EA024385B1 - Соединения, ингибирующие металлоферменты - Google Patents

Соединения, ингибирующие металлоферменты Download PDF

Info

Publication number
EA024385B1
EA024385B1 EA201490036A EA201490036A EA024385B1 EA 024385 B1 EA024385 B1 EA 024385B1 EA 201490036 A EA201490036 A EA 201490036A EA 201490036 A EA201490036 A EA 201490036A EA 024385 B1 EA024385 B1 EA 024385B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
difluoro
difluorophenyl
tetrazol
pyridin
propan
Prior art date
Application number
EA201490036A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490036A1 (ru
Inventor
Уиллиам Дж. Хекстра
Стивен У. Рэфферти
Кристофер М. Йейтс
Роберт Дж. Шотцингер
Майкл Лосо
Майкл Салленбергер
Original Assignee
Ваймет Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ваймет Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Ваймет Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201490036A1 publication Critical patent/EA201490036A1/ru
Publication of EA024385B1 publication Critical patent/EA024385B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/76—1,3-Oxazoles; Hydrogenated 1,3-oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, обладающим модулирующей активностью в отношении металлоферментов, и способам лечения заболеваний, нарушений или их симптомов, опосредованных такими металлоферментами.

Description

Живые организмы имеют развитые глубоко регулируемые процессы, которые специфически импортируют металлы, переносят их во внутриклеточные сайты хранения и в результате переносят их в сайты применения. Одной из наиболее важных функций металлов, таких как цинк и железо, в биологических системах является способность активировать металлоферменты. Металлоферментами являются ферменты, которые включают металлические ионы в активном сайте фермента и используют металл как часть каталитического процесса. Более трети всех охарактеризованных ферментов составляют металлоферменты.
Функция металлоферментов сильно зависит от присутствия иона металла в активном сайте фермента. Хорошо известно, что агенты, которые связываются с металлическим ионом активного сайта и инактивируют его, критическим образом понижают активность фермента. В природе действует та же самая стратегия понижения активности определенных металлоферментов в ходе периодов, когда ферментативная активность нежелательна. Например, белок ΤΙΜΡ (тканевый ингибитор металлопротеаз) связывается с ионом цинка в активном сайте различных матриксных ферментов металлопротеаз и, таким образом, затормаживает ферментативную активность. В фармацевтической промышленности применялась та же самая стратегия при создании терапевтических агентов. Например, азольные противогрибковые агенты флуконазол и вориконазол содержат 1-(1,2,4-триазольную) группу, которая связывается с гем-железом, присутствующим в активном сайте целевого фермента ланостерол деметилазы и, таким образом, инактивирует фермент. Другим примером является связывающая цинк группа гидроксаминовой кислоты, которая была включена в наиболее известные ингибиторы матриксных металлопротеиназ и гистондеацетилаз. Другим примером является связывающая цинк группа карбоновой кислоты, которая была включена в наиболее известные ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов.
При создании клинически безопасных и эффективных ингибиторов металлоферментов критическое значение имеет применение металл-связывающей группы, наиболее подходящей для конкретной цели и клинической индикации. Если применяется слабо связывающая металл-связывающая группа, эффективность может быть субоптимальной. С другой стороны, если применяется очень сильно связывающая металл-связывающая группа, селективность для целевого фермента по отношению к родственным металлоферментам может быть субоптимальной. Отсутствие оптимальной селективности может быть причиной клинической токсичности из-за непреднамеренного ингибирования этих нецелевых металлоферментов. Одним примером такой клинической токсичности является непреднамеренное ингибирование ферментов человека, метабилизирующих лекарственные средства, таких как Р450 2С9 (СУР2С9), СУР2С19 и СУР3Л4, доступными в настоящее время азольными противогрибковыми средствами, такими как флуконазол и вориконазол. Предполагают, что такое нецелевое ингибирование вызвано, прежде всего, неселективным связыванием применяемого в настоящее время 1-(1,2,4-триазола) с железом в активном сайте СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4. Другим примером этого является суставная боль, которая наблюдалась при многих клинических испытаниях ингибиторов матриксных металлопротеиназ. Эта токсичность рассматривается как связанная с ингибированием нецелевых металлоферментов из-за неселективного связывания группы гидроксаминовой кислоты с цинком в нецелевых активных сайтах.
Поэтому поиск металл-связывающих групп, которые могут достигнуть более хорошего баланса между эффективностью и селективностью, остается важной целью и был бы существенным для создания терапевтических средств и способов, для того чтобы удовлетворить неудовлетворенные в настоящее время потребности в лечении и профилактики заболеваний, нарушений и их симптомов.
Фунгицидами являются соединения, природного или синтетического происхождения, которые действуют для защиты и лечения растения от повреждения, вызванного сельскохозяйственно важными грибками. В общем, никакой конкретный фунгицид не может быть полезен во всех ситуациях. Следовательно, поиск продолжается в настоящее время для получения фунгицидов, которые могут обладать более хорошей эффективностью, являются более легкими для применения, и обладают меньшей стоимостью.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ι, показанным ниже, их производным и их применению в качестве фунгицидов. Соединения согласно настоящему изобретению могут обеспечивать защиту от аскомицетов, базидиомицетов, дейтеромицетов и оомицетов.
- 1 024385
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на соединения (например, любое из приведенных в настоящем описании), способы модуляции активности металлоферментов и способы лечения заболеваний, нарушений или их симптомов. Способы могут основываться на соединениях, приведенных в описании настоящего изобретения.
Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его соль, сольват,
где МВО представляет собой тетразолил, оксазолил, пиримидинил, тиазолил или пиразолил;
К! представляет собой гало;
К2 представляет собой гало;
К3 независимо представляет собой атом водорода (Н), Ц-Сб-алкил, С2-С6-алкенил, циклопропил,
5-6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 независимых атома 8, N или О, С1-С6-гидроксиалкил, иано, С1-С6-галоалкил, гало, -О)фенил, -СН(ОН)(фенил), -СН2(фенил), -СН2(пиридил), -СР2(фенил),
-СР2(пиридил), -СН2О(фенил), -СН2О(пиридил), -СН28(О)х(фенил), г-8 0Ме и 6-членный циклический амино, необязательно содержащий О, где каждый может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 независимыми заместителями К7;
Кд представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми заместителями
К8;
К5 независимо представляет собой атом водорода (Н) или гало;
К6 независимо представляет собой атом водорода (Н) или гало;
каждый К7 независимо представляет собой циано, циклопропил, С1-С6-галоалкил, гидрокси, ί ν'Ν·Ν
С1-С6-алкокси, гало, С1-С6-галоалкокси, -С(О)-С1-С6-алкил, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-С6-алкил и каждый К8 независимо представляет собой гало;
К9 представляет собой атом водорода (Н);
К10 представляет собой атом водорода (Н); х независимо равен 0.
Другими объектами настоящего изобретения являются соединения любой из приведенных в настоящем изобретении формул, где
МВО представляет собой 1Н-тетразол-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ил, пиримидин-3-ил,
1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 2Н-тетразол-2-ил, оксазол-5-ил или тиазол-5-ил;
МВО представляет собой 1Н-тетразол-1-ил, или 2Н-тетразол-2-ил;
МВО представляет собой 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-3-ил или 1Н-пиразол-4-ил;
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К1 и К2 представляют собой фтор;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми К8;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми гало;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил;
К5 представляет собой гало;
К3 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 независимых атома 8, N или
О, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми К7;
К3 представляет собой пиридил, пиримидинил, тиенил или триазолил, причем каждый независимо замещен 1, 2 или 3 независимыми К7;
К3 представляет собой 3-пиридил, 4-пиримидинил, 2-тиенил или 2Н-1,2,3-триазолил, причем каждый независимо замещен 1, 2 или 3 независимыми К7;
К3 представляет собой циклопропил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми К7;
К3 представляет собой С1-С6-алкил, замещенный 1, 2 или 3 независимыми К7;
К3 представляет собой С2-С6-алкенил, замещенный 1, 2 или 3 независимыми К7;
К3 представляет собой -С(О)фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми К7;
К3 представляет собой С1-С6-алкил, замещенный С1-С6-галоалкилом; где К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил;
К3 представляет собой циклопропил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми К7;
- 2 024385 где Κι представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
где К, представляет собой 2,4-дифторфенил;
К3 представляет собой С1-С6-алкил, замещенный 1, 2 или 3 независимыми К7; где К, представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил;
К3 представляет собой пиридил, пиримидинил, тиенил или триазолил, причем каждый независимо замещен 1, 2 или 3 независимыми К7;
где К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил;
К3 представляет собой -С(О)фенил необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми К7; где К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил;
К3 представляет собой С2-С6-алкенил, замещенный 1, 2 или 3 независимыми К7; или
К3 представляет собой гало.
Соединения согласно настоящему изобретению включают те, которые идентифицируется как достигающее аффинности, по меньшей мере частично, с металлоферментом путем образования одной или более из следующих типов химических взаимодействий или связей с металлом: сигма-связи, ковалентные связи, ковалентно-координационные связи, ионные связи, пи-связи, дельта-связи или взаимодействия обратного связывания. Соединения могут также достигать аффинности посредством более слабого взаимодействия с металлом, как, например, Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия, пи-катионные взаимодействия, пи-анионные взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия, ион-дипольные взаимодействия. В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через тетразолильную составляющую, триазолильную составляющую или пиразолильную составляющую соответственно. В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через 1-тетразолильную составляющую; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N2 атом 1-тетразолильной составляющей; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N3 атом
1-тетразолильной составляющей; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N4 атом
1- тетразолильной составляющей.
Способы содействия металл-лиганд связывающим взаимодействиям известны в данной области техники, как приведено в ссылках, включающих, например, Ргтс1р1ез о£ Вютотдатс Скеппз1гу Ьу Ыррагй аий Вегд, ишуетзЬу 8с1епсе Воокз (1994); Мескатзтз о£ Ьюгдашс КеасОопз Ьу Вазо1о и Реагзоп 1окп \УПеу & 8опз 1пс; 2пй ейкюп (8ер1етЬег 1967); Вю1ощса1 Ьюгдашс СкепизЕу Ьу Капо ВетЬт, Напу Стау, Ей 8Ье£е1, 1оап Уа1епЬпе, ишуетзЬу 8с1епсе Воокз (2007); Хие е1 а1. Шипе Скеппса1 Вю1оду. уо1. 4, по. 2, 107-109 (2008).
В конкретных вариантах выполнения настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению выбираются из следующих соединений формулы (I) (и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов):
1- (5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (1);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (2);
(Е)-3 -(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)акрилонитрил (3);
(Е)-этил 3 -(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)акрилат (4);
этил 3 -(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)пропаноат (5);
(Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(3-(2,2,2-трифторэтокси)проп-1-ен-1ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (6);
(Е)-4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)бут-3-ен-2-он (7);
4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)бутан2- он (8);
1- (5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (9);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (10);
- 3 024385
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-1-(пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (11);
1- (5-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (12);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(4-фторпиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (13);
-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (14); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(5-фторпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (15);
2-(2,5-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(4-фторпиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (16); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (17);
1- (5-циклопропилпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (18);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропан-2ол (19);
-(6-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (20);
1- (5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (21);
-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (22);
-(5-бромпиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (23);
-(4-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (24);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (25); 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1 -(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (26); 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-фторпиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (27);
-(5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (28);
1- (6'-хлор-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (30) ;
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(6'-фтор-[3,3'-бипиридин] -6-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (31) ;
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(5-метокситиофен-2-ил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (32);
-(5-(5-(дифторметил)тиофен-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол1- ил)пропан-2-ол (33);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)пиридин2- ил)пропан-2-ол (34);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(6'-(трифторметил)-[3,3'-бипиридин] -6ил)пропан-2-ол (35);
-(5-(5-бромтиазол-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (36);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (37);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(тиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (38);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (39);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1 -(5-циклопропилпиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2ол (40);
метил-2-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)тио)ацетат (41);
(Е)-1-(5-(3 -(1Н-тетразол-1 -ил)проп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 (1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (42);
(Е)-3 -(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)проп-2-ен-1-ол (43);
-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)пропан-1-ол (44);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(3-(2,2,2трифторэтокси)пропил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (45);
(Е)-4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)бут-3-ен-2-ол (46);
4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)бутан2-ол (47);
(Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (48);
- 4 024385 (2)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3 -метоксипроп-1 -ен-1-ил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол1- ил)пропан-2-ол (49);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(3 -метоксипропил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (50);
(Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1 -(5-(3 -этоксипроп-1 -ен-1-ил)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (51);
(2)-2-(2,4-дифторфенил)-1 -(5-(3 -этоксипроп-1 -ен-1-ил)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (52);
2-(2,4-дифторфенил)-1 -(5-(3 -этоксипропил)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан2- ол (53);
(Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-изопропоксипроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (54);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(3 -изопропоксипропил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (55);
-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (56);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)пиридин2-ил)пропан-2-ол (57);
2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-2,2-дифтор-1-(пиримидин-5-ил)этанол (58);
-(5-(циклопропилметил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (59);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1 -(5-(циклопропилметил)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (60);
1-(5-аллилпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (61); 1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-пиразол-3-ил)пропан-2-ол (62);
-(5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-пиразол-3 ил)пропан-2-ол (63);
1- (5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-пиразол-3ил)пропан-2-ол (64);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-пиразол-4-ил)-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ол (65); (6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)(4(трифторметил)фенил)метанон (66);
(4-хлорфенил)(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)метанон (67);
(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)(4(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанон (68);
(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)(4фторфенил)метанон (69);
(3,4-дифторфенил)(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)метанон (70);
(4-хлор-3-фторфенил)(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3 -ил)метанон (71);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(гидрокси(4-(трифторметил)фенил)метил)пиридин-2-ил)-3(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (72);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(трифторметил)бензил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (73);
-(5-((4-хлорфенил)дифторметил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (74);
1- (5-бензилпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (75);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(4-(трифторметокси)бензил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (76);
1-(5-(4-хлорбензил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2ол (77);
1- (5-(5-бромтиофен-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (78);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)метокси)бензонитрил (79);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3ил)метокси)бензонитрил (80);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-морфолинопиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (81);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан- 5 024385
2-ол (82);
1- (5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(оксазол-5-ил)пропан-2-ол (83);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(пиридин-2-ил)-3 -(тиазол-5-ил)пропан-2-ол (86);
-(5-(5-хлортиофен-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (87);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)метокси)-3-фторбензонитрил (88);
3- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)метокси)-2-фторбензонитрил (89);
4- (((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)метил)тио)-3 -фторбензонитрил (90);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(изопропоксиметил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (91);
1-(5-((дифторметокси)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (92);
1- (5-хлор-[2,3'-бипиридин]-6'-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (93);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин] -6'ил)пропан-2-ол (94);
6'-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)-[2,3'-бипиридин]-5карбонитрил (95);
1- ([3,4'-бипиридин]-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (96);
-(5-((6-хлорпиридин-3 -ил)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (97);
6-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)метокси)никотинонитрил (98);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(((5-(трифторметил)пиридин-2ил)окси)метил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (99);
1-(5-(((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (100);
1-(5-(дифтор(4-фторфенил)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (101);
1-(5-(дифтор(4-(трифторметил)фенил)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (102);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)дифторметил)бензонитрил (103).
Другим объектом настоящего изобретения является соединение любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы I), где соединение ингибирует (или идентифицируется как ингибирующее) ланостерол деметилазу (СУР51).
Другим объектом настоящего изобретения является соединение любой приведенной в описании настоящего изобретения формулы, где соединение идентифицируется как имеющее диапазон активности против целевого организма (например, минимальная подавляющая концентрация (М1С) для С.а1Ысаи8 <0.25 мкг/мл; минимальная подавляющая концентрация (М1С) для δ.ΙηΙία <0.5 мкг/мл; например, минимальная подавляющая концентрация (М1С) для Р.йгйсша <0.5 мкг/мл).
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Другим объектом настоящего изобретения является способ модуляции активности металлофермента у субъекта, содержащий контакт субъекта с соединением любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы I), в количестве и при условиях, достаточных для модуляции активности металлофермента.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от связанного с металлоферментом заболевания или нарушения, или подверженного ему, содержащий введение субъекту эффективного количества соединения любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы I) или его фармацевтической композиции.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от связанного с металлоферментом заболевания или нарушения, или подверженного ему, где субъект был идентифицирован как нуждающийся в лечении связанного с металлоферментом нарушения или заболевания, содержащий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы I) или его фармацевтической композиции, так что субъект лечится от указанного заболевания.
- 6 024385
Другим объектом настоящего изобретения является лечения субъекта, страдающего от связанного с металлоферментом заболевания или нарушения, или подверженного ему, где субъект был идентифицирован как нуждающийся в лечении связанного с металлоферментом нарушения или заболевания, содержащий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы I) или его фармацевтической композиции, так что модулируется активность металлофермента у указанного субъекта (например, понижается, ингибируется).
Способы согласно настоящему изобретению включают те, в которых заболевание или нарушение опосредовано любым ферментом из 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, 5-липоксигеназы, аденозиндеаминазы, спиртовой дегидрогеназы, аминопептидазы п, ангиотензин-превращающего фермента, ароматазы (СУР19), кальциневрина, карбамоилфосфат-синтазы, семейства углеродной ангидразы, катехоло-метилтрансферазы, семейства циклооксигеназы, дигидропиримидиндегидрогеназы-1, ДНК полимеразы, фарнезилдифосфат синтазы, фарнезилтрансферазы, фумаратредуктазы, САБА аминотрансферазы, ШР-пролилгидроксилазы, семейства гистондеацетилазы, ВИЧ интегразы, ВИЧ-1 обратной транскриптазы, изолейцин-тРНК-лигазы, ланостерол деметилазы (СУР51), семейства матриксной металлопротеазы, метионинаминопептидазы, природной эндопептидазы, семейства синтазы оксида азота, фосфодиэстеразы Ш, фосфодиэстеразы IV, фосфодиэстеразы V, пируват ферредоксин оксидоредуктазы, почечной пептидазы, рибонуклеозид-дифосфат-редуктазы, тромбоксансинтазы (СУР5а), тироидпероксидазы, тирозиназы, уреазы или ксантиноксидазы.
Способы согласно настоящему изобретению включают те, в которых заболевание или нарушение опосредовано любым ферментом из 1-дезокси-б-ксилулоза-5-фосфат редуктоизомеразы (ΌΧΚ), 17-альфа гидроксилазы/17,20-лиазы (СУР17), альдостерон синтазы (СУР11В2), аминопептидазы р, летального фактора антракса, аргиназы, бета-лактамазы, цитохрома Р450 2А6, Д-а1а Д-а1а лигазы, допаминбета-гидроксилазы, эндотелии превращающего фермента-1, глютамат карбоксипептидазы II, глутаминил циклазы, глиоксалазы, гем-оксигеназы, ΗΡν/Ηδν Е1 геликазы, индоламина 2,3-диоксигеназы, лейкотриен А4 гидролазы, метионинаминопептидазы 2, пептиддеформилазы, фосфодиэстеразы VII, релаксазы, гидроксилазы ретиноевой кислоты (СУР26), ΤΝΕ-альфа превращающего фермента (ТАСЕ), иИР-(3-О-(К-3-гидроксимиристоил))-И-ацетилглюкозамин деацетилазы (ЬрхС), белка-1 сосудистой адгезии (νΑΡ-1) или витамин И гидроксилазы (СУР24).
Способы согласно настоящему изобретению включают те, в которых заболеванием или нарушением является рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание, нарушение обмена веществ, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или желудочно-кишечное заболевание.
Способы согласно настоящему изобретению включают те, в которых заболеванием или нарушением является рак предстательной железы, рак молочной железы, воспалительная болезнь кишечника, псориаз, системный микоз, микоз кожной структуры, микоз слизистой оболочки или онихомикоз.
Способы, описанные в настоящем изобретении, включают те, в которых субъект идентифицируется как нуждающийся в конкретно установленном лечении. Идентификация субъекта как нуждающегося в таком лечении может являться оценкой субъекта или профессионального работника в области здравоохранения и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, определение с помощь способа тестирования или диагностики).
Подробное описание изобретения
Определения.
Для того чтобы можно было более легко понять настоящее изобретение, прежде всего для удобства приводятся определения некоторых терминов.
Как применяется в описании настоящего изобретения термин лечение заболевания охватывает профилактику, улучшение, смягчение и/или координацию нарушения и/или состояний, которые могут вызывать нарушение. Термины лечение и терапия относятся к способу облегчения или ослабления заболевания и/или сопровождающих его симптомов. В соответствии с настоящим изобретением термин лечение включает профилактику, блокирование, ингибирование, ослабление, защиту, модуляцию, реверсирование эффектов, вызванных нарушением, и уменьшение наличия, например, вредных эффектов, вызванных нарушением.
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин ингибирование охватывает предупреждение, уменьшение и остановку развития. Необходимо отметить, что термин ингибирование фермента (например, ингибирование металлофермента) уточняется и описывается ниже.
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин модулировать относится к повышению или уменьшению активности фермента в ответ на воздействие соединения по изобретению.
Термины выделенный, очищенный или биологически чистый относятся к материалу, который является по существу или существенно свободным от компонентов, которые, как правило, сопутствуют ему в его природном состоянии. Чистота и гомогенность, как правило, определяются с применением аналитических химических методик, таких как электрофорез на полиакриламидном геле и высокоэффективная жидкостная хроматография. В частности, в вариантах выполнения настоящего изобретения соедине- 7 024385 ние имеет чистоту по меньшей мере 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%.
Термин ввод или введение включает маршруты введения соединения(ий) субъекту для осуществления предназначенной им функции. Примеры маршрутов введения, которые могут применяться, включают инъекцию (подкожную, внутривенное, парентеральное, интраперитонеальное, интратекальное введение), местное введение, пероральное введение, ингаляцию, ректальное введение и трансдермальное введение.
Термин эффективное количество включает количество, эффективное при дозах и в течение необходимых периодов времени, для достижения желательного результата. Эффективное количество соединения может варьироваться в соответствии с факторами, такими как болезненное состояние, возраст и масса субъекта, и способность соединения вызывать желательный ответ у субъекта. Режимы введения доз могут регулироваться для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Эффективным количеством также является количество, при котором терапевтические благоприятные эффекты соединения-ингибитора преобладают над токсическими или вредными эффектами (например, побочные эффекты) этого соединения.
Фразы системное введение, введенный системно, периферийное введение и введенный периферийно, как применяется в описании настоящего изобретения, означают введение соединения(ий), лекарственного средства или другого материала таким образом, что оно включается в систему пациента и, таким образом, подвергается метаболизму и другим подобным процессам.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, подлежащего введению, достаточному для предупреждения развития или улучшению до некоторой степени одного или более симптомов состояния или нарушения, подлежащих лечению.
Терапевтически эффективное количество соединения (т.е. эффективная доза) может находиться в интервале от около 0.005 до около 200 мг/кг, предпочтительно от около 0.01 до около 200 мг/кг, более предпочтительно от около 0.015 до около 30 мг/кг массы тела. В других вариантах выполнения настоящего изобретения терапевтически эффективное количество может находиться в интервале от около 1.0 пМ до около 10 мкМ, от около 1.0 пМ до около 50 мкМ и от около 1.0 пМ до около 100 мкМ. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что определенные факторы могут влиять на дозу, необходимую для эффективного лечения субъекта, включая, но без ограничения к этому, серьезность заболевания или нарушения, предшествующее лечение, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и другие имеющиеся заболевания. Более того, лечение субъекта с применением терапевтически эффективного количества соединения может включать однократное лечение или предпочтительно может включать серию лечений. В одном примере субъекта лечат с применением соединения в количестве от около 0.005 мкг/кг до около 200 мг/кг массы тела, один раз в день в течение периода времени от 1 до 10 недель, предпочтительно от 2 до 8 недель, более предпочтительно от около 3 до 7 недель и даже более предпочтительно в течение около 4, 5 или 6 недель. В другом примере субъект может подвергаться лечению ежедневно в течение нескольких лет в случае хронического состояния или заболевания. Должно быть оценено по достоинству, что эффективная доза соединения, применяемого для лечения, может повышаться или понижаться в ходе конкретного лечения.
Термин хиральная относится к молекулам, которые обладаю свойством несовпадения при наложении с партнером зеркального отражения, тогда как термин ахиральная относится к молекулам, которые обладаю свойством совпадения с их зеркальным отражением.
Термин диастереомеры относится к стереоизомерам с двумя или более центрами асимметрии, молекулы которых не являются зеркальным отражением друг друга.
Термин энантиомера относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальным отражением друг друга. Эквимолярная смесь двух энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом.
Термин изомеры или стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но различаются с точки зрения расположения атомов или групп в пространстве.
Термин пролекарство включает соединения с составляющими, которые могут подвергаться метаболизму ίη νίνο. В общем, пролекарства метаболизируются ίη νίνο эстеразами или посредством других механизмов до активных лекарственных средств. Примеры пролекарств и их применения хорошо известны в данной области техники (см., например, Вегде с1 а1. (1977), РЬагтасеи11са1 δαίΐδ. 1. РЬагт. δοί. 66:1-19). Пролекарства могут быть получены ίη δίΐιι в ходе конечного выделения и очищения соединений или путем отдельной реакции очищенного соединения в его свободной кислотной форме или в форме гидроксила с подходящим эстерифицирующим агентом. Гидроксильные группы могут быть превращены в сложные эфиры путем обработки карбоновой кислотой. Примеры пролекарственных составляющих включают составляющие на основе сложных эфиров замещенных и незамещенных разветвленных или неразветвленных низших алкилов (например, сложные эфиры пропионовой кислоты), низший алкенилсложные эфиры, ди-низший алкиламино-низший алкил-сложные эфиры (например, диметиламиноэтиловый сложный эфир), ациламино-низший алкил-сложные эфиры (например, ацетилоксиметиловый сложный эфир), ацилокси-низший алкил-сложные эфиры (например, пивалоилоксиметиловый сложный
- 8 024385 эфир), ариловые сложные эфиры (фениловый сложный эфир), арил-низший алкил-сложные эфиры (например, бензиловый сложный эфир), замещенный (например, метил, галоген или метокси заместителями) арил и арил-низший алкил-сложные эфиры, амиды, низший алкил-амиды, ди-низший алкиламиды и гидроксиамиды. Предпочтительными пролекарственными составляющими являются сложные эфиры пропионовой кислоты и ациловые сложные эфиры. Пролекарства, которые превращаются в активные формы через другие механизмы ίη νίνο, также включены в настоящее изобретение. В вариантах выполнения настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению представляют собой пролекарства любой из формул, приведенных в настоящем документе.
Термин субъект относится к животным, таким как млекопитающие, включая, но без ограничения к этому, приматов (например, людей), коров, овец, козлов, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения субъектом является человек. Ветеринарные использования или применения относятся к применению, в котором субъектом является млекопитающее, отличное от человека.
Формы единственного числа относятся к одному или более, при применении в описании настоящего изобретения, включая формулу изобретения. Таким образом, например, ссылка на образец включает множество образцов, если из контекста ясным образом не следует иное (например, множество образцов), и так далее.
В описании изобретения и в формуле изобретения слова содержат, содержит и содержание применяются в смысле, обозначающем отсутствие исключения, если из контекста не следует иное.
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин около, применяемый в отношении значения, означает и охватывает его вариации, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±20%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±10%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±5%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±1%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±0.5% и в некоторых вариантах выполнения изобретения ±0.1% от конкретного количества, так как такие вариации подходят для осуществления заявленных способов или применения заявленных композиций.
Термин ингибитор в описании настоящего изобретения означает молекулу, которая проявляет ингибирующую активность в отношении металлофермента. Термин ингибировать при применении в описании настоящего изобретения означает понижение активности металлофермента по сравнению с активностью металлофермента в отсутствие ингибитора. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения термин ингибирование означает понижение активности металлофермента по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90% или по меньшей мере около 95%. В других вариантах выполнения настоящего изобретения ингибирование означает понижение активности металлофермента на примерно от 5 до около 25%, от около 25 до около 50%, от около 50 до около 75% или от около 75 до 100%. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения ингибирование означает понижение активности металлофермента примерно на 95-100%, например, понижение активности фермента на 95, 96, 97, 98, 99 или 100%. Такие понижения могут быть измерены с применением множества методик, которые известны специалистам в данной области техники. Конкретный анализ измерения индивидуальной активности описывается ниже.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают олефины, имеющие одну из двух геометрий: Ζ относится к геометрии, которая обозначается как цис (та же сторона) конфигурация, тогда как Е относится к геометрии, которая обозначается как транс (противоположная сторона) конфигурация. В отношении номенклатуры хирального центра применяются термины б и 1 конфигурация, как определено согласно рекомендациям ИЮПАК. Термины диастереомер, рацемат, эпимер и энантиомер применяются в описании настоящего изобретения в их обычном контексте для описания стереохимии препаратов.
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин К относится к группе, содержащей С1-8алкил, С3-8алкенил или С3-8алкинил, если иного не указано.
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин алкил относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Термин низший алкил относится к С1-С6-алкильной цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и н-пентил. Алкильные группы могут быть при необходимости замещены одним или более заместителями.
Термин алкенил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Алкенильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями.
Термин алкинил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере
- 9 024385 одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями.
8р2 или §р углероды алкенильной группы и алкинильной группы соответственно могут при необходимости быть точкой присоединения алкенильной или алкинильной групп.
Термин галоалкил относится к алкильному радикалу, который замещен одним или более гало заместителями. Примеры галоалкильных групп включают фторметилдифторметил, трифторметил, бромметил, хлорметил и 2,2,2-трифторэтил.
Термин алкокси относится к -ОК замещенному радикалу.
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин галоген, гал или гало означает -Р,-С1, -Вг или -I.
Термин галоалкокси относится к -ОК заместителю, где К полностью или частично замещен С1, Р, I или Вг или любой их комбинацией. Примеры галоалкокси групп включают трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси.
Термин циклоалкил относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14-членной бициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно насыщенное кольцо или содержащей по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где неароматическое кольцо может иметь некоторую степень ненасыщенности. Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца циклоалкильной группы могут быть замещены заместителем. Характерные примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклобутил, циклогептил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил и т.п.
Термин арил относится к углеводородной моноциклической, бициклической или трициклической ароматической кольцевой системе. Арильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов каждого кольца арильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, фторенил, инденил, азуленил и т.п.
Термин гетероарил относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатомов в случае моноциклической, 1-6 гетероатомов в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической, причем указанные гетероатомы выбираются из О, N или 8, а оставшимися кольцевыми атомами являются атомы углерода (с соответствующим количеством атомов водорода, если иное не указано). Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероарильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, изохинолинил, индазолил и т.п.
Термин азотсодержащий гетероарил относится к гетероарильной группе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома азота в случае моноцикла, 1-6 кольцевых гетероатомов азота в случае бицикла или 1-9 кольцевых гетероатомов азота в случае трицикла.
Термин гетероциклоалкил относится к неароматической 3-8-членной моноциклической,
7-12-членной бициклической или 10-14-членной трициклической кольцевой системе, содержащей 1-3 гетероатома в случае моноцикла, 1-6 гетероатомов в случае бицикла или 1-9 гетероатомов в случае трицикла, причем указанные гетероатомы выбираются из О, Ν, 8, В, Р или 8ί, где неароматическая кольцевая система является полностью насыщенной. Гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероциклоалкильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры гетероциклоалкильных групп включают пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,3-диоксолан, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тииренил и т.п.
Термин алкиламино относится к аминозаместителю, который далее замещается одним или двумя алкильными группами. Термин аминоалкил относится к алкильному заместителю, который далее замещается одной или более аминогруппами. Термин гидроксиалкил или гидроксилалкил относится к алкильному заместителю, который далее замещается одной или более гидроксильными группами. Алкильная или арильная часть алкиламино, аминоалкила, меркаптоалкила, гидроксиалкила, меркаптоалкокси, сульфонилалкила, сульфониларила, алкилкарбонила и алкилкарбонилалкила может быть необязательно замещена одним или более заместителями.
Кислоты и основания, полезные в способах согласно настоящему изобретению, известны в данной области техники. Кислотными катализаторами являются любые известные кислотные соединения, которые могут быть неорганическими (например, соляная, серная, азотная кислоты, трихлорид алюминия) или органическими (например, камфорсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифлат иттербия) по своей природе. Кислоты полезны либо в каталитическом, либо в стехиометрическом количествах для содействия химическим реакциям. Основаниями являются любые основ- 10 024385 ные химические соединения, которые могут быть неорганическими (например, бикарбонат натрия, гидроксид калия) или органическими (например, триэтиламин, пиридин) по своей природе. Основания полезны либо в каталитическом, либо в стехиометрическом количествах для содействия химическим реакциям.
Алкилирующие агенты представляют собой любой реагент, который способен эффективно алкилировать рассматриваемую функциональную группу (например, атом кислорода спирта, атом азота аминогруппы). Алкилирующие агенты известны в данной области техники, включая приведенные ссылочные источники, и включают алкилгалогениды (например, метил иодид, бензилбромид или хлорид), алкилсульфаты (например, метилсульфат) или другие комбинации алкильная группа-уходящая группа, известные в данной области техники. Уходящими группами являются любые стабильные группы, которые могут быть отделены от молекулы в ходе реакции (например, реакция элиминирования, реакция замещения) и известны в данной области техники, включая приведенные в описании настоящего изобретения ссылочные источники, и включают галогениды (например,1-, С1-, Вг-, Р-), гидрокси, алкокси (например, -ОМе, -О-1-Ви), ацилокси анионы (например, -ОАс, -ОС(О)СР3), сульфонаты (например, мезил, тозил), ацетамиды (например, -ХНС(О)Ме), карбаматы (например, -Ы(Ме)С(О)О1-Ви), фосфонаты (например, -ОР(О)(ОЕ1)2), воду или спирты (протонсодержащие условия) и т.п.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения заместители при любой группе (как, например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил) могут находиться при любом атоме этой группы, где любая группа, которая может быть замещена (как, например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил) может быть необязательно замещена одним или более заместителями (которые могут быть одинаковыми или различными), причем каждый замещает атом водорода. Примеры подходящих заместителей включают, но без ограничения к этому, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, галоген, галоалкил, циано, нитро, алкокси, арилокси, гидроксил, гидроксилалкил, оксо (т.е. карбонил), карбоксил, формил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, гетероарилокси, гетероарилоксикарбонил, тио, меркапто, меркаптоалкил, арилсульфонил, амино, аминоалкил, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, алкиламино, ариламино, диариламино, алкилкарбонил или ариламинозамещенный арил; арилалкиламино, аралкиламинокарбонил, амидо, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, имино, карбамидо, карбамил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфоамидо, сульфонилалкил, сульфониларил, меркаптоалкокси, Ν-гидроксиамидил или Ν'-арил, Ν''-гидроксиамидинил.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными в данной области техники. Способы оптимизации условий реакции, если необходимо уменьшить конкурирующие побочные продуты, известны в данной области техники. При оптимизации реакции и масштабировании могут предпочтительно применяться оборудование для высокоскоростного параллельного синтеза и микрореакторы, контролируемые компьютером (например, Эе^дп и Орйт17айои ίη Отдатс ЕлтИйехъ. 2'1 Εάίίίοη, СатПои К., Ек, 2005; Е1ке\Тег §щеисе Ык.; 1аЬшксЬ, К. е1 а1., Аидете. СЬет. Ιηΐ. Ек. Еид1. 2004, 43:406 и ссылки приведенные там). Дополнительные реакционные схемы и протоколы могут быть определены специалистами в данной области техники путем применения коммерчески доступного программного обеспечения для поиска структуры по базам данных, например ЗшРшкет® (СА§ Φνίδίοη о£ 1Ье Атепсап СЬетюа1 8оае1у) и СгоккРпе Век81еш® (Е18еу1ет МОБ), или путем соответствующего поиска по ключевому слову с применением средства для поиска в интернете, такого как Соод1е®, или баз данных, допускающих поиск по ключевому слову, как, например, база данных текстов патентного ведомства США.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать связи (например, углеродуглеродные связи), где вращение связи ограничено около этой конкретной связи, например ограничение в результате присутствия кольца или двойной связи. Соответственно, все цис/транс и Е/Ζ изомеры определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть представлены во множественных таутомерных формах, в таком случае настоящее изобретение определенным образом охватывает все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем изобретении, даже если только одна таутомерная форма может быть представлена. Все такие изомерные формы таких соединений согласно настоящему изобретению определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Все кристаллические формы и полиморфы соединений, описанных в описании настоящего изобретения, определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Также вариантами выполнения настоящего изобретения являются экстракты и фракции, содержащие соединения по настоящему изобретению. Термин изомеры, как подразумевается, включает диастереоизомеры, энантиомеры, региоизомеры, структурные изомеры, ротационные изомеры, таутомеры и т.п. Для соединений, которые содержат один или более стереогенных центров, например хиральных соединений, способы согласно настоящему изобретению могут выполняться с энантиомерно обогащенным соединением, рацематом или смесью диастереомеров.
- 11 024385
Предпочтительные энанатиомерно обогащенные соединения имеют энантиомерный избыток 50% или более, более предпочтительно соединение имеет энантиомерный избыток 60, 70, 80, 90, 95, 98 или 99% или более. В предпочтительных вариантах выполнения настоящего изобретения только один энантиомер или диастереомер хирального соединения согласно настоящему изобретению вводится в клетки или субъекту.
Другим объектом настоящего изобретения является способ синтеза соединения формулы I (или любой из приведенных в описании настоящего изобретения формул), как описано в описании настоящего изобретения. Другим объектом настоящего изобретения является способ создания соединения любой из приведенных в описании настоящего изобретения формул, применяя любую одну из или комбинацию, реакций, описанных в описании настоящего изобретения. Способ может включать применение одного или более промежуточных соединений или химических реагентов, описанных в настоящем изобретении.
Способы лечения.
Одним объектом настоящего изобретения является способ модуляции металлоферментной активности клетки субъекта, содержащий контакт субъекта с соединением формулы I, в количестве и при условиях, достаточных для модуляции активности металлофермента.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения модуляцией является ингибирование.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от нарушения или заболевания, или подверженного ему, содержащий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения, или подверженного ему, где субъект идентифицирован как нуждающийся в лечении металлофермент-опосредованного нарушения или заболевания, содержащий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции, так что указанный субъект лечится от указанного нарушения.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения заболевания, нарушения или их симптомов, где нарушением является рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание или инфекционное заболевание. В других вариантах выполнения настоящего изобретения заболеванием, нарушением или их симптомами является нарушение обмена веществ, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или желудочно-кишечное заболевание. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения заболеванием является рак предстательной железы, рак молочной железы, воспалительная болезнь кишечника, псориаз, системный микоз, микоз кожной структуры, микоз слизистой оболочки или онихомикоз.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения субъектом является млекопитающее, предпочтительно примат или человек.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ, как описано выше, в котором эффективное количество соединения формулы I представляет собой эффективное количество как описано выше.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ, как описано выше, в котором соединение формулы I вводится внутривенно, внутримышечно, подкожно, интрацеребровентрикулярно, перорально или местно.
В других вариантах выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ, как описано выше, в котором соединение формулы I вводится само по себе или в комбинации с одним или более другими терапевтическими средствами.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения дополнительным терапевтическим средством является противораковое средство, противогрибковое средство, сердечно-сосудистое средство, противовоспалительное средство, химиотерапевтическое средство, антиангиогенное средство, цитотоксическое средство, антипролиферативное средство, средство для лечения нарушения обмена веществ, средство для лечения офтальмологических заболеваний, средство для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), средство для лечения урологических заболеваний или средство для лечения желудочно-кишечных заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, как описано в настоящем изобретении (например, соединения любой из формул, приведенных в настоящем описании), для получения лекарственного средства для применения при лечении металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, как описано в настоящем изобретении (например, соединения любой из формул, приведенных в настоящем описании), при лечении металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, как описано в настоящем изобретении (например, соединения любой из формул, приведенных в настоящем описании), для получения противогрибковой композиции для применения при лечении или профилактике металлоферментопосредованного заболевания или нарушения в области сельского хозяйства или аграрного хозяйства.
- 12 024385
Фармацевтические композиции.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, дополнительно содержащую дополнительное терапевтическое средство. В другом варианте выполнения настоящего изобретения дополнительным терапевтическим средством является противораковое средство, противогрибковое средство, сердечно-сосудистое средство, противовоспалительное средство, химиотерапевтическое средство, антиангиогенное средство, цитотоксическое средство, антипролиферативное средство, средство для лечения нарушения обмена веществ, средство для лечения офтальмологических заболеваний, средство для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), средство для лечения урологических заболеваний или средство для лечения желудочнокишечных заболеваний.
Одним объектом настоящего изобретения является набор, содержащий эффективное количество соединения формулы I, в стандартной лекарственной форме, вместе с инструкциями по введению соединения субъекту, страдающему от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения, или подверженного ему, включая рак, солидную опухоль, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание. В других вариантах выполнения настоящего изобретения заболеванием, нарушением или их симптомами является нарушение обмена веществ, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или желудочно-кишечное заболевание.
Термин фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемый носитель согласно его значению включает соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруживаемых в соединениях, описанных в описании настоящего изобретения. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, основно-аддитивные соли могут быть получены путем контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желательного основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей основного добавления включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органическую аминосоль, или соль магния, или подобную соль. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желательной кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей кислотного добавления включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, угольная кислота, моногидрокарбоновая кислота, фосфорная кислота, моногидрофосфорная кислота, дигидрофосфорная кислота, серная кислота, моногидросерная кислота, йодисто-водородная кислота или фосфорная кислота, и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пробковая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толилсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота и т.п. Сюда также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, как, например, глюкуроновой или галактуроновой кислот, и тому подобное (см., например, Вегде с1 а1., 1. РЬагт. δει. 1997, 66, 1-19). Определенные специфические соединения согласно настоящему изобретению содержат как основную, так и кислотную функциональные группы, что позволяет соединениям превращаться либо в соли основного добавления, либо в соли кислотного добавления. Другие фармацевтически приемлемые носители, известные специалистам в данной области техники, подходят согласно настоящему изобретению.
Нейтральные формы соединений могут регенерироваться контактированием соли с основанием или кислотой и выделением исходного соединения удобным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но что касается целей настоящего изобретения, то в остальном соли эквивалентны исходной форме соединений согласно настоящему изобретению.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратные формы. Как правило, сольватированные формы эквиваленты несольватированным формам, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать во множестве кристаллических или аморфных форм. Обычно все физические формы эквивалентны для областей применения, предусмотренных настоящим изобретением, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый но- 13 024385 ситель. В варианте выполнения настоящего изобретения соединение вводится субъекту с применением фармацевтически приемлемого состава, например, фармацевтически приемлемого состава, который обеспечивает пролонгированную доставку соединения субъекту в течение по меньшей мере 12, 24, 36, 48 ч, одной недели, двух недель, трех недель или четырех недель после введения субъекту фармацевтически приемлемого состава.
Точные уровни доз и временной порядок введения активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению может варьироваться таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желательного терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, без возникновения токсичных эффектов (или неприемлемых токсичных эффектов) в организме пациента.
При применении по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению вводится в фармацевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, в фармацевтическом носителе, путем внутривенной, внутримышечной, подкожной или интрацеребровентрикулярной инъекции, или путем перорального введения, или путем местного введения. В соответствии с настоящим изобретением соединение согласно настоящему изобретению может вводиться само по себе или в комбинации со вторым отличным терапевтическим средством. Выражение в комбинации с означает совместное введение, по существу одновременное введение или последовательное введение. В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводится пронзительно. Соединение согласно настоящему изобретению может, таким образом, вводиться в течение короткого курса лечения, такого как от около 1 дня до около 1 недели. В другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в течение более длительного периода лечения для улучшения хронических нарушений, такого как, например, в течение от около одной недели до нескольких месяцев, в зависимости от состояния, которое подлежит лечению.
Термин фармацевтически эффективное количество, как применяется в описании настоящего изобретения, означает количество соединения согласно изобретению, достаточно высокого для существенной положительной модификации состояния, которое подлежит лечению, но достаточно низкого, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при целесообразном соотношении благоприятный эффект/риск), по результатам тщательной медицинской клинической оценки. Фармацевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению будет варьироваться в зависимости от конкретной цели, которая должна быть достигнута, возраста и физического состояния пациента, подлежащего лечению, серьезности излечиваемого заболевания, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии и конкретного применяемого соединения. Например, терапевтически эффективное количество, вводимое ребенку или новорожденному, будет пропорционально уменьшено в соответствии с тщательной медицинской клинической оценки. Эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению будет, таким образом, минимальное количество, которое будет обеспечивать желательный эффект.
Несомненным преимуществом настоящего изобретения при практическом осуществлении является то, что соединение может вводиться обычным образом, например с помощью таких путей введения, как внутривенный, внутримышечный, подкожный, пероральный или интрацеребровентрикулярная инъекция, или путем местного введения, например в виде кремов или гелей. В зависимости от маршрута пути, активные ингредиенты, которые содержат соединение согласно настоящему изобретению, могут требовать покрытия материалом, для защиты соединения от действия ферментов, кислот и других естественных условий, которые могут инактивировать соединение. Для того чтобы ввести соединение согласно изобретению путем введения, отличного от парентерального, соединение может быть покрыто материалом для предотвращения инактивации или вводиться вместе с ним.
Соединение может вводиться парентерально или интраперитонеально. Дисперсии могут также быть получены, например, в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, или в маслах.
Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтических носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и её производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетаты целлюлозы; порошкообразная трагакантовая камедь; солод; желатин; тальк; стеариновые кислоты; стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и какао-масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; агар; альгиновые кислоты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор и раствор фосфатного буфера; порошок из сухого молока; а также другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических композициях, такие как витамин С, эстроген и эхинацея, например. Также могут присутствовать смачивающие средства и смазывающие средства, такие как лаурилсульфат натрия, а также окрашивающие агенты, ароматизирующие вещества, лубриканты, эксципиенты, таблетирующие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты и консерванты. Солюбилизирующие агенты, включая, например, кремофор и бета-циклодекстрины, также могут применяться в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению.
- 14 024385
Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения согласно раскрываемому объекту изобретения (или их пролекарства), могут быть получены посредством обычных процессов смешивания, растворения, грануляции, растирания в порошок с получением драже, эмульгирования, инкапсуляции, включения или лиофилизации. Композиции могут быть получены обычным образом с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, эксципиентов или вспомогательных веществ, которые способствуют превращению активных соединений в препараты, которые могут применяться фармацевтическим путем.
Фармацевтические композиции согласно раскрываемому объекту изобретения могут иметь форму, подходящую практически для любого пути введения, включая, например, местное введение, окулярное введение, пероральное введение, буккальное введение, системное введение, назальное введение, инъекцию, трансдермальное введение, ректальное введение, вагинальное введение и т.п., или форму, подходящую для введения путем ингаляции или вдувания.
Для местного введения активное соединение (активные соединения) могут быть получены в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и т.п.
Системные составы включают составы, разработанные для введения путем инъекции, например подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или интраперитонеальной инъекции, а также составы, разработанные для трансдермального, трансмукозального, перорального или пульмонального введения.
Применяемые инъецируемые препараты включают стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного соединения (активных соединений) в водной или масляной среде Композиции могут также содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Составы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме (например, в ампулах или в контейнерах, содержащих множество доз) и могут содержать добавленные консерванты.
Альтернативным образом, инъецируемый состав может быть получен в форме порошка для восстановления подходящей средой, включая, но без ограничения к этому, стерильную апирогенную воду, буфер, раствор декстрозы и т.п., перед применением. С этой целью активное соединение (активные соединения) может быть высушено (могут быть высушены) любым известным в данной области техники методом, таким как лиофилизация, и восстановлено перед применением.
Для трансмукозального введения в составе применяются пенетранты, подходящие для барьера, через который необходимо проникнуть. Такие пенетранты известны в данной области техники.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму, например, лепешек, таблеток или капсул, полученных обычными средствами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, предварительно желатинизированный крахмал маиса, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегрирующие средства (например, картофельный крахмал или натрия крахмал гликолят); или смачивающие агенты (например, натрия лаурилсульфат). Таблетки могут быть покрыты способами, известными в данной области техники, например сахарами или сп1спс энтеросолюбильными покрытиями.
Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, эликсиров, растворов, сиропов или суспензий, или они могут присутствовать в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены с помощью обычных средств с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или акация); неводными средами (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла) и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать буферные соли, консерванты, ароматизирующие вещества, окрашивающие и подслащивающие агенты, при необходимости.
Препараты для перорального введения могут быть подходящим образом получены с обеспечением контролируемого высвобождения активного соединения или пролекарства, как хорошо известно.
Для буккального введения композиции могут иметь форму таблеток или лепешек, полученных обычным образом.
Для ректального и вагинального путей введения активное соединение(ия) могут быть приготовлены в виде растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев или мазей, содержащих традиционные основы суппозитория, такие как какао-масло или другие глицериды.
Для назального введения или введения путем ингаляции или вдувания активное соединение (активные соединения) могут, как правило, доставляться в форме аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением, или распылителя с применением подходящего газа-вытеснителя, как, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, фторуглероды, диоксид углерода или другого подходящего газа. В случае сжатого аэрозоля единица дозы может быть определена с помощью
- 15 024385 обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи для применения в ингаляторах или вдувателях (например, капсулы и картриджи, состоящие из желатина) могут быть получены с содержанием порошкообразной смеси соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Конкретный пример состава в виде водной суспензии, подходящего для назального введения с применением доступных для приобретения коммерческим путем устройств для распыления в нос, включает следующие ингредиенты: активное соединение (0.5-20 мг/мл); бензалкония хлорид (0.1-0.2 мг/мл); полисорбат 80 (ΤνΕΕΝ® 80; 0.5-5 мг/мл); натрий-карбоксиметилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза (1-15 мг/мл); фенилэтанол (1-4 мг/мл) и декстроза (20-50 мг/мл). Значение рН конечной суспензии может быть доведено до около 5-7, причем рН около 5.5 является типичным.
Для окулярного введения активное(ые) соединение(ия) получают в виде раствора, эмульсии, суспензии или т.п., подходящих для введения в глаза. В данной области техники известно многообразие сред, подходящих для введения соединений в глаза. Конкретные неограничивающие примеры приводятся в патентах США № 6261547; 6197934; 6056950; 5800807; 5776445; 5698219; 5521222; 5403841; 5077033; 4882150 и 4738851, каждый из которых включен в настоящий документ в полном объеме путем ссылки.
Для пролонгированной доставки активное(ые) соединение(ия) могут быть получены в виде препарата-депо для введения путем имплантации или внутримышечной инъекции. Активный ингредиент может входить в состав вместе с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, как эмульсия в приемлемом масле) или ион-обменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например, в виде труднорастворимой соли. Альтернативным образом, могут применяться трансдермальные системы доставки в виде трансдермального диска или пластыря, который медленно высвобождает активное(ые) соединение(ия) для подкожной абсорбции. С этой целью могут применяться усилители проникновения для облегчения трансдермального проникновения активного(ых) соединения(ий). Подходящие трансдермальные пластыри описываются, например, в патентах США № 5407713; 5352456; 5332213; 5336168; 5290561; 5254346; 5164189; 5163899; 5088977; 5087240; 5008110 и 4921475, каждый из которых включен в настоящий документ в полном объеме путем ссылки.
Альтернативным образом, для доставки активного(ых) соединения(ий) или пролекарства (пролекарств) могут применяться другие фармацевтические системы доставки. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами носителей для доставки, которые могут применяться для доставки активного(ых) соединения(ий) или пролекарства (пролекарств). Также могут применяться определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид (ΌΜδΘ).
Если желательно, фармацевтические композиции могут присутствовать в виде набора или раздаточного устройства, которые могут содержать одну или более стандартных лекарственных форм, содержащих активное соединение (активные соединения). Набор может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, как, например, блистерная упаковка. Набор или блистерная упаковка могут сопровождаться инструкциями по применению.
Активное соединение (активные соединения) согласно раскрываемому объекту изобретения или их композиции, как правило, будут применяться в количестве, эффективном для достижения желательного результата, например, в количестве, эффективном для лечения или профилактики конкретного заболевания, подлежащего лечению. Соединение(ия) может (могут) вводиться терапевтически для достижения терапевтической пользы или профилактически для достижения профилактической пользы. Под терапевтической пользой понимается ликвидация или уменьшение рассматриваемого нарушения, подлежащего лечению, и/или ликвидация или уменьшение одного или более симптомов, связанных с рассматриваемым нарушением, так что улучшается самочувствие или состояние пациента, несмотря на то, что пациент может все еще страдать от рассматриваемого нарушения. Например, введение соединения пациенту, страдающему от аллергии, обеспечивает терапевтическую пользу, но только если рассматриваемая аллергическая реакция исключается или уменьшается, а также если у пациента наблюдается уменьшение серьезности или продолжительности симптомов, связанных с аллергией, после воздействия аллергена. Другой пример, терапевтическая польза в контексте астмы включает улучшение дыхания после начала приступа астмы, или уменьшение частоты или серьезности астматических приступов. Терапевтическая польза также включает прекращение или замедление развития заболевания, независимо от того происходит ли улучшение.
В отношении профилактического введения необходимо отметить, что соединение может вводиться пациент в случае риска развития одного из ранее описанных заболеваний. Пациент в случае риска развития заболевания может быть пациентом, обладающим характеристиками, приводящими к помещению пациента в обозначенную группу риска, как определено соответствующим профессионалом в области медицины или группой. Пациентом с риском также может быть пациент, которые обычно или регулярно находится в среде, где происходит развитие рассматриваемого заболевания, которое можно лечить путем введения ингибитора металлоферментов согласно настоящему изобретению. Другими словами, пациентом с риском является пациент, который обычно или регулярно подвергается воздействию условий, вызывающий болезнь или расстройство, или может быть подвержен в высокой степени в течение ограни- 16 024385 ченного периода времени. Альтернативным образом, профилактическое введение может применяться, чтобы избежать возникновения у пациентов симптомов, позволяющих диагностировать рассматриваемое заболевание.
Количество вводимого соединения будет завесить от множества факторов, включая, например, конкретное показание, подлежащее лечению, путь введения желательно ли достичь профилактики либо лечения, серьезность показания, подлежащего лечению, и возраст и вес пациента, биодоступность конкретного активного соединения и т.п. Определение эффективной дозы находится в компетенции специалиста в данной области техники.
Эффективные дозы могут быть оценены первоначально на основе анализов ίη νίίΓΟ. Например, начальная доза для применения на животных может быть получена для достижения концентрации активного соединения в циркулирующей крови или сыворотке, которая равна или больше 1С50 конкретного соединения, как измерено в анализе ίη νίίτο, как, например, ίη νίίτο грибковая М1С или МРС и других ίη νίίτο анализах, описанных в разделе Примеры. Расчет доз для достижения таких концентраций в циркулирующей крови или сыворотке учитывает биодоступность конкретного соединения, что входит в компетенцию специалиста в данной области техники. Для руководства смотрите Ρίη§1 & ХУоойЬигу. Сснсга1 Ргшс1р1е8, Ιη: Οοοώηαη и Ойтайк ТНс РНагтассп11са1 Ва818 οΓ ТЬсгарсийск, СНар1сг 1, р. 1-46, 12'1' с01Гίοη, МсСга\\-НП1 РюГс^/омак и ссылки, приведенные там, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
Первоначальные дозы также могут быть оценены на основании ίη νίνο данных, как, например, животные модели. Животные модели, полезные для тестирования эффективности соединений для лечения или профилактики различных заболеваний, описанных выше, хорошо известны в данной области техники.
Количества доз будут, как правило, находиться в интервале от около 0.0001, или 0.001, или 0.01 до около 100 мг/кг/день, но могут быть выше или ниже, в зависимости от, среди других факторов, активности соединения, его биодоступности, пути введения и различных факторов, обсуждаемых выше. Количество доз и интервал введения могут регулироваться индивидуально для обеспечения уровней в плазме соединения(ий), которые достаточны для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. В случаях локального введения или селективного поглощения, как, например, локальное местное введение, эффективная локальная концентрация активного соединения (активных соединений) не может быть связана с концентрацией в плазме. Специалисты в данной области техники смогут оптимизировать эффективные локальные дозы без дополнительных экспериментов.
Соединение(ия) может (могут) вводиться один раз в день, немного или несколько раз в день или даже множество раз в день в зависимости от, среди прочего, показания, подлежащего лечению, и предписания лечащего врача.
Предпочтительно соединение(ия) будет (будут) обеспечивать терапевтическую или профилактическую пользу, не вызывая существенной токсичности. Токсичность соединения(ий) может быть определена с применением стандартных фармацевтических методик. Отношение доз между токсическим и терапевтическим (или профилактическим) эффектами представляет собой терапевтический индекс. Предпочтительным (предпочтительными) является (являются) соединение (соединения), которое (которые) проявляет (проявляют) высокий терапевтический индекс.
Перечисление списка химических групп в любом определении переменной в описании настоящего изобретения включает определения этой переменной как любой одиночной группы или комбинации перечисленных групп. Приведение варианта выполнения изобретения для переменной, указанной в настоящем изобретении, включает этот вариант в виде любого одиночного варианта выполнения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения или их частями. Приведение варианта выполнения изобретения в настоящем описании включает этот вариант в виде любого одиночного варианта выполнения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения или их частями.
Любой интервал или желательное значение, приведенное в описании настоящего изобретения, может быть расширен или изменен, без потери эффективности, как очевидно специалисту в данной области техники для понимания изложенного в описании настоящего изобретения.
Примеры
Настоящее изобретение далее иллюстрируется посредством конкретных примеров, которые не являются ограничивающими.
Общие экспериментальные методики
Определения переменных в структурах в схемах, приведенных в описании настоящего изобретения, соответствуют переменным в соответствующих положениях в формулах, приведенных в описании настоящего изобретения.
- 17 024385
Синтез азольных целевых соединений
Синтез азольных целевых соединений (соединения формулы I) может осуществляться посредством применения примера синтеза, который показан ниже (схема 1). Пример 2-пиридин, приведенный ниже (формула 1 на схеме 2), может быть получен исходя из функционализированных галоароматических исходных соединений. В целях этого в примере К4 галогенируется бензольной составляющей. Бромпромежуточные соединения (С) могут обрабатываться олефинами или нуклеофилами с получением К3 составляющей (М = металл или противоион; схемы 1 и 2). Для связывания Хека К3-М представляет собой комбинацию палладиевого (Рб) катализатора с олефином. Как правило, М представляет собой калий, литий или магний. Кроме того, бром-промежуточные соединения (С) могут быть превращены в соответствующие бороновые кислоты (применяя н-бутиллитий (п-ВиЫ) и триметилборат (В(ОСН3)3) и затем связаны, применяя метод поперечного сшивания Сузуки с бром-ароматическими реагентами (К3-Вг). Функционализированное соединение (Ό) может затем обрабатываться азолами с получением соединения формулы 1.
Пример синтеза начинается с конденсации 2,5-дибромпиридина с медь-активированным этил-2бром-2,2-дифторацетатом с последующей конденсацией возникшего этилсложноэфирного продукта с литиированным 1-бром-2,4-дифторбензолом до получения кетона Е (схема 2). Кетон эпоксидизируется диазометаном с получением Р. 1-Тетразольный продукт 1 получают путем открытия эпоксида Р с помощью тетразола в присутствии карбоната калия.
Схема 2
Синтез 2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-2,2-дифторэтанона (Е).
К суспензии порошка меди (2.68 г, 42.2 ммоль) в диэтилсульфоксиде (ΌΜ30; 35 мл) добавили этил-2-бром-2,2-дифторацетат (2.70 мл, 21.10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (КТ). 2,5-Дибромпиридин (2.50 г, 10.55 ммоль) затем добавили и перемешивание продолжали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили водным (ад) хлоридом аммония (ΝΠ·|0) и смесь экстрагировали дихлорметаном (СН2С12; 3x25 мл). Объединенные органические слои промыли водой, промыли соляным раствором, высушили над безводным сульфатом натрия (Να2δ04) и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде неочищенной смеси. Очищение с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮЛс-гексаном) позволило получить промежуточное соединение в виде сложного этилового эфира (2.40 г, 8.57 ммоль, 81%) в виде масла бледножелтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.71 (с, 1Н), 8.00 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.64 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 4.42-4.35 (м, 2Н), 1.39-1.31 (м, 3Н).
- 18 024385
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (1.65 г, 8.57 ммоль) в диэтиловом простом эфире (Εΐ2Θ; 10 мл) добавили п-ВцЫ (2.3 М в гексане; 3.70 мл, 8.57 ммоль) при -70°С, а затем вышеуказанный сложный эфир (2.40 г, 8.57 ммоль) в Εΐ2Θ (5 мл) через 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали еще 2 ч. Реакционную смесь погасили с помощью водного раствора МН4С1 и экстрагировали с помощью этилацетат (ЕЮАс; 3x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой, промыли соляным раствором, высушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением кетона Е (1.30 г, 3.73 ммоль, 43%) в виде жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.62 (с, 1Н), 8.08-8.04 (м, 2Н), 7.74-7.70 (м, 1Н), 7.05-6.95 (м, 1Н), 6.886.78 (м, 1Н).
Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 347, 349 [(М++1)+2].
Синтез 5-бром-2-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридина (Р).
К перемешиваемому раствору кетона Е (1.30 г, 3.73 ммоль) в ЕьО (300 мл) добавили свежеприготовленный диазометан при 0°С. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества удалили при пониженном давлении с получением неочищенной смеси продукта. Колоночная хроматография (элюирование ЕЮАс/гексан) позволила получить оксиран Р (800 мг, 2.20 ммоль, 59%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.72 (с, 1Н), 7.89 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.39-7.35 (м, 2Н), 6.86-6.83 (м, 1Н), 6.77-6.74 (м, 1Н), 3.44 (с, 1Н), 2.98 (с, 1Н).
Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 362, 364 [(М++1)+2].
Пример 1.
1-(5-Бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (1).
К перемешиваемому раствору тетразола (248 мг, 3.54 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΕ; 10 мл) добавили карбонат калия (К2СО3) (244 мг, 3.54 ммоль), а затем эпоксид Р (1.28 г, 3.54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 60°С. Летучие вещества удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в ΕЮАс и промыли соляным раствором, промыли водой и высушили над безводным №-ь8О4. Очищение с помощью колоночной хроматографии (элюирование ΕЮАс/гексан) обеспечило соединение 1 (350 мг, 0.81 ммоль, 23%) в виде порошка бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.74 (5, 1Н), 8.62 (с, 1Н), 7.94 (д, 1=7.50 Гц, 1Н), 7.46 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.31-7.26 (м, 1Н), 6.88 (с, 1Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.70-6.67 (м, 1Н), 5.60 (д, 1=14.50 Гц, 1Н), 5.11 (д, 1=14.50 Гц, 1Н).
Μδ (Ε8Ι): т/ζ 432, 434 [М++2].
ВЭЖХ: 95.65%.
Соединения 19-27, приведенные в табл. 1, были получены при тех же самых условиях, что и соеди-
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (2).
К перемешиваемому раствору тетразола (49 мг, 0.7 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавили К2СО3 (49 мг, 0.35 моль), а затем аналогичный эпоксид (полученный на основе 2-бромпиридина, применяя синтез, показанный на схеме 2; 200 мг, 0.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 65°С. Летучие вещества удалили при пониженном давлении и экстрагировали с помощью ΕЮАс (2x20 мл). Органический слой промыли водой, промыли соляным раствором и высушили над безводным №-ь8О4. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ΕЮАс/гексан) с получением соединения 2 (30 мг, 0.09 ммоль, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.55 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.84-7.82 (м, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 7.59 (д, 1=7.50 Гц, 1Н), 7.45-7.43 (м, 1Н), 7.34-7.26 (м, 1Н), 6.78-6.76 (м, 1Н), 6.67-6.64 (м, 1Н), 5.58 (д, 1=13.50 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1=13.50 Гц, 1Н).
ВЭЖХ: 95.42%.
Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 354 [Μ++1].
- 19 024385
Разделение с помощью хиральной препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) энантиомеров 2.
Энантиомеры 2 были разделены с помощью препаративной ВЭЖХ, применяя колонку СН1КАЬРАК® ΆΌ-Н (250x20 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) 0.1% трифторуксусная кислота (ТРА) в н-гексане - (В) изопропиловый спирт (1РА) (А:В = 93:7) и расход 15 мл/мин) с получением 2-(-) с получением твердого вещества грязновато-белого цвета.
Аналитические данные.
Хиральная ВЭЖХ: 99.69% ее, К, = 36.90 мин (СШКАЬРАК® ΆΌ-Н, 250x4.6 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) 0.1% ТРА в н-гексане - (В) 1РА (А:В = 93:7); расход 1.00 мл/мин), угол поворота плоскости поляризации света [а]с 25: -13.68° (с = 0.1% в метиловом спирте (СН3ОН)).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.76 (с, 1Н), 8.54 (с, 1Н), 7.83 (т, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 7.59 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.46-7.43 (м, 1Н), 7.35-7.30 (м, 1Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.66-6.63 (м, 1Н), 5.59 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 354 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 98.1%.
Пример 3.
(Е)-3 -(6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)акрилонитрил (3).
К перемешиваемому раствору Р (1.0 г, 2.76 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) добавили акрилонитрил (0.52 г, 9.9 ммоль), каталитическое количество тетрабутиламмония бромида (ТВАВ) и бикарбонат натрия (№НС.’О3; 0.27 г, 3.32 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота (Ν2). После того как смесь продули аргоном в течение 30 мин, палладия(11) ацетат (Рй(ОАс)2, 0.18 г, 0.82 ммоль) добавили. Температуру повысили до 110°С и перемешивание продолжали в течение 4 ч. После того как исходные вещества были израсходованы, реакционную смесь охладили, летучие вещества выпарили при пониженном давлении и полученный остаток растворили в ЕЮАс (250 мл). Органический слой промыли водой (2x50 мл), соляным раствором (50 мл) и высушили над безводным №-ь8О2 После отфильтровывания твердого вещества растворитель выпарили при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением С (0.19 г, 0.56 ммоль, 20%) в виде густого сиропа.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 8.72 (с, 1Н), 7.84 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.56-7.32 (м, 3Н), 6.88-6.69 (м, 2Н), 6.05 (д, 1=16.8 Гц, 1Н), 3.46 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 3.00 (д, 1=5.2 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору С (170 мг, 0.5 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) добавили 1Н-тетразол (124 мг, 1.77 ммоль) и К2СО3 (35 мг, 0.25 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч при 65°С. Летучие вещества выпарили при пониженном давлении и полученный остаток растворили в ЕЮАс (150 мл). Органический слой промыли водой (2x75 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №-ь8О.1 и выпарили при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением соединения 3 (30 мг, 0.074 ммоль, 14%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.58 (с, 1Н), 7.88 (д, 1=6.5 Гц, 1Н), 7.64 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.39 (д, 1=16.5 Гц, 1Н), 7 35-7.30 (м, 1Н), 6.95 (уш.с, 1Н), 6.79-6.73 (м, 1Н), 6.68 (т, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.04 (д, 1=16.5 Гц, 1Н), 5.53 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.18 (д, 1=14.0 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 405 [М++1].
ВЭЖХ: 99.3%.
- 20 024385
Пример 4.
(Е)-Этил-3 -(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)акрилат (4).
К перемешиваемому раствору Р (0.5 г, 1.38 ммоль) в ацетонитриле (СН3СЫ; 2 мл) добавили триэтиламин (Εΐ3Ν; 0.37 г, 3.6 ммоль) и три-о-толилфосфин (0.13 г, 0.42 ммоль), а затем этилакрилат (0.49 г, 4.8 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После продувания азотом в течение 30 мин РД(ОЛс)2 (68 мг, 0.30 ммоль) добавили к реакционной смеси. Затем постепенно температуру повысили до 90°С и перемешивание продолжали в течение 16-18 ч. После того как исходные вещества были израсходованы (определили посредством тонкослойной хроматографии (ТЬС)), реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ЕьО (3x50 мл); объединенную органическую фазу промыли водой (2x25 мл) и соляным раствором (25 мл) и высушили над безводным №28О4. После фильтрования и выпаривания неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением связанного продукта Н (0.14 г, 0.070 ммоль, 26.9%) в виде полутвердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (200 МГц, СИС13): δ 8.77 (с, 1Н), 7.87 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.70 (д, 1=16.0 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.45-7.30 (м, 1Н), 6.90-6.55 (м, 2Н), 6.55 (д, 1=16.0 Гц, 1Н), 4.30 (кв, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.46 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.97-2.98 (м, 1Н), 1.35 (т, 1=1.4 Гц, 3Н).
М8 (Е8Ц: т/ζ 382 [М++1].
К перемешиваемому раствору Н (1.25 г, 3.2 ммоль) в ИМР (5 мл) добавили 1Н-тетразол (0.34 г, 4.8 ммоль) и К2СО3 (0.9 г, 6.5 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно нагрели до 65°С и перемешивание продолжали в течение 10 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (40 мл) и водный слой экстрагировали с помощью ЕьО (2x100 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (2x25 мл) и соляным раствором (25 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением соединения 4 (0.2 г, 0.044 ммоль, 13.6%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (200 МГц, СИС13): δ 8.76 (с, 1Н), 8.64 (с, 1Н), 7.94 (дд, 1=8.2, 2.2 Гц, 1Н), 7.68-7.59 (м, 2Н), 7.40-7.28 (м, 2Н), 6.81-6.61 (м, 2Н), 6.55 (д, 1=16.2 Гц, 1Н), 5.60 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.15 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 4.30 (кв, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.35 (т, 1=7.4 Гц, 3Н).
М8 (Е8Ц: т/ζ 452 [М++1].
Пример 5.
Этил 3 -(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)пропаноат (5).
К раствору соединения 4 (20 мг, 0.04 ммоль) в этиловом спирте (ЕЮН; 5 мл) добавили 10% палладий на углероде (Ρά/С; 2 мг) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление баллонах) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой СеШе, слой СеШе тщательно промыли с помощью ЕЮН (2x5 мл) и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением соединения 5 (10 мг, 0.02 ммоль, 50%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 7.67 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.36-7.31 (м, 1Н), 6.77 (арр т, 1Н), 6.65 (арр т, 1Н), 5.56 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.10 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 4.12 (кв, 1=7.5 Гц, 2Н), 2.98 (т, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.64 (т, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.23 (т, 1=7.4 Гц, 3Н).
М8 (Е8Ц: т/ζ 454 [М++1].
ВЭЖХ: 97.4%.
- 21 024385
Пример 6.
(Е)-2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(3-(2,2,2-трифторэтокси)проп-1енил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (6).
К перемешиваемому раствору Р (1.0 г, 2.76 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавили аллил-2,2,2-трифторэтиловый простой эфир (1.4 г, 9.9 ммоль), каталитическое количество ТВАВ и ЫаНСО3 (0.3 г, 3.58 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После продувания азотом в течение 30 мин Рб(ОАс)2 (0.18 г, 0.83 ммоль) добавили к реакционной смеси. Затем постепенно температуру повысили до 100°С и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили с помощью ЕЮАс (150 мл) и отфильтровали через слой СеШе. Фильтрат промыли водой (2x50 мл) и соляным раствором (50 мл) и высушили над безводным Ыа28О4. После отфильтровывания твердого вещества растворитель выпарили при пониженном давлении с получением соединения I (0.48 г, сгибе) в виде густого сиропа. Неочищенное соединение применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К перемешиваемому раствору К (0.39 г, сгибе) в ΌΜΡ (10 мл) добавили 1Н-тетразол (0.22 г, 3.2 ммоль) и К2СО3 (0.23 г, 1.66 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 65°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили ЕЮАс (150 мл). Органический слой промыли водой (2x75 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Уа28О4, отфильтровали и выпарили при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением соединения 6 (0.26 г, 0.52 ммоль, 57%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 8.74 (с, 1Н), 8.51 (с, 1Н), 7.80 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.57 (с, 1Н), 7.54 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.35-7.30 (м, 1Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 6.67-6.63 (м, 2Н), 6.43-6.37 (м, 1Н), 5.58 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.11 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 4.35 (арр д, 2Н), 3.92-3.87 (м, 2Н).
Μδ (Е81): т/ζ 492 [М++1].
ВЭЖХ: 99.6%.
Пример 7.
(2)-4-(6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)бут-3-ен-2-он (7).
К перемешиваемому раствору Р (1.0 г, 2.76 ммоль) в СН3СЫ (10 мл) добавили Е13Ы (1.0 мл, 7.4 ммоль) и три-о-толилфосфин (0.26 г, 0.88 ммоль), а затем метилэтиловый кетон (0.8 мл, 8.2 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После продувания азотом в течение 30 мин Рб(ОАс)2 (136 мг, 0.67 ммоль) добавили к реакционной смеси. Затем постепенно температуру повышали до 90°С и перемешивание продолжали в течение 16-18 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через слой СеШе. Фильтрат концентрировали; остаток разбавили водой (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ЕГО (3x50 мл); объединенную органическую фазу промыли водой (2x25 мл) и соляным раствором (25 мл) и высушили над безводным Ыа28О4. После фильтрации и выпаривания неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением неочищенного продукта (0.4 г, 1.1 ммоль, 41%) в виде полутвердого вещества, окрашенного в желтый цвет.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.78 (с, 1Н), 7.90 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.52-7.48 (м, 2Н), 7.40-7.36 (м, 1Н), 6.85-6.79 (м, 2Н), 6.76-6.71 (м, 1Н), 3.46 (д, 1=5.5 Гц, 1Н), 2.98 (д, 1=4.5 Гц, 1Н), 2.41 (с, 3Н).
Μδ (Е81): т/ζ 352 [Μ++1].
- 22 024385
К перемешиваемому раствору связанного продукта (0.42 г, 1.16 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавили 1Н-тетразол (81 мг, 1.16 ммоль) и К2СО3 (80 мг, 0.58 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно нагрели до температуры флегмы и перемешивание продолжали в течение 3-4 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Летучие вещества выпарили при пониженном давлении; полученный остаток разбавили водой (25 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x20 мл); объединенную органическую фазу промыли водой (25 мл) и соляным раствором (25 мл) и высушили над безводным Ыа28О4. После фильтрации и выпаривания неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением соединения 7 (14.6 мг, 0.034 ммоль, 3%) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.64 (с, 1Н), 7.95 (д, 1=6.5 Гц, 1Н), 7.61 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.45 (дд, 1=16.5, 4.5 Гц, 1Н), 7.35-7.30 (м, 2Н), 6.82-6.74 (м, 2Н), 6.68-6.65 (м, 1Н), 5.55 (д, 1=15.0 Гц, 1Н),
5.16 (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 2.40 (с, 3Н).
Μδ ^): т/ζ 422 [М++1].
Пример 8.
4-(6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)бутан-2-он (8).
К раствору 7 (30 мг, 0.071 ммоль) в СН3ОН (10 мл) добавили 10% Ρά/С (10 мг) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь отфильтровали через слой СеШе®, слой СеШе® тщательно промыли с помощью ЕЮАс (3x10 мл) и затем фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением соединения 8 (16 мг, 0.037 ммоль, 53%) в виде бесцветного полутвердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 9.11 (с, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 7.74 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.34 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.24-7.21 (м, 2Н), 7.17-7.12 (м, 1Н), 6.89-6.85 (м, 1Н), 5.61 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.06 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 2.81 (уш.с, 4Н), 2.08 (с, 3Н).
Μδ ^): т/ζ 424 [М++1].
ВЭЖХ: 95.3%.
Пример 9.
1-(5-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (9).
К перемешиваемому раствору 1Н-1,2,3-триазола (410 мг, 5.93 ммоль) добавили порошок меди (Си) (93 мг, 1.45 ммоль), К2СО3 (160 мг, 1.15 ммоль) и соединение 1 (300 мг, 0.694 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь равномерно нагрели до 140°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до 100°С, погасили раствором натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислотой (ТЭТА) и сделали основным с помощью раствора карбоната натрия (Ыа2СО3). Водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 (3x50 мл); объединенную органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над безводным Ыа^О4 и выпарили при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 45% ЕЮАс/гексан) с получением соединения 9 (0.12 г, 0.297 ммоль, 42%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 9.33 (с, 1Н), 8.77 (с, 1Н), 8.47 (дд, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.90 (с, 2Н), 7.70 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.34-7.29 (м, 1Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.67-6.64 (м, 1Н), 5.64 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.14 (д, 1=14.0 Гц, 1Н).
Μδ ^): т/ζ 420.9 [М++1].
ВЭЖХ: 99.9%.
Соединение 28 в табл. 1 было получено при таких же условиях, что соединение 9 (см. табл. 1 для исходного вещества).
- 23 024385
Пример 10.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (10).
Соединение 10 было получено подобным образом, что и соединение 1. К перемешиваемому раствору этил-2-бром-2,2-дифторацетата (2.18 мл, 17.0 ммоль) в ΌΜδΘ (18 мл) добавили порошок меди (2.16 г, 34.0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре 2-бром-5-фторпиридин (1.50 г, 8.52 ммоль) затем добавили и перемешивание продолжали в течение 3 ч при комнатной температуре. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили водным ПН4С1 и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x50 мл). Объединенные органические слои промыли водой и соляным раствором, высушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде неочищенной смеси. Очищение с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) позволило получить сложный эфир (1.40 г, 6.3 ммоль, 77%) в виде масла бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, С11С1;): δ 8.50 (с, 1Н), 7.78 (дд, 1=9.0, 4.0 Гц, 1Н), 7.60-7.51 (м, 1Н), 4.42-4.32 (м, 2Н), 1.39-1.31 (м, 3Н).
Μδ (Е8Г): т/ζ 220 [Μ++1].
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензол (1.32 г, 6.84 ммоль) в Е12О (15 мл) добавили и-ВиЫ (2.5 М в гексане; 2.7 мл, 6.8 ммоль) при -70°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин при такой же температуре сложный эфир (1.50 г, 6.84 ммоль) в Е12О (5 мл) добавили к реакционной смеси при -70°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С, нагрели до комнатной температуры и перемешивали еще 2 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили водным раствором ПН4С1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промыли водой и соляным раствором, высушили над безводным Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением кетона (0.69 г, 2.4 ммоль, 35%) в виде бесцветного сиропа.
Ή ЯМР (200 МГц, СССР): δ 8.42 (с, 1Н), 8.12-8.00 (м, 1Н), 7.90-7.83 (м, 1Н), 7.66-7.56 (м, 1Н), 7.086.90 (м, 1Н), 6.89-6.70 (м, 1Н).
Μδ (Е8Г): т/ζ 288 [М++1].
К перемешиваемому раствору кетона (0.69 г, 2.4 ммоль) в Е12О (50 мл) добавили свежеприготовленный диазометан [нитрозилметилмочевина (ΝΜΠ; 1.8 г) в 10% гидроксиде калия (КОН; 300 мл)] при 0°С и затем смесь нагрели до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч растворитель выпарили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование градиент 5-7% ЕЮАс/гексан) с получением эпоксида (0.49 г, 1.62 ммоль, 67.7%) в виде бесцветного полутвердого вещества.
Ή ЯМР (200 МГц, СССР): δ 8.51 (с, 1Н), 7.56-7.30 (м, 3Н), 6.89-6.67 (м, 2Н), 3.44 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 3.00-2.96 (м, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 302[Μ++1].
К перемешиваемому раствору эпоксида (0.49 г, 1.62 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавили 1Н-тетразол (0.11 г, 1.62 ммоль), а затем К2СО3 (0.11 г, 0.81 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 75°С. Летучие вещества удалили при пониженном давлении и полученный остаток разбавили ЕЮАс (50 мл). Органический слой промыли водой, соляным раствором и высушили над безводным КФО4. После отфильтровывания твердого вещества растворитель выпарили при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением соединения 10 (0.18 г, 0.48 ммоль, 29.8%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 7.63-7.58 (м, 1Н), 7.54-7.50 (м, 1Н), 7.32-7.27 (м, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 6.80-6.71 (м, 1Н), 6.70-6.65 (м, 1Н), 5.58 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1=14.0 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 372 [М++1].
ВЭЖХ: 98.6%.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ энантиомеров 10.
(+) и (-) энантиомеры 10 разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ, применяя СН1КАЬРЛК® ΛΌ Н колонку (250x4.6 мм, 5 мкм; подвижная фаза А) 0.1% ТРА в н-гексане - В) ЕЮН (А:В = 80:20) и расход 1.00 мл/мин). Разбавителем был ЕЮН/гексан (20:80).
Угол поворота плоскости поляризации света:
(-)-энантиомер: [а]с: -29.7° (с = 1 мас/об.% в СН2С12); (+)-энантиомер: [а]с: +29.4° (с = 1 мас/об.% в СН2С12).
- 24 024385
Пример 11.
2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-1-(пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (11). Соединение 11 синтезировали с применением таких же условий, что и для соединения 1, применяя
2-бромпиридин и 1-бром-4-хлор-2-фторбензол.
Промежуточное соединение 1-(4-хлор-2-фторфенил)-2,2-дифтор-2-(пиридин-2-ил)этанон.
Выход: 49%.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 8.58 (д, 1=4.4 Гц, 1Н), 8.01-7.80 (м, 3Н), 7.43 (т, 1=5.6 Гц, 1Н), 7.28-7.07 (м, 2Н).
М8 (Ε8Ι): т/ζ 286 [М++1].
Промежуточное соединение 2-((2-(4-хлор-2-фторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин.
Выход: 34%.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.67 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.75 (т, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.397.31 (м, 2Н), 7.10-7.08 (м, 1Н), 7.02 (дд, 1=9.5, 2.0 Гц, 1Н), 3.46 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.97 (д, 1=5.0 Гц, 1Н).
М8 (Ε8Ι): т/ζ 300 [М++1].
2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-1-(пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (11).
Выход: 32% (0.023 г).
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 8.76 (с, 1Н), 8.54 (д, 1=4.4 Гц, 1Н), 7.88-7.80 (м, 2Н), 7.59 (д, 1=7.6 Гц,
1Н), 7.45 (т, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.32-7.24 (м, 1Н), 7.04 (дд, 1=11.6, 1.8 Гц, 1Н), 6.90 (дд, 1=8.8, 1.8 Гц, 1Н), 5.59 (д, 1=14.2 Гц, 1Н), 5.11 (д, 1=14.2 Гц, 1Н).
М8 (Ε8Ι): т/ζ 370 [М++1].
ВЭЖХ: 99.4%.
Пример 12.
1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (12). Соединение 12 было синтезировано с применением таких же условий, что и соединение 1. Промежуточное соединение этил-2-(5 -хлорпиридин-2-ил)-2,2-дифторацетат.
Выход: 32.7%.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 8.61 (с, 1Н), 7.85 (дд, 1=8.4, 2.6 Гц, 1Н), 7.70 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.37 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.33 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-2,2-дифторэтанон.
Выход: 51.8%.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 8.51 (с, 1Н), 8.10-8.00 (м, 1Н), 7.91-7.75 (м, 2Н), 7.03-6.95 (м, 1Н), 6.906.70 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 5-хлор-2-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин. Неохарактеризованный неочищенный продукт ввели на следующую стадию без дальнейшей очистки.
1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (12). Выход: 41% (0.021 г).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.79 (с, 1Н), 8.54 (с, 1Н), 7.83-7.74 (м, 1Н), 7 54 (д, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.397.22 (м, 1Н), 6.91 (с, 1Н), 6.81-6.62 (м, 2Н), 5.62 (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 5.15 (д, 1=15.0 Гц, 1Н).
М8 (Ε8Ι): т/ζ 388 [М++1].
ВЭЖХ: 99.1%.
Соединение 29 в табл. 1 было получено при таких же условиях, что соединение 12 (см. табл. 1 для исходного вещества).
Пример 13.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(4-фторпиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (13).
К суспензии порошка меди (0.72 г, 11.4 ммоль) в ΌΜδΟ (10 мл) добавили этил-2-бром-2,2дифторацетат (0.73 мл, 5.7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. 2-Бром-4-фторпиридин (0.5 г, 2.85 ммоль) затем добавили и перемешивание продолжали в течение 15 ч при комнатной температуре. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили водным ΝΗ.·|Ο (15 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x15 мл). Объединенные органические слои промыли водой и соляным раствором, высушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Колоночная хроматография (элюирование ЕЮАс/гексан) обеспечила сложный эфир (0.37 г, 1.68 ммоль, 59%) в виде жидкости светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.50 (с, 1Н), 7.78 (дд, 1=9.0, 4.5 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (м, 1Н), 4.41-4.34 (м, 2Н), 1.39-1.31 (м, 3Н).
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 220 [Μ++1].
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (0.19 мл, 1.68 ммоль) в Е12О (10 мл) добавили и-ВиЫ (2.5 М в гексане; 0.67 мл, 1.68 ммоль) при -70°С и смесь перемешивали в течение 20 мин. Раствор сложного эфира (0.37 г, 1.68 ммоль) в Е12О (10 мл) добавили по каплям и смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С. Температуру равномерно повышали до температуры окружающей среды и смесь перемешивали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь погасили с помощью водного ΝΗ40 и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой и соляным раствором, высушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищение с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮЛс/гексан) позволило получить кетон (0.2 г, 0.69 ммоль, 41%) в виде жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.41 (с, 1Н), 8.05 (арр кв, 1Н), 7.85 (дд, 1=9.0, 4.5 Гц, 1Н), 7.62-7.58 (м, 1Н), 7.01-6.97 (м, 1Н), 6.84-6.79 (м, 1Н).
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 288 [Μ++1].
Диазометан получили следующим образом. К холодному раствору 10% водного КОН (50 мл) и простого эфира (30 мл) добавили нитрозометилмочевину (2 г) по частям и смесь перемешивали в течение 1 ч. Простой эфирный слой отделили. К перемешиваемому раствору кетона (0.2 г, 0.69 ммоль) в Е12О (25 мл) добавили свежеприготовленный диазометан при 0°С и смесь нагрели до комнатной температуры. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре растворитель выпарили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮЛс/гексан) с получением эпоксида (0.12 г, 0.41 ммоль, 59%) в виде жидкости.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.51 (с, 1Н), 7.52-7.43 (м, 2Н), 7.39-7.35 (м, 1Н), 6.86-6.81 (м, 1Н), 6.766.71 (м, 1Н), 3.43 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.97 (арр с, 1Н).
К перемешиваемому раствору вышеуказанного эпоксида (0.12 г, 0.41 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавили К2СО3 (29 мг, 0.20 ммоль), а затем 1Н-тетразол (29 мг, 0.41 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 80°С. Летучие вещества удалили при пониженном давлении, и полученный остаток растворили в ЕЮЛс (30 мл). Органический слой промыли водой и соляным раствором, высушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищение с помощью колоночной хроматографии (элюирование ЕЮЛс/гексан) позволило получить соединение 13 (50 мг, 0.13 ммоль, 32%) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 7.61 (дд, 1=9.0, 4.5 Гц, 1Н), 7.54-7.50 (м, 1Н), 7.50-7.27 (м, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.69-6.65 (м, 1Н), 5.58 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.13 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 372 [М++1].
ВЭЖХ: 97.1%.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ энантиомеров 13.
Энантиомеры 13 (180 мг, 0.48 ммоль) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ, применяя СШКАЬРАК® ΛΌ-Н колонку (250x20 мм, 5 мкм); подвижную фазу (А) 0.1% ТЕЛ в н-гексане - (В) ЕЮН (А:В = 90:10) и расход 15 мл/мин) с получением 13-(-) (60.0 мг, 0.16 ммоль, 33%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Аналитические данные.
Хиральная ВЭЖХ: 97.4% ее К = 9.429 мин (СШКЛЬРАК® АЭ-Н. 250x4.6 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) н-гексан (В) ЕЮН (А:В = 80:20); расход 1.00 мл/мин). Угол поворота плоскости поляризации света [α]η 24: -20.36° (с = 0.1% в СН3ОН).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.41 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.62-7.59 (м, 1Н), 7.54-7.50 (м, 1Н), 7.32-7.27 (м, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.69-6.65 (м, 1Н), 5.58 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.13 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 372 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 98.7%.
- 26 024385
Пример 14.
-(4-Хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (14). Соединение 14 было синтезировано при таких же условиях, что и соединение 13.
Промежуточное соединение этил-2-(4-хлорпиридин-2-ил)-2,2-дифторацетат.
Выход: 33%.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.57 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 7.84 (с, 1Н), 7.43 (дд, 1=6.4, 2.2 Гц, 1Н), 4.37 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.36 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 2-(4-хлорпиридин-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-2,2-дифторэтан.
Выход: 58%.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 8.47 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 8.12-8.01 (м, 1Н), 7.84 (с, 1Н), 7.43 (дд, 1=5.4, 1.8 Гц, 1Н), 7.05-6.96 (м, 1Н), 6.87-6.77 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 4-хлор-2-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин. Выход: 48%.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.57 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.51 (с, 1Н), 7.40-7.36 (м, 2Н), 6.87-6.84 (м, 1Н), 6.83-6.74 (м, 1Н), 3.45 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.98 (уш.с, 1Н).
1-(4-Хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-1Н)пропан-2-ол (14). Выход: 30% (0.028 г).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.44 (д, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.44 (дд, 1=5.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.35-7.30 (м, 1Н), 6.80-6.75 (м, 1Н), 6.70-6.66 (м, 1Н), 5.57 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
М8 (Е8Г): т/ζ 388 [М++1].
ВЭЖХ: 99.2%.
Пример 15.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(5-фторпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (15).
К перемешиваемому раствору Р (2 г, 5.52 ммоль) в безводном Е12О (100 мл) добавили п-ВиЫ (1.6 М в гексане; 7 мл, 11.04 ммоль) при -78°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 45 мин при -78°С, триметилборат (1.25 мл, 11.04 ммоль) добавили к реакционной смеси и перемешивание продолжали в течение еще 10 мин при -78°С и за тем в течение 1 ч при комнатной температуре. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь погасили с помощью раствора уксусной кислоты (АсОН) в воде при 0°С и затем перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь сделали основной с помощью 2 нормального (Ν) гидроксида натрия (№ЮН; рН~12) и промыли с помощью Е12О (2x50 мл). Водный слой подкислили с помощью 2н. НС1 (рН~6) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x50 мл). Объединенные органические слои промыли водой и соляным раствором, высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соответствующей 5-пиридил-бороновой кислоты (1.6 г, 4.89 ммоль, 88%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 8.21 (с, 1Н), 7.42-7.38 (м, 2Н), 7.25-7.18 (м, 1Н), 6.88-6.64 (м, 2Н), 3.42 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 2.98 (уш.с, 1Н).
К перемешиваемому раствору этой бороновой кислоты (0.2 г, 0.61 ммоль) и 4-бром-5-фторпиримидина (0.054 г, 0.30 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавили К2СО3 (0.084 г, 0.61 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (Рй(РРЬ3)4; 0.035 г, 0.03 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционной смеси дали охладиться до комнатной температуры, разбавили водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой и соляным раствором, высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали ίη уасио. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением связанного продукта (0.14 г, 0.36 ммоль, 60%).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 9.42 (с, 1Н), 9.15 (с, 1Н), 8.74 (д, 1=3.0 Гц, 1Н), 8.53 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.66-7.63 (м, 1Н), 7.43-7.39 (м, 1Н), 6.86-6.83 (м, 1Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 3.51-3.48 (м, 1Н), 3.01 (уш.с, 1Н).
- 27 024385
М8 (Е81): т/ζ 380 [М++1].
К перемешиваемому раствору связанного продукта (0.14 г, 0.36 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавили 1Н-тетразол (0.031 г, 0.44 ммоль), а затем К2СО3 (0.025 г, 0.18 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (5 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x20 мл). Органический слой промыли водой и соляным раствором и высушили над безводным №-ь8О4. После отфильтровывания твердого вещества, растворитель выпарили при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Колоночная хроматография на силикагеле (элюирование ЕЮЛс/гексан) позволила получить 15 (0.025 г, 0.05 ммоль, 15%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9.32 (с, 1Н), 9.15 (с, 1Н), 8.77 (с, 2Н), 8.61 (дд, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.75 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.37-7.30 (м, 2Н), 6.79-6.75 (м, 1Н), 6.68-6.64 (м, 1Н), 5.61 (д, 1=14.0 Гц,1Н), 5.17 (д, 1=14.0 Гц, 1Н).
М8 (Ε8Ι): т/ζ 450 [М++1].
ВЭЖХ: 94.47%.
Соединения 30-38 и 93-96 в табл. 1 были получены с применением таких же условий, что и соединение 15 (см. табл. 1 для исходных веществ).
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ энантиомеров 30.
Энантиомеры 30 (300 мг, 0.64 ммоль) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ, применяя СШКАЬРАК® ΙΑ колонку (250x20 мм, 5мукм) подвижную фазу (А) н-гексан - (В) ГРА (А:В = 80:20) и расход 15 мл/мин с получением 30-(+) (60 мг, 0.13 ммоль) в виде твердого вещества грязнобелого цвета.
Аналитические данные.
Хиральная ВЭЖХ: 99.42% ее, К1 = 13.98 мин (СН1КАЬРАК® 1В колонка, 250x4.6 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) н-гексан - (В) ЕЮН (А:В = 75:25); расход: 1.00 мл/мин). Угол поворота плоскости поляризации света [а]с 24: +18.56° (с = 0.1% в СН3ОН).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.70 (с, 1Н), 8.60 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.99 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.84 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.72 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.49 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.47-7.38 (м, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 6.81-6.76 (м, 1Н), 6.72-6.69 (м, 1Н), 5.55 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.19 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
М8 (Ε8Ι): т/ζ 465 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 99.1%.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ энантиомеров 31.
Энантиомеры 31 (315 мг, 0.70 ммоль) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ, применяя СШКАЬРАК® 1С колонку (250x20 мм, 5 мкм) подвижную фазу (А) н-гексан - (В) ЕЮН (А:В = 80:20) и расход 15 мл/мин с получением 31-(+) (90 мг, 0.20 ммоль) в виде твердого вещества грязнобелого цвета.
Аналитические данные.
Хиральная ВЭЖХ: 100% ее, К = 15.22 мин (СШКАЬРАК® 1С колонка, 250x4.6 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) н-гексан - (В) ЕЮН (А:В = 80:20); расход: 1.00 мл/мин). Угол поворота плоскости поляризации света [а]с 25: +13.96° (с = 0.1% в СН3ОН).
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.76 (с, 1Н), 8.70 (с, 1Н), 8.44 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.99-7.97 (м, 2Н), 7.72 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.44-7.38 (м, 2Н), 7.11 (дд, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 6.82-6.77 (м, 1Н), 6.73-6.69 (м, 1Н), 5.55 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.20 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 449 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 95.1%.
Пример 16.
2-(2,5-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(4-фторпиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (16). Соединение 16 получили с применением 2,5-дифтор-бромбензола и условий, применяемых при получении соединения 13: 0.021 г, в виде стекла.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 7.64-7.62 (м, 1Н), 7.55-7.51 (м, 1Н), 7.07-7.03 (м, 1Н), 7.01-6.97 (м, 1Н), 6.96-6.90 (м, 2Н), 5.58 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.15 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 372 [М++1].
ВЭЖХ: 96.3%.
- 28 024385
Пример 17.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (17).
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридин (20 г, 84.1 ммоль) в сухом простом эфире (400 мл) добавили п-ВиЫ (1.6 М раствор в гексане; 62.98 мл, 100.77 ммоль) медленно при -78°С. После перемешивания в течение 45 мин ΌΜΡ (12.28 г, 168.2 ммоль) добавили к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь погасили с помощью насыщенного (ка!б) раствора ΝΗ.·|0 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (4x500 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 15% ЕЮАс/гексан) позволило получить альдегид 1 (7.0 г, 37.8 ммоль, 45%) в виде твердого вещества желтого цвета.
'Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ): δ 10.09 (с, 1Н), 8.83 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.02 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.68 (д, 1=8.0 Гц, 1Н).
М8 (Ε8Ι): т/ζ 186 [М+].
К перемешиваемому раствору альдегида 1 (1.0 г, 5.40 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (ΌΜΕ; 10 мл) добавили триметил(трифторметил)силан (ТМ8СР3; 1.3 мл, 8.10 ммоль), а затем фторид цезия (СкР; 821 мг, 5.40 ммоль) медленно при 0°С в инертной атмосфере. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. После того как исходное вещество было израсходовано, реакцию погасили с помощью 1н. соляной кислоты (НС1; 5.0 мл), перемешивали в течение 30 мин и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным раствором NаНСΟ3, высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 20% ЕЮАс/гексан) позволило получить соединение К (0.6 г, 2.34 ммоль, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета.
'Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ): δ 8.44 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.73 (дд, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.09-5.06 (м, 1Н), 3.27 (уш.с, 1Н).
М8 (Ε8Ι): т/ζ 258 [М++2].
ВЭЖХ: 97.05%.
К перемешиваемому раствору соединения К (5.0 г, 19.53 ммоль) в сухом ТНР (60 мл) добавили гидрид натрия (АаН; 935 мг, 39.06 ммоль) по частям при 0°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 ч дисульфид углерода (С82; 2.35 мл, 39.06 ммоль) добавили к реакционной смеси по каплям и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. К полученной реакционной смеси йодметан (СН31; 2.43 мл, 39.06 ммоль) добавили при 0°С и затем смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакцию погасили с помощью ледяной воды и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением
- 29 024385 дитионата Ь (7.0 г), который применялся на следующей стадии без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.47 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.65 (дд, 1=8.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.88 (кв, 1=6.8 Гц, 1Н), 2.61 (с, 3Н).
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 348 [М++2].
К перемешиваемому раствору соединения Ь (7.0 г, сгибе) в сухом толуоле (40 мл) добавили станнан трибутилолова (Ви38иН; 10.5 мл, 30.34 ммоль), а затем 2,2'-азо-бис-(изобутиронитрил) (ΑΙΒΝ; 728 мг, 3.03 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь постепенно нагрели до 90°С и перемешивали в течение 2 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), летучие вещества удалили при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 8% ЕЮАс/гексан) позволило получить соединение М (3.0 г, 12.5 ммоль, 61%) в виде жидкости бледножелтого цвета. Это вещество содержало небольшое количество примеси, и применялось на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.31 (с, 1Н), 7.51 (с, 2Н), 3.36 (кв, 1=10.4 Гц, 2Н).
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 240 [М+].
К перемешиваемой суспензии порошка меди (3.17 г, 50 ммоль) в ΌΜδΘ (30 мл) добавили этил 2-бром-2,2-дифторацетат (5.07 г, 25 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси соединение М (3.0 г, 12.5 ммоль) добавили и смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции (определено с помощью ТЬС) реакцию погасили с помощью насыщенного раствора N4,0 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным Να2δΟ4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 8% ЕЮАс/гексан) позволило получить сложный эфир N (2.5 г, 8.83 ммоль, 70%) в виде жидкости бледно-желтого цвета.
ΊI ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.58 (с, 1Н), 7.83 (дд, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.75 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.37 (кв, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.46 (кв, 1=10.4 Гц, 2Н), 1.36 (т, 1=7.2 Гц, 3Н).
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 284.2 [Μ++].
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (818 мг, 4.24 ммоль) в сухом простом эфире (15 мл) добавили п-ВиЫ (1.6 М раствор в гексане; 2.65 мл, 4.24 ммоль) при -78°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 45 мин, раствор сложного эфира N (1.0 г, 3.53 ммоль) в простом эфире (5 мл) добавили к реакционной смеси и перемешивание продолжали в течение еще 1 ч при -78°С. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакцию погасили с помощью насыщенного раствора ΝΉ4Ο и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x150 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным Ν2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением кетона О (1.5 г) в виде неочищенной жидкости коричневатого цвета. Это неочищенное вещество применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ΊI ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.51 (м, 1Н), 8.10-8.05 (м, 1Н), 7.88-7.83 (м, 2Н), 7.01-6.98 (м, 1Н), 6.846.80 (м, 1Н), 3.46 (кв, 1=10.5 Гц, 2Н).
К перемешиваемому раствору кетона О (0.9 г, неочищенный) в простом эфире (100 мл) добавили свежеприготовленный диазометан [приготовленный путем растворения ΝΜυ (2.64 г, 25.64 ммоль) в 1:1 смеси 10% раствора КОН (100 мл) и простого эфира (100 мл) при 0°С с последующим разделением и высушиванием органического слоя [КОН гранулы] при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 10% ЕЮАс/гексан) позволило получить эпоксид Р (0.3 г, 0.82 ммоль) в виде коричневатой жидкости.
ΊI ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.59 (с, 1Н), 7.72 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.49 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.40-7.34 (м, 1Н), 6.85-6.80 (м, 1Н), 6.76-6.70 (м, 1Н), 3.48-3.40 (м, 3Н), 2.97 (д, 1=4.8 Гц, 1Н).
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 366 [Μ++1].
К перемешиваемому раствору эпоксида Р (0.3 г, 0.82 ммоль) в сухом ΌΜΡ (8 мл) добавили 1Н-тетразол (113.4 мг, 1.23 ммоль), а затем К2СО3 (113.4 мг, 0.82 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 14 ч при 65°С. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакцию погасили с помощью ледяной воды и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Να2δΟ.4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 50% ΕΐΟΑс/гексан) позволило получить соединение 17 (0.18 г, 0.41 ммоль, 50%) в виде коричневатой жидкости.
ΊI ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.48 (с, 1Н), 7.79 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.60 (д, 1=8.5 Гц, 1Н),
7.34-7.30 (м, 2Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.68-6.65 (м, 1Н), 5.57 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.13 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 3.45 (кв, 1=10.5 Гц, 2Н).
- 30 024385
М8 (Е81): т/ζ 434 [М+-1].
ВЭЖХ: 98.09%.
Соединение 39 в табл. 1 было получено при таких же условиях, что соединение 17 (см. табл. 1 для исходного вещества).
Пример 18.
-(5-Циклопропилпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (18).
Перемешанный раствор 5-бром-2-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридина (Р; 0.4 г, 1.1 ммоль) и трибутил(циклопропил)станнана (1.8 г, 5.5 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазировали путем продувания инертного газа в течение 10 мин при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавили Рк(РРЬ3)4 (64 мг, 0.055 ммоль) и смесь дегазировали в течение еще 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 3 ч с возвратом флегмы. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой СеШе® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 10% ЕЮАс/гексан) позволило получить соединение О (0.35 г, 1.08 ммоль, 87%) в виде бесцветной жидкости. Это вещество содержало некоторые примеси олова, и применялось на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.45 (с, 1Н), 7.40-7.29 (м, 3Н), 6.84-6.80 (м, 1Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 3.49 (д, 1=6.0 Гц, 1Н), 3.42 (д, 1=6.0 Гц, 1Н), 1.95-1.91 (м, 1Н), 1.11-1.07 (м, 2Н), 0.77-0.74 (м, 2Н).
К перемешиваемому раствору соединения О (0.35 г, 1.09 ммоль) в ЭМР (6 мл) добавили К2СО3 (0.15 г, 1.09 ммоль), а затем 1Н-тетразол (115 мг, 1.64 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенный органический слой промыли соляным раствором, высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 40% ЕЮАс/гексан) позволило получить 18 (0.1 г, 0.25 ммоль, 23%) в виде бесцветного полутвердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.31 (с, 1Н), 7.92 (уш.с, 1Н), 7.46 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.397.32 (м, 2Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 6.68-6.64 (м, 1Н), 5.58 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.06 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 1.94-1.90 (м, 1Н), 1.15-1.11 (м, 2Н), 0.78-0.77 (м, 2Н).
М8 (Е81): т/ζ 394.7 [М++1].
ВЭЖХ: 99.59%.
Соединение 40 в табл. 1 было получено при таких же условиях, что соединение 18 (см. табл. 1 для исходного вещества).
Пример 19. Получение промежуточных соединений.
В.ЛЧ в,ЛЧг
О Р к
2-Бром-5 -(дифторметил)тио фен (К).
К перемешиваемому раствору 5-бромтиофен-2-карбоксальдегида (1.5 г, 7.8 ммоль) в СНЮ2 (10 мл) добавили трифтордиэтиламин серной кислоты (ЭА8Т; 3.0 мл, 22.7 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, погасили ледяной водой (100 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x75 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 2% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение К (1.0 г, 4.6 ммоль, 62%) в виде сиропа коричневого типа.
- 31 024385
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.04-7.01 (м, 2Н), 6.73 (т, 1Р-Н=56.0 Гц, 1Н).
5-Бром-2-метоксипиримидин (δ).
Металлический натрий (74 мг, 3.10 ммоль) добавили по частям к СН30Н (25 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. 5-Бром-2-хлорпиримидин (500 мг, 2.58 ммоль) добавили к вышеуказанной смеси при 0°С и полученную реакционную смесь постепенно нагрели до температуры флегмы и перемешивали в течение 2 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), летучие вещества концентрировали при пониженном давлении; остаток погасили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Ν;·ι2δ02 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества δ (400 мг). Неочищенное вещество применялось непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
1-Аллил-1Н-тетразол (Т).
Перемешанный раствор 1Н-тетразола (5.0 г, 71.47 ммоль) в воде (10 мл) охладили до 15°С и затем добавили ад №0Н (4.8 г, 107. 13 ммоль), а затем аллилбромид (9.2 мл, 107.13 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили ацетоном, и осадок отфильтровали через слой Сс1Пс® и промыли с помощью ацетона. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения Т (3.69 г) в виде сиропа бледно-желтого цвета.
3-Изопропоксипроп-1-ен (И).
Металлический натрий (4.21 г, 0.18 моль) добавили по частям к изопропиловому спирту (10 г, 0.16 моль) при 0°С и смесь нагревали до температуры флегмы в течение 2 ч. Летучие вещества концентрировали при пониженном давлении с получением изопропоксида натрия. Твердый изопропоксид натриям растворили в сухом СН2С12 (30 мл) и охладили до 10°С; аллилбромид (13.6 мл, 0.18 моль) добавили при 10°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После того как исходные вещества были израсходованы (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь разбавили СН2С12 (200 мл), промыли водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушили над безводным Ν;·ι2δ04 и концентрировали при атмосферном давлении с получением неочищенного вещества и (6.6 г) в виде бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 5.95-5.88 (м, 1Н), 5.27 (дд, 1=17.5 Гц, 1Н), 5.14 (дд, 1=10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.98-3.96 (м, 2Н), 3.65-3.60 (м, 1Н), 1.17 (д, 1=6.0 Гц, 6Н).
4-(2,2,2-Трифторэтокси)бензальдегид (А).
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифторэтанола (10.0 г, 100 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавили Е13Ы (27.8 мл, 200 ммоль), п-толуолсульфонил хлорид (19.1 г, 100 ммоль) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина (ΌΜΑΡ; 10 мг) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение еще 5 ч. Реакционную смесь разбавили водой Н2О (100 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x200 мл). Объединенные органические экстракты промыли с помощью Н2О (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Ν;·ι2δ04 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения V (25.0 г, 98.42 ммоль, неочищенное вещество) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 7.81 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.38 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 4.35 (кв, 1=8.0 Гц, 2Н), 2.47 (с, 3Н).
Μδ (Е8Г): т/ζ 256 [М+2]+.
- 32 024385
К перемешиваемому раствору 4-гидроксибензальдегида (1.0 г, 8.19 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавили К2СО3 (3.39 г, 24.59 ммоль), а затем соединение V (2.48 г, 8.19 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили ледяной водой (100 мл) и экстрагировали с помощью БЮЛс (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 5% ΕΐОΑс/гексан) позволило получить соединение (1.5 г, 7.35 ммоль, 89%) в виде сиропа бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 9.93 (с, 1Н), 7.90 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.06 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 4.44 (кв, 1=8.0 Гц, 2Н).
А. УВ5,ССЦ Вг-ААвг X
2,5-Дибромтиофен (X).
К перемешиваемому раствору 2-бромтиофен (500 мг, 3.00 ммоль) в тетрахлориде углерода (СС14; 10 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8; 801 мг, 4.50 ммоль), а затем перхлорную кислоту (3 мг, 0.03 ммоль) и смесь перемешали при комнатной температуре в течение 48 ч (контролировали с помощью ТЬС). Реакционную смесь отфильтровали через слой СеШе® и слой СеШе® промыли с помощью СС14 (2x50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения X (900 мг), которое применяли в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 6.84 (с, 2Н).
Пример 20.
Метил-2-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)тио)ацетат(41).
К перемешиваемому раствору метил-2-меркаптоацетат (206 мг, 2.31 ммоль) в ТНР (10 мл) добавили карбонат цезия (С82СО3; 752 мг, 2.31 ммоль), а затем соединение 1 (200 мг, 0.46 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь нагрели до 65°С и перемешивали в течение 48 ч После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь разбавили ΕΐОΑс (100 мл). Органический слой промыли с помощью насыщенного раствора NаНСО3 (50 мл), воды (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 45% ΕΐОΑс/гексаны) позволило получить 41 (30 мг, 0.06 ммоль, 14%).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.50 (с, 1Н), 7.80 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.47 (д, 1=8.0 Гц, 1Н),
7.34-7.27 (м, 2Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.69-6.66 (м, 1Н), 5.58 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.10 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.74 (с, 2Н), 3.70 (с, 3Н).
М8 (Ε8Ι): т/ζ 458 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 93%. Пример 21.
(Ε)-1-(5-(3-(1Н-ТеΊразол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (42).
К перемешиваемому раствору соединения 1 (200 мг, 0.46 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавили соединение Т (161 мг, 1.47 ммоль), три-о-толилфосфин (447 мг, 0.14 ммоль), Рб(ОАс)2 (22.7 мг, 0.10 ммоль) и Ν,Ν-диэтилизопропиламини (ΌΙΕΑ; 179 мг, 1.38 ммоль) при комнатной температуре и смесь продували инертным газом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°С при микроволновом нагревании в течение 15 мин. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью
- 33 024385
ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 75% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение 42 (30 мг, 0.06 ммоль, 14.3%).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.67 (с, 1Н), 8.49 (с, 1Н), 7.80 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.57 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.37-7.31 (м, 2Н), 6.78-6.68 (м, 1Н), 6.67-6.64 (м, 1Н), 6.61 (с, ОН), 6.53-6.48 (м, 1Н), 5.52 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.27 (д, 1=6.0 Гц, 2Н), 5.16 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 462 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 94.2%.
Пример 22.
(Е)-3 -(6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)проп-2-ен-1-ол (43).
К перемешиваемому раствору (Е)-этил 3-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Нтетразол-1-ил)пропил) пиридин-3-ил)акрилата (4; 150 мг, 0.332 ммоль) в сухом СН2С12 (5 мл) добавили диизобутилалюминия гидрид (О1ВАЬ-Н, 1.6 М в толуоле; 0.42 мл, 0.66 ммоль) при -78°С и поддерживали в течение 2 ч в инертной атмосфере. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакционную смесь погасили с помощью СН3ОН (2 мл) и полученную гетерогенную смесь затем отфильтровали через слой СеШе®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворили в СН3ОН (4 мл) и смесь перемешали при 0°С в инертной атмосфере. Боргидрид натрия (№-1ВН4; 18.9 мг, 0.499 ммоль) добавили к перемешиваемому раствору и смесь поддерживали при такой же температуре в течение 30 мин. Реакцию погасили с помощью насыщенного раствора ΝΉ4Ο (5 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Органические экстракты промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и затем концентрировали ш уасио. Очищение посредством колоночной хроматографиина силикагеле (элюирование 65-75% ЕЮАс/гексаны) дало 43 (80 мг, 0.19 ммоль, 58%).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.51 (с, 1Н), 7.79 (дд, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.36-7.31 (м, 1Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.68 (уш.с, ОН), 6.67-6.63 (м, 2Н), 6.54-6.49 (м, 1Н), 5.58 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.11 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 4.41-4.39 (м, 2Н), 3.45 (уш.с, ОН).
М8 (Е81): т/ζ 410 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 99%.
-(6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)пропан-1-ол (44).
К перемешиваемому раствору этил 3-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Нтетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)пропаноата (44; 200 мг, 0.44 ммоль) в сухом ТНР (5 мл) добавили хлорид лития (ЫС1; 37.5 мг, 0.88 ммоль) и NаВН4 (33.5 мг, 0.88 ммоль) при 0°С и смесь поддерживали при 0°С до комнатной температуры в инертной атмосфере в течение 20 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь погасили с помощью ледяной водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x25 мл). Органические экстракты промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушили над безводным Nа28О4 и затем концентрировали ш уасио. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (65-75% ЕЮАс/гексаны) дало соединение 44 (23 мг, 0.056 ммоль, 12%).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 7.67 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.51 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.42-7.37 (м, 1Н), 6.79-6.74 (м, 1Н), 6.70-6.66 (м, 1Н), 5.50 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.14 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 3.67 (т, 1=6.0 Гц, 2Н), 2.78 (т, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.91-1.85 (м, 2Н).
М8 (Е81): т/ζ 412 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 98%.
- 34 024385
Пример 24.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(3 -(2,2,2трифторэтокси)пропил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (45).
К перемешиваемому раствору (Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(3(2,2,2-трифторэтокси)проп-1-енил)пиридин-2-ил)пропан-2-ола (6; 140 мг, 0.28 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавили 10% Ρά/С (14 мг) и смесь перемешали в атмосфере водорода в течение 2 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь отфильтровали через слой СеШе® и слой СеШе® тщательно промыли с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 30% ЕЮАс/гексаны) позволило получить 45 (105 мг, 0.21 ммоль, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 7.84 (с, 1Н), 7.64 (д, 1=6.5 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.40-7.36 (м, 1Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.69-6.65 (м, 1Н), 5.52 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.81 (кв, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.59 (т, 1=6.0 Гц, 2Н), 2.78 (т, 1=8.0 Гц, 2Н), 1.95-1.90 (м, 2Н).
Μδ ^): т/ζ 494 (М+Н)+.
ВЭЖХ: 96%
(Е)-4-(6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)бут-3-ен-2-ол (46).
К перемешиваемому раствору (Е)-4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Нтетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)бут-3-ен-2-он (7; 450 мг, 1.069 ммоль) в СН3ОН (20 мл) добавили ЫаВН4 (216 мг, 3.20 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и поддерживали в течение 1 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (контролировали с помощью ТЬС), реакцию погасили с помощью насыщенного раствора МН4С1 (5 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (25 мл) и соляным раствором (25 мл), высушили над безводным Ыа^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 46 (230 мг, 0.54 ммоль, 50%) в виде вязкой жидкости.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.78 (с, 1Н), 8.50 (с, 1Н), 7.79 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1=8.2 Гц, 1Н),
7.35-7.31 (м, 1Н), 6.81-6.74 (м, 1Н), 6.68-6.64 (м, 1Н), 6.59 (д, 1=16.5 Гц, 1Н), 6.43 (дд, 1=16.5, 5.5 Гц, 1Н), 5.60 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 4.59-4.56 (м, 1Н), 1,76 (уш.с, ОН), 1.40 (д, 1=7.0 Гц, 3Н).
Μδ ^): т/ζ 424 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 98%.
Пример 26.
4-(6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)бутан-2-ол (47).
К раствору (Е)-4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)бут-3-ен-2-ол (46; 150 мг, 0.35 ммоль) в СН3ОН (10 мл) добавили 10% Ρά/С (10 мг) и смесь перемешали в атмосфере водорода в течение 30 мин. Реакционную смесь отфильтровали через слой СеШе®, слой СеШе® промыли с помощью ЕЮАс (3x20 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование ЕЮАс/гексан) позволило получить соединение 47 (77 мг, 0.18 ммоль, 51%) в виде вязкой жидкости.
- 35 024385
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.78 (с, 1Н), 8.39-8.38 (м, 1Н), 7.68-7.65 (м, 1Н), 7.53-7.51 (м, 1Н), 7.437.36 (м, 1Н), 6.80-6.68 (м, 1Н), 6.66-6.62 (м, 1Н), 5.47-5.45 (м, 1Н), 5.18-5.12 (м, 1Н), 3.82-3.79 (м, 1Н), 2.84-2.81 (м, 1Н), 2.79-2.76 (м, 1Н), 1.80-1.76 (м, 2Н), 1.23 (д, 1=7.0 Гц, 3Н).
Μδ (ΒδΙ): т/ζ 426 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 98%.
Пример 27.
(Е)-2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (48) и (2)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)пиридин-2ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (49).
Смесь соединения Р (200 мг, 0.55 ммоль), Е13Ы (141 мг, 1.4 ммоль), три-о-толилфосфина (53 мг, 0.17 ммоль), аллилметилового простого эфира (143 мг, 1.98 ммоль) и Рб(ОАс)2 (37 мг, 0.16 ммоль) в СН3СЫ (20 мл) дегазировали и снова заполнили аргоном в течение 20 мин. Реакционную смесь нагрели до 90°С и перемешивали в течение 18 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры; реакционную смесь отфильтровали через слой СеШе® и слой СеШе® промыли с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле позволило получить соединение Ζ (25 мг, 0.045 ммоль, 8%) (элюент: 1% СН3ОН/СН2С12) в виде густого сиропа и соединение Υ (20 мг, 0.036 ммоль, 6%) (элюент: 2% СН3ОН/СН2С12) в виде бесцветного густого сиропа.
Соединение Υ: 'II ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.64 (с, 1Н), 7.73 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.41 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.39-7.34 (м, 1Н), 6.84-6.81 (м, 1Н), 6.75-6.71 (м, 1Н), 6.64 (д, 1=16.5 Гц, 1Н), 6.45-6.40 (м, 1Н), 4.13 (д, 1=5.0 Гц, 2Н), 3.45 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 3.43 (с, 3Н), 2.97 (д, 1=5.0 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 354 [М+Н]+.
Соединение Ζ: Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.51 (с, 1Н), 7.56 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.40-7.35 (м, 2Н), 6.84-6.80 (м, 1Н), 6.76-6.71 (м, 1Н), 6.06 (д, 1=6.0 Гц, 1Н), 4.53-4.49 (м, 2Н), 3.64 (с, 3Н), 3.45-3.42 (м, 2Н), 2.95 (м, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 354 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения Υ (140 мг, 0.39 ммоль) в ΌΜΡ (7 мл) добавили 1Нтетразоле (14 мг, 0.39 ммоль), а затем К2СО3 (28 мг, 0.20 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 5 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (25 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (25 мл) и соляным раствором (25 мл), высушили над безводным Ыа^О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 4% СН3ОН/СН2С12) позволило получить соединение 48 (86 мг, 0.20 ммоль, 52%) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.50 (с, 1Н), 7.77 (дд, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.65 (уш.с, ОН), 7.51 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.34-7.29 (м, 1Н), 6.77-6.72 (м, 1Н), 6.66-6.65 (м, 1Н), 6.61 (д, 1=16.5 Гц, 1Н), 6.456.41 (м, 1Н), 5.59 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.08 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 4.12 (д, 1=5.0 Гц, 2Н), 3.42 (с, 3Н).
Μδ (Е81): т/ζ 424 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 90%.
К перемешиваемому раствору соединения Ζ (186 мг, 0.53 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавили 1Н-тетразол (36 мг, 0.53 ммоль), а затем К2СО3 (36 мг, 0.26 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 5 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (25 мл) и соляным раствором (25 мл),
- 36 024385 высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 4% СН3ОН/СН2С12) позволило получить соединение 49 (86 мг, 0.20 ммоль, 38%) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.38 (с, 1Н), 7.98 (с, ОН), 7.65 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.37-7.32 (м, 1Н), 6.77-6.72 (м, 1Н), 6.67-6.63 (м, 1Н), 6.08 (дд, 1=6.0, 2.0 Гц, 1Н), 5.58 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.04 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 4.51-4.47 (м, 1Н), 3.64 (с, 3Н), 3.42 (д, 1=7.5 Гц, 2Н).
М8 (Е8Ц: т/ζ 424 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 98%.
Пример 28.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3 -метоксипропил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (50).
К перемешиваемому раствору (Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-метоксипроп-1-ен-1ил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ола (48; 80 мг, 0.18 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавили 10% Ρά/С (8 мг) и смесь перемешали в атмосфере водорода в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой СеШе®, слой СеШе® тщательно промыли с помощью ЕЮАс (3x30 мл) и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 45-50% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение 50 (65 мг, 0.14 ммоль, 77%) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 7.87 (с, 1Н), 7.64 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.38-7.33 (м, 1Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 6.67-6.63 (м, 1Н), 5.56 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.09 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 3.37-3.34 (м, 2Н), 3.33 (с, 3Н), 2.75 (т, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.90-1.85 (м, 2Н).
М8 (Е8Ц: т/ζ 426 (М+Н)+.
ВЭЖХ: 97%.
Пример 29.
(Е)-2-(2,4-Дифторфенил)-1-(5-(3-этоксипроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (51) и (2)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-(3-этоксипроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (52).
Смесь соединения Р (500 мг, 1.38 ммоль), Е1^ (0.53 мл, 3.7 ммоль), три-о-толилфосфин (147 мг, 0.48 ммоль), аллилэтиловый простой эфир (0.6 мл, 4.97 ммоль), и Ρά(ОАс)2 (93 мг, 0.41 ммоль) в СН3СN (50 мл) дегазировали и снова заполняли аргоном в течение 20 мин. Реакционную смесь нагрели до 90°С и перемешивали в течение 16 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры; реакционную смесь отфильтровали через слой СеШе® и слой СеШе® промыли с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения АВ (250 мг, 0.44 ммоль, 50%) (элюент: 10% ЕЮАс/гексаны) в виде густого сиропа и соединение АА (90 мг, 0.16 ммоль, 18%) (элюент: 12% ЕЮАс/гексаны) в виде густого сиропа.
Соединение АА: Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.63 (с, 1Н), 7.73 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.41 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.38-7.34 (м, 1Н), 6.83-6.80 (м, 1Н), 6.75-6.71 (м, 1Н), 6.64 (д, 1=16.0 Гц, 1Н), 6.47-6.42 (м, 1Н), 4.17 (д, 1=5.0 Гц, 2Н), 3.58 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.45 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.96 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 1.27 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
- 37 024385
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 368 [М+Н]+.
Соединение АВ: !Н ЯМР (200 МГц, СПС13): δ 8.52 (с, 1Н), 7.57 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.40-7.35 (м, 2Н), 6.84-6.80 (м, 1Н), 6.76-6.71 (м, 1Н), 6.12 (т, 1=6.5 Гц, 1Н), 4.53-4.49 (м, 1Н), 3.84 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.46-3.42 (м, 3Н), 2.95 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 1.27 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 368 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения АА (0.32 г, 0.87 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавили 1Н-тетразол (0.21 г, 3.04 ммоль), а затем К2СО3 (0.21 г, 1.56 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере; полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 20 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Ν;·ι2δΟ.·ι и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 35% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение 51 (0.24 г, 0.54 ммоль, 63%) в виде полутвердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.50 (с, 1Н), 7.77 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.66 (с, ОН), 7.51 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.33-7.28 (м, 1Н), 6.77-6.72 (м, 1Н), 6.66-6.64 (м, 1Н), 6.61 (д, 1=15.5 Гц, 1Н), 6.47-6.42 (м, 1Н), 5.60 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.10 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 4.16 (д, 1=5.0 Гц, 2Н), 3.57 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.25 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
Μδ (Е8Г): т/ζ 438 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 90%.
К перемешиваемому раствору соединения АВ (130 мг, 0.35 ммоль) в ΌΜΡ (8 мл) добавили 1Н-тетразол (87 мг, 1.23 ммоль), а затем К2СО3 (88 мг, 0.63 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 20 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл) и соляным раствором (30 мл), высушили над безводным №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 35% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение 52 (42 мг, 0.09 ммоль, 27%) в виде полутвердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 7.65 (дд, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.37-7.32 (м, 1Н), 6.77-6.72 (м, 1Н), 6.66-6.63 (м, 1Н), 6.13 (д, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.59 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.04 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 4.48 (м, 1Н), 3.84 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.43 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 1.26 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
Μδ (Е8Г): т/ζ 438 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 90%.
Пример 30.
2-(2,4-Дифторфенил)-1-(5-(3 -этоксипропил)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан2-ол (53).
К перемешиваемому раствору (Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-(3-этоксипроп-1-ен-1-ил)пиридин-2ил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ола (51; 80 мг, 0.21 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавили 10% Ρά/С (8 мг) и смесь перемешали в атмосфере водорода в течение 2 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь отфильтровали через слой Сс1Нс®, и сой СсН1с® тщательно промыли с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 30% ЕЮАс/гексаны) позволило получить 53 (65 мг, 0.14 ммоль, 68%) в виде полутвердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 7.88 (с, ОН), 7.64 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.37-7.32 (м, 1Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 6.67-6.63 (м, 1Н), 5.56 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.09 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.46 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.39 (т, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.76 (т, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.90-1.85 (м, 2Н), 1.20 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
Μδ (Е81): т/ζ 440 (М+Н)+.
ВЭЖХ: 95%.
- 38 024385
Пример 31.
(Ε)-2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-изопропоксипроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (54).
Смесь соединения Р (500 мг, 1.38 ммоль), Εΐ3Ν (0.5 мл, 3.7 ммоль), три-о-толилфосфина (134 мг, 0.44 ммоль), неочищенного вещества и (907 мг, 4.14 ммоль) и Рб(ОАс)2 (68 мг, 0.30 ммоль) в ΟΗ3ΟΝ (50 мл) дегазировали и заполнили аргоном в течение 20 мин. Реакционную смесь нагрели до 90°С и перемешивали в течение 18 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры; реакционную смесь отфильтровали через слой Сс1Пс® и слой Сс1Пс® промыли с помощью ΕΐОАс (3x50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 12% ΕΐОАс/гексан) позволило получить соединение АС (ПО мг, 0.28 ммоль, 20%) в виде густого сиропа.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.50 (с, 1Н), 7.56 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.40-7.36 (м, 2Н), 6.84-6.80 (м, 1Н), 6.75-6.71 (м, 1Н), 6.21 (д, 1=17 Гц, 1Н), 4.99-4.93 (м, 1Н), 4.00-3.97 (м, 1Н), 3.42 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 3.29 (д, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.98 (кв, 1=5.0 Гц, 1Н), 1.24 (д, 1=7.0 Гц, 6Н).
Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 382 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения АС (320 мг, 0.84 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавили 1Н-тетразол (88 мг, 1.26 ммоль), а затем К2СО3 (116 мг, 0.84 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 20 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь разбавили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №-ь8О.-| и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 35% ΕΐОАс/гексаны) позволило получить соединение 54 (240 мг, 0.53 ммоль, 63%) в виде бесцветного полутвердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СЕЭС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.50 (с, 1Н), 7.77 (т, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.68 (уш.с, ОН), 7.50 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.32-7.30 (м, 1Н), 6.77-6.72 (м, 1Н), 6.66-6.64 (м, 1Н), 6.62-6.59 (д, 1=16.0 Гц, 1Н), 6.47-6.43 (м, 1Н), 5.60 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.10 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 4.16 (д, 1=6.0 Гц, 2Н), 3.68 (кв, 1=6.0 Гц, 1Н), 1.21 (д, 1=6.0 Гц, 6Н).
Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 452 (М+Н)+.
ВЭЖХ: 94%.
Пример 32.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3 -изопропоксипропил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (55).
К перемешиваемому раствору (Ε)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-изопропоксипроп-1-ен-1ил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ола (54; 24 мг, 0.05 ммоль) в СН3ОН (2 мл) добавили 10% Рб/С (2 мг) и смесь перемешали в атмосфере водорода в течение 2 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь отфильтровали через слой Сс1Пс® и слой Сс1Пс® тщательно промыли с помощью ΕΐОАс (3x10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 30% ΕΐОАс/гексан) позволило получить 55 (20 мг, 0.04 ммоль, 80%) в виде бесцветного полутвердого вещества.
- 39 024385
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 7.89 (с, 1Н), 7.64 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.36-7.31 (м, 1Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 6.67-6.63 (м, 1Н), 5.56 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.09 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.53 (кв, 1=6.0 Гц, 1Н), 3.38 (т, 1=6.0 Гц, 2Н), 2.75 (т, 1=8.0 Гц, 2Н), 1.86 (кв, 1=6.0 Гц, 2Н), 1.14 (д, 1=6.0 Гц, 6Н).
М8 (Е8Г): т/ζ 454 (М+Н)+.
ВЭЖХ: 93%.
Пример 33.
(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол) (56).
К суспензии порошка меди (50 мг, 0.78 ммоль) в ОМ8О (5 мл) добавили этил 2-бром-2,2дифторацетат (0.05 мл, 0.39 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в инертной атмосфере. К полученной смеси добавили 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол (К; 50 мг, 0.19 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 10 ч при комнатной температуре. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили с помощью насыщенного раствора N^01 (20 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (15 мл) и соляным раствором (15 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 10% ЕЮАс/гексаны) позволило получить сложный эфир АО (20 мг, 0.06 ммоль, 34%) в виде бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.71 (с,1Н), 8.04 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.80 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.18-5.16 (м, 1Н), 4.37 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.23 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
М8 (Е8Г): т/ζ 300 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (0.05 мл, 0.33 ммоль) в Е12О (7 мл) добавили п-ВиЦ (1.6 М в гексане; 0.2 мл, 0.33 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали в течение 30 мин в инертной атмосфере. Раствор сложного эфира АО (100 мг, 0.33 ммоль) в Е12О (3 мл) добавили к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили с помощью насыщенного раствора ΝΉ^ (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества АЕ (80 мг). Продукт применяли в следующей реакции без дальнейшей очистки. (Все желательные пики можно увидеть на 'Н ЯМР спектре).
К перемешиваемому раствору неочищенного вещества АЕ (80 мг) в Е12О (10 мл) добавили свежеприготовленный диазометан [полученный путем растворения NМυ (112 мг, 1.08 ммоль) в 1:1 смеси 10% раствора КОН (15 мл) и простого эфира (15 мл) при 0°С, а затем отделили и высушили органический слой, применяя гранулы КОН] при -5°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученной реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 15% ЕЮАс/гексан) позволило получить эпоксид АР (50 мг, 0.13 ммоль, 60% за две стадии, т.е. от АО до АР) в виде полутвердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н), 7.93 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.54 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.38-7.35 (м, 1Н), 6.84-6.81 (м, 1Н), 6.75-6.71 (м, 1Н), 5.16-5.14 (м, 1Н), 3.44 (д, 1=4.5 Гц, 1Н), 3.07 (д, 1=4.5 Гц, 1Н), 2.97 (уш.с, ОН).
М8 (Е8Г): т/ζ 380 [М-Н]-.
- 40 024385
К перемешиваемому раствору эпоксида АР (100 мг, 0.26 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5 мл) добавили 1Н-тетразол (27.5 мг, 0.39 ммоль), а затем К2С03 (36 мг, 0.26 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь разбавили ледяной водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушили над безводным Να2δ04 и концентрировали при пониженном давлении. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 45% ЕЮАс/гексан) позволило получить диастереомерную смесь соединения 56 (26 мг, 0.05ммоль, 22%) в виде полутвердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ; смесь диастереомеров): δ 8.75 (с, 2Н), 8.62 (с, 1Н), 8.54 (с, 1Н), 8.03-8.00 (м, 1Н), 7.96 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.68-7.64 (м, 2Н), 7.47-7.37 (м, 4Н), 6.81-6.76 (м, 2Н), 6.74-6.68 (м, 2Н), 5.47 (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 5.41 (д, 1=15.0 Гц, 1 Гц), 5.26-5.12 (м, 4Н).
Μδ (Е81): т/ζ 452 [М+Н]+. ВЭЖХ: 83.11%.
1-(5-(2-Хлорпиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (57).
К 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-олу (37; 80 мг, 0.17 ммоль) добавили оксихлорид фосфора (РОС13; 1.0 мл), а затем ΌΜΡ (кат). при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь равномерно нагрели до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ледяной водой (30 мл), сделали основной (рН~8), применяя насыщенный раствор ЫаНС03, и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Να2δ04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 38% ЕЮАс/гексан) обеспечило соединение 57 (25 мг, 0.05 ммоль, 31%) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.84 (с, 2Н), 8.74 (с, 1Н), 8.71 (с, 1Н), 8.01 (дд, 1=8.0, 2.5 Гц, 1Н), 7.77 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.42-7.39 (м, 1Н), 7.05 (уш.с, 0Н), 6.82-6.77 (м, 1Н), 6.73-6.69 (м, 1Н), 5.52 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.23 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 466 (М+Н)+.
ВЭЖХ: 93%.
Пример 35.
2-(5-Бромпиридин-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-2,2-дифтор-1-(пиримидин-5-ил)этанол (58).
К перемешиваемому раствору 5-бромпиримидина (0.45 г, 2.87 ммоль) в Е120 (30 мл) добавили п-ВиЫ (1.6 М в гексане; 1.8 мл, 2.87 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали в течение 1 ч в инертной атмосфере. Раствор соединения Е (1.0 г, 2.87 ммоль) в Е120 (10 мл) добавили к реакционной смеси при 78°С и перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакцию погасили с помощью насыщенного раствора МН4С1 (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №-ь804 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 40% ЕЮАс/гексаны) позволило получить 58 (0.16 г, 0.38 ммоль, 13.3%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9.10 (с, 1Н), 8.80 (с, 2Н), 8.55 (с, 1Н), 8.06 (дд, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.74 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.71-7.67 (м, 1Н), 7.00 (уш.с, 0Н), 6.88-6.86 (м, 1Н), 6.74-6.70 (м, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 429 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 98%.
- 41 024385
Пример 36.
-(5-(Циклопропилметил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (59).
Смесь соединения Р (100 мг, 0.27 ммоль), аллилтрибутилолова (0.1 мл, 0.33 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (32 мг, 0.027 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали аргоном в течение 20 мин. Эту смесь нагрели до 90°С и перемешивали в течение 12 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой СеШе® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 7% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение АО (30 мг, неочищенное) в виде бесцветной жидкости. Это вещество содержит примеси олова и применялось на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.49 (с, 1Н), 7.55 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.41-7.36 (м, 2Н), 6.84-6.80 (м, 1Н), 6.75-6 71 (м, 1Н), 5.94-5.91 (м, 1Н), 5.16 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 5.08 (д, 1=18.0 Гц, 1Н), 3.43 (т, 1=5.0 Гц, 3Н), 2.96 (т, 1=5.0 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору соединения АО (200 мг, неочищенное) в Е12О (5 мл) добавили свежеприготовленный диазометан [полученный растворением NМυ (320 мг, 3.09 ммоль) в 1:1 смеси раствора 10% КОН (40 мл) и Е12О (40 мл) при 0°С, а затем отделили и высушили органический слой, применяя гранулы КОН] при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь отфильтровали через слой СеШе® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества АН (200 мг). Неочищенное вещество применялось на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
К перемешиваемому раствору соединения АН (200 мг, неочищенное) в ЭМР (5 мл) добавили К2СО3 (84 мг, 0.60 ммоль), а затем 1Н-тетразол (64 мг, 0.90 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 18 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной смеси. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 40% ЕЮАс/гексаны) позволило получить 59 (65 мг, 0.16 ммоль) в виде бесцветного полутвердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7.93 (с, 1Н), 7.72 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.39-7.34 (м, 1Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.68-6.64 (м, 1Н), 5.58 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.07 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 2.58 (д, 1=7.0 Гц, 2Н), 0.95-0.92 (м, 1Н), 0.61 (д, 1=7.0 Гц, 2Н), 0.22 (д, 1=4.5 Гц, 2Н).
М8 (Е81): т/ζ 408 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 94%.
Соединения 60 и 61 в табл. 1 были получены с применением таких же условий, что и соединение 59 (см. табл. 1 для исходных веществ).
Пример 37.
- 42 024385
1-(5-Бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-пиразол-3-ил)пропан-2-ол (62).
К смеси металлического магния (Мд; 1.84 г, 75.7 ммоль) и ртути (II) хлорид (НдС12; 1.71 г, 6.29 ммоль) в сухом ТНР (15 мл) добавили пропаргилбромид (1.0 мл, 11.2 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до -20°С, соединение Е (4.4 г, 12.6 ммоль) и оставшуюся часть пропаргилбромида (1.3 мл, 14.5 ммоль) в ТНР (10 мл) добавили и перемешивание продолжали в течение 45 мин при -20°С. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь погасили с помощью насыщенного раствора МН4С1 и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 45% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение А1 (1.1 г, 2.83 ммоль, 22%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
'Н ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8.68 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.94 (дд, 1=8.5, 2.5 Гц, 1Н), 7.65-7.53 (м, 1Н), 7.43 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.88-6.73 (м, 2Н), 5.60-5.42 (уш.с, ОН), 3.46 (дд, 1=16.8, 2.4 Гц, 1Н), 2.96 (дт, 1=16.8, 2.4 Гц, 1Н), 1.85 (т, 1=2.4 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 388 [М+].
Раствор соединения А1 (0.55 г, 1.41 ммоль) в (триметилсили)диазометане (ТМ8СНЫ2, 2 М в гексанах; 3.5 мл, 7.08 ммоль) нагрели до 120°С и перемешивали в течение 20 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Летучие вещества выпарили при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 20% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение 62 (0.23 г, 0.52 ммоль, 41%).
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.64 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.01 (уш.с, 2Н), 7.85 (дд, 1=8.5, 2.5 Гц, 1Н) 7.397.32 (м, 3Н), 6.72-6.62 (м, 2Н), 6.02 (уш.с, ОН), 4.02 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 3.44 (дд, 1=14.5, 7.0 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 430 [М+].
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ энантиомеров 62.
Энантиомеры 62 (60 мг, 0.16 ммоль) разделили с помощью нормально-фазовой препаративной ВЭЖХ, применяя СН1КАБРАК® ΛΌ-Н колонку (250x20 мм, 5 мкм) подвижную фазу (А) 0.1% ТРА в нгексане - (В) ЕЮН (А:В = 80:20) и расход 15 мл/мин с получением 62-(-) (22 мг, 0.05 ммоль) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Аналитические данные.
Хиральная ВЭЖХ: 98.5% ее, К, = 10.90 мин (СН1КАТРАК® 1А колонка, 250x4.6 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) н-гексан - (В) ЕЮН (А:В = 80:20); расход: 1.00 мл/мин). Угол поворота плоскости поляризации света [а]с 25: -2.2° (с = 0.1 в СН3ОН).
Пример 38.
1-(5-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-пиразол-3ил)пропан-2-ол (63) и 1-(5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Нпиразол-3-ил)пропан-2-ол (64).
К перемешиваемому раствору 1Н-1,2,3-триазола (89.1 мг, 1.29 ммоль) в сухом ЭМР (5 мл) добавили порошок меди (19.1 мг, 0.3 ммоль), К2СО3 (34.6 мг, 0.25 ммоль) и 1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-пиразол-3-ил)пропан-2-ол (62; 65 мг, 0.15 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь равномерно нагрели до 140°С и перемешивали в течение 16 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Ыа28О4 и выпарили при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле позволило получить 63 (60 мг, 0.14 ммоль, 45%) (элюент: 25% ЕЮАс/гексаны) и соединение 64 (55 мг, 0.13 ммоль, 42%) (элюент: 45% ЕЮАс/гексаны) в виде твердого вещества грязновато белого цвета.
Соединение 63: 'II ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 9.35 (с, 1Н), 8.42 (дд, 1=8.5, 2.5 Гц, 1Н), 7.88 (с, 2Н), 7.65 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.45-7.39 (м, 1Н), 7.30 (с, 1Н), 6.69-6.62 (м, 2Н), 6.20 (уш.с, ОН), 6.05 (с, 1Н), 4.02 (д, 1=16.0 Гц, 1Н), 3.38 (д, 1=16.0 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 419 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 92%.
Соединение 64: 'ί I ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 9.02 (с, 1Н), 8.21 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.14 (с, 1Н), 7.92 (с, 1Н), 7.73 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7. 41-7.38 (м, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 6.74-6.63 (м, 2Н), 6.10 (с, 1Н), 5.95 (уш с, ОН), 4.07 (д, 1=16.0 Гц, 1Н), 3.41 (д, 1=16.0 Гц, 1Н).
- 43 024385
Μδ (Е81): т/ζ 419 [М+Н]+. ВЭЖХ: 86%.
Пример 39.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-пиразол-4-ил)-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ол (65).
К перемешиваемому раствору маолонитрила (0.05 мл, 0.88 ммоль) в ТНР (2 мл) добавили по частям №Н (20.7 мг, 0.86 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С раствор соединения А1 (50 мг, 0.17 ммоль) в ТНР (2 мл) добавили к реакционной смеси при 0°С и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь погасили с помощью ледяной воды (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 45% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение АК (40 мг, 0.11 ммоль, 65%) в виде бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 8.67 (д, 1=4.5 Гц, 1Н), 7.77 (т, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.47 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.437.40 (м, 2Н), 6.90-6.81 (м, 2Н), 4.60 (с, 2Н), 3.90 (д, 1=13.5 Гц, 1Н), 3.29 (д, 1=13.5 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 350 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения АК (0.9 г, 2.5 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавили гидразингидрат (0.18 мл, 3.8 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Летучие вещества выпарили при пониженном давлении с получением соединения АЬ (0.58 г, неочищенное вещество) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-а6): δ 8.51 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.88-7.84 (м, 1Н), 7.47-7.37 (м, 3Н), 7.30 (уш.с, ΝΉ), 7.01-6.96 (м, 1Н), 6.86-6.82 (м, 1Н), 6.46 (с, 1Н), 4.20 (уш.с, 4Н), 3.43 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 2.84 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 382 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения АЬ (50 мг, неочищенное вещество) в АсОН (0.3 мл) добавили концентрировали НС1 (0.3 мл), а затем по каплям добавили нитрит натрия (NаNΟ2; 54 мг, 0.78 ммоль) в воде (1.5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С ЕЮН (5 мл) добавили и реакционную смесь перемешивали при возврате флегмы в течение 16 ч. Летучие вещества выпарили при пониженном давлении; остаток разбавили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение с помощью препаративной ТЬС (элюент: 40% ЕЮАс:гексан) позволило получить соединение 65 (7.0 мг, 0.019 ммоль) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 8.61 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.82-7.78 (м, 1Н), 7.58 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.48-7.39 (м, 3Н), 7.34 (с, 2Н), 6.70-6.63 (м, 3Н), 3 74 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 3.08 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 352 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 86%.
- 44 024385
Пример 40.
(6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)(4(трифторметил)фенил)метанон (66).
К перемешиваемому раствору п-ВиЫ (1.6 М в гексане; 0.86 мл, 1.38 ммоль) в ЕьО (10 мл) добавили раствор соединения Е (500 мг, 1.38 ммоль) в ЕьО (10 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 1 ч, 4-(трифторметил)бензальдегид (240 мг, 1.38 ммоль) добавили к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще 1 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили с помощью насыщенного раствора МН4С1 (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 25% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение ЛΜ (400 мг, 0.87 ммоль, 63.4%) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.67 (с, 1Н), 7.74 (дд, 1=8.0, 2.5 Гц, 1Н), 7.64 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.50-7.45 (м, 3Н), 7.40-7.35 (м, 1Н), 6.84-6.80 (м, 1Н), 6.74-6.70 (м, 1Н), 5.98 (с, 1Н), 3.41 (д, 1=3.0 Гц, 1Н), 2.95 (д, 1=3.0 Гц, 1Н), 2.55 (с, 1Н).
К перемешиваемому раствору соединения ЛΜ (100 мг, 0.22 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили периодинан Десса-Мартина (ΌΜΡ; 139 мг, 0.32 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили с помощью насыщенного раствора тиосульфата натрия (Ыа^2О3) (10 мл): раствора ЫаНСО3 (10 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушили над безводным Ыа^О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 10% ЕЮАс/гексаны) позволило получить кетон ΆΝ (70 мг, 0.15 ммоль, 70%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.57 (с, 1Н), 8.20 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.74 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.50 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.42-7.39 (м, 1Н), 7.34 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.88-6.82 (м, 1Н), 6.74-6.68 (м, 1Н), 3.43 (д, 1=3.0 Гц, 1Н), 2.98 (д, 1=3.0 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 456 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору кетона ΔΝ (150 мг, 0.32 ммоль) в сухом ΌΜΕ (5 мл) добавили 1Н-тетразол (35 мг, 0.48 ммоль), а затем К2СО3 (45 мг, 0.32 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ледяной водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли соляным раствором (20 мл), высушили над безводным Ыа^О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 20% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение 66 (30 мг, 0.057 ммоль, 17%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.82 (с, 1Н), 8.76 (с, 1Н), 8.21 (дд, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.91 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.84-7.77 (м, 3Н), 7.47-7.42 (м, 1Н), 7.08 (с, 1Н), 6.83-6.78 (м, 1Н), 6.76-6.73 (м, 1Н), 5.46 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.30 (д, 1=14.0 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 526 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 98.2%.
Соединения 67-71 в табл. 1 были получены с применением тех же самых условий, что и соединение 66 (см. табл. 1 для исходных веществ).
- 45 024385
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(гидрокси(4-(трифторметил)фенил)метил)пиридин-2-ил)-3(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (72).
К перемешиваемому раствору (6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин-3ил)(4-(трифторметил)фенил)метанола (АМ; 600 мг, 0.32 ммоль) в сухом ЭМР (10 мл) добавили 1Н-тетразол (138 мг, 1.97 ммоль), а затем К2СО3 (181 мг, 1.31 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 35-40% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение 72 (диастереомерная смесь; 300 мг, 0.57 ммоль, 43%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13; смесь диастереомеров): δ 8.73 (с, 2Н), 8.54 (с, 1Н), 8.48 (с, 1Н), 7.83 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.79 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.64 (д, 1=8.0 Гц, 4Н), 7.62-7.58 (м, 4Н), 7.50-7.44 (м, 4Н), 7.42-7.39 (м, 2Н), 6.81-6.74 (м, 2Н), 6.72-6.64 (м, 2Н), 5.99-5.93 (м, 2Н), 5.48-5.40 (м, 2Н), 5.20-5.12 (м, 2Н), 2.78 (с, 1Н), 2.70 (с, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 528 [М+Н]+.
Пример 42.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(4-(трифторметил)бензил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (73).
К перемешиваемому раствору 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(гидрокси(4(трифторметил)фенил)метил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ола (72; 100 мг, 0.19 ммоль) в ЕЮН (5 мл) добавили триэтилсилан (~0.18 мл, 1.13 ммоль) и Рк(ОАс)2 (20 мг, 0.02 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в условиях возврата флегмы в течение 7-8 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры, отфильтровали через слой СеШе® и слой Сей1е® промыли с помощью ЕЮН (3x25 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 40% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение 73 (30 мг, 0.058 ммоль, 31%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.35 (с, 1Н), 7.63-7.52 (м, 5Н), 7.40-7.35 (м, 1Н), 7.25-7.23 (м, 1Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.69-6.66 (м, 1Н), 5.50 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.14 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 4.08 (с, 2Н).
М8 (Е81): т/ζ 512 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 91.7%.
- 46 024385
Пример 43.
1-(5-((4-Хлорфенил)дифторметил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (74).
К перемешиваемому раствору п-ВиЫ (1.6 М в гексане; 1.70 мл, 2.76 ммоль) в Р12О (30 мл) добавили раствор соединения Р (1.0 г, 2.76 ммоль) в Р12О (30 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 1 ч 4-хлорбензальдегид (0.38 г, 2.76 ммоль) добавили к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще 1 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили с помощью насыщенного раствора ΝΉ4Ο (100 мл) и водный слой экстрагировали с помощью ΕΐОΑс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушили над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 25% ΕΐОΑс/гексаны) позволило получить соединение АО (0.7 г, 0.94 ммоль, 60.34%) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8.65 (с, 1Н), 7.78-7.71 (м, 1Н), 7.47-7.28 (м, 6Н), 6.86-6.67 (м, 2Н), 5.91 (д, 1=3.0 Гц, 1Н), 3.42 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 2.96 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 2.36 (д, 1=3.0 Гц, 1Н).
М8 (Ε8Ι): т/ζ 424 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения АО (400 мг, 0.94 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили периодинан Десса-Мартина (601 мг, 1.41 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили с помощью насыщенного раствора №-ь82О3 (50 мл): раствора №-1НСО2 (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), высушили над безводным №-128О2 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 10% ΕΐОΑс/гексаны) позволило получить кетон АР (300 мг, 0.71 ммоль, 75%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.99 (с, 1Н), 8.13 (дд, 1=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.76 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.64 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.51 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.44-7.39 (м, 1Н), 6.87-6.84 (м, 1Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 3.50 (д, 1=4.5 Гц, 1Н), 3.00(д 1=4.5 Гц, 1Н).
ЭА8Т (избыток) добавили к кетону АР (100 мг, 0.23 ммоль) при 0°С и смесь перемешали при комнатной температуре в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили с помощью ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №-128О2 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 3-4% ΕΐОΑс/гексаны) позволило получить соединение АЦ (80 мг, 0.19 ммоль, 76%) в виде густого сиропа.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.78 (с, 1Н), 7.86 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.45-7.37 (м, 5Н), 6.86-6.83 (м, 1Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 3.44 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.97 (д, 1=5.0 Гц, 1Н).
М8 (Ε8Ι): т/ζ 444 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору эпоксида АЦ (80 мг, 0.18 ммоль) в сухом ЭМР (3 мл) добавили 1Н-тетразол (13 мг, 0.27 ммоль), а затем К2СО3 (25 мг, 0.18 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ледяной водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐОΑс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №-128О2
- 47 024385 и концентрировали при пониженном давлении. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 35% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение 74 (25 мг, 0.051 ммоль, 26.8%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.72 (с, 1Н), 8.64 (с, 1Н), 7.92 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.66 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.46 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.40 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.37-7.32 (м, 1Н), 7.06 (с, 1Н), 6.79-6.75 (м, 1Н), 6.71-6.67 (м, 1Н), 5.53 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.16 (д, 1=14.0 Гц, 1Н).
М8 (Е8Ц: т/ζ 514 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 99.2%.
Соединения 101-103 в табл. 1 были получены с применением тех же самых условий, что и соединение 74 (см. табл. 1 для исходных веществ).
1-(5-Бензилпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (75).
К перемешиваемому раствору эпоксида АО (320 мг, 0.75 ммоль) в сухом ЭМР (5 мл) добавили 1Н-тетразол (80 мг, 1.14 ммоль), а затем К2СО3 (104 мг, 0.75 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ледяной водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли соляным раствором (30 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 30% ЕЮАс/гексаны) позволило получить диастереомерную смесь соединения ЛК (140 мг, 0.28 ммоль, 37.6%) в виде твердого вещества бледножелтого цвета.
М8 (Е8Ц: т/ζ 494 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения АК (100 мг, 0.2 ммоль) в ЕЮН (5 мл) добавили триэтилсилан (~0.2 мл, 1.23 ммоль) и Рй(ОАс)2 (23 мг, 0.1 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в условиях возврата флегмы в течение 8 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры, отфильтровали через слой СеШе® и слой СеШе® промыли с помощью ЕЮН (3x15 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 25% ЕЮАс/гексаны) позволило получить 75 (35 мг, 0.08 ммоль, 39%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9.12 (с, 1Н), 8.53 (с, 1Н), 7.75 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.39 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.33-7.30 (м, 2Н), 7.24-7.21 (м, 5Н), 7.19-7.12 (м, 1Н), 6.88-6.84 (м, 1Н), 5.62 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.06 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 4.03 (с, 2Н).
М8 (Е8Ц: т/ζ 444 [М+Н]+.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(4-(трифторметокси)бензил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (76).
- 48 024385
К перемешиваемому раствору бороновой кислоты Аδ (получили как на первой стадии примера 15; 200 мг, 0.60 ммоль) в смеси толуол-ЕЮН (4:1, 10 мл) добавили 2н. Ыа2СО3 (2.0 мл, 1.20 ммоль) и 1-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензол (0.09 мл, 0.60 ммоль) и смесь продували инертным газом в течение 20 мин. Ρά(ΡΡΗ3)4 (34 мг, 0.03 ммоль) добавили и реакционную смесь продували еще 20 мин. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 80°С и перемешивали в течение 16 ч; прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили с помощью ледяной воды (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушили над безводным Ыа^О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение с помощью колоночной хроматографии (элюирование 8% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение АТ (150 мг, 0.32 ммоль, 53%) в виде густого сиропа.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 8.52 (с, 1Н), 7.53-7.38 (м, 3Н), 7.23-7.16 (м, 4Н), 6.87-6.67 (м, 2Н), 4.03 (с, 2Н), 3.43 (д, 1=4.8 Гц, 1Н), 2.96 (д, 1=4.8 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору соединения АТ (150 мг, 0.32 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавили 1Н-тетразол (34 мг, 0.49 ммоль), а затем К2СО3 (44 мг, 0.32 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч; прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем погасили ледяной водой (40 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл) и соляным раствором (30 мл), высушили над безводным Ыа^О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 30-35% ЕЮАс/гексаны) позволило получить 76 (25 мг, 0.04 ммоль, 14.5%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.35 (с, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 7.58 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.39-7.34 (м, 1Н), 7.19-7.05 (м, 3Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.69-6.65 (м, 1Н), 5.52 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 4.02 (с, 2Н).
Μδ ^): т/ζ 528 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 98.0%.
Соединение 77 в табл. 1 было получено при таких же условиях, что соединение 76 (см. табл. 1 для исходного вещества).
Пример 46.
1-(5-(5-Бромтиофен-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (78).
К перемешиваемому раствору Аδ (получено на первой стадии примера 15; 500 мг, 2.06 ммоль) в ТНР-Н2О (4:1, 20 мл) добавили соединение X (675 мг, 2.06 ммоль) и Ыа2СО3 (240 мг, 2.20 ммоль) и реакционную смесь продували инертным газом в течение 20 мин. Ρά(ΡΡΗ3)4 (118 мг, 0.10 ммоль) добавили при комнатной температуре и реакционную смесь продували еще 20 мин. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 6 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь затем отфильтровали через слой СеШе® и слой СеШе® промыли с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Фильтрат промыли водой (100 мл), высушили над безводным Nа2δС4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение с помощью колоночной хроматографии (элюирование 5% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение Аи (220 мг, 0.49 ммоль, 24%) в виде густого сиропа. ' Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.82 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.82 (дд, 1=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.42-7.38 (м, 1Н), 7.18 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.11 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 6.86-6.82 (м, 1Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 3.47 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.98 (д, 1=5.0 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору эпоксида Аи (220 мг, 0.49 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5 мл) добавили 1Н-тетразол (52 мг, 0.74 ммоль), а затем К2СО3 (67 мг, 0.49 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем погасили ледяной водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x30 мл). Объ- 49 024385 единенные органические экстракты промыли водой (30 мл) и соляным раствором (30 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 30-35% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение 78 (120 мг, 0.23 ммоль, 47%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.68 (с, 1Н), 7.87 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.58 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.38 (с, 1Н), 7.37-7.32 (м, 1Н), 7.18 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.12 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 6.79-6.74 (м, 1Н), 6.696.65 (м, 1Н), 5.59 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.11 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 516 [М+2]+.
ВЭЖХ: 98.6%.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ энантиомеров 78.
Энантиомеры 78 (460 мг) разделили с помощью нормально-фазовой препаративной ВЭЖХ, применяя СШКАЬРАК® 1С колонку (250x20 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) н-гексан - (В) ЕЮН (А:В = 80:20) и расход 15 мл/мин) с получением 78-(+) (75 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Пример 47.
4-((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)метокси)бензонитрил (79) и 4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)метокси)бензонитрил (80).
К перемешиваемому раствору соединения 1 (полученного на первой стадии примера 17; 2.0 г, 10.75 ммоль) в СН3ОН (30 мл) добавили NаВН4, (0.53 г, 13.97 ммоль) по частям при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) СН3ОН удалили при пониженном давлении и реакционную смесь разбавили ледяной водой (75 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x75 мл). Объединенные органические слои промыли водой (75 мл) и соляным раствором (75 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 40% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение АУ (1.4 г, 7.44 ммоль, 69%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.35 (с, 1Н), 7.59 (дд, 1=8.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.71 (д, 1=6.0 Гц, 2Н), 2.03 (т, 1=6.0 Гц, ОН).
М8 (Е81): т/ζ 188 [М+].
К перемешиваемому раствору соединения АУ (1.0 г, 5.31 ммоль) в ЕьО (20 мл) добавили трибромид фосфора (РВг3; 1.5 мл, 15.95 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакцию погасили с помощью ледяной воды (30 мл), довели до рН~8 с помощью насыщенного NаНСО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой
- 50 024385 (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10% ΕΐΟΑс/гексаны) позволило получить соединение Αν (0.83 г, 3.30 ммоль, 62%) в виде бесцветной жидкости.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.38 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.59 (дд, 1=8.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.41 (с, 2Н).
К перемешанной суспензии 4-гидроксибензонитрила (0.39 г, 3.30 ммоль) и С82СΟ3 (1.62 г, 4.96 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавили соединение Αν (0.83 г, 3.30 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 4 ч. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакцию погасили с помощью ледяной воды (25 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (4x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 10% ΕΐΟΑс/гексаны) позволило получить соединение АХ (0.90 г, 3.11 ммоль, 94%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.44 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.64-7.61 (м, 3Н), 7.54 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.01 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.08 (с, 2Н).
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 291 [М+2]+.
К перемешанной суспензии порошка меди (1.55 г, 6.22 ммоль) в ΌΜδΟ (10 мл) добавили этил 2-бром-2,2-дифторацетат (0.63 г, 3.11 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор соединения АХ (0.9 г, 3.11 ммоль) в ΌΜδΟ (5 мл) добавили к реакционной смеси и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч при комнатной температуре. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакцию погасили с помощью насыщенного раствора ΝΉ4Ο (100 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 25% ΕΐΟΑс/гексан) позволило получить соединение ΑΥ (0.5 г, 1.5 ммоль, 49%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
'II ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.71 (с, 1Н), 7.94 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.80 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.63 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.03 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 5.18 (с, 2Н), 4.38 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.34 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 334 [М+2]+.
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (348 мг, 1.80 ммоль) в Ε12Ο (10 мл) добавили п-ВиЫ (1.6 М в гексане; 0.7 мл, 1.80 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали в течение 30 мин в инертной атмосфере. Раствор соединения ΑΥ (500 мг, 1.50 ммоль) в Εΐ2Ο (30 мл) добавили к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакцию погасили с помощью насыщенного раствора ΝΉ4Ο (100 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения ΑΖ (1.5 г) в виде жидкости коричневатого цвета. Это неочищенное вещество применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 401 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору неочищенного вещества ΑΖ (650 мг, неочищенное) в Εΐ2Ο (100 мл) добавили свежеприготовленный диазометан [полученный путем растворения ΝΜυ (1.67 г, 16.25 ммоль) в смеси 1: 1 10% раствора КΟН (100 мл) и Εΐ2Ο (100 мл) при 0°С, а затем отделили и высушили органический слой, применяя гранулы Ι<Ο4| при -5°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученной реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 25% БЮЛс/гексаны) позволило получить соединение ВА (250 мг, 0.60 ммоль, 37%) в виде жидкости желтого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н), 7.84 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.65-7.53 (м, 3Н), 7.38-7.36 (м, 1Н), 7.03 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 6.86-6.71 (м, 2Н), 5.18 (с, 2Н), 3.45 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 2.98 (т, 1=5.2 Гц, 1Н).
Μδ (ΕδΙ): т/ζ 415 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения ВА (250 мг, 0.60 ммоль) в сухом ΌΜΡ (8 мл) добавили 1Н-тетразол (62.5 мг, 0.90 ммоль), а затем Κ^Ο3 (83.3 мг, 0.60 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакцию погасили с помощью ледяной воды и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле позволило получить соединение 80 (40 мг, 0.15 ммоль, 13%; элюент: 35% ΕΐΟΑс/гексаны) в виде жидкости
- 51 024385 желтого цвета и соединение 79 (75 мг, 0.28 ммоль, 25%; элюент: 60% ЕЮАс/гексаны) в виде твердого вещества густо желтого цвета.
Соединение 79: Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.58 (с, 1Н), 7.90 (дд, 1=8.0, 2,0 Гц, 1Н), 7.66-7.62 (м, 3Н), 7.45 (уш.с, ОН), 7.40-7.34 (м, 1Н), 7.02 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 6.80-6.65 (м, 2Н), 5.52 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.18 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.16 (с, 2Н).
Μδ (Е81): т/ζ 485 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 97%.
Соединение 80: Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.63 (с, 1Н), 8.31 (с, 1Н), 7.90 (дд, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.66-7.62 (м, 3Н), 7.44-7.38 (м, 1Н), 7.03 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 6.83-6.67 (м, 2Н), 6.63 (уш.с, ОН), 5.82 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.40 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.16 (с, 2Н).
Μδ (Е81): т/ζ 485 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 97%.
Пример 48.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-морфолинопиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (81).
К смеси морфолина (1.08 г, 12.4 ммоль) и 3-бромпиридина (1.5 г, 9.61 ммоль) в толуоле (50 мл) добавили трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Рб2(бЬа)3; 0.2 г, 0.22 ммоль), ксантфос (0.18 г, 0.31 ммоль), натрий трет-бутоксид (ШО'Ви; 1.39 г, 14.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в инертной атмосфере. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Nа2δО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 5% СН3ОН/СН2С12) позволило получить соединение ВВ (0.97 г, 5.95 ммоль, 62%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.30 (с, 1Н), 8.13 (с, 1Н), 7.17 (д, 1=2.0 Гц, 2Н), 3.87 (т, 1=5.0 Гц, 4Н), 3.19 (т, 1=5.0 Гц, 4Н).
Μδ (Е81): т/ζ 165 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения ВВ (0.98 г, 5.95 ммоль) в СН3СЫ (60 мл) добавили по каплям ΝΒδ (1.15 г, 6.5 ммоль) в СН3СЫ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученной реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС); реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 3% СН3ОН/СН2С12) позволило получить соединение ВС (1.1 г, 4.52 ммоль, 74%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.01 (с, 1Н), 7.32 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.07 (дд, 1=8.5, 3.0 Гц, 1Н), 3.86 (т, 1=5.0 Гц, 4Н), 3.15 (т, 1=5.0 Гц, 4Н).
Μδ (Е81): т/ζ 244 [М+Н]+.
К перемешанной суспензии порошка меди (104 мг, 3.29 ммоль) в ^ΜδО (5 мл) добавили этил 2-бром-2,2-дифторацетат (167 мг, 1.64 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. К полученной реакционной смеси соединение ВС (200 мг, 0.82 ммоль) добавили и переме- 52 024385 шивание продолжали в течение еще 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакцию погасили с помощью насыщенного раствора ΝΉ4Ο и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 35% ΕΐОАс/гексаны) позволило получить неочищенное соединение ΒΌ (110 мг), которое применяли без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.27 (с, 1Н), 7.59 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.22 (дд, 1=8.5 Гц, 1Н), 4.37 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.88 (т, 1=5.0 Гц, 4Н), 3.25 (т, 1=5.0 Гц, 4Н), 1.33 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 287 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (408 мг, 2.11 ммоль) в БьО (15 мл) добавили п-ВцЫ (1.6 М в гексане; 1.32 мл, 2.11 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали в течение 1 ч в инертной атмосфере. Раствор соединения ΒΌ (550 мг, неочищенное) в Εΐ-О (5 мл) добавили к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили с помощью насыщенного раствора ΝΗ4Ο и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения ΒΕ (700 мг, неочищенное). Неочищенное вещество применяли на следующей стадии без какой-либо последующей очистки.
Ή ЯМР (500 МГц, СЕЭС13): δ 8.19 (с, 1Н), 8.03 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.67 (д, 1=8 5 Гц, 1Н), 7.58-7.56 (м, 1Н), 6.97-6.94 (м, 1Н), 6.84-6.79 (м, 1Н), 3.86 (т, 1=5.0 Гц, 4Н), 3.25 (т, 1=5.0 Гц, 4Н).
Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 355 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения ΒΕ (0.7 г, неочищенное) в Εΐ2О (100 мл) добавили свежеприготовленный диазометан [полученный, применяя растворение ΝΜυ (2.0 г, 19.75 ммоль) в смеси 1:1 10% раствора КОН (100 мл) и ΕΐΌ (100 мл) при 0°С, а затем отделили и высушили органический слой, применяя КОН гранулы] при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученной реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 30% ΕΐОАс/гексаны) позволило получить соединение ВР (0.2 г, 0.54 ммоль) в виде сиропа желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.30 (с, 1Н), 7.67-7.57 (м, 1Н), 7.41-7.33 (м, 1Н), 7.12 (д, 1=3.5 Гц, 1Н), 6.84-6.81 (м, 1Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 3.88 (д, 1=5.0 Гц, 4Н), 3.77 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 3.25-3.21 (м, 4Н), 2.962.85 (м, 1Н).
Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 369 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения ВР (200 мг, 0.54 ммоль) в сухом ΏΜΕ (8 мл) добавили 1Н-тетразол (75 мг, 1.08 ммоль), а затем К2СО3 (75 мг, 0.54 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐОАс (2x75 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №-128О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 45-60% ΕΐОАс/гексаны) позволило получить соединение 81 (70 мг, 0.16 ммоль, 29%).
Ή ЯМР (500 МГц, СЕЭС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 7.93 (уш.с, ОН), 7.44 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.38 (д, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.16 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.70-6.67 (м, 1Н), 5.55 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.06 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.86 (с, 4Н), 3.25 (с, 4Н).
Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 440.4 [М+2]+.
ВЭЖХ: 97%.
Соединение 82 в табл. 1 было получено при таких же условиях, что соединение 81 (см. табл. 1 для исходного вещества).
- 53 024385
Пример 49.
Р
1-(5-Бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(оксазол-5-ил)пропан-2-ол (83).
К перемешиваемому раствору кетона Е (4.8 г, 13.90 ммоль) в ТНР (40 мл) добавили цинковую пыль (Ζη; 2.71 г, 41.72 ммоль), а затем аллилбромид (3.5 мл, 41.72 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С, и насыщенный раствор N^0 (50 мл) добавили по капля в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь отфильтровали через слой Се1Пе® и слой Се1йе® промыли с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Два слоя разделили и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (150 мл) и соляным раствором (150 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 5-6% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение ВР (4.5 г, 11.53 ммоль, 85%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (200 МГц, С1)С1;): δ 8.65 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.92 (дд, 1=7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.61-7.50 (м, 1Н), 7.43 (д, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.88-6.63 (м, 2Н), 5.76-5.52 (м, 1Н), 5.38 (с, 1Н), 5.20-5.00 (м, 2Н), 3.30 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 2.61 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н).
М8 (ЕГ): т/ζ 390 [М]+.
К перемешиваемому раствору соединения ВР (4.0 г, 10.25 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавили мхлорпероксибензойную кислоту (т-СРВА; 8.8 г, 51.28 ммоль) по частям при 0°С и смесь перемешали при комнатной температуре в течение 5 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили с помощью насыщенного раствора тиосульфита натрия и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли с помощью насыщенного раствора NаΗСО3 (2x150 мл) и соляным раствором (150 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 6-7% ЕЮАс/гексаны) позволило получить эпоксид ВС (1.6 г, 3.94 ммоль, 39%) в виде бесцветной вязкой жидкости.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 8.64 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.89 (дд, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.65-7.60 (м, 1Н), 7.39 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.86-6.77 (м, 2Н), 5.07 (с, 1Н), 3.04 (дт, 1=14 5, 4.5 Гц, 1Н), 2.93-2.91 (м, 1Н), 2.65 (т, 1=4.5 Гц, 1Н), 2.50-2.48 (м, 1Н), 1.95 (дд, 1=14.5, 7.0 Гц, 1Н).
М8 (ЕГ): т/ζ 406 [М]+.
К перемешиваемому раствору эпоксида ВС (1.25 г, 3.07 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавили водный аммиак ХН3; избыток) и полученную смесь постепенно нагрели до 60°С и перемешивали в течение 3 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения ВН (500 мг, неочищенное), которое применяется на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 54 024385
К перемешиваемому раствору соединения ВН (500 мг, неочищенное) в ЕЮН (10 мл) добавили этилфармамидит гидрохлорид (259 мг, 2.36 ммоль) при комнатной температуре и смесь постепенно нагрели до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, летучие вещества выпарили при пониженном давлении, и остаток разбавили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (35% ЕЮАс/СН2С12) позволило получить соединение В1 (110 мг, 0.24 ммоль) в виде густого сиропа.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.64 (с, 1Н), 8.16 (с, 1Н), 7.91 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.60-7.55 (м, 1Н), 7.48-7.44 (м, 1Н), 7.42 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.86-6.75 (м, 2Н), 6.34 (уш.с, 1Н), 5.99 (уш.с, 1Н), 3.76-3.74 (м, 1Н), 3.45-3.40 (м, 1Н), 3.33-3.27 (м, 1Н), 2.73 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 2.07-2.02 (м, 1Н).
К перемешиваемому раствору соединения В1 (110 мг, 0.24 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавили периодинан Десса-Мартина (129 мг, 0.30 ммоль) при 0°С и смесь перемешали при комнатной температуре в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию погасили с помощью насыщенного NаНСОз (10 мл) и насыщенного №282О3 (10 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (30 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 30% ЕЮАс/СН2С12) позволило получить соединение В1 (40 мг, 0.09 ммоль, 36%) в виде густого сиропа бледно-желтого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.65 (с, 1Н), 8.17 (с, 1Н), 7.89 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.49-7.43 (м, 1Н), 7.35 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.81-6.73 (м, 2Н), 6.14 (уш.с, 1Н), 5.78 (с, 1Н), 4.34 (дд, 1=20.0, 4.5 Гц, 1Н), 4.20 (дд, 1=20.0, 4.5 Гц, 1Н), 3.75 (д, 1=16.0 Гц, 1Н), 3.33 (дд, 1=16.0, 2.5 Гц, 1Н).
М8 (Е1): т/ζ 449 [М]+.
Метансульфоновую кислоту (МЮН; 0.4 мл) добавили к соединению В1 (35 мг, 0.07 ммоль). Смесь постепенно нагрели до 100°С и перемешивали в течение 1 ч, затем дифосфора пентаоксид (Р2О5; 70 мг, 0.24 ммоль) добавили и перемешивание продолжали при такой же температуре в течение 2.5 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры, перелили в ледяную воду, рН довели до 14, применяя 15% водный раствор №ЮН. и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение с помощью препаративной ВЭЖХ позволило получить соединение 83 (5 мг, 0.01 ммоль, 15%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.66 (с, 1Н), 8.18 (с, 1Н), 7.93 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.49-7.41 (м, 1Н), 7.35 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.88-6.70 (м, 2Н), 6.01 (с, 1Н), 3.97 (д, 1=15.5 Гц, 1Н), 3.75 (д, 1=15.5 Гц, 1Н).
М8 (Е1): т/ζ 432 [М+Н]+. ВЭЖХ: 45.6%.
Методика препаративной ВЭЖХ:
Колонка: 8иийге С-18 (250x30 мм, 10 мкм).
Подвижная фаза: А) СН3СХ В) 0.1% ас.] ТРА.
Расход: 30 мл/мин.
Время (мин)/%В: 0.01/80, 5/80, 25/10.
- 55 024385
Пример 50.
р 84 и 85
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (30 г, 126.5 ммоль) в толуоле (1.5 л) добавили п-ВиЫ (1.6 М раствор в гексане; 79 мл, 126 ммоль) по каплям при -78°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 40 мин при -78°С, диэтилоксалат (20.6 мл, 126.5 ммоль) добавили к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжали в течение еще 20 мин. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакцию погасили с помощью насыщенного раствора МН4С1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x1.0 Ь). Объединенные органические экстракты промыли водой и соляным раствором, высушили над безводным №-ь804 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением соединения ВК (13 г, 50.37 ммоль, 38%).
Ή ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8.81 (д, 1=1.4 Гц, 1Н), 8.17-7.98 (м, 2Н), 4.48 (кв, 1=7.4 Гц, 2Н), 1.41 (т, 1=7.4 Гц, 3Н).
Μδ (Е81): т/ζ 259 [Μ+1]+.
К перемешиваемому раствору соединения ВК (13 г, 50.3 ммоль) в ТНР (150 мл) добавили метилмагния хлорид (СН^дСЕ 3 М раствор в ТНР; 15 мл, 50.3 ммоль) при -5°С в инертной атмосфере. Перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь погасили с помощью насыщенного раствора МН4С1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и соляным раствором, высушили над безводным №-ь804 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением соединения ВЬ (2.8 г, 10.76 ммоль, 21%).
Ή ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8.61 (д, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.84 (дд, 1=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.49 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.92 (уш.с, 1Н), 4.20 (кв, 1=7.4 Гц, 2Н), 1.80 (с, 3Н), 1.22 (т, 1=7.4 Гц, 3Н).
К перемешиваемому раствору соединения ВЬ (2.8 г, 10.7 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавили ЭА8Т (3.5 мл, 26.5 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь затем погасили ледяной водой и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и соляным раствором, высушили над безводным №-ь804 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением соединения ВМ (2.1 г, 7.6 ммоль, 75%).
Ή ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8.62 (д, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.85 (дд, 1=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=8.0 Гц, 1Н),
4.23 (кв, 1=7.4 Гц, 2Н), 1.95 (д, 1Р,Н=24.0 Гц, 3Н), 1.24 (т, 1=7.4 Гц, 3Н).
Μδ (Е81): т/ζ 276 [М]+.
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (0.9 мл, 8.01 ммоль) в Е120 (50 мл) добавили по каплям п-ВиЫ (1.6 М раствор; 5 мл, 8.01 ммоль) при -78°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 40 мин при -78°С раствор соединения ВМ (2.1 г, 8.01 ммоль) в Е120 (50 мл) добавили по каплям к реакционной смеси при -78°С. Перемешивание продолжали в течение еще 20 мин. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакцию погасили с помощью насыщенного раствора
- 56 024385
ΝΉ4Ο и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промыли водой и соляным раствором, высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением кетона ΒΝ (2.15 г, 6.24 ммоль, 77.9%).
!Н ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8.61 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.96 (дд, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.67-7.62 (м, 1Н), 7.48 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.98-6.67 (м, 2Н), 1.98 (д, 1Р,Н=24.0 Гц, 3Н).
Μδ (Е81): т/ζ 343.9 [Μ+1]+.
К перемешиваемому раствору кетона ΒΝ (2.1 г, 6.10 ммоль) в Ο^ΟΝ (30 мл) добавили йодтриметилсилан ^Μδ-Ι; 1.47 г, 6.71 ммоль) и КОН (683 мг, 12.20 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь нагрели до 70°С и перемешивали в течение 1.5 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь затем разбавили с помощью ЕЮАс, перемешивали в течение 5 мин и отфильтровали; фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением эпоксида ВО (1.92 г, 5.36 ммоль, 88%) в виде смеси диастереомеров. Продукт подтвердили с помощью спектрального анализа 1Н ЯМР и затем применяли на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
К перемешиваемому раствору соединения ВО (250 мг, 0.7 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавили 1Н-тетразол (73 мг, 1.05 ммоль), а затем К2СО3 (96 мг, 0.7 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь нагрели до 65°С и перемешивали в течение 48 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле позволило получить соединение 84 (40 мг, 0.09 ммоль, 13%; элюент: 32-35% ЕЮАс/гексаны) и соединение 85 (40 мг, 0.09 ммоль, 13%; элюент: 38-40% ЕЮАс/гексаны) в виде твердых веществ белого цвета.
Соединение 84: !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.62 (с, 1Н), 8.58 (с, 1Н), 8.05 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.76-7.71(м, 1Н), 7.66 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.18 (уш.с, ОН), 6.88-6.78 (м, 2Н), 5.49 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 4.26 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 1.49 (т, 1Р-Н = 23.0 Гц, 3Н).
Μδ (Е81): т/ζ 427 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 99%.
Соединение 85: !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.70 (с, 1Н), 8.53 (с, 1Н), 7.72 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.13 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.83-6.81 (м, 2Н), 6.64-6.60 (м, 1Н), 6.48-6.44 (м, 1Н), 5.72 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 4.97 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 1.93 (д, 1Р-Н=22.5 Гц, 3Н).
Μδ (Е81): т/ζ 427 [М+Н]+.ВЭЖХ: 92%.
Пример 51.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(пиридин-2-ил)-3-(тиазол-5-ил)пропан-2-ол (86).
К суспензии порошка меди (804 мг, 12.6 ммоль) в ЭЮТО (5 мл) добавили этил-2-бром-2,2дифторацетат (1.0 мл, 6.30 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. 2-Бромпиридин (498 мг, 3.15 ммоль) затем добавили и реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 ч при комнатной температуре. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь погасили с помощью насыщенного раствора ИН4С1 и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x25 мл).
- 57 024385
Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 1% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение ВР (255 мг, 1.27 ммоль, 40%) в виде жидкости светложелтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ): δ 8.66 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.86 (т, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.74 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.447.41 (м, 1Н), 4.38 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.33 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
Μδ (Е81): т/ζ 202 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензол (225 мг, 1.11 ммоль) в Е12О (5 мл) добавили и-ВиЫ (1.6 М в гексане; 0.5 мл, 1.30 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Соединение ВР (216 мг, 1.11 моль) в Е12О (5 мл) добавили по каплям и смесь перемешивали в течение 1 ч при 78°С. Температуру равномерно повышали до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. Реакцию погасили с помощью насыщенного раствора ИН4С1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промыли водой (30 мл) и соляным раствором (30 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 3% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение ВР (115 мг, 0.43 ммоль, 38%) в виде жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 8.58 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 8.10-8.04 (м, 1Н), 7.92-7.82 (м, 2Н), 7.43-7.41 (м, 1Н), 7.00-6.98 (м, 1Н), 6.83-6.80 (м, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 270 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения ВР (100 мг, 0.37 ммоль) в Е12О (20 мл) добавили свежеприготовленный диазометан [полученный путем растворения ΝΜυ (250 мг, 2.43 ммоль) в смеси 1:1 10% раствор КОН (25 мл) и Е12О (25 мл) при 0°С, а затем отделили и высушили органический слой, применяя КОН гранулы] при -5°С, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученной реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 3-5% ЕЮАс/гексаны) позволило получить соединение ВК (60 мг, 0.21 ммоль, 57%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 8.67 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.77-7.74 (м, 1Н), 7.48 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.40-7.35 (м, 2Н), 6.84-6.81 (м, 1Н), 6.75-6.71 (м, 1Н), 3.46 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.97 (д, 1=5.0 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 284 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору 2-хлортиазола (213 мг, 1.76 ммоль) в ТНР (7 мл) добавили и-ВиЫ (2.5 М раствор в гексане; 2 мл, 5.30 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали в течение 10 мин. Раствор соединения ВК (500 мг, 1.76 ммоль) в сухом ТНР (3 мл) добавили при -78°С; затем реакционную смесь медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь погасили с помощью насыщенного раствора ИН4С1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x20 мл). Органический слой промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Очищение посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 2% СН3ОН/СН2С12) позволило получить соединение В8 (115 мг, 0.28 ммоль, 16%) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ): δ 8.62 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.84-7.81 (м, 1Н), 7.55 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.49-7.43 (м, 2Н), 7.38 (с, 1Н), 7.26-7.24 (м, 1Н), 6.71-6.67 (м, 2Н), 4.06 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 3.29 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 403 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 94%.
К перемешиваемому раствору соединения В8 (115 мг, 0.28 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавили натрия ацетат (№ОАс; 5 мг, 0.05 ммоль) и 10% Рб/С (10 мг) и смесь перемешали в атмосфере водорода в течение 2 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь отфильтровали через слой СеШе® и слой СеШе® тщательно промыли с помощью СН3ОН (20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 86 (75 мг, 0.20 ммоль, 72%) в виде вязкой жидкости.
Ή ЯМР (500 МГц, СССР): δ 8.61 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 8.53 (с, 1Н), 7.84-7.81 (м, 1Н), 7.62-7.60 (м, 2Н), 7.47-7.42 (м, 2Н), 7.27-7.24 (м, 1Н), 6.70-6.64 (м, 2Н), 4.17 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 3.38 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
Μδ (Е81): т/ζ 369 [М+Н]+.
ВЭЖХ: 96%.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ энантиомеров 86.
Энантиомеры 86 (60 мг, 0.16 ммоль) разделили с помощью нормально-фазовой препаративной ВЭЖХ, применяя СНIКΛ^РΛК® АЭ-Н колонку (250x20 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) 0.1% ТРА в н-гексане - (В) ЕЮН (А:В = 80:20) и расход 15 мл/мин) с получением 86-(-) (22 мг, 0.05 ммоль) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
- 58 024385
Аналитические данные.
Хиральная ВЭЖХ: 98.5% ее, Κΐ = 10.90 мин (СШКАЬРАК® 1А колонка, 250x4.6 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) н-гексан - (В) ЕЮН (А:В = 80:20); расход 1.00 мл/мин). Угол поворота плоскости поляризации света [а]с 25: -2.2° (с = 0.1% в СН3ОН).
Пример 52.
-(5-(5-Хлортиофен-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (87).
К перемешиваемому раствору эпоксида Р (0.25 г, 0.69 ммоль) в ТНР/Н2О (30 мл, 2: 1) добавили №-ьСО3 (0.36 г, 0.34 ммоль), а затем 5-хлор-тиофен-2-бороновую кислоту (0.13 г, 0.80 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. После продувания азота в течение 30 мин Рк(РРЬ3)4 (79 мг, 0.69 ммоль) добавили к реакционной смеси в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно добавили до возврата флегмы в течение 16 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли водой, соляным раствором, высушили над №-ь8О4 и концентрировали ίη νасиο. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 100-200 меш; элюирование с помощью ЕЮАс/гексан) с получением связанного продукта (50 мг, 0.12 ммоль, 18%) в виде сиропа.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.81 (с, 1Н), 7.81 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.41 (кв, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.20 (д, 1=4.5 Гц, 1Н), 6.96 (д, 1=3.5 Гц, 1Н), 6.84 (т, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.75 (т, 1=9.0 Гц, 1Н), 3.47 (д, 1=4.5 Гц, 1Н), 2.99 (д, 1=4.5 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 400 [М++1].
К перемешиваемому раствору связанного продукта (0.12 г, 0.30 ммоль) в сухом ОМЬ (3 мл) добавили 1Н-тетразол (25 мг, 0.36 ммоль), а затем К2СО3 (41 мг, 0.30 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь равномерно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои высушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 100-200 меш; элюирование с помощью ЕЮАс/гексан) с получением соединения 87 (50 мг, 0.10 ммоль, 35%) в виде полутвердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.68 (д, 1=6.0 Гц, 1Н), 7.86 (дд, 1=8.5, 2.5 Гц, 1Н), 7.58 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.37-7.32 (м, 1Н), 7.35 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.20 (д, 1=3.5 Гц, 1Н), 6.98 (д, 1=4.5 Гц, 1Н), 6.786.74 (м, 1Н), 6.69-6.65 (м, 1Н), 5.60 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 470 [М++1].
ВЭЖХ: 96.22%.
Пример 53.
4-((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)метокси)-3-фторбензонитрил (88).
Смесь соединения Р (5.0 г, 13.8 ммоль), Е^ (3.48 г, 34.5 ммоль), Рк(крр£)2С12 (2.0 г, 2.73 ммоль) в МеОН-СН3СN (4:1, 100 мл) перемешивали при комнатной температуре в реакционном сосуде высокого давления в атмосфере аргона в течение 15 мин. К этому раствору добавили монооксид углерода (СО) до 80 ρκί и поддерживали при 70°С в течение 16 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь отфильтровали через слой СеШе® и промыли с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения ВТ (4.0 г, 11.7 ммоль, 85%) в виде твердого
- 59 024385 вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.24 (д, 1=2.0 Гц, 1 Н), 8.35 (дд, 1=8.2, 2.0 Гц, 1Н), 7.57 (д, 1=8.2, 1Н) 7.39-7.33(м, 1Н), 6.86-6.80 (м, 1Н), 6.75-6.70 (м, 1Н), 3.98 (с, 3Н), 3.48 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.98 (д, 1=5.0 Гц, 1Н).
М8 (Е8Ц: т/ζ 342 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору ВТ (3.5 г, 10.26 ммоль) в ЭСМ (80 мл) добавили □[ВАЕ Н (18 мл, 30.6 ммоль; 1.7М в толуоле) при -78°С в инертной атмосфере, и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакцию погасили с помощью насыщенного раствора ΝΉ4Ο (100 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения ВИ (3.5 г), которое применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К перемешиваемому раствору соединения ВИ (1.0 г, неочищенное) в ОСМ (20 мл) добавили тозилхлорид (Т§С1; 0.91 г, 4.79 ммоль), Е1^ (0.64 г, 6.38 ммоль) и ОМАР (кат). при 0°С в инертной атмосфере и поддерживали в течение 1 ч при такой же температуре. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь разбавили ледяной водой (40 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли с помощью насыщенного раствора NаНСО3 (50 мл), водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 15% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения ВУ (0.85 г, 1.82 ммоль) в виде твердого вещества красного цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.51 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.79 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.68 (дд, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 7.45 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.37-7.32 (м, 3Н), 6.85-6.80 (м, 1Н), 6.76-6.71 (м, 1Н), 5.12 (с, 2Н), 3.39 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.95 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.44 (с, 3Н).
К перемешанной суспензии 3-фтор-4-гидроксибензонитрила (73.3 мг, 0.53 ммоль) и С§2СО3 (261 мг, 0.80 ммоль) в ОМЕ (8 мл) добавили соединение ВУ (250 мг, 0.53 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 ч. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакцию погасили с помощью ледяной воды (25 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (4x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 30% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения В\У (200 мг, 0.463 ммоль, 87%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.73 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.86 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н) 7.54 (д, 1=8.0 Гц, 1Н),
7.45- 7.38 (м, 3Н), 7.07 (т, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.84-6.79 (м, 1Н), 6.76-6.71 (м, 1Н), 5.25 (с, 2Н), 3.45 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.98 (д, 1=5.0 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору соединения В\У (250 мг, 0.57 ммоль) в сухом ОМЕ (8 мл) добавили 1Н-тетразол (60 мг, 0.87 ммоль), а затем К2СО3 (80 мг, 0.57 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции (определили с помощью ТЬС) реакцию погасили с помощью ледяной воды и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 60% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 88 (40 мг, 0.079 ммоль, 13.9%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1 Н), 8.59 (с, 1Н), 7.92 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.66 (д, 1=8.0 Гц, 1Н),
7.46- 7.36 (м, 4Н), 7.09-7.05 (м, 1Н), 6.79-6.75 (м, 1Н), 6.70-6.67 (м, 1Н), 5.51 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.23 (с, 2Н), 5.18 (д, 1=14.5 Гц, 1Н).
М8 (Е8Ц: т/ζ 503 [М+Н]+.
Соединения 89-91 в табл. 1 получили, применяя те же самые условия, что и при получении соединения 88 (см. табл. 1 для исходного вещества).
Пример 54.
1-(5-((дифторметокси)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (92).
- 60 024385
К перемешиваемому раствору соединения ВИ (400 мг, 1.27 ммоль) в СНзСN (12 мл) добавили иодид меди (I) (Си1; 24 мг, 0.12 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере и затем нагрели до 60°С в течение 10 мин. 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (0.26 мл, 2.5 ммоль) добавили по каплям к вышеуказанной реакционной смеси, и 60°С температуру поддерживали в течение еще 4 ч. После того как исходное вещество было израсходовано (определили с помощью ТЬС), реакционную смесь разбавили ледяной водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 15% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения ВХ (200 мг, 0.55 ммоль, 43%) в виде красноватой жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.64 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.77 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.75 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.40-7.34 (м, 1Н), 6.85-6.76 (м, 1Н), 6.74-6.71 (м, 1Н), 6.35 (т, 1=73.2 Гц, 1Н), 4.97 (с, 2Н), 3.44 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 2.97 (д, 1=5.2 Гц, 1Н).
М8 (Е81): т/ζ 364 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору эпоксида ВХ (200 мг, 0.55 ммоль) в сухом ОМЕ (6 мл) добавили К2СО3 (75 мг, 0.55 ммоль), а затем 1Н-тетразол (57 мг, 0.82 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь нагрели до 65°С и поддерживали в течение еще 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь разбавили ледяной водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 40% ЕЮАс/гексан) с получением 92 (45 мг, 0.103 ммоль, 19%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.53 (с, 1Н), 7.82 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.60 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.47 (с, 1Н, ОН), 7.34-7.29 (м, 1Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.67-6.64 (м, 1Н), 6.35 (т, 1=73.0 Гц, 1Н), 5.57 (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 5.12, (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 4.96 (с, 2Н).
М8 (Е81): т/ζ 434 [М+Н]+.
-(5-((6-хлорпиридин-3 -ил)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (97).
К перемешиваемому раствору бороновой кислоты А8 (полученной как указано на первой стадии Примера 15; 532 мг, 1.63 ммоль) и 2-хлор-5-(хлорметил)пиридин (220 мг, 1.36 ммоль) в толуоле:этаноле (2:1) (0.1М) добавили карбонат цезия (1.10 г, 3.39 ммоль), продули газообразным аргоном в течение 5 мин, а затем РйС12(йррТ) (100 мг, 0.136 ммоль) добавили, снова продули газообразным аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавили этилацетатом и промыли с помощью Н2О. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле с получением 250 мг соединения ВУ (44% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 8.625 (с, 1Н), 8.374-8.380 (д, 1=2.4 Гц, 1Н) 7.765-7.790 (дд, 1=6.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.704-7.731 (дд, 1=6.4, 2.8 Гц, 1Н), 7.358-7.483 (м, 3Н), 7.193-7.249 (м, 1Н), 7.046-7.088 (м, 1Н), 3.38 (с, 1Н), 3.13(с,1Н), 4.078 (с, 2Н).
ЬСМ8 т/ζ 408.08 [М-Н]+.
К перемешиваемому раствору соединения ВУ (250 мг, 0.61 ммоль) в ОМЕ (5 мл) добавили 1Н-тетразол (64 мг, 0.92 ммоль), а затем К2СО3 (127 мг, 0.92 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагрели до 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили ледяной водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои высушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Объединенное неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 100-200 меш) с получением 115 мг (39% выход) указанного в заглавии соединения 97 в виде вязкой жидкости коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 9.12 (с, 1Н), 8.56 (с, 1Н), 8.38 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.79 (дд, 1=8.2, 1.8 Гц, 1Н), 7.71 (дд, 1=8.3, 2.4 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.40 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.23- 7.12 (м, 2Н), 6.87 (тд, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 5.62 (д, 1=14.7 Гц, 1Н), 5.06 (д, 1=14.9 Гц, 1Н), 4.08 (с, 2Н).
19Р ЯМР (282 МГц, СОС13): δ -103.65, -104.14 (м), -104.84 (д, 1=17.6 Гц), -105.77 (д, 1=17.6 Гц), -108.09 (дт, 1=16.1, 8.0 Гц), -109.63 (д, 1=38.6 Гц), -110.56 (д, 1=39.2 Гц).
М8 (Е81): т/ζ 479.1 (М+Н)+.
- 61 024385
6-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)метокси)никотинонитрил (98)
К магнитно перемешанной смеси (6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин-3ил)метанола (ВИ из примера 53; 156 мг, 0.498 ммоль) в ацетоне (2.490 мл) добавили К2СО3 (138 мг, 0.996 ммоль) в сухой ампуле объемом 25 мл в атмосфере азота. 6-фторникотинонитрил (73.0 мг, 0.598 ммоль) добавили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, но прогресс реакции не был отмечен. □[^О (1 мл) добавили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. ВЭЖХ-Μδ показала завершение реакции ~50%. Реакционную смесь нагрели до 55°С в течение 6 ч, в этой точке, ТЬС и ВЭЖХ-Μδ показали, что реакция почти завершена. Неочищенное вещество разбавили ледяной водой и простой эфир, и слои разделили. Водный слой снова экстрагировали простым эфиром и объединенные простоэфирные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили. Неочищенный остаток очистили на силикагеле (40 грамм колонка, градиент 20% ЕА/Нех за 15 мин, хранили в течение 20 мин) с получением соединения ΕΖ. Выход = 200 мг (92 %) воскового твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.49 (дд, 1=2.4, 0.6 Гц, 1Н), 7.84 (дд, 1=8.7, 2.4 Гц, 2Н), 7.51 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.39 (дд, 1=14.7, 8.2 Гц, 1Н), 6.91 (дд, 1=8.7, 0.6 Гц, 1Н), 6.84 (дд, 1=7.8, 2.4, 1.3 Гц, 1Н), 6.78-6.70 (м, 1Н), 5.51 (с, 2Н), 3.44 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 3.01- 2.94 (м, 1Н).
Ί ЫесоирЫ 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13): δ -107.07 (д, 1=9.5 Гц), -107.54 (д, 1=9.5 Гц), -107.75 (д, 1=8.2 Гц), -107.98 (д, 1=8.2 Гц), -108.67 (д, 1=8.2 Гц), -109.35 (дд, 1=17.7, 9.5 Гц).
Μδ (Е81): т/ζ 416.9 (М+Н)+.
К магнитно перемешанной смеси 6-((6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин3-ил)метокси)никотинонитрила (ΈΖ; 200 мг, 0.482 ммоль) и 1Н-тетразола (67.5 мг, 0.963 ммоль) в сухом ΌΜΕ (4.815 мл) добавили К2СО3 (133 мг, 0.963 ммоль) в сухой ампуле, объемом 25 мл, в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 36 ч, затем охладили до комнатной температуры, и разбавили ледяной водой и простым эфиром. Слои разделили и водный слой снова экстрагировали простым эфиром (2х). Объединенные простоэфирные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили. Неочищенный остаток очистили на силикагеле (40 г колонка, градиент за 15 мин до 40% ЕА/Нех, удерживание 10 мин, а затем 10 мин при 80% ЕА/Нех, контроль 240 и 254 нм). Соответствующие фракции продукта выпарили с получением указанного в заглавии соединения, загрязненного ΌΜΕ. Вещество разбавили водой и экстрагировали простым эфиром 3х, объединенные простоэфирные экстракты разбавили простым эфиром и промыли с помощью насыщенного МН4С1 (2х) и соляным раствором (1х), высушили над Μ§δΟ4, отфильтровали и выпарили с получением соединения 98. Выход = 62 мг (25.2 %) в виде пены белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.63 (д, 1=1.3 Гц, 1Н), 8.48 (дд, 1=2.3, 0.8 Гц, 1Н), 7.91 (дд, 1=8.2, 2.1 Гц, 1Н), 7.85 (дд, 1=8.7, 2.4 Гц, 1Н), 7.62 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 7.35 (тд, 1=9.0, 6.5 Гц, 1Н), 6.92 (дд, 1=8.5, 0.8 Гц, 1Н), 6.76 (ддд, 1=12.0, 8.5, 2.5 Гц, 1Н), 6.71-6.61 (м, 1Н), 5.56 (д, 1=14.3 Гц, 1Н), 5.50 (с, 2Н), 5.13 (дд, 1=14.2, 1.1 Гц, 1Н).
!Н-аесоир1еа 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13): δ -103.83 (ддд, 1=42.2, 17.0, 10.2 Гц), -104.20 (д, 1=16.3 Гц), -104.89 (д, 1=16.3 Гц), -107.90 -108.07 (м), -110.92 (дд, 1=262.9, 42.2 Гц).
Μδ (Е81): т/ζ 486.1 (М+Н)+.
Соединения 99 и 100 в табл. 1 получили с применением таких же условий, что и для получения соединения 98 (см. табл. 1 для исходных веществ).
Аналитические ВЭЖХ способы (включенные в табл. 2).
Описание способа А:
Колонка: Лцику ВЕН С-18 (50 х 2.1 мм, 1.7 мкм)
Подвижная фаза: А) СН3СИ; В) 0.025% ац ТРА
Расход: 0.50 мл/минут
Время (минут)/%В: 0.01/90, 0.5/90, 3/10, 6/10
- 62 024385
Описание способа В:
Колонка: ЕсНрзе ХОВ С-18 (150 х 4.6 мм, 5.0 мкм
Подвижная фаза: А) СНзСЫ; В) 5 миллимолярная (мМ) уксусная кислота Расход: 1.0 мл/минут
Время (минут)/%В: 0.01/80, 2/80, 15/10, 15.01/стоп Описание способа С:
Колонка: ЕсНрзе ХОВ С-18 (150 х 4,6 мм, 5.0 мкм)
Подвижная фаза: А) СНзСМ; В) 5 мМ аммония ацетат (ЫЕЦОАс)
Расход: 1.0 мл/минут
Время (минуг)/%В: 0.01/80, 3/80, 10/10, 20/10
Описание способа Ό:
Колонка: ϋβνβίοίίΐ СЮ8-НС-3 (50 х 4.6 мм)
Подвижная фаза: А) СНзСЫ; В) 10 мМ ΝΗ»ΟΑο
Расход: 10 мл/минут
Время (минут)/%В: 0.01/90, 1/90, 4/10, 10/10
Описание способа Е:
Колонка: КготазП С-18 (250 х 4.6 мм, 5 мкм)
Подвижная фаза: н-гексан. 1Р А (90:10)
Расход: 1.00 мл/минут
Время : 35 минут
Описание способа Р:
Колонка: КготазП С-18 (250 х 4.6 мм, 5 мкм)
Подвижная фаза: СНзСИ 0.1% ТРА в воде (40:60)
Расход: 1.00 мл/минут
Время: 40 минут
Описание способа С:
Колонка: ИогЪах 8В-С18 (150 х 4.6 мм, 5 мкм)
Подвижная фаза: А) СНзСЫ, В) 50 мМ ΝΗ^ΟΑε Расход: 1.00 мл/минут
Время (минут)/%В: 0.01/90, 3/90, 10/10, 25/10
Описание способа Н:
Колонка: ΖογΗοχ 8В-С18 (150 х 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза: А) СНзСХ; В) 0.1% ТРА в воде Расход: 1.00 мл/минут
Время (минут)/%В: 0.01/90, 3/90,10/10,25/10 Описание способа I:
Колонка: АПапйз П-С18 (250 х 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза: А) СНзСЫ; В) 0.1% ТРА в воде Расход: 1.00 мл/минут
Время (минут)/%В: 0.01/90, 2/90, 6/50,10/20, 15/20 Описание способа 1:
Колонка: Ацш1у ЦРЬС ВЕН С-18 (50 х 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: А) СНзС1Ч; В) 5 мМ ЪЛЦОАс Расход: 0.30 мд/минут
Время (минут)/%В: 0,01/90, 1/90,4/50, 6/10, 10/10
- 63 024385
Описание способа К:
Колонка: Αςιιϊΐν ВЕН Фенил (100 х 2,1 мм, 1,7 мкм)
Подвижная фаза: А) СНзСИ -10 мМ ΝΗ,ΟΑο (90:10); В) 10 мМ ЫРЦОАс- €Η3€Ν (90:10)
Расход: 0.30 мл/минут Время (минут)/%В: 0.01/90, 1/90, 6/10, 10/10 Описание способа Ь:
Колонка: ΑςυϊΙγ ВЕН Фенил (100 х 2.1 мм, 1.7 мкм)
Подвижная фаза: А) СН3СЫ; В) 5 мМ ЬТЕОАс
Расход: 0.30 мл/минут
Время (минут)/%В: 0.01/90, 1/90, 4/50, 6/10, 10/10
Описание способа М:
Колонка: АяиНу ЦРЬС ВЕН С-18 (50 х 2.1 мм, 1.7 мкм)
Подвижная фаза: А) СНзСМ, В) 0.025% ац ТРА Расход: 0,30 мл/минут
Время (минут)/%В: 0.01/90, 1/90, 6/10, 10/10
Описание способа Ν:
Колонка: Ζοιό3χ С18 (150 х 4.6 мм, 5 мкм)
Подвижная фаза: А) СН3СМ; В) 0.1% ТРА в воде Расход: 1.00 мл/минут
Время (минут)/%В: 0.01/95, 3/95, 10/10, 24/10
Описание способа О:
Колонка: Х-Впфге, С|я, 3.5мкм, 4.6 X 75 мм
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 5 мМ ΝΗιΟΑο
Расход: 0.8 мл/минут
Время (минут)/%В: 0/98, 1.5/98, 3/10, 7/10, 8.01/98
Описание способа Р:
Колонка: АсциНу ЦРЬС™ ВЕН, Сщ, 1.7мкм, 2.1 X 50 мм Подвижная фаза: А) 0.1% ТРА в ацетонитриле; В) 0.1% ТРА в Н?О Расход: 0.4 мл/минут
Время (минут)/%В: 0/100, 1.8/100, 3.8/25, 4.5/5,6/5, 6.01/100 Описание способа О:
Колонка: Х-Вгк1°е, С18, 3.5мкм, 4.6 X 75 мм
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 5 мМ МНдОАс
Расход: 0.8 мл/минут
Время (минут)/%В: 0/100,2/55, 2.8/5, 6,8/5, 7.5/100
Описание способа К:
Колонка: 8утте1гу, Οιβ, 3.5мкм, 4.6 X 50 мм
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 0.1% ТРА в Н2О Расход: 0.8 мл/минут
Время (минут)/%В: 0/98, 2/98, 4/10, 6/10, 6.5/2, 8/2, 8.01/98
Описание способа δ:
Колонка: Х-8е1ес1, Сж, 3.5 мкм, 4.6 X 50 мм
Подвижная фаза: А) 0.1% ТРА в ацетонитриле; В) 0.1% ац. ТРА Расход: 0.8 мл/минут
Время (минут)/%В: 0/90, 2/90, 5/35, 8.0/35, 8.5/5, 10/5, 10.01/90
- 64 024385
Описание способа Т:
Колонка: Αοςωίγ ЦРЬС™ ВЕН, С18, 1.7мкм, 2.1 X 30 мм Подвижная фаза: А) 0.03% ац. АсОН; В) 0.03% АсОН в ацетонитриле Расход: 1.3 мл/минут
Время (минут)/%В: градиент от 0/5 до 0.8/95, удерживание до 1.5/95 Описание способа И:
Колонка: Асцийу ЦРЬС™ ВЕН, Си, 1.7мкм, 2.1 X 50 мм Подвижная фаза: А) 0.1% ТРА в ацетонитриле; В) 0.1% ад. ТРА Расход: 0.5 мл/минут
Время (минут)/%В: 0/90, 0.7/90, 2/15, 4/15, 4.01/90
Описание способа V:
Колонка: Х-Впбде, Сп, 3.5мкм 4,6 X 75 мм
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 0.1% ад. ТРА
Расход: 0.8 мл/минут
Время (минут)/%В: 0/95, 1.5/95, 3.2/15, 4.5/5, 7.5/5, 7.51/95 Описание способа :
Колонка: Асдифу ЦРЬС™ ВЕН, С’^, 1.7мкм, 2.1 X 50 мм Подвижная фаза: А) 0,1% ТРА в ацетонитриле; В) 0.1% ад. ТРА Расход: 0.4 мл/минут
Время (минут)/%В: 0/100, 1.8/100, 3.8/25, 4.5/5,6/5, 6.01/100
- 65 024385
Структуры примерных соединений
Таблица 1
Номер соединения Структура Исходное вещество или пример
Ρ Ρ
.Ν. НО \/
Ν' ’Ν— 4ΎΆ
1 Ν^ρ у Ί X ν^Αο Ю вг Пример 1
Υ
Ρ
„„ ρ ρ
.Ν. НО у
Ν' Ν
2 ν=\ Τ η 1 γν^ Пример 2
ο
Ρ
,Ν, НО Ρ Ρ
Ν' 'N-<1. ΥΆ
3 Ίί Ί ΌΝ Пример 3
Μ
Ρ
ρ ρ
,Ν, НО ν Ν'
4 Ν=/Ρ ¥ Ύί Ιί I Νχ+Χί+γ -Ο^χ Пример 4
ιψ 0
Ρ
,τ„ Ρ ρ
,Ν, НО V Ν' 'Ν-Ά*
5 14=7 ρ Τ Ύί II 1 Ν^Λ^χ-χ^ •Ο^χ Пример 5
Μ 0
Ρ
- 66 024385
6 р Р ,Ν НО V/ Ν' V Ρ Пример 6
Х^О^СРз
,Ν ΗΟ \ Ρ
7 1 Ο Η А-. 0 Пример 7
Ρ
Λ ρ Ρ
,Ν ΗΟ \ Ν'
$ 14=7 ρ Τ ΪΊ II Ν^ Пример 8
ιψ 0
Ρ
,Ν ΗΟ Ν' Ν-'ΧΙ· Ρ Ρ
9 Μ Υ> 1\Ύ Пример 9
Ρ
Ρ ρ
,Ν НО V
Ν' Ν—
10 Ν^ρ |Γ Ί Ίί Ν^ Λρ Пример 10
(1
Ρ
„ ρ Ρ
-Ν, Ν' Ν' ΗΟ » ''Ч·,
11 Ν=/Ρχ Α Η Ν, Пример 11
V
С1
- 67 024385
12 Ρ Ρ ,Ν, НО V Ν' Ν“^ρ 1, Ν Ρ Пример 12
13 Ρ Ρ ΛΛννρ Ρ Пример 13
14 Ρ Ρ Ν%Α?Χ^Ο νΑ·ΑΓ Ν'4'^ Ρ Пример 14
- 68 024385
15 ,Ν НО уР Ν Рук ΝχΛ^ ΑΝ ρ Пример 15
16 .Ν НО уР _ Ν' Пример 16
17 ,Ν. НО уΡ Ν' МЖА/'^ κ / 1 Ίΐ Ί Ν ζΑ νΑ^ύ Ρ Пример 17
18 Ρ Ρ ,Ν НО уг Ν' ‘.-'ХЖ/Ч Ν=/ργ% Ρ Пример 18
- 69 024385
- 70 024385
23 ,Ν. НО V Ψ ,Ν τΑΐ Ν^Α ΙΑ СР3 1-бром-2-фтор-4- (трифторметил)бензол
24 Ρ Ρ νΜ?/. Вт Ρ 2,4-дибромпиридин
25 ,Ν НО νΡ М=Ур'^С Ρ 2-бром-5-метил пиридин
26 ,Ν ΗΟ ύΥί Ν—'ρ ν С1 2-бром-5-хлорпиридин
27 Ρ Ρ ,Ν ΗΟ 1/ кт, С1 2-бром-5-фторпиридин
28 ,Ν ΗΟ ζ/Ρ 4 τη Ν^Ρ'νΛΛ ΝχΑΜ-Ν γη > №=/ С1 1 -бром-4-хлор-2-фторбензол
- 71 024385
29 р Р ,Ν. НО \/ 1//-1,2,4-триазол
ΐ Ν=/ρ X V Ρ
II Ν„ ^4ΐ
л ρ ρ
,Ν, НО V
30 м=/рЧС, ίί Ί φ- ΊΡί 5-бром-2-хлорпиридин
[1 λ ϋ ^1
Ν'ΧΙ
Ρ
„η Ρ Ρ
,Ν НО V
Ν' φ
31 Ν=/ρΥϋ Ν, Ίί Ί Υ4] 5-бром-2-фторпиридин
Ο 4 -ί<
Ν Ь
Ρ
,,Λ ρ ρ
,Ν. НО \/
Ν'
32 Ν^ΡχγΧ Ν 2-бром-5-метокситиофен
V ц
Ρ 0-
,Λ ρ ρ
,Ν ΗΟ Ι/
Ν'
33 'ν=/ρζΧ4 _φ Ύίίί\ 2-бром-5-
V (дифторметил)тиофен (К)
Ρ \ /-Ρ Ρ
ρ Ρ
,Ν ΗΟ ν
и ν=/ρΥΓ 2-бром-5-
V Ц (трифторметил)тиофен
Ρ СР3
- 72 024385
35 Ρ Ρ ,Ν НО ν/ Ρ 5-бром-2- (трифторметил)пиридин
36 ,Ν, НОРуР >τνη φ ϊ>Βγ Ρ 2,4-дибромтиазол
37 Ρ Ρ ,Ν, НО V Ν' Ν'ΤΡΤχ'Αχ чтагК Ρ 5-бром-2-метоксипиримидин (δ)
38 Ρ Ρ ,Ν, НО V ^ΡΧχΧ, Ν^Χ,Ν φ Ρ 2-бромтиазол
39 ,Ν НО νΡ -7 τη ν Ртата Ν'^χ^σρ3 α 1 -бром-4-хлор-2-фторбензол
40 ,Ν, НО Vе '7 τη н_/ртата С1 1 -бром-4-хлор-2-фторбензол
- 73 024385
41 -Ν, Ν' ΝΝ=/κ но У )Α ΛΑ Ρ ο Пример 20
. Ρ Ρ
Ν НО \/
Ν' Ν' Ν=Ν
42 Ν=/ρ τ ΧνΛ ^ν^ν Пример 21
Ρ
ρ ρ
-Ν. НО у
Ν' Ν
43 14=7 Ρχ Τ Τι 1 ΛΝ^ Пример 22
Μ
Ρ
,. Ρ ί·
,Ν, но у
Ν' ’Ν
44 14=7 Τ ιι 1 ΛΝ^ Пример 23
Μ
Ρ
Ρ Ρ
.Ν. НО \/
Ν' Ν—
45 Ν^ρ ]| Τ Τι 1 к х-х^О^СРч Пример 24
{1
Ρ
Ρ Ρ
-Ν. НО у
Ν' Ν
46 14=7 ρ Τ Τι Пример 25
ιψ он
Ρ
- 74 024385
47 -Ν, Ν' Ν Ν^ρ н°ур ΥιΥ Ύ Ρ он Пример 26
Ρ Ρ
.Ν но У
Ν' Ν
48 Ν=/ρ Τ Τι 1 Αν^ Пример 27
Ο
Ρ
Ρ Ρ
,Ν, но у
Ν' Ν Α
49 Ν^ρ Τ τι γν^ χΑ Пример 27
Μ
Ρ
ρ ρ
,Ν. НО у
Ν' Ν ΥΥγΥγ
50 Ν=/ρχ Τ τι ΐ Пример 28
Μ
Ρ
Ρ Ρ
.Ν. НО \/
Ν' Ν*'
51 Ν=7ρ II Λ. Пример 29
|Ι
Ρ
Ρ ρ
Ν НО у
Ν ' 'Ν-
52 Ν=7ρχ Τ Τι 1 Пример 29
Μ
ρ
- 75 024385
53 ,Ν, Ν' Ν' Ν=/ρ4 ρ Ρ НО 1/ Пример 30
Ό Ρ V4) χθχ/
ρ Ρ
,Ν но Υ
Ν' Ν'
54 Ν=γ ν τι 1 Ύ Пример 31
Ρ
Ρ ρ
-Ν. НО ν
Ν' Ν'
55 Ν=/ρ. V η 1 Ύ Пример 32
Ρ
56 .К Ν' Ν Ν^ρ^ ΗθνΡ фи Ρ уСР3 ОН Пример 33
Ρ Ρ
.Ν. НО \/
Ν' 'Ν'-*-.
57 Ν=/ρ Τ ίί 1 4. <^Ν Пример 34
Ρ
Ν-. (' НО ζ,Ρ
Ν==/
58 Ρ, τν^ Вг Пример 35
Μ
Ρ
- 76 024385
59 ,Ν НО ЪР Ν' Ν ТОук Ρ Пример 36
60 ,Ν. НО V '7 ТП λ м^рук α 1 -бром-4-хлор-2-фторбензол
61 ,Ν ΗΟ V Ν' Ν-ήΧγ^ Νρτ5 Ρ Пример 36, АО
62 Ρ Ρ ,Ν, НО V ΗΝ ~ Рук Ν Д Βγ Ρ Пример 37
63 Ρ Ρ ,Ν ΗΟ V ΗΝ у—000X4, Ρ\Χ4 Ν^ΥΜ.Ν Υ Ί ' > <0 Ν=/ Ρ Пример 38
64 Ρ Ρ ,Ν ΗΟ V ΗΝ у--000X4 “ Рук <Α^ Ν=Ν Ρ Пример 38
- 77 024385
65 нАг ΗΝ-^ρ, ΗΟν Пример 39
V Ρ Η к
г Ρ
.Ν. НО Ν' К-ЖЖ СРз
66 Ν=/Ρ X ΎΊ Τι 1 Ν^Λ υ* Пример 40
О 0
Ρ
,Ν, НО I Ν' ΝΧΖ Ρ Ж
Χ%1 Χ>γ
67 Ν=/ρ Τ ΪΊ Τ 1 -V 4-хлорбензальдегид
ιψ ο
Ρ
... Ρ Ρ
,Ν. но V Ν=/ρ 1 χΓ *%ι г ^СР3 4-(2,2,2-
68 трифторэтокси)бензальдегид
υ 0 (№)
Ρ
ρ ρ
.Ν НО \ Ν' Ν—''ХЭ
69 Ν=^ρ Τ ΤιΙ Τι Ν^Ι X) 4-фторбензальдегид
ιψ δ
Ρ
ΙΙΛ Ρ Ρ Ρ
-Ν, НО \ Ν' Χ^ι ^Р
70 Μ Τι ι -V 3,4-дифторбензальдегид
Ο 0
Ρ
- 78 024385
- 79 024385
ΊΊ Ρ Ρ ,Ν, НО V Г) Ρ 1 -(бромметил)-4-хлорбензол
78 Ρ Ρ ,Ν, НО V Ν' \4®γ4 ρ ΒΓ Пример 46
79 Ρ Ρ ,Ν НО V Ν' Ν^Ά®/®, Ν=/ρΧΧ, V °η Ρ ''Αν Пример 47
80 Ρ Ρ ,Ν, НО V ν* Т>А Νρν4 V ρ /А·,, Пример 47
81 ,Ν НО V Ν' Ν—γγ4 Ц,-ч Ιψ Μ Ρ Пример 48
82 ,Ν, НО γΡ νΝ ττί> φ^Ό Ρ пиперидин
- 80 024385
83 Ν-^ Ρ Ρ но\/ ΤΙΙ *4| Пример 49
V Ρ Νχ 14 Вг
,Ν Ν' Ν'
84 Ν^ρ, ΪΊ Ν Ν, хВг Пример 50
Ο
Ρ
-Ν, Ν' Ν' Чь
85 Ν=/Ρ, ΪΊ Η Ν„ у хВг Пример 50
Ρ
но Ρ Ρ
ϊ
86 Ν ι η Ί Пример 51
Μ
Ρ
ν=ν но Ρ, Ρ
/ Ν Ύ Ч.
ϊ II χ Νχ
87 Α 5, Пример 52
г (ϊχ Η [Г С1
Ρ
,Ν НО 'λ/ Ν Ρ р
№=/_ I II Ν^
88 ΎΊ с\ л Пример 53
ο ΪΑχ~Μ
ΟΝ
Ρ
- 81 024385
мА АЗУ Т ,Ν·γ\ ρ
89 Υ Π , χ? -0. А®/см 2-φτορ-3-
ΤΊ Τι гидроксибензонитрил
ο
Ρ
,Ν ΗΟ Ρ\/ Τ ΉΧ
90 X) '5> X З-фтор-4- меркаптобензонитрил
Ρ
„X ΗΟ ρ\ Ν' 'Ν-·ψ Ρ
ν=/ I II Ν,
91 Ό 'Ύ пропан-2-ол
Ρ
мА Α50 Ν' Ν·^ψ· Ρ
м=/ I Η Ν,
92 ΥΊ γ ΌγΡ Пример 54
Ο Ρ
Ρ
,Ν, Ηθ 5< Ν' ,Ρ
93 т Η Ν. ίί 2-бром-5-хлорпиридин
Ο Ν Ά,,
С1
Ρ
Α ”°χ5< Ρ
Ν' Ν---Υ Αχ
94 ^ρΑ V Ιι Νχ. Υ Ν, ч 5-хлор-2- (трифторметил)пиридин
'^Х'^СРз
Ρ
- 82 024385
95 ,Ν, Ν' Ν' Ν=/ρ но ρνρ [ΐΑ 'φ^ Ρ ίΤ^ί μΑν 5-хлорпиколинонитрил
-Ν, ΗΟ ΡνΡ
Ν' '
96 Ν=/ Рук Ιγ4*! 4-бромпиридин
Ο Ιχ^Ν
Ρ
.Ν Ν' Ν но ГХС1
97 ФкйН Пример 55
ο
Ρ
Ν ΗΟ
Ν' γγ%
98 1 Н Λ Ύ) '-Λ,. Пример 56
Ρ
Ν нр^р
Ν' 'ΝΛ ΤΐιΊ
99 Ν=/ρν к 'У °Ύ> ®сг, 2-фтор-5- (трифторметил)пиридин
Ρ
Ν ΗΟ V
100 Ν' Ν-· ητ τ -V С1 °Λ 3-хлор-2-фтор-5- (трифторметил)пиридин
ν'^*όρ3
Ρ
- 83 024385
,Ν Ν' Ν' κο^Ζ Ύ ίίΆ ^Ρ
101 Ν=/ρ ] Τι ΊΓί ν -Υχ ии 4-фторбензапьдегид
/г Ρ Ρ
Ρ
νΑ НО к/ γ .СРз
102 Ν=/ ρ | Η Ά Ν' υ 4-
V Ρ Ρ (трифторметил)бензальдегид
Ρ
«А ν==/ρ- ΗΟ V γ Υ ,ΟΝ
103 1 Τι ΊΓί ν' γ. АД 4-формилбензонигрил
Ρ Ρ
Ρ
- 84 024385
Таблица 2
Аналитические данные для примерных соединений, приведенных в табл. 1
Номер соединения Способ ВЭЖХ Время удерживания ВЭЖХ М8(Е5Т) (М+Н)
1 О 10.56 434.0
2 N 9.93 354.0
2(-) А 2.07 354.0
3 ϋ 4.86 405.0
4 Н 10.56 452.0
5 ϋ 4.44 454.0
6 А 2.57 492.0
7 ϋ 5.10 422.1
8 Ώ 4.18 424.1
9 Ώ 4.43 420.9
10 А 2.21 372.0
11 А 2.22 369.9
12 А 2.30 388.0
13 А 2.16 372.2
еп(-13 А 2.17 372.2
14 А 2.31 388.0
15 А 2.14 450.0
16 А 2.13 372.0
17 А 2.33 436.3
18 А 2.41 394.7
19 А 2.42 422.0
20 А 2.33 433.6
21 А 2.33 433.6
22 А 2.49 449.9
23 А 2.58 483.8
- 85 024385
24 К 4.04 434.0
25 А 2.2 368.4
26 А 2.46 404.6
27 А 2.3 386 (М-1)
28 А 2.43 437.0
29 А 2.21 387.0
30 А 2.36 464.9
30(+) А 2.37 465.5
31 А 2.27 448.9
31(+) А 2.27 449.3
32 А 2.62 466.1
33 А 2.59 486.0
34 А 2.82 504.0
35 А 2.50 499.0
36 А 2.52 517.0
37 А 2.11 462.2
38 А 2.24 437.1
39 А 2.51 452.0
40 С 10.71 410.5
41 ϋ 4.30 458.0
42 м 4.08 462.1
43 ϋ 3.94 410.1
44 ϋ 4.08 412.1
45 А 2.58 492.1
46 I 11.37 424.0
47 ϋ 4.08 426.2
48 Ь 5.47 424.2
49 А 2.44 424.0
50 А 2.27 426.1
- 86 024385
51 А 2.42 438.1
52 А 2.60 438.1
53 4.98 440.1
54 А 2.54 452.1
55 А 2.58 454.3
56 С 9.29 452.0
57 А 2.22 466.1
58 А 2.34 430.0
59 А 2.54 408.0
60 А 2.72 422 (М-1)
61 А 2.49 394.0
62 1 4.89 430.0
63 Р 19.83 419.1
64 в 8.25 419.0
65 Νϋ Νϋ 351.3
66 А 2.74 526.1
67 А 2.65 492.1
68 А 2.70 556.1
69 А 2.51 476.0
70 А 2.55 494.0
71 А 2.70 510.0
72 Е 18.8 528.1
73 А 2.80 512.1
74 А 2.86 514.0
75 А 2.64 444.0
76 А 2.85 528.0
77 А 2.79 478.0
78 А 2.78 516.0
78(+) А 2.79 514.0
- 87 024385
79 В 8.14 485.4
80 В 8.39 485.3
81 А 2.14 440.4
82 А 2.57 437.5
83 А 2.43 432 8
84 А 2.64 427.9
85 А 2.51 428.0
86 С 9.62 368.9
87 А 2.68 470
88 А 2.51 502
89 А 2.54 503
90 А 2.61 519
91 А 2.51 426
92 А 2.37 434.5
93 О 4.75 465.1
94 Р 4.01 499.2
95 Ω 4.48 ΝΟ
96 к. 4.55 430.7
97 8 6.37 479.1
98 Т 0.58 486.1
99 т 0.72 529.1
100 т 0.75 563.0
101 и 3.65 497.8
102 V 5.59 548,0
103 А 4.01 504.9
N0 - не обнаружено
Пример 57. Активность металлофермента.
A. Минимальная ингибирующая концентрация (МГС) (С.а1Ысап8).
Соединения оценили по их способности ингибировать рост обычных штаммов грибов, С.а1Ысап8, с применением стандартной методики (СЪЕИ М27-А2).
Сток растворы тестируемых соединений и стандарты были получены в ЭМ8О при концентрации 1,600 мкг/мл (С.а1Ысап8). Одиннадцать серийных разбавлений на половину соединений были получены в 96-луночных планшетах ΚΡМI + МОРЗ. Анализируемый интервал концентрации составлял 6-0.016 мкг/мл (С.а1Ысап8). Клеточные суспензии С.а1Ысап8 были получены и добавлены в каждую лунку при концентрациях около 3.7х103 колониеобразующих единиц на 1 мл (сГи/мл). Все тесты проводили дважды. Инокулированные планшеты инкубировали в течение 48 ч при 35±1°С. По завершении инкубации лунки каждого планшета оценили визуально на наличие грибкового роста.
Для флуконазола и тестируемых соединений МГС была концентрация, при которой рост значительно уменьшался (около 50% уменьшения). Для вориконазола МГС была концентрация, при которой рост С.а1Ысап8 уменьшался на 50% (на СЬ-ЗГ М27-А2). Для ОС целей С.кги8е1 изолят АТСС 6258 (4.0х103 сГи/мл) включили в VОΚ анализ. Этот изолят не проявлял замедление роста по сравнению с вориконазолом, поэтому МГС была концентрация, при которой рост полностью ингибировался.
B. Ингибирование цитохрома Р450 ферментов печени.
Растворы каждого из тестируемых соединений были отдельно получены с концентрациями 20000, 6000, 2000, 600, 200 и 60 мкМ путем серийного разведения ^МδО:МеСN (50:50 об./об.). Отдельные растворы тестируемых соединений были затем 20-кратно разбавлены ОМ8О:МеС№деионизированная вода (5:5:180 об./об./об.) до концентраций 1000, 300, 100, 30, 10 и 3 мкМ. Были получены смеси ингибиторов изоферментов (сульфафеназол, транилципромин и кетоконазол в качестве конкретных ингибиторов изоферментов 2С9, 2С19 и 3А4 соответственно), содержащие каждый ингибитор, в концентрациях 6000, 2000, 600, 200, 60, 20, 6 и 2 мкМ, путем серийного разведения ОМ8О: ΑСN (50:50 об./об.). Растворы
- 88 024385 смешанных ингибиторов затем 20-кратно разбавили ПМ8О:МеС№деионизированная вода (5:5:180 об./об./об.) до концентраций 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3 и 0.1 мкМ. Процент органического растворителя, присутствующий вместе с соединением или смесью ингибиторов в конечной реакционной смеси, составлял 2% об./об.
Объединенную суспензию микроорганизмов печени человека (20 мг/мл) разбавили фосфатным буфером с получением суспензии 5 мг/мл. Раствор ΝΑΟΡ4 получили в фосфатном буфере с концентрацией 5 мМ. Отдельные сток-растворы каждого субстрата получили в ОМ8О:МеС.^ (50:50 об./об.), смешали и разбавили фосфатным буфером с получением одного раствора, содержащий каждый субстрат в его 5-кратной экспериментально определенной Кт концентрации. Процент органического растворителя, присутствующий вместе со смесью в конечной реакционной смеси, составлял 1% об./об.
Раствор субстрата и суспензию микросомы объединили при объемном соотношении 1:1, смешали и распределили по реакционным лункам ПЦР планшета. Отдельные растворы тестируемых соединений или объединенных ингибиторов в каждой концентрации добавили в лунки и перемешали с помощью периодических циклов всасывание-выпуск. Для контролей активности пустой раствор фосфатного буфера добавили вместо раствора тестируемого соединения. Реакционным смесям позволили уравновеситься при 37°С в течение около 2 мин перед добавлением раствора ΝΑΟΡ4 для инициации реакции с последующим смешиванием реакционной смеси с помощью пипетки. Через 10 мин после добавления ΝΑΌΡ4 реакционные смеси погасили холодным ацетонитрилом. Образцы перемешали с помощью орбитального встряхивания в течение около 1 мин и центрифугировали при 2900 КСР в течение 10 мин. Часть супернатанта проанализировали с помощью градиентной обращеннофазной ВЭЖХ при обнаружении с помощью тройного квадрупольного масс-спектрометра с ионизацией электрораспылением при режиме определения положительных ионов.
Данные, соответствующие сигмоидальным кривым доза-ответ, приведены, и ингибирующий потенциал для каждого из тестируемых соединений определяли как значение ГС50.
Результаты.
Пример Сапб|ба М1С* СУР2С9 1С50 СУР2С191С50 СУРЗА41С50
4 <0.016 75 166 83
6 <0.016 145 91 81
30 0.062 42 53 17
31 0.062 81 61 33
Флуконазол 0.5 29 8.2 8.0
Вориконазол 0.016 14 15 13
*Значения МК.' (минимальной ингибирующей концентрации) для Сапб1ба а1Ысап5 выражены в мкг/мл; СУР 1С, - в мкМ.
С. Минимальная ингибирующая концентрация (МГС) (8ер1ог1а ΙηΙία).
Соединения согласно настоящему изобретению были протестированы на их способность ингибировать рост общего штамма грибкового патогена растений 8ер1опа ΙτίΙία (АТСС 26517), применяя методик, как описано в протоколе анализа на основе микроразбавления СНтса1 апб ЬаЪога1огу 81апбагб§ [п5П1и1е (Τ.Ρ8Ι) для мицеальных грибов.
Сток растворы тестируемых соединений и стандарты были получены в ЭМ8О при 6400 мкг/мл. Каждый сток-раствор применялся для получения двухкратно разбавленного ряда, начиная от 16 до 0.016 мкг/мл (всего 11 концентраций соединений) в КРМР1640 (Ро5\уе11 Рагк Метопа1 [п5111и1е) среде, содержащей буфер на основе 3-^-морфолино)пропансульфоновой кислоты (МОР8) и 2% ЭМ8О. Аликвоту объемом 100 мкл разбавлений добавили в лунки 1 (16 мкг/мл соединения) - 11 (0.016 мкг/мл соединения) 96-луночного микротитровального планшета. Это повторили на втором ряду микротитровального планшета. Таким образом, каждый микротитровальный планшет мог включать 11 концентраций четырех тестовых или контрольного соединений, повторенных дважды. Аликвота объемом 100 мкл, КРМР1640/МОР8/2% ЭМ8О среда добавили в лунку 12 (нет контрольного соединения) микротитровального планшета.
Свежая культура 8.1гШс1 применялась для получения раствора 5x104 колониеформирующих единиц на миллитр (с£и/мл) в КРМРМОР8 среде без ЭМ8О. Аликвота, объемом 100 мкл, этого раствора добавили во все 96 лунок микротитровального планшета. Это привело к конечным концентрациям каждого тестируемого или контрольного соединения 8-0.008 мкг/мл в 200 мкл КРМРМОР8 среды, содержащей 1% ЭМ8О и около 2.5x1с)'1 с&/мл 8.1гШс1. Аналитические планшеты инкубировали при 22°С в течение семи дней в темноте без встряхивания. МК.' каждого соединения визуально определили как концентрацию, которая привела к 50% уменьшению роста 8.4гШс1 по сравнению с контролем (лунка 12).
- 89 024385
В каждом случае табл. 3 школа оценки δеρΐο^^а была следующей:
Ό. Оценка фунгицидного активности в отношение листовой ржавчины (возбудитель заболевания Рисита гесопбба ίτίίία = Риссйиа (поста; Вауег собе РиССКТ).
Растения пшеницы (уапе1у Υита) вырастили из семени в горшечной смеси на основе почвы и торфа (Ι^ΙΐΌΐηίχ) до стадии, когда у сеянцев полностью развился первый лист. В каждом горшке было 3-8 сеянцев. Эти растения опрыскивали до влажности композициями тестируемых соединений. Соединения были получены при 50 ч./млн в 10 об.% ацетона и 90 об.% Тгбоп X \\а1ег (деионизированная вода 99.99 мас.% + 0.01 мас.% Тгбоп Х100) с получением композиции тестируемого соединения. Композиции тестируемых соединений наносили на растения, применяя роторный распылитель, оборудованный двумя противоположными соплам, которые производили спрей объемом 1500 л/га. На следующий день листья инокулировали водной суспензией спор Рисата гесопбба ΙπΙία, и растения хранили при высокой влажности всю ночь, позволяя спорам проникнуть и инфицировать лист. Растения затем перенесли в теплицу, пока заболевание не развилось на необработанных контрольных растениях. Серьезность заболевания оценивали через 7-9 дней, в зависимости от скорости развития заболевания.
В каждом случае табл. 3 шкала оценки Риссийа была следующей:
- 90 024385
Таблица 3
Биологические данные для соединений, приведенных в табл. 1
Номер соединения ЯерНта оценка Риссйиа оценка
1 А А
2 Е Е
2(-) А А
3 В Е
4 А Е
5 А Е
6 А ϋ
7 С Е
8 В Е
9 С Е
10 В А
11 С Е
12 в Е
13 Е Е
еп(-13 В Е
14 С Е
15 Е Е
16 Е Е
17 А А
18 А А
19 С Е
20 С Е
21 ϋ Е
22 А А
23 С Е
24 С Е
- 91 024385
25 В А
26 А А
27 В А
28 А А
29 А А
30 А А
30(+) В Е
31 С Е
31(+) А Е
32 А С
33 А А
34 В А
35 С Е
36 в Е
37 с Е
38 А А
39 А А
40 А А
41 Ώ Е
42 ϋ Е
43 С Е
44 С Е
45 А А
46 С Е
47 С Е
48 в Е
49 А Е
50 В Е
51 А О
52 А ϋ
- 92 024385
53 А А
54 В 0
55 А Е
56 ϋ Е
57 υ Е
58 в Е
59 А А
60 А А
61 С Е
62 А Е
63 В Е
64 ϋ Е
65 С Е
66 А А
67 А А
68 А А
69 А А
70 А Е
71 А А
72 С Е
73 А А
74 С Е
75 А А
76 А А
77 А А
78 А Е
78(+) А Е
79 А А
80 ϋ Е
81 с Е
- 93 024385
82 С Е
83 А А
84 В Е
85 С Е
86 А Е
87 Е Е
88 А А
89 А А
90 В С
91 В Е
92 А А
93 А А
94 А А
95 С А
96 С В
97 А Е
98 А А
99 А А
100 А А
101 С А
102 С А
103 С А
Включение посредством ссылки.
Содержания всех ссылочных источников (включая литературные источники, выданные патенты, опубликованные заявки на выдачу патента и совместно рассматриваемые патентные заявки), процитированные в настоящем патенте, таким образом, определенно включены в описание в их полном объеме посредством ссылки.
Эквиваленты.
Специалистам в данной области техники очевидны или они могут установить, без проведения дополнительных рутинных экспериментов, множество эквивалентов конкретных вариантов выполнения описанного в настоящем изобретении. Такие эквиваленты, как подразумевается, охватываются приложенной формулой изобретения.

Claims (19)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1-(5-(дифтор(4-(трифторметил)фенил)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (102) или
1 -(5-(дифтор(4-фторфенил)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (101);
1-(5-(((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (100);
1 -(5-((6-хлорпиридин-3 -ил)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (97);
1 -([3,4'-бипиридин] -6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (96);
1 -(5-хлор-[2,3'-бипиридин] -6'-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (93);
1- (5-((дифторметокси)метил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (92);
1 -(5-(5-хлортиофен-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (87);
1- (5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(оксазол-5-ил)пропан-2-ол (83);
1-(5-(5-бромтиофен-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (78);
1-(5-(4-хлорбензил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2ол (77);
1- (5-бензилпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (75);
1 -(5-((4-хлорфенил)дифторметил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (74);
1- (5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-пиразол-3ил)пропан-2-ол (64);
1-(5-аллилпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (61); 1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-пиразол-3-ил)пропан-2-ол (62); 1-(5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-пиразол-3ил)пропан-2-ол (63);
1 -(5-(циклопропилметил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (59);
1 -(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (56);
1- (5-(5-бромтиазол-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (36);
1- (5-(5-(дифторметил)тиофен-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол1- ил)пропан-2-ол (33);
1- (6'-хлор-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (30) ;
1 -(5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (28);
1 -(4-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (24);
1 -(5-бромпиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (23);
1- (5-бромпиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (22);
1 -(6-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (20); 1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (21);
1- (5-циклопропилпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (18);
1 -(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (14); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(5-фторпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (15);
1- (5-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (12);
1- (5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (9);
1- (5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (1);
1. Соединение формулы I или его соль:
Формула I где ΜΕΟ представляет собой тетразолил, оксазолил, пиримидинил, тиазолил или пиразолил;
К! представляет собой гало;
К2 представляет собой гало;
К3 независимо представляет собой атом водорода (Н), С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, циклопропил,
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(((5-(трифторметил)пиридин-2ил)окси)метил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (99);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6'ил)пропан-2-ол (94);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(изопропоксиметил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (91);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(пиридин-2-ил)-3 -(тиазол-5-ил)пропан-2-ол (86);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан2-ол (82);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-морфолинопиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (81);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(4-(трифторметокси)бензил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (76);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(4-(трифторметил)бензил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (73);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(гидрокси(4-(трифторметил)фенил)метил)пиридин-2-ил)-3(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (72);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-пиразол-4-ил)-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ол (65); (6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)(4(трифторметил)фенил)метанон (66);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1 -(5-(циклопропилметил)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (60);
2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-2,2-дифтор-1-(пиримидин-5-ил)этанол (58);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин2-ил)пропан-2-ол (57);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3 -изопропоксипропил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (55);
2-(2,4-дифторфенил)-1 -(5-(3 -этоксипропил)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан2- ол (53);
(Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-изопропоксипроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (54);
(2)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-(3 -этоксипроп-1 -ен-1-ил)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (52);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(3 -метоксипропил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (50);
(Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-(3 -этоксипроп-1 -ен-1-ил)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (51);
(2)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол1- ил)пропан-2-ол (49);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(3-(2,2,2трифторэтокси)пропил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (45);
- 96 024385 (Е)-4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)бут-3-ен-2-ол (46);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(5-циклопропилпиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2ол (40);
метил-2-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)тио)ацетат (41);
(Е)-1-(5-(3 -(1Н-тетразол-1 -ил)проп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 (1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (42);
(Е)-3 -(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)проп-2-ен-1-ол (43);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (39);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(тиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (38);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (37);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(6'-(трифторметил)-[3,3'-бипиридин]-6ил)пропан-2-ол (35);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)пиридин2- ил)пропан-2-ол (34);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(5-метокситиофен-2-ил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (32);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(6'-фтор-[3,3'-бипиридин] -6-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (31) ;
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (25); 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1 -(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (26); 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-фторпиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (27);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропан-2ол (19);
2-(2,5-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(4-фторпиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (16); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (17);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(4-фторпиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (13);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (10); 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-1-(пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (11);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (2);
(Е)-3 -(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)акрилонитрил (3);
(Е)-этил-3 -(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)акрилат (4);
этил-3 -(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)пропаноат (5);
(Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(3-(2,2,2-трифторэтокси)проп-1енил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (6);
(Е)-4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3- 95 024385 ил)бут-3-ен-2-он (7);
2. Соединение по п.1, где Κι представляет собой фтор.
3- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)метокси)-2-фторбензонитрил (89);
(3,4-дифторфенил)(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3 -ил)метанон (70);
3 -(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)пропан-1-ол (44);
3. Соединение по п.1, где К2 представляет собой фтор.
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)дифторметил)бензонитрил (103).
4- (((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)метил)тио)-3 -фторбензонитрил (90);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)метокси)-3-фторбензонитрил (88);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3ил)метокси)бензонитрил (80);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 - 97 024385 ил)метокси)бензонитрил (79);
(4-хлор-3-фторфенил)(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3 -ил)метанон (71);
(4-хлорфенил)(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3 -ил)метанон (67);
4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)бутан2-ол (47);
(Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(3 -метоксипроп-1 -ен-1-ил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (48);
4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)бутан2-он (8);
4. Соединение по п.1, где Κι и К2 представляют собой фтор.
5. Соединение по п.1, где К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами фтора.
5-6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 независимых атома δ, Ν или О, С1-С6-гидроксиалкил, циано, С1-С6-галоалкил, гало, -С(0)фенил, -СН(0Н)(фенил), -СН2(фенил), -СН2(пиридил), -СР2(фенил),
-СР2(пиридил),-СН2О(фенил), -СН2О(пиридил), -СН^^Дфенил), 5 5 ОМе и 6-членный циклический амино, необязательно содержащий О, где каждый может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 независимыми заместителями К7;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми заместителями
К8;
К5 независимо представляет собой атом водорода (Н) или гало;
Кб независимо представляет собой атом водорода (Н) или гало;
каждый К7 независимо представляет собой циано, циклопропил, С1-С6-галоалкил, гидрокси, С1-С6> Λ алкокси, гало, С1-С6-галоалкокси, -С(0)-С1-С6-алкил, -С(0)0Н, -С(0)О-С1-С6-алкил и каждый К8 независимо представляет собой гало;
К9 представляет собой атом водорода (Н);
К10 представляет собой атом водорода (Н); х независимо равно 0.
6-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)метокси)никотинонитрил (98);
6'-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)-[2,3'-бипиридин]-5карбонитрил (95);
(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)(4фторфенил)метанон (69);
(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)(4(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанон (68);
6. Соединение по п.1, где К4 представляет собой 2,4-дифторфенил.
7. Соединение по п.1, где К5 представляет собой гало.
8. Соединение по п.1, где К3 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 независимых атома δ, Ν или О, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми заместителями К7.
9. Соединение по п.1, где
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К3 представляет собой С1-С6-алкил, замещенный 1, 2 или 3 независимыми заместителями К7;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил.
10. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К3 представляет собой С2-С6-алкенил, замещенный 1, 2 или 3 независимыми заместителями К7;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил.
11. Соединение по п.1, где К3 представляет собой гало.
12. Соединение по п.1, которое является одним из следующих:
13. Способ лечения субъекта, страдающего от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения или подверженного ему, где субъект был идентифицирован как нуждающийся в лечении металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения, содержащий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1.
14. Способ по п.13, где заболевание или нарушение вызвано ланостерол деметилазой (ί'.ΎΡ51).
15. Способ по п.13, где заболеванием или нарушением является рак, сердечно-сосудистое заболевание, эндокринологическое заболевание, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание, гинекологическое заболевание, нарушение обмена веществ, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы, урологическое заболевание или желудочно-кишечное заболевание.
16. Способ по п.13, где заболеванием или нарушением является системная грибковая инфекция или оникомикоз.
17. Композиция для лечения или профилактики металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения у субъекта, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Композиция по п.17, дополнительно содержащая дополнительное терапевтическое средство, выбранное из одного или более из группы, включающей противораковое средство, противогрибковое средство, сердечно-сосудистое средство, противовоспалительное средство, химиотерапевтическое средство, антиангиогенное средство, цитотоксическое средство, антипролиферативное средство, средство для лечения нарушения обмена веществ, средство для лечения офтальмологических заболеваний, средство для лечения заболеваний центральной нервной системы, средство для лечения урологических заболеваний или средство для лечения желудочно-кишечных заболеваний.
- 98 024385
19. Применение соединения формулы Ι или его соли для лечения или профилактики металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения у субъекта.
EA201490036A 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты EA024385B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498571P 2011-06-19 2011-06-19
US201161505949P 2011-07-08 2011-07-08
US201261611880P 2012-03-16 2012-03-16
PCT/US2012/043094 WO2012177603A2 (en) 2011-06-19 2012-06-19 Metalloenzyme inhibitor compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490036A1 EA201490036A1 (ru) 2014-06-30
EA024385B1 true EA024385B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=47391258

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490036A EA024385B1 (ru) 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты
EA201490038A EA201490038A1 (ru) 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490038A EA201490038A1 (ru) 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты

Country Status (19)

Country Link
US (4) US8901121B2 (ru)
EP (2) EP2721021B1 (ru)
JP (2) JP6159318B2 (ru)
KR (2) KR20140040235A (ru)
CN (2) CN103764646A (ru)
AR (1) AR086988A1 (ru)
AU (2) AU2012273166A1 (ru)
BR (1) BR102012015199A2 (ru)
CA (2) CA2839769A1 (ru)
CL (1) CL2013003639A1 (ru)
CO (1) CO6940433A2 (ru)
CR (1) CR20140024A (ru)
EA (2) EA024385B1 (ru)
EC (1) ECSP14013153A (ru)
HK (1) HK1198651A1 (ru)
IN (1) IN2014MN00093A (ru)
MX (1) MX2013015160A (ru)
UY (1) UY34146A (ru)
WO (2) WO2012177603A2 (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140040235A (ko) * 2011-06-19 2014-04-02 비아멧 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
CN105884743B (zh) * 2011-06-19 2019-08-06 威尔金制药(Nc)有限公司 金属酶抑制剂化合物
AU2012273004B2 (en) 2011-06-23 2017-04-13 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US8598213B2 (en) 2011-07-08 2013-12-03 H. Lundbeck A/S Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
SI2788343T1 (sl) 2011-12-11 2019-09-30 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Spojine inhibitorja metaloencimov
KR102061137B1 (ko) * 2012-01-20 2019-12-31 마이코비아 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
WO2013135674A1 (en) * 2012-03-12 2013-09-19 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds
EP2894981B1 (en) * 2012-09-12 2019-12-04 Dow AgroSciences LLC Metalloenzyme inhibitor compounds
US9655363B2 (en) * 2013-02-04 2017-05-23 Syngenta Participations Ag Microbiocides
EA030024B1 (ru) * 2013-04-12 2018-06-29 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Новые производные триазола для борьбы с фитопатогенными вредоносными грибами
CN105283449A (zh) * 2013-04-12 2016-01-27 拜耳作物科学股份公司 新的三唑硫酮衍生物
MX2015014365A (es) * 2013-04-12 2015-12-07 Bayer Cropscience Ag Derivados de triazol novedosos.
WO2014193974A1 (en) * 2013-05-28 2014-12-04 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
AU2014278172B2 (en) 2013-06-12 2018-08-09 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
BR112016021260B1 (pt) 2014-03-19 2020-05-26 Viamet Pharmaceuticals 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-substituída-piridin-2-il)-3-(1h-tetrazol-1-il)propan-2-ois e processos para a sua preparação
WO2015143172A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
WO2015143184A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
JP6606508B2 (ja) * 2014-03-19 2019-11-13 マイコヴィア ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
AU2015231275B2 (en) 2014-03-19 2019-03-07 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
EP3119753B1 (en) 2014-03-19 2020-11-04 Dow AgroSciences LLC 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation
AU2015231234B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2015231216B2 (en) * 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2015231270B2 (en) 2014-03-19 2019-03-07 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
EP3119748A4 (en) 2014-03-19 2017-08-30 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
US9944664B2 (en) * 2014-04-15 2018-04-17 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides
CA2952981C (en) 2014-07-02 2021-12-07 Ralco Nutrition, Inc. Agricultural compositions and applications utilizing essential oils
JP2017531636A (ja) 2014-10-02 2017-10-26 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺菌剤として有用な新規トリアゾール誘導体
EP3277674B1 (en) 2015-04-02 2019-09-11 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Triazol derivatives as fungicides
MX2017014848A (es) 2015-05-18 2018-04-20 Viamet Pharmaceuticals Nc Inc Compuestos antifungicos.
ES2858314T3 (es) 2015-09-18 2021-09-30 Mycovia Pharmaceuticals Inc Procedimiento para compuesto antifúngico
JP6898340B2 (ja) 2015-11-17 2021-07-07 コルテバ アグリサイエンス エルエルシー ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び調製方法
CA3005744A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-oxoethyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
ES2823190T3 (es) 2016-03-31 2021-05-06 Oncternal Therapeutics Inc Análogos de indolina y usos de los mismos
AU2017382405B2 (en) 2016-12-22 2021-12-16 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
CN106866575A (zh) * 2017-03-21 2017-06-20 苏州汉德创宏生化科技有限公司 2‑(1‑哌啶基)‑5‑溴噻唑的合成方法
CN107056690A (zh) * 2017-03-22 2017-08-18 上海康鹏科技有限公司 一种6‑溴吡啶‑3‑甲醛的制备方法
BR112020009446A2 (pt) * 2017-11-13 2020-11-03 Bayer Aktiengesellschaft derivados de tetrazólio propila e seu uso como fungicida
CN108358871B (zh) * 2018-02-01 2020-05-22 浙江扬帆新材料股份有限公司 一种2-苄基-2-二甲基氨基-1-(4-吗啉苯基)丁酮的合成方法
CN115007323B (zh) * 2022-06-17 2024-01-23 中南大学 一种抑制矿物中黄铁矿浮选的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364938A (en) * 1988-08-13 1994-11-15 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
WO1997001552A1 (en) * 1995-06-26 1997-01-16 Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. Triazole antifungal agents

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3313073A1 (de) * 1983-04-12 1984-10-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US4690942A (en) * 1983-12-20 1987-09-01 Ciba-Geigy Corporation 1-aryl-2-fluoro-2-azolyl alkanones, alkanols, esters, and ethers, composition containing them, and use of them to control phytopathogenic microorganisms
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5206364A (en) * 1988-08-13 1993-04-27 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
DE69009946T2 (de) 1989-12-04 1994-11-03 Searle & Co System zur transdermalen Albuterol Applikation.
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
DK0495421T3 (da) 1991-01-15 1996-12-09 Alcon Lab Inc Anvendelse af carragenaner i topiske ophthalmiske sammensætninger
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH07502219A (ja) 1991-12-18 1995-03-09 ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチャリング　カンパニー 多重層型バリアー構造体
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
JP3452213B2 (ja) * 1994-07-05 2003-09-29 エーザイ株式会社 抗真菌剤及びその製造方法
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
CN1189162A (zh) 1995-06-26 1998-07-29 辉瑞研究开发公司 三唑抗真菌剂
FI102788B (fi) * 1995-09-14 1999-02-15 Nokia Telecommunications Oy Yhteisen levydatan hallinta kahdennetussa tietokoneyksikössä
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
JP2000344744A (ja) * 1999-06-04 2000-12-12 Ss Pharmaceut Co Ltd アセトフェノン誘導体およびその製法
GB0227558D0 (en) * 2002-11-26 2002-12-31 Syngenta Ltd Fungicides
CN100422153C (zh) * 2005-02-06 2008-10-01 沈阳化工研究院 N-(2-取代苯基)-n-甲氧基氨基甲酸酯类化合物及其制备与应用
BRPI0501146A (pt) * 2005-03-16 2006-10-31 Fmc Quimica Do Brasil Ltda composição fungicida/inseticida/herbicida/nematicida, uso de derivados de imidazóis e/ou trazóis no combate de pragas agrìcolas, método para preparação da referida composição, bem como método para controle de doenças/insetos/ácaros/nematóides e plantas daninhas, particularmente de doenças foliares e/ou de solos
US8215955B2 (en) 2006-10-18 2012-07-10 Bnl Biotech Co., Ltd. Endodontic instrument for root canal filling and heating tip adapted to the same
US8680270B2 (en) * 2006-11-21 2014-03-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2008124131A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 The John Hopkins University Antifungal agents as neuroprotectants
US8221057B2 (en) 2008-06-25 2012-07-17 General Electric Company Method, system and controller for establishing a wheel space temperature alarm in a turbomachine
EP2563771B1 (en) * 2010-04-24 2015-11-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2011134911A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Bayer Cropscience Ag Fungicide hydroximoyl-tetrazole derivatives
ES2450491T3 (es) 2011-05-10 2014-03-25 Hüttenes-Albertus Chemische-Werke GmbH Novolaks de fenol/formaldehído modificadas con éster silícico y su uso para la producción de sustratos revestidos con resina
CN105884743B (zh) * 2011-06-19 2019-08-06 威尔金制药(Nc)有限公司 金属酶抑制剂化合物
KR20140040235A (ko) * 2011-06-19 2014-04-02 비아멧 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
AU2012273004B2 (en) * 2011-06-23 2017-04-13 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
SI2788343T1 (sl) * 2011-12-11 2019-09-30 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Spojine inhibitorja metaloencimov
KR102061137B1 (ko) * 2012-01-20 2019-12-31 마이코비아 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
EP2894981B1 (en) * 2012-09-12 2019-12-04 Dow AgroSciences LLC Metalloenzyme inhibitor compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364938A (en) * 1988-08-13 1994-11-15 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
WO1997001552A1 (en) * 1995-06-26 1997-01-16 Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. Triazole antifungal agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DICKINSON, ROGER P. et al., Novel Antifungal 2-Aryl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivatives with high activity against Aspergillus Fumigatus, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6(16), p. 2031-2036. See abstract; compound 5 of Scheme I; compounds 23a & 23b of Scheme III and Table 1 *
ETO, HIROMICHI et al., New Antifungal 1,2,4-Triazoles with Difluoro (heteroaryl)methyl Moiety, Chem. Pharm. Bull., 2000, 48(7), p. 982-990. See abstract; Chart 6, compound 8; Table 2 and experimental *

Also Published As

Publication number Publication date
US9556143B2 (en) 2017-01-31
AR086988A1 (es) 2014-02-05
EP2721021B1 (en) 2019-01-23
CN103842355A (zh) 2014-06-04
CR20140024A (es) 2014-07-02
WO2012177603A2 (en) 2012-12-27
WO2012177603A3 (en) 2013-04-25
EA201490038A1 (ru) 2014-04-30
US20140350003A1 (en) 2014-11-27
EP2721021A1 (en) 2014-04-23
US20150099750A1 (en) 2015-04-09
JP2014518219A (ja) 2014-07-28
CA2838909A1 (en) 2012-12-27
IN2014MN00093A (ru) 2015-06-19
EP2721020B1 (en) 2019-01-23
KR101912850B1 (ko) 2018-10-30
JP2014517044A (ja) 2014-07-17
EA201490036A1 (ru) 2014-06-30
JP6159318B2 (ja) 2017-07-05
EP2721020A4 (en) 2015-09-23
HK1198651A1 (en) 2015-05-22
JP6122846B2 (ja) 2017-04-26
CN103764646A (zh) 2014-04-30
CO6940433A2 (es) 2014-05-09
US8901121B2 (en) 2014-12-02
EP2721021A4 (en) 2015-09-30
AU2012273161B9 (en) 2017-07-06
AU2012273161A1 (en) 2014-01-16
CA2839769A1 (en) 2012-12-27
MX2013015160A (es) 2015-01-14
EP2721020A2 (en) 2014-04-23
WO2012177608A1 (en) 2012-12-27
US20130005729A1 (en) 2013-01-03
US20130005719A1 (en) 2013-01-03
CL2013003639A1 (es) 2014-10-10
AU2012273166A1 (en) 2014-01-23
UY34146A (es) 2013-01-31
KR20140040235A (ko) 2014-04-02
KR20140048935A (ko) 2014-04-24
BR102012015199A2 (pt) 2014-05-13
AU2012273161B2 (en) 2017-04-20
US9221791B2 (en) 2015-12-29
US8809378B2 (en) 2014-08-19
ECSP14013153A (es) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024385B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
US10526312B2 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
EA025406B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
EA025266B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
AU2016380349B2 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
JP6887993B2 (ja) 抗真菌化合物調製方法
KR101379370B1 (ko) 금속효소 억제제 화합물
JP6386035B2 (ja) 金属酵素阻害剤化合物
US10000465B2 (en) Antifungal compound process
US8623892B2 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
JP2016508487A (ja) 金属酵素阻害剤化合物
EA025437B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
CA2785898A1 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
US20220009907A1 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
US20220081420A1 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
US20220370415A1 (en) Compositions for the treatment of brain tumors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU