JP6606508B2 - 抗真菌化合物の調製方法 - Google Patents
抗真菌化合物の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6606508B2 JP6606508B2 JP2016557965A JP2016557965A JP6606508B2 JP 6606508 B2 JP6606508 B2 JP 6606508B2 JP 2016557965 A JP2016557965 A JP 2016557965A JP 2016557965 A JP2016557965 A JP 2016557965A JP 6606508 B2 JP6606508 B2 JP 6606508B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- substituted
- mixture
- obtaining
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCOC(C(c1ncc(*)cc1)(F)F)=O Chemical compound CCOC(C(c1ncc(*)cc1)(F)F)=O 0.000 description 45
- BBUCRIAQKMZYPR-UHFFFAOYSA-N O=C(C(c(cc1)ncc1-c(cc1)ccc1OC(F)(F)F)(F)F)c(c(F)c1)ccc1F Chemical compound O=C(C(c(cc1)ncc1-c(cc1)ccc1OC(F)(F)F)(F)F)c(c(F)c1)ccc1F BBUCRIAQKMZYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNQMRFABYSCBY-DVGLJTOISA-N CCC/C=C/N(C[C@@H](C(C1NC=C(C/C=C\C(\OC(F)(F)F)=C/CC)C=C1)(F)F)c(c(C)c1)ccc1F)/N=N\C Chemical compound CCC/C=C/N(C[C@@H](C(C1NC=C(C/C=C\C(\OC(F)(F)F)=C/CC)C=C1)(F)F)c(c(C)c1)ccc1F)/N=N\C BDNQMRFABYSCBY-DVGLJTOISA-N 0.000 description 1
- CCNNVRZLXOPTID-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(c(cc1)ncc1Br)(F)F)=O Chemical compound CCOC(C(c(cc1)ncc1Br)(F)F)=O CCNNVRZLXOPTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQKZBCPTCWJTAS-UHFFFAOYSA-N COCc1ccccc1 Chemical compound COCc1ccccc1 GQKZBCPTCWJTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITAMJLUDRIBSQJ-UCDRDDFNSA-N C[C@H](C(C=C1)C2=CNC(C([C@H](CN3N(C)NN=C3)c(c(C)c3)ccc3F)(F)F)C=C2)C=C1OC(F)(F)F Chemical compound C[C@H](C(C=C1)C2=CNC(C([C@H](CN3N(C)NN=C3)c(c(C)c3)ccc3F)(F)F)C=C2)C=C1OC(F)(F)F ITAMJLUDRIBSQJ-UCDRDDFNSA-N 0.000 description 1
- XZZGOPSJLKDTNR-UHFFFAOYSA-N FC(C1(c(c(F)c2)ccc2F)OC1)(c(nc1)ccc1-c(cc1)ccc1OC(F)(F)F)F Chemical compound FC(C1(c(c(F)c2)ccc2F)OC1)(c(nc1)ccc1-c(cc1)ccc1OC(F)(F)F)F XZZGOPSJLKDTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
本出願は、2014年3月19日に出願された米国仮特許出願第61/955,532号の優先権を主張するものであり、その内容が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所と保健福祉省との共同研究開発契約の遂行の下に行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
(式中、R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(式中、R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(式中、R2はそれぞれ独立して
を含む方法を提供する。
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(i)好適な溶媒または溶媒混合物中で前記鏡像異性体化合物混合物をキラル酸で結晶化する工程と
(ここで、好適な溶媒または溶媒混合物は、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノールまたはそれらの組み合わせから選択され、かつ
当該鏡像異性体化合物混合物は、
R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)、
(ii)鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を単離する工程と、
(iii)鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物をスラリー化溶媒またはスラリー化溶媒混合物中で再スラリー化する工程と、
(iv)鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を遊離塩基化(free−base)して鏡像異性的に濃縮された化合物混合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
(i)好適な溶媒または溶媒混合物中で前記鏡像異性体化合物混合物をキラル酸で結晶化する工程と
(ここで、好適な溶媒または溶媒混合物は、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノールまたはそれらの組み合わせから選択され、かつ
当該鏡像異性体化合物混合物は、
R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)、
(ii)鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を単離する工程と、
(iii)鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を遊離塩基化して鏡像異性的に濃縮された化合物混合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
(式中、R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
と反応させて化合物1または1a:
R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
と反応させて化合物1または1a:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含んでもよい。
(式中、R1は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含んでもよい。
(i)モルホリンアミド2b:
のモルホリノ部分を置換してケトン3:
(ii)ケトン3:
(iii)アリールピリジン1−4:
のエポキシドを形成してエポキシド5:
(iv)エポキシド5:
(v)アミノアルコール±1−6:
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール1−6*または1−7*:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含んでもよい。
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
(iii)アリールピリジン1−4:
(iv)エポキシド5:
(v)アミノアルコール±1−6:
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール1−6*または1−7*:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(i)エポキシド5:
(ii)アミノアルコール±1−6:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
をアリール化してアリールピリジン1−4:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
(iii)アリールピリジン1−4:
(iv)エポキシド5:
(v)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール1−6*または1−7*:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含んでもよい。
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
(iii)エポキシド4:
(v)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c、
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン1−6*または1−7*:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含んでもよい。
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
を開環してアミノアルコール±4b:
(iv)アミノアルコール±4b:
(v)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(i)エポキシド4:
を開環してアミノアルコール±4b:
(ii)アミノアルコール±4b:
(iii)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
のエポキシドを形成してエポキシド4:
を得る工程と、
(iv)アミノアルコール±4b:
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(i)エポキシド4:
(ii)アミノアルコール±4b:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(i)アミノアルコール±4b:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
(iii)エポキシド4:
を得る工程と、
(iv)アミノアルコール±4b:
(v)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン1−6*または1−7*:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含んでもよい。
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
(iii)エポキシド4:
(iv)アミノアルコール±4b:
(v)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール1−6*または1−7*:
(vii)塩XXIVまたはXXIVa:
(式中、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R12はそれぞれ独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
R13はそれぞれ独立して、H、OH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはOC(O)R16であり、
R14はそれぞれ独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
R15はそれぞれ独立して、H、OH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはOC(O)R14であり、
R16はそれぞれ独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、かつ
tはそれぞれ独立して、0、1、2または3である)
を含む方法を提供する。別の態様では、工程(vi)で得られた塩である塩XXIVまたはXXIVa:
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
を得る工程と、
(iii)エポキシド4:
(iv)アミノアルコール±4b:
(v)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
(vi)テトラゾール21または21a:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含んでもよい。
(式中、R2はそれぞれ独立して
を含む方法を提供する。
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(式中、R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(i)化合物1または1a:
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
(ii)工程(i)で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式IXまたはIXaの化合物:
(式中、Zはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである)
を含む方法を提供する。
(i)化合物1または1a:
(ii)工程(i)で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式IXまたはIXaの化合物またはその混合物を単離する工程と
(式中、Zは、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである)
を含む方法を含んでもよい。
(i)エステル6:
を得る工程と、
(ii)モルホリンアミド7:
(iii)ケトン8:
(iv)エポキシド9:
(v)アルコール10:
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアルコール11または11a:
(vii)鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン12または12b:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を含む方法を提供する。
(i)化合物13または13a:
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
(ii)工程(i)で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式XまたはXaの化合物:
(式中、Zは、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである)
を含む方法を提供する。
(i)化合物13または13a:
(ii)工程(i)で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式XまたはXaの化合物:
(式中、Zはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである)
を含む方法を提供する。
(i)化合物13または13a:
(ii)工程(i)で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式XまたはXaの化合物:
(式中、Zはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである)
を含んでもよい。
R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R5はHまたはフルオロであり、かつ
R6はHまたはフルオロである)
を提供する。
(式中、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を提供する。
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を提供する。別の態様では、nは1であり、oは2であり、R3はトリフルオロメトキシであり、R4はそれぞれFであり、R5はFであり、R6はFであり、R7はNHR8であり、かつR8はHである。別の態様では、当該化合物は、1−6*または1−7*:
nは、1、2、3、4または5であり、
oは、1、2、3、4または5であり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はHまたはフルオロであり、
R6はHまたはフルオロであるが、
但し、R4がFであり、oが2であり、R5およびR6がフルオロであり、nが1である場合、R3はp−OCF3またはp−OCH2CF3ではない)
を提供する。
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
Zはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである)
を提供する。
(i)化合物13または13a:
(ii)工程(i)で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式XまたはXaの化合物またはその混合物を単離する工程と
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
Zはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである)
を含む方法を提供する。
(式中、
R12はそれぞれ独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
R13はそれぞれ独立して、H、OH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはOC(O)R16であり、
R14はそれぞれ独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
R15はそれぞれ独立して、H、OH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはOC(O)R14であり、
R16はそれぞれ独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、かつ
tはそれぞれ独立して、0、1、2または3である)
を提供する。
(i)エステル6:
を得る工程と、
(ii)モルホリンアミド7:
を得る工程と、
(iii)ケトン8:
(iv)アリールピリジン14:
(v)エポキシド19:
(vi)アルコール20:
(vii)鏡像異性的に濃縮されたアルコール20または20a:
(式中、
nは、1、2、3、4または5であり、
oは、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を含む方法を提供する。
(式中、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロである)
を含む方法を提供する。
(式中、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロである)
を含む方法を提供する。
(式中、
oはそれぞれ、1、2、3、4または5であり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R10はそれぞれ独立して
を含む方法を提供する。
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を含む方法を提供する。
(式中、
R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロである)
を含む方法を提供する。
(式中、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロである)
を含む方法を提供する。
(式中、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロである)
を含む方法を提供する。
(i)モルホリンアミド7:
(ii)ケトン8:
(iii)アリールピリジン14:
(iv)エポキシドXIV:
(v)アルコールXV:
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール11または11a:
またはその混合物を得る工程と
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を含む方法を提供する。
(i)モルホリンアミド7:
(ii)ケトン8:
(iii)エポキシド9:
(iv)アルコール10:
(v)鏡像異性的に濃縮されたアルコール11または11a:
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン12または12b:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を含む方法を提供する。
(i)モルホリンアミド7:
(ii)ケトン8:
(iii)エポキシド9:
(iv)アルコール10:
(v)鏡像異性的に濃縮されたアルコール11または11a:
(vi)テトラゾールXVIまたはXVIa:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を含む方法を提供する。
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を含む方法を提供する。
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
一態様では、本発明は、本明細書中のいずれの式の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本明細書中の化合物および組成物は、本明細書中の化合物(または組成物)を植物(例えば、種子、苗、草、雑草、穀物)に接触させる工程を含む植物の表面にいる微生物における金属酵素活性の調整方法で使用することができる。本明細書中の化合物または組成物を、対象の植物、圃場または他の農業領域に投与する(例えば、接触させる、塗布する、噴霧する、霧吹きする、散布するなど)ことによって、本化合物および組成物を(例えば、除草剤、殺虫剤、成長調整剤などとして)使用して、植物、圃場または他の農業領域を治療することができる。この投与は出芽前または出芽後であってもよい。この投与は治療もしくは予防投与計画のいずれかであってもよい。
本明細書中のスキームにおける構造の可変部分に関する定義は、本明細書に詳述されている式の中の対応する位置の可変部分の定義に対応している。
銅(45μm、149g、0.198モル、2.5当量)を、凝縮器、熱電対およびオーバーヘッドスターラーを備えた3Lの三口丸底フラスコの中に入れた。DMSO(890mL、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチルに基づき4.7体積)および14mLの濃硫酸を添加し、混合物を30分間撹拌した。撹拌時間中に混合物を約31℃まで自己加熱させた。この内容物を23℃に冷却した後、2,5−ジブロモピリジン1(277g、1.17モル、1.5当量)を反応混合物に添加した。この内容物の温度を10分間の撹拌時間中に16℃に低下させた。2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸塩(190g、0.936モル、1.0当量)を一度で添加し、混合物を10分間撹拌した。フラスコの内容物を35℃に温め、内部温度を35〜38℃に18時間維持した。インプロセスHPLC法では72%の所望の2−Brが確認された。温かい反応混合物を濾紙で濾過し、回収した固体を300mLの35℃のDMSOで洗浄した。次いで、この固体を450mLのn−ヘプタンおよび450mLのMTBEで洗浄した。回収した濾液を約10℃に冷却し、900mLの冷たい20%NH4Cl水溶液にゆっくりと添加し、添加中に内部温度を16℃未満に維持した。15分間撹拌した後、層を安定させて分離した。水層を2×450mLの1:1=MTBE:n−ヘプタン混合物で抽出した。1つにまとめた有機層を2×450mLの20%NH4Cl水溶液および200mLの20%NaCl水溶液で洗浄した。有機層を50gのMgSO4で乾燥し、溶媒を除去して2−Brを暗色油として得た。油の重量=183g(70重量%の収率)、HPLC純度(面積%)=85%。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.86 (m, 1H), 8.35 (dd, J= 8.4, 2.3Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.3, 0.6Hz, 1H), 4.34 (q, J= 7.1Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.1Hz, 3H). MS m/z 280 (M+H+), 282 (M+2+H+).
粗製のエステル2−Br(183g、0.65モル)を1.5Lのn−ヘプタンに溶解し、凝縮器、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を備えた5Lの三口丸底フラスコに移した。モルホリン(248g、2.85モル、4.4当量)をこのフラスコに入れ、混合物を60℃に温め、16時間撹拌した。インプロセスHPLCでは1%未満のエステル2−Brが確認された。反応混合物を22〜25℃に冷却し、混合物を4℃に冷却し続けながら1.5LのMTBEを添加し、700mLの30重量%クエン酸水溶液にゆっくりと添加した。添加中に反応混合物の温度を15℃未満に維持した。反応系を約14℃で1時間撹拌し、次いで層を分離した。有機層を400mLの30重量%クエン酸水溶液で洗浄し、次いで400mLの9%NaHCO3水溶液で洗浄した。565gの反応混合物が残るまで溶媒をゆっくりと除去した。オーバーヘッド撹拌によりこの混合物を約16時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を250mLのn−ヘプタンで洗浄した。2b−Brの重量=133g。HPLC純度(面積%):98%。これは2,5−ジブロモピリジンから44%の全収率である。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.86 (d, J= 2.3Hz, 1H), 8.34 (dd, J= 8.5, 2.3Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 0.5Hz, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H). MS m/z 321 (M+H+), 323 (M+2+H+).
グリニャール形成
削り状マグネシウム(13.63g、0.56モル)を凝縮器、熱電対、添加漏斗および撹拌子を備えた三口丸底フラスコに入れた。540mLの無水テトラヒドロフラン、次いで1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(16.3mL、0.144モル)を添加した。この内容物を22〜25℃で撹拌し、44℃まで自己加熱させた。添加中に内部温度を40〜44℃に維持する速度で1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(47mL、0.416モル)を反応混合物に添加した。添加が完了したら混合物を2時間撹拌し、撹拌時間中に約25℃に放冷した。この混合物を22〜25℃に維持し、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンの添加が完了した後3〜4時間以内に使用した。
化合物2b−Br(120g、0.0374モル)を凝縮器、熱電対およびオーバーヘッドスターラーを備えた三口丸底フラスコに入れた。600mLの無水テトラヒドロフランを添加した。透明な溶液が得られるまでフラスコの内容物を22℃で撹拌した。この溶液を0〜5℃に冷却した。次いで、反応温度を0〜2℃に維持しながら、先に調製したグリニャール試薬溶液をゆっくりと添加した。反応の進行をHPLCで監視した。45分後のインプロセスチェックでは1%未満のアミド2b−Brの残留が確認された。添加中に温度を18℃未満に維持しながら2NのHCl水溶液(600mL、3体積)をゆっくりと添加した。反応系を30分間撹拌し、層を分離した。水層を240mLのMTBEで抽出した。1つにまとめた有機層を240mLの9%NaHCO3水溶液および240mLの20%NaCl水溶液で洗浄した。有機層を28gのMgSO4で乾燥し、溶媒を除去して3−Br(137g)を琥珀色の油として得た。HPLC純度(面積%)=約90%。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.80 (d, J= 2.2Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.3, 2.3Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 1H). MS m/z 348 (M+H+), 350 (M+2+H+).
250mLの反応器の中に、THF(45mL)、水(9.8mL)、ブロモピリジン3−Br(6.0g、17.2ミリモル)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(3.57g、17.3ミリモル)およびNa2CO3(4.55g、42.9ミリモル)を入れた。撹拌した混合物を窒素で15分間パージした。触媒(CH2Cl2付加物としてPd(dppf)Cl2、0.72g、0.88ミリモル)を添加し、反応混合物を65℃に加熱し、2.5時間維持した。熱を遮断し、反応混合物を20〜25℃に放冷し、一晩撹拌した。HPLC分析では約90%のケトン1−4/水和物が確認され、未反応のブロモピリジン3−Brは確認されなかった。MTBE(45mL)およびDI−H2O(20mL)を添加し、失活させた反応系を45分間撹拌した。混合物をセライトプラグ(3g)に通して固体を除去し、MTBE(25mL)で洗い流した。濾液を分離漏斗に移し、水層を排出した。有機層を20%塩水(25mL)で洗浄し、2つの部分に分けた。両方をロータリーエバポレーター(rotovap)で濃縮して油(7.05gおよび1.84g、合計8.89g、100%超の収率、HPLC純度:約90%)を得た。多い方の分割量を使用してケトン1−4をそのまま生成した。少ない方の分割量をDCM(3.7g、2部)に溶解し、SiO2パッド(5.5g、3部)の上に置いた。フラスコをDCM(1.8g)で洗い流し、この流出物をパッドに添加した。このパッドをDCM(90mL)で溶離し、回収した濾液を濃縮して油(1.52g)を得た。これにヘプタン(6g、4部)を添加し、混合物を撹拌した。この油を結晶化し、スラリーを得た。スラリーを20〜25℃で一晩撹拌した。固体を真空濾過により単離し、ケークをヘプタン(約1.5mL)で洗浄した。ケークを真空オーブン(40〜45℃)でN2スイープ(N2 sweep)により乾燥した。60.1%の収率(分割量の大きさに対して補正)、99.9%のHPLC純度で0.92gのケトン1−4を得た。
t−BuOK(2.22g、19.9ミリモル)、TMSI(4.41g、20.0ミリモル)およびTHF(58.5mL)を反応フラスコに入れ、濁った混合物を撹拌した。DMSO(35.2mL)を添加し、透明化している混合物を20〜25℃で30分間撹拌した後、1〜2℃に冷却した。ケトン1−4(粗製、5.85g、13.6ミリモル)をTHF(7.8mL)に溶解し、温度を1.5〜2.0℃に維持しながら、この1−4溶液を12.75分かけてTMSI混合物に添加した。この反応系を0〜2℃に維持した。1時間後、HPLC分析のために試料を採取し、HPLCでは77.6%のエポキシド5が確認され、未反応のケトン1−4は確認されなかった。温度を5℃未満に維持しながら1NのHCl(17.6mL)をゆっくりと添加して反応系を失活させた。5分後に、8%のNaHCO3(11.8mL)を5℃未満でゆっくりと添加してpH8を得た。反応混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。水層をMTBE(78mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を20%NaCl(2×20mL)で洗浄した。濃縮後、7.36gの暗色油を得た。粗製の油のHPLCでは、この油が75%のエポキシド5を含むことが確認された。この油をDCM(14.7g、2部)に溶解し、この溶液をSiO2パッド(22g、3部)上に置いた。フラスコをDCM(7.4g、1部)で洗い流し、この流出物をパッドの上に置いた。このパッドをDCM(350mL)で溶離して琥珀色の濾液を得た。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラスコ内に空間があれば、ヘプタン(100mL)を添加した。39.4gがフラスコ内に残るまで混合物を濃縮し、固体を形成させた。懸濁液を20〜25℃で70分間撹拌した。固体を真空濾過で単離し、ケークをヘプタン(10mL)で洗浄し、かつ漏斗上で吸引乾燥した。真空オーブン(40〜45℃)でN2スイープにより乾燥した後、ブロモピリジン3から55.1%の収率、99.8%のHPLC純度で3.33gの固体を得た。
エポキシド5(2.17g、4.89ミリモル)をメタノール(48mL)およびアンモニア水溶液(19.5mL)を含むガラス圧力管内で1つにまとめた。この管を密閉し、撹拌しながら54℃に維持した油浴に入れた。15時間後、この管を油浴から取り出し、冷却し、反応系からHPLCのために試料を採取し、HPLCでは93.6%のアミノアルコール±1−6および6.0%のジ付加物が確認された。この反応系にMTBE(48mL)および20%NaCl(20mL)を添加した。層を分離し、水層をMTBE(20mL)で抽出した。1つにまとめた有機層をH2O(20mL)で洗浄し、ロータリーエバポレーターフラスコに移した。ヘプタン(20mL)を添加し、16.9gがフラスコ内に残るまでこの溶液を濃縮した。H2O層がフラスコ内に現われ、ピペットで取り出し、12.8gを得た。化合物1−6シードを添加し、結晶化する混合物を20〜25℃で一晩撹拌した。濾過する前にフラスコを氷浴で2時間冷却し、単離した固体を冷たいヘプタン(5mL)で洗浄し、漏斗上で吸引乾燥した。真空オーブン(40〜45℃)で数時間乾燥した後、60.8%の収率、98.0%のHPLC純度で1.37gのアミノアルコール±1−6を得た。
(この実験手順は、±1−6の分割について記載しているが、1−6または1−7のDPPTA分割のために使用される条件は本質的に同じである)
アミノアルコール±1−6(7.0g、15ミリモル)をアセトニトリル(84mL)とメタノール(21mL)との混合物に溶解した。(D)−DPTTA(5.89g、15ミリモル)を添加し、反応系を50℃に温め、2.5時間維持した。次いで、熱を除去し、懸濁液を放冷し、20〜25℃で65時間撹拌した。この懸濁液を氷浴で冷却し、さらに2時間撹拌した。固体を真空濾過で単離し、ケークを冷たい8:2のACN/MeOH(35mL)で洗浄した。50℃で乾燥した後、5.18gの1−6*または1−7*/DPPTA塩を単離した(HPLC純度=99.0、ee=74)。
46.6gの化合物1または1aを酢酸エチル(360ml)に溶解した。この溶液を極小繊維ガラスフィルタで濾過し、オーバーヘッドスターラー、凝縮器およびJ−Kem熱電対を備えた2Lの反応フラスコに入れた。医薬品グレードのベンゼンスルホン酸(BSA、14.39g、1当量)を酢酸エチル(100ml)に溶解した。BSA溶液を極小繊維ガラスフィルタで濾過し、撹拌した1または1a溶液に一度で添加した。混合物を60〜65℃に温め、温め期間中に1または1a/BSA塩の沈殿が生じた。スラリーを60〜65℃に60分間維持した。懸濁液をゆっくりと22℃に放冷し、20〜25℃で16時間撹拌した。n−ヘプタン(920ml)を一度に入れ、懸濁液を22℃でさらに90分間撹拌した。スラリーを濾過し、回収した固体をn−ヘプタン(250ml)で洗浄した。単離した固体を50℃の真空オーブンに16時間入れた。52.26g(86%の収率)の1または1aのベンゼンスルホン酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D20): 89.16 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.3, 0.4 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.15 (m, 5H), 6.90 (dt, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H).
KOtBu(41.7g、0.372モル、1.05当量)およびトリメチルスルホキソニウムヨージド(85.7g、0.389モル、1.1当量)をオーバーヘッドスターラー、熱電対および添加漏斗を備えた3Lの三口丸底フラスコに入れた。このフラスコに1.2Lの無水THFおよび740mLのDMSOを添加し、22〜25℃で70分間撹拌した。この内容物を0℃に冷却した。粗製のケトン3を250mLの無水THFに溶解し、添加中に反応温度を3℃未満に維持しながらケトン3−Br溶液を反応混合物に20分かけてゆっくりと添加し、0℃で1時間撹拌した。インプロセスHPLCでは1%未満のケトン3−Brの残留が確認された。添加中に反応温度を6℃未満に維持しながら200mLの1NのHClをゆっくりと添加した。30分間撹拌した後、層を分離し、375mLのMTBEで水層を抽出した。1つにまとめた有機層を375mLの9%NaHCO3水溶液および375mLの20%NaCl水溶液で洗浄した。溶媒を除去して4−Brを褐色の蝋状固体として得た。粗製のエポキシド4−Brの重量=124.6g。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ8.82 (d, J= 2.3Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.3, 0.5Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m,1H), 3.40 ( d, J= 4.5Hz, 1H), 3.14 (m, 1H). MS m/z 362 (M+H+), 364 (M+2+H+).
粗製のエポキシド4−Br(54.4g、0.15モル)を、撹拌子を備えたSCHOTT社製オートクレーブボトルの中に入れた。550mLのMeOHをこのボトルに添加し、22〜25℃で90分間撹拌した。濃縮したNH4OH(550mL、7.98モル、53当量)をエポキシド4−Br溶液に添加した。このボトルを密閉し、55℃の油浴に入れた。混合物を55℃で17時間撹拌した。このボトルを油浴から取り出し、22〜25℃に冷却した。インプロセスHPLCでは1%未満のエポキシド4−Brの残留が確認された。362g(37%)の反応生成量が残るまで溶媒を回転蒸発により除去した。500mLのMTBEを添加し、混合物を8℃に冷却した。添加中に反応温度を8〜12℃に維持しながら500mLの6NのHClをゆっくりと添加した。10分間撹拌した後、層を分離した。MTBE層を350mLの6NのHClで抽出した。1つにまとめた水層を250mLのMTBEおよび2×250mLのヘプタンで洗浄した。250mLのMTBEを水層に添加し、混合物を2℃に冷却した。344gのKOHを500mLの水に溶解した。温度を19℃未満に維持しながら、KOH溶液を反応混合物に1時間かけてゆっくりと添加した。15分間撹拌した後、層を分離した。水層を250mLのMTBEで抽出した。1つにまとめた有機層を250mLの20%NaCl水溶液で洗浄し、溶媒を除去して±4b−Brを暗色油として得た。粗製のアミノアルコール±4b−Brの重量=46.0g。HPLC純度(面積%)=92%。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.67 (d, J= 2.2Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 8.6, 2.4Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, J= 8.5, 0.7Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m,1H), 3.37 (dd, J= 13.7, 2.1Hz, 1H), 3.23 (dd, J= 13.7, 2.7, 1H). MS m/z 379 (M+H+), 381 (M+2+H+).
粗製のアミノアルコール±4b−Br(42.4、0.11モル)を、425mLの8:2=IPA:CH3CNに溶解した。この溶液を凝縮器、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を備えた1Lの三口丸底フラスコに入れた。このフラスコにジ−p−トルオイル−L−酒石酸(21.6g、0.056モル、0.5当量)を入れ、この内容物を52℃に温めた。反応混合物を52℃で5時間撹拌し、22〜25℃に冷却し、12時間撹拌した。スラリーを5〜10℃に冷却し、90分間撹拌した。混合物を濾過し、回収した固体を80mLの冷たいCH3CNで洗浄した。固体を45〜50℃の真空オーブンで乾燥した。アミノアルコール/DPTTA塩の重量=17.4g。HPLCによる化学純度(面積%)=98.5%、キラルHPLC=98.0%ee。
アミノアルコール4b−Brまたは4c−Br(8.84g、0.023モル、1当量)を73mLのn−プロパノールに溶解した。この溶液を、凝縮器、熱電対、撹拌子およびセプタムを備えた250mLの三口丸底フラスコに移した。17mLの水を添加し、22〜25℃で5分間撹拌した。この反応系にK2CO3(9.67g、0.07モル、3当量)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(5.76g、0.028モル、1.2当量)、およびCH2Cl2付加物としてのPd(dppf)Cl2(0.38g、0.47ミリモル、0.02当量)をフラスコに添加した。混合物を窒素で10分間パージした後、次いで、反応系を85〜87℃に温め、85〜87℃で16時間撹拌した。HPLC分析では1%未満のアミノアルコール4b−Brまたは4c−Brの残留が確認された。混合物を22〜25℃に冷却し、次いで、115mLのMTBEおよび115mLの水を添加し、30分間撹拌した。層を分離し、有機層を2×60mLの20%NaCl水溶液で洗浄した。溶媒を除去して12.96g(121%の収率)の1−6*または1−7*を粗製の暗色油として得た。なお、この油は、残留している溶媒、Pdおよびボロン酸不純物を含んでいる。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.90 (d, J= 2.2Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.27 (dd, J= 14.0, 2.7, 1H). MS m/z 461 (M+H+).
本出願の全体にわたって引用されている全ての参考文献(文献、取得済特許、公開特許出願および同時係属中の特許出願を含む)の内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
当業者であれば、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を知っているか、日常の実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
Claims (16)
- 化合物1または1a:
またはその混合物の調製方法であって、モルホリンアミド2b:
を化合物1または1aまたはその混合物に変換する工程
(式中、R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含み、
(i)モルホリンアミド2b:
のモルホリノ部分を置換してケトン3:
を得る工程と、
(ii)ケトン3:
をアリール化してアリールピリジン1−4:
を得る工程と、
(iii)アリールピリジン1−4:
のエポキシドを形成してエポキシド5:
を得る工程と、
(iv)エポキシド5:
を開環してアミノアルコール±1−6:
を得る工程と、
(v)アミノアルコール±1−6:
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール1−6*または1−7*:
またはその混合物を得る工程と、
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール1−6*または1−7*:
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物1または1a:
またはその混合物を得る工程と
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む、方法。 - エポキシド5:
の調製方法であって、
(i)モルホリンアミド2b:
のモルホリノ部分を置換してケトン3:
を得る工程と、
(ii)ケトン3:
をアリール化してアリールピリジン1−4:
を得る工程と、
(iii)アリールピリジン1−4:
のエポキシドを形成してエポキシド5:
を得る工程と
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法。 - 鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール1−6*または1−7*:
またはその混合物の調製方法であって、
(i)モルホリンアミド2b:
のモルホリノ部分を置換してケトン3:
を得る工程と、
(ii)ケトン3:
をアリール化してアリールピリジン1−4:
を得る工程と、
(iii)アリールピリジン1−4:
のエポキシドを形成してエポキシド5:
を得る工程と、
(iv)エポキシド5:
を開環してアミノアルコール±1−6:
を得る工程と、
(v)アミノアルコール±1−6:
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール1−6*または1−7*:
またはその混合物を得る工程と
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法。 - 化合物1または1a:
またはその混合物の調製方法であって、モルホリンアミド2b:
を化合物1または1aまたはその混合物に変換する工程
(式中、R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含み、
(i)モルホリンアミド2b:
のモルホリノ部分を置換してケトン3:
を得る工程と、
(ii)ケトン3:
のエポキシドを形成してエポキシド4:
を得る工程と、
(iii)エポキシド4:
を開環してアミノアルコール±4b:
を得る工程と、
(iv)アミノアルコール±4b:
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
またはその混合物を得る工程と、
(v)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン1−6*または1−7*:
またはその混合物を得る工程と、
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン1−6*または1−7*:
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物1または1a:
またはその混合物を得る工程と
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む、方法。 - 鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン1−6*または1−7*:
またはその混合物の調製方法であって、
(i)モルホリンアミド2b:
のモルホリノ部分を置換してケトン3:
を得る工程と、
(ii)ケトン3:
のエポキシドを形成してエポキシド4:
を得る工程と、
(iii)エポキシド4:
を開環してアミノアルコール±4b:
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
またはその混合物を得る工程と、
(v)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン1−6*または1−7*:
またはその混合物を得る工程と
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法。 - 化合物1または1a:
またはその混合物の調製方法であって、モルホリンアミド2b:
を化合物1または1aまたはその混合物に変換する工程
(式中、R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含み、
(i)モルホリンアミド2b:
のモルホリノ部分を置換してケトン3:
を得る工程と、
(ii)ケトン3:
のエポキシドを形成してエポキシド4:
得る工程と、
(iii)エポキシド4:
を開環してアミノアルコール±4b:
を得る工程と、
(iv)アミノアルコール±4b:
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
またはその混合物を得る工程と、
(v)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール4bまたは4c:
またはその混合物のテトラゾールを形成してテトラゾール21または21a:
またはその混合物を得る工程と、
(vi)テトラゾール21または21a:
またはその混合物をアリール化して化合物1または1a:
またはその混合物を得る工程と
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む、方法。 - 2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−1−モルホリノエタノン(2b)である化合物。
- (i)化合物1または1a:
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
(ii)工程(i)で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式IXまたはIXaの化合物:
またはその混合物を単離する工程と
(式中、Zはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである)
をさらに含み、
前記結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせであり、
前記結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物は、ペンタン、メチルtert−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはそれらの組み合わせである、
請求項8に記載の方法。 - Zは、フェニル、p−トリル、メチルまたはエチルである、請求項10に記載の方法。
- 化合物13または13a:
またはその混合物の調製方法であって、
(i)エステル6:
をアミド化してモルホリンアミド7:
を得る工程と、
(ii)モルホリンアミド7:
のモルホリノ部分を置換してケトン8:
を得る工程と、
(iii)ケトン8:
のエポキシドを形成してエポキシド9:
を得る工程と、
(iv)エポキシド9:
を開環してアルコール10:
を得る工程と、
(v)アルコール10:
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアルコール11または11a:
またはその混合物を得る工程と、
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアルコール11または11a:
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン12または12b:
またはその混合物を得る工程と、
(vii)鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン12または12b:
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物13または13a:
またはその混合物を得る工程と
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を含む方法。 - 化合物13または13a:
の調製方法であって、
(i)エステル6:
をアミド化してモルホリンアミド7:
を得る工程と、
(ii)モルホリンアミド7:
のモルホリノ部分を置換してケトン8:
を得る工程と、
(iii)ケトン8:
をアリール化してアリールピリジン14:
を得る工程と、
(iv)アリールピリジン14:
のエポキシドを形成してエポキシド19:
を得る工程と、
(v)エポキシド19:
を開環してアルコール20:
を得る工程と、
(vi)アルコール20:
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアルコール20または20a:
またはその混合物を得る工程と、
(vii)鏡像異性的に濃縮されたアルコール20または20a:
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物13または13a:
またはその混合物を得る工程と
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を含む方法。 - (i)化合物13または13a:
またはその混合物、スルホン酸:
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
(ii)工程(i)で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式XまたはXaの化合物:
またはその混合物を単離する工程と
(式中、Zはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである)
をさらに含み、
前記結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせであり、
前記結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物は、ペンタン、メチルtert−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはそれらの組み合わせである、
請求項13に記載の方法。 - モルホリンアミド7:
の調製方法であって、エステル6:
をアミド化して7を得る工程
(式中、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロである)
を含む方法。 - ケトン8:
の調製方法であって、モルホリンアミド7:
をアリール置換してケトン8を得る工程
(式中、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
oは、1、2、3、4または5であり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロである)
を含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461955532P | 2014-03-19 | 2014-03-19 | |
US61/955,532 | 2014-03-19 | ||
PCT/US2015/021464 WO2015143154A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-03-19 | Antifungal compound process |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017507993A JP2017507993A (ja) | 2017-03-23 |
JP6606508B2 true JP6606508B2 (ja) | 2019-11-13 |
Family
ID=54145313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016557965A Expired - Fee Related JP6606508B2 (ja) | 2014-03-19 | 2015-03-19 | 抗真菌化合物の調製方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10077250B2 (ja) |
EP (1) | EP3119771B1 (ja) |
JP (1) | JP6606508B2 (ja) |
KR (1) | KR20160138013A (ja) |
CN (1) | CN106459022B (ja) |
AU (1) | AU2015231208B2 (ja) |
BR (1) | BR112016021282A8 (ja) |
CA (1) | CA2942930A1 (ja) |
EA (1) | EA201691648A1 (ja) |
ES (1) | ES2800905T3 (ja) |
MX (1) | MX369357B (ja) |
WO (1) | WO2015143154A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2942972A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antifungal compound process |
CA2942936A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
US9914726B2 (en) | 2014-03-19 | 2018-03-13 | Vps-3, Inc. | 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1H-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation |
EP3119764B1 (en) * | 2014-03-19 | 2019-04-17 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. | Antifungal compound process |
WO2015143184A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
CA2942982C (en) * | 2014-03-19 | 2023-09-19 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation |
JP6518683B2 (ja) | 2014-03-19 | 2019-05-22 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ(エヌシー),インコーポレイテッド | 抗真菌化合物の調製方法 |
AU2015231226B2 (en) * | 2014-03-19 | 2019-04-04 | Mycovia Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
ES2800905T3 (es) | 2014-03-19 | 2021-01-05 | Mycovia Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para compuesto antifúngico |
CA2998808A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Vps-3, Inc. | Polymorphs of an antifungal tetrazolyl pyridine compound |
EP3710432A1 (en) | 2017-11-13 | 2020-09-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Tetrazolylpropyl derivatives and their use as fungicides |
CN114573557B (zh) * | 2022-03-28 | 2024-03-08 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种奥特康唑的制备方法 |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2854015B2 (de) | 1978-12-14 | 1980-10-09 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur Herstellung von !H-TetrazoI-1-essigsauren und bestimmter Ester derselben |
JP2000344744A (ja) | 1999-06-04 | 2000-12-12 | Ss Pharmaceut Co Ltd | アセトフェノン誘導体およびその製法 |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
KR100889937B1 (ko) | 2007-08-06 | 2009-03-20 | 한미약품 주식회사 | 보리코나졸의 제조방법 |
KR101109215B1 (ko) | 2009-06-17 | 2012-01-30 | 보령제약 주식회사 | 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법 |
JP2012530111A (ja) | 2009-06-18 | 2012-11-29 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 5−硫黄置換基を有する抗菌類性1,2,4−トリアゾリル誘導体 |
CA2792950C (en) | 2010-04-24 | 2014-02-11 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | 5-(optionally substituted phenyl) pyridin-2-yl compounds as metalloenzyme inhibitors |
AU2012273100B2 (en) | 2011-06-19 | 2017-05-25 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
AR086988A1 (es) | 2011-06-19 | 2014-02-05 | Viamet Pharmaceuticals Inc | Compuestos inhibidores de metaloenzimas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
CN103930418A (zh) | 2011-06-23 | 2014-07-16 | 威尔金制药有限公司 | 金属酶抑制剂化合物 |
DK2788343T3 (en) | 2011-12-11 | 2018-06-14 | Viamet Pharmaceuticals Nc Inc | METALLOENZYMIN INHIBITOR COMPOUNDS |
EA026209B1 (ru) | 2012-01-20 | 2017-03-31 | Ваймет Фармасьютикалс, Инк. | Соединения, ингибирующие металлоферменты |
CA2861341A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds against fungal infection induced plant diseases and method of use thereof |
US20150246898A1 (en) | 2012-09-12 | 2015-09-03 | Dow Agrosciences Llc | Metalloenzyme inhibitor compounds |
CA2898615A1 (en) | 2013-01-28 | 2014-07-31 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
WO2014165861A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | The Regents Of The University Of California | Metal-catalyzed coupling of aryl and vinyl halides with alpha, alpha-difluorocarbonyl compounds |
JP6387401B2 (ja) | 2013-05-28 | 2018-09-05 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ(エヌシー),インコーポレイテッド | 殺真菌組成物 |
CN105431418B (zh) | 2013-06-12 | 2019-02-05 | 北卡罗来纳维亚梅特制药公司 | 金属酶抑制剂化合物 |
JP6518683B2 (ja) | 2014-03-19 | 2019-05-22 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ(エヌシー),インコーポレイテッド | 抗真菌化合物の調製方法 |
CA2942972A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antifungal compound process |
CA2942982C (en) | 2014-03-19 | 2023-09-19 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation |
EP3119764B1 (en) | 2014-03-19 | 2019-04-17 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. | Antifungal compound process |
WO2015143184A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
US9914726B2 (en) | 2014-03-19 | 2018-03-13 | Vps-3, Inc. | 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1H-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation |
JP2017512777A (ja) | 2014-03-19 | 2017-05-25 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 抗真菌化合物の調製方法 |
CA2942936A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
AU2015231226B2 (en) * | 2014-03-19 | 2019-04-04 | Mycovia Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
ES2800905T3 (es) | 2014-03-19 | 2021-01-05 | Mycovia Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para compuesto antifúngico |
WO2016149486A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compounds and processes for making |
CA2986041C (en) | 2015-05-18 | 2021-06-29 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-thioxo-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile compounds as antifungal agents |
CA2998808A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Vps-3, Inc. | Polymorphs of an antifungal tetrazolyl pyridine compound |
WO2017087592A1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | 4-((6-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation |
TWI636045B (zh) | 2015-11-17 | 2018-09-21 | 美商維愛美製藥公司 | 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及其製造方法 |
TWI679198B (zh) | 2015-11-17 | 2019-12-11 | 美商陶氏益農有限責任公司 | 製備4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈之方法 |
KR20180101342A (ko) | 2015-11-17 | 2018-09-12 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법 |
EA038421B1 (ru) | 2015-12-30 | 2021-08-26 | ВиПиЭс-3, ИНК. | Соединения, ингибирующие металлоферменты |
-
2015
- 2015-03-19 ES ES15764259T patent/ES2800905T3/es active Active
- 2015-03-19 EA EA201691648A patent/EA201691648A1/ru unknown
- 2015-03-19 KR KR1020167025610A patent/KR20160138013A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-03-19 BR BR112016021282A patent/BR112016021282A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-03-19 MX MX2016012053A patent/MX369357B/es active IP Right Grant
- 2015-03-19 JP JP2016557965A patent/JP6606508B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-19 EP EP15764259.6A patent/EP3119771B1/en active Active
- 2015-03-19 AU AU2015231208A patent/AU2015231208B2/en not_active Ceased
- 2015-03-19 US US15/126,359 patent/US10077250B2/en active Active
- 2015-03-19 CN CN201580014312.0A patent/CN106459022B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-19 CA CA2942930A patent/CA2942930A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-19 WO PCT/US2015/021464 patent/WO2015143154A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-09-17 US US16/132,973 patent/US20190177298A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112016021282A8 (pt) | 2021-07-20 |
CN106459022A (zh) | 2017-02-22 |
AU2015231208A1 (en) | 2016-10-06 |
BR112016021282A2 (ja) | 2017-08-15 |
EA201691648A1 (ru) | 2017-01-30 |
MX2016012053A (es) | 2017-04-27 |
EP3119771B1 (en) | 2020-05-06 |
EP3119771A1 (en) | 2017-01-25 |
US10077250B2 (en) | 2018-09-18 |
EP3119771A4 (en) | 2017-11-22 |
KR20160138013A (ko) | 2016-12-02 |
MX369357B (es) | 2019-11-06 |
US20170144990A1 (en) | 2017-05-25 |
AU2015231208B2 (en) | 2019-04-04 |
CN106459022B (zh) | 2019-08-02 |
WO2015143154A1 (en) | 2015-09-24 |
ES2800905T3 (es) | 2021-01-05 |
CA2942930A1 (en) | 2015-09-24 |
JP2017507993A (ja) | 2017-03-23 |
US20190177298A1 (en) | 2019-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6606508B2 (ja) | 抗真菌化合物の調製方法 | |
JP6572234B2 (ja) | 抗真菌化合物の調製方法 | |
US10836740B2 (en) | Antifungal compound process | |
US10407392B2 (en) | Antifungal compound process | |
JP6509897B2 (ja) | 抗真菌化合物の調製方法 | |
JP2017509646A (ja) | 抗真菌化合物の調製方法 | |
JP2017514790A (ja) | 抗真菌化合物の調製方法 | |
JP2017509638A (ja) | 抗真菌化合物の調製方法 | |
JP2017512777A (ja) | 抗真菌化合物の調製方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180302 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20181122 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181218 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190214 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190326 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190702 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20190912 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191001 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191018 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6606508 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |