に３回デジタルノギスで測定し、腫瘍体積を以下の式で計算した：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）式中、「ｂ」は最小直径であり、「ａ」は最大垂直直径である。＊＊＊Ｐ値＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ値＜０．０００１（両側Ｔ検定）。結果を図３に示す。
Ｍａｄｉｓｏｎ１０９有効性研究
雌のｂａｌｂ／ｃマウス（ｎ＝２０）にＰＢＳ中に懸濁した５×１０４個のＭａｄｉｓｏｎ １０９マウス肺がん細胞を皮下移植した。移植の翌日、マウスを無作為にｎ＝１０のマウスの２個の群に分け、研究終了まで毎日２回経口投与した以下の治療を施した：１）ビヒクル（水）；又は２）水中に処方された１００ｍｇ／ｋｇの化合物１０。腫瘍を週に３回デジタルノギスで測定し、腫瘍体積を以下の式で計算した：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）式中、「ｂ」は最小直径であり、「ａ」は最大垂直直径である。＊Ｐ値＜０．０５（両側Ｔ検定）。結果を図４に示す。
Ｂ１６有効性研究
雌Ｃ５７．Ｂｌ／６マウス（ｎ＝２０）に、ＰＢＳ中に懸濁した２×１０６個のＢ１６Ｆ１０マウスメラノーマ細胞を皮下移植した。移植の翌日、マウスを無作為にｎ＝１０のマウスの２個の群に分け、研究終了まで毎日２回経口投与した以下の治療を施した：１）ビヒクル（水）；又は２）水中に処方された１００ｍｇ／ｋｇの化合物１０。腫瘍を週に３回デジタルノギスで測定し、腫瘍体積を以下の式で計算した：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）式中、「ｂ」は最小直径であり、「ａ」は最大垂直直径である。＊＊＊Ｐ値＜０．００１（両側Ｔ検定）。結果を図５に示す。
例９：４Ｔ１併用療法研究
ＰＢＳ中に懸濁した１×１０５個の４Ｔ１マウス乳がん細胞を、雌ｂａｌｂ／ｃマウス（ｎ＝４０）の乳脂肪パッドに移植した。移植の翌日、マウスをそれぞれ無作為にｎ＝１０のマウスの４個の群に分け、以下の治療を施した：１）研究終了まで１日２回経口投与したビヒクル（水）；２）水中で処方された１００ｍｇ／ｋｇの化合物１０を試験終了まで１日２回経口投与した；３）移植後３、６、及び９日目に５ｍｇ／ｋｇでＩＰを投与した抗ＰＤ－１（クロ－ンＲＭＰＩ－１４）と投与後２、５、及び８日目に５ｍｇ／ｋｇでＩＰを投与した抗ＣＴＬＡ－４（クロ－ン９Ｈ１０）との組み合わせ；又は４）それらの投与計画における、化合物１０と抗ＰＤ－１と抗ＣＴＬＡ－４との三重組み合わせ。腫瘍を週に３回デジタルノギスで測定し、腫瘍体積を以下の式で計算した：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）式中、「ｂ」は最小直径であり、「ａ」は最大垂直直径である。＊＊＊Ｐ値＜０．００１（両側Ｔ検定）。２５日目に、マウスを屠殺し、肺を墨（ＰＢＳ中２５％）で灌流し、次いで採取し、１００％エタノ－ル：１０％中性緩衝ホルマリン：酢酸混合物中に１０：１：０．５の比で固定した。肺転移の数は、盲検方式で手動で計数した。結果を図６に示す。
例１０：化合物１０ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）研究
ＴＧＡ研究では、秤量した量の化合物１０ｅを漸増量の水蒸気（湿度の増加）で処理し、試料の重量に対する湿度の影響を評価した。図７は、化合物１０ｅの吸着等温線（上の線）及び脱着等温線（下の線）を示す。図７に示すように、化合物１０ｅのＴＧＡプロットは、化合物が最大約６０％の相対湿度までの水分吸収に抵抗することを示している。化合物１０ｅの低い水分吸収は、化合物の製造及び化合物を含む医薬組成物の調製を著しく容易にする。
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、あたかもそれぞれの個々の刊行物又は特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、本明細書中の任意の定義を含む本出願に従う。参照により本明細書に組み込まれる特定の出願には、本願の特許請求の範囲の利益及び優先権を主張する米国仮特許出願第６２／４３８，０９２号及び同第６２／４３９，６１４号が含まれる。
等価物
本開示の特定の実施形態を説明したが、上記の明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すれば、本開示の多くの変形が当業者には明らかになるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの等価物の全範囲と共に、またそのような変形と共に明細書を参照することによって決定されるべきである。

Claims (48)

  1. 式（Ｉ’’’）の構造を有する化合物：
    Figure 2022066199000220
    又はその薬学的に許容される塩；であって；
    式中：
    Ｒｂは、Ｈであるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、及びＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）から選択される基であり、該基は、場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
    Ｘは、Ｏ又はＳであり；
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈから選択されるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され、該基は、場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく；或いは
    Ｒ１及びＲ２は、介在原子と一緒になって３～７員環を形成し、式中、３～７員環は、場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、Ｈ、又は場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキルであり；
    或いはＲ１及びＲ３は、介在原子と一緒になって５～７員環を形成し、式中、５～７員環は、場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ４は、Ｈもしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ’’’）の構造を有する上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022066199000221
  3. 式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022066199000222
  4. 式（Ｉｃ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022066199000223
  5. 式（Ｉｄ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022066199000224
  6. 式（Ｉｅ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022066199000225
  7. 式（Ｉｆ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022066199000226
  8. 式（Ｉｇ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022066199000227
  9. 式（Ｉｈ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022066199000228
  10. Ｒ２がＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒｂが、Ｈ又はアルキルもしくはアシルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ＲｂがＨである、請求項１１に記載の化合物。
  13. ＸがＯである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１がＨである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、又は（ヘテロシクロアルキル）アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１がアラルキル又はヘテロアラルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１がベンジルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１がヘテロアラルキルである、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒ１がアルキル、アルケニル、又はアルキニルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、場合によって、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－ＳｅＨ、－Ｓｅ－（アルキル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステル、グアニジノ、及びアミドから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、場合によって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、及びＳ－（アルキル）から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｓｅｃ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、又はＴｒｐのアミノ酸側鎖である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ３がＨである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ１及びＲ３が介在原子と一緒になって、５員環を形成する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１及びＲ３が介在原子と一緒になって、６員環又は７員環を形成する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ１及びＲ３が、介在原子と一緒になって、テトラヒドロイソキノリニル環を形成しない、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ４が低級アルキルである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ４がエチルである、請求項２９に記載の化合物。
  32. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2022066199000229
    又はその薬学的に許容される塩。
  33. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2022066199000230
    又はその薬学的に許容される塩。
  34. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2022066199000231
    又はその薬学的に許容される塩。
  35. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2022066199000232
    又はその薬学的に許容される塩。
  36. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2022066199000233
    又はその薬学的に許容される塩。
  37. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2022066199000234
    又はその薬学的に許容される塩。
  38. 請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、固体医薬組成物。
  39. がんを治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３８に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
  40. がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳脊髄腫瘍、脳幹グリオ－マ、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バ－キットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、上皮内がん（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、食道がん、神経上皮腫、ユ－イング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、骨性線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、毛様細胞性白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞腫、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇及び口腔がん、肝がん、上皮内小葉がん（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽細胞腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、経口がん、口腔がん、口唇がん、口咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリ－症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞がん、原発不明の扁平上皮頸部がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、妊娠性絨毛腫瘍、未知の原発性、異常な小児がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンストロ－ムマクログロブリン血症、又はウィルムス腫瘍である、請求項３９に記載の方法。
  41. がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、結腸直腸がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、食道がん、胃がん、肺がん、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膵臓がん、前立腺がん、及び腎臓がんから選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. １個以上の追加の化学療法剤を共同投与することをさらに含む、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. １個以上の追加の化学療法剤が、ＡＢＴ－２６３、アファチニブジマラ－ト、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾ－ル、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、カルメット－ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ベバシズマブ、ＢＥＺ２３５、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カボザンチニブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロナート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセタート、ジエンステロ－ル、ジエチルスチルベストロ－ル、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオ－ル、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル及び５－フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテフォシン、ＭＫ２２０６、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ムタマイシン、ニルタミド、ノコダゾ－ル、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロナート、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリフォシン、ＰＦ－０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドマイド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リツキシマブ、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、並びにボリノスタット（ＳＡＨＡ）から選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. １個以上の追加の化学療法剤が、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフィナトックス、アポリズマブ、アテゾリズマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＧＡ０１２、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オラタツマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、又はトレメリムマブを含む、請求項４２に記載の方法。
  45. １個以上の追加の化学療法剤が、イピリムマブ、ＭＧＡ０１２、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、又はピジリズマブを含む、請求項４２に記載の方法。
  46. 方法が、放射線療法、外科手術、温熱療法、集束超音波療法、寒冷療法、又は前述の組み合わせなどの１個以上の非化学的がん治療法を投与することをさらに含む、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. がんを治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項３２～３７のいずれか一項に記載の化合物、及びイピリムマブ、ＭＧＡ０１２、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、又はピジリズマブから選択される化合物、並びにエパカドスタットを投与することを含む、上記方法。
  48. がんを治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項３２～３７のいずれか一項に記載の化合物及びエパカドスタットを投与することを含む、上記方法。
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2568680T3 (es) 2010-10-26 2016-05-03 Mars, Incorporated Boratos como inhibidores de arginasa
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
MX2018007774A (es) 2015-12-22 2018-11-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109890819B (zh) 2016-06-20 2022-11-22 因赛特公司 作为免疫调节剂的杂环化合物
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
LT3558990T (lt) * 2016-12-22 2022-12-27 Incyte Corporation Tetrahidroimidazo[4,5-c]piridino dariniai kaip pd-l1 internalizavimo induktoriai
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
LT3559009T (lt) * 2016-12-22 2021-06-25 Calithera Biosciences, Inc. Kompozicijos ir būdai, skirti arginazės aktyvumo slopinimui
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
CN108322295B (zh) 2017-01-17 2021-12-24 维沃移动通信有限公司 一种边带信息的发送方法、接收方法、发送端和接收端
TWI803574B (zh) 2018-02-17 2023-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 精胺酸酶抑制劑及其使用方法
WO2019186497A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Oncoarendi Therapeutics S.A. Dipeptide piperidine derivatives
MX2020012045A (es) 2018-05-11 2021-03-29 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como inmunomoduladores de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
KR102668252B1 (ko) 2018-08-22 2024-05-21 아스트라제네카 아베 아르기나제 저해제 및 이의 사용 방법
US20220056051A1 (en) * 2018-12-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Arginase inhibitors and methods of use
SI3921033T1 (sl) * 2019-02-08 2023-11-30 Astrazeneca Ab Zaviralci arginaze in postopki njihove uporabe
MX2022001671A (es) 2019-08-09 2022-05-13 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1/pd-l1.
CN110759843A (zh) * 2019-09-30 2020-02-07 东北师范大学 一种氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备和应用
CN110734456A (zh) * 2019-11-06 2020-01-31 南京谷睿生物科技有限公司 一种化合物及其制备方法和医药上的应用
CN114829366A (zh) 2019-11-11 2022-07-29 因赛特公司 Pd-1/pd-l1抑制剂的盐及结晶形式
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022016195A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Incyte Corporation Processes for the preparation of arginase inhibitors and their synthetic intermediates
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099071A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
CN112387262B (zh) * 2020-11-10 2021-12-07 泰州学院 一种基于光催化交联蛋白的手性固定相的制备方法、手性固定相及应用
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202228720A (zh) 2020-12-22 2022-08-01 波蘭商昂科艾倫迪治療法股份公司 精胺酸酶抑制劑及其使用方法
US11958861B2 (en) 2021-02-25 2024-04-16 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors
WO2023133505A2 (en) * 2022-01-07 2023-07-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Inhibition of kynurenine synthesis and/or signaling to treat leukemia and myelodysplasia
WO2023178285A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US20240190876A1 (en) 2022-10-21 2024-06-13 Incyte Corporation Tricyclic Urea Compounds As JAK2 V617F Inhibitors

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
ES2206965T3 (es) 1997-07-29 2004-05-16 Alcon Laboratories, Inc. Composiciones oftalmicas que contienen polimeros de galactomanana y borato.
CA2305703A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 David W. Christianson Compositions and methods for inhibiting arginase activity
JP2002501892A (ja) 1998-01-29 2002-01-22 セプラコア インコーポレーテッド 光学的に純粋な（−）−ビュープロピオンの薬学的使用
US20040063666A1 (en) 1998-10-09 2004-04-01 David Christianson Compositions for inhibiting arginase activity
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
JP2004502948A (ja) 2000-07-06 2004-01-29 ファル　ダイアグノスティクス アルギニン化合物の検出のための方法及びキット
CA2431080A1 (en) 2003-06-02 2004-12-02 Catherine Adele O'brien Enhancement of anticancer immunity through inhibition of arginase
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
EP2113246B1 (en) 2003-08-07 2016-06-22 Allergan, Inc. Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using the same
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
WO2007005620A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Arginase ii: a target treatment of aging heart and heart failure
WO2007095050A2 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Incyte Corporation N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20080146624A1 (en) 2006-09-19 2008-06-19 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
WO2008036643A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP5319532B2 (ja) 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
WO2008058178A1 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
AU2007323725B2 (en) 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
CA2932121A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Corporation Ido inhibitors
CA2722159C (en) 2008-04-24 2016-04-05 Newlink Genetics Corporation Substituted phenylimidazole compounds and their use as ido inhibitors
CN102164902B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因塞特公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂的1,2,5-噁二唑
TR201910726T4 (tr) 2009-01-26 2019-08-21 Astrazeneca Uk Ltd Arginaz inhibitörleri ve kullanım yöntemleri.
CA2785898C (en) 2009-12-31 2018-07-03 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EP2547366A4 (en) 2010-03-18 2013-08-07 Univ Colorado State Res Found INHIBITING AGENTS OF SUPPRESSIVE MYELOID CELLS
CN104876955B (zh) 2010-04-22 2018-11-23 马尔斯公司 精氨酸酶抑制剂及其治疗应用
AU2011242562B2 (en) 2010-04-24 2016-10-13 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EP3666778B1 (en) 2010-08-10 2021-11-10 Melinta Therapeutics, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US9023851B2 (en) 2010-08-27 2015-05-05 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
ES2568680T3 (es) 2010-10-26 2016-05-03 Mars, Incorporated Boratos como inhibidores de arginasa
EP2632903A4 (en) 2010-10-28 2014-11-26 Viamet Pharmaceuticals Inc METALLOENZYMHEMMERVERBINDUNGEN
EP3483147A1 (en) 2010-11-13 2019-05-15 Innocrin Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CA2820718A1 (en) 2010-12-13 2012-06-21 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN104857005B (zh) * 2010-12-31 2019-04-26 阿斯利康公司 精氨酸酶抑制剂及其使用方法
NO2694640T3 (ja) 2011-04-15 2018-03-17
EA024385B1 (ru) 2011-06-19 2016-09-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
KR101912844B1 (ko) 2011-06-19 2018-10-30 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
KR101964195B1 (ko) 2011-06-23 2019-04-01 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
CA2846117A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
BR112014009415B1 (pt) 2011-10-19 2021-11-23 Mars, Incorporated Composição farmacêutica, composto inbidor de arginase e seus usos
KR20140077963A (ko) * 2011-10-20 2014-06-24 글락소스미스클라인 엘엘씨 시르투인 조절제로서의 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 및 유사체
LT2788343T (lt) 2011-12-11 2018-06-11 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalo fermentus slopinantys junginiai
KR102061137B1 (ko) 2012-01-20 2019-12-31 마이코비아 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
ES2655264T3 (es) 2012-01-28 2018-02-19 Merck Patent Gmbh Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina
US9073944B2 (en) 2012-02-21 2015-07-07 Merck Patent Gmbh Cyclic diaminopyrimidine derivatives
WO2013124026A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Merck Patent Gmbh 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
AU2013230286B2 (en) 2012-03-07 2016-12-22 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
WO2013158262A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Mars, Incorporated Ring constrained analogs as arginase inhibitors
US9725462B2 (en) 2012-08-07 2017-08-08 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2014043376A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2014209107B2 (en) 2013-01-28 2018-04-12 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
ES2636936T3 (es) 2013-03-05 2017-10-10 Merck Patent Gmbh Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer
ES2614872T3 (es) 2013-03-05 2017-06-02 Merck Patent Gmbh Derivados de 9-(aril o heteroaril)-2-(pirazolilo, pirrolidinilo o ciclopentilo) aminopurina como agentes anticancer
CN105189466A (zh) 2013-03-14 2015-12-23 新联基因公司 作为色氨酸代谢介导的免疫抑制的抑制剂的三环化合物
SG11201507395PA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Curadev Pharma Private Ltd Inhibitors of the kynurenine pathway
WO2014141110A2 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors
BR112015021999A8 (pt) 2013-03-15 2019-12-03 Bristol Myers Squibb Co inibidores de indoleamina 2,3-dioxigenase (ido), seus usos, composição farmacêutica, e método para inibir a atiavidade de indoleamina 2,3-dioxigenase
PE20151594A1 (es) 2013-03-15 2015-11-19 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de indolamina 2-3 dioxigenasa
CA2911259A1 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Macrocycles as kinase inhibitors
CA2913914C (en) 2013-05-28 2018-03-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
EA029126B1 (ru) 2013-07-01 2018-02-28 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы ido
EP3019488B1 (en) 2013-07-11 2018-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
WO2015017402A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the treatment of biofilm infections
MX2016002075A (es) 2013-08-27 2016-05-26 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
AU2014339816B2 (en) 2013-10-25 2020-05-28 Pharmacyclics Llc Treatment using Bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
AR098343A1 (es) 2013-11-08 2016-05-26 Incyte Holdings Corp Proceso para la síntesis de un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa
CA2938566A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
EP3131400A4 (en) 2014-04-15 2017-11-29 Dow AgroSciences LLC Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides
JP2017513848A (ja) 2014-04-15 2017-06-01 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としての金属酵素阻害剤化合物
WO2015188085A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
TW201619133A (zh) 2014-08-21 2016-06-01 裘拉德製藥私人有限公司 新穎亞氨腈（ｉｍｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）衍生物
RU2017111200A (ru) 2014-09-05 2018-10-05 Мерк Патент Гмбх Циклогексилэтилзамещенные диаза- и триаза-трициклические соединения в качестве антагонистов индоламин-2,3-диоксигеназы для лечения рака
CN105879030A (zh) 2014-09-30 2016-08-24 复旦大学 治疗肿瘤的增效药物复合物及其制备方法
GB201417369D0 (en) 2014-10-01 2014-11-12 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2016057986A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tandem epitope constructs for presentation of cd4 and cd8 epitopes and uses thereof
GB201418300D0 (en) 2014-10-15 2014-11-26 Redx Pharma Ltd Compounds
CA2964276A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
US20180078515A1 (en) 2015-03-20 2018-03-22 Sammy Oyoo OPIYO Use of suramin and arginase inhibitors in malignant neoplasia
US9944647B2 (en) 2015-04-03 2018-04-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
JP2018516238A (ja) 2015-04-03 2018-06-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌の治療のためのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法
WO2016181348A1 (en) 2015-05-14 2016-11-17 Pfizer Inc. Combinations comprising a pyrrolidine-2,5-dione ido1 inhibitor and an anti-body
WO2016196890A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Vtv Therapeutics Llc Inhibitors of hexokinase and methods of use thereof
US10143699B2 (en) 2015-06-23 2018-12-04 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
UA125289C2 (uk) 2015-10-30 2022-02-16 Калітера Байосайєнсиз, Інк. Композиції і способи для інгібування активності аргінази
LT3559009T (lt) * 2016-12-22 2021-06-25 Calithera Biosciences, Inc. Kompozicijos ir būdai, skirti arginazės aktyvumo slopinimui

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